Venclyxto 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Venclyxto 100 mg
Zdravilo Venclyxto je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno nezdravljeno kronično limfocitno levkemijo (KLL):
-
v kombinaciji z akalabrutinibom z obinutuzumabom ali brez njega;
-
v kombinaciji z obinutuzumabom (glejte poglavje 5.1);
-
v kombinaciji z ibrutinibom.
Zdravilo Venclyxto v kombinaciji z rituksimabom je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s KLL, ki so predhodno prejeli vsaj eno zdravljenje.
Zdravilo Venclyxto kot monoterapija je indicirano za zdravljenje KLL:
-
s prisotno delecijo 17p ali mutacijo TP53 pri odraslih bolnikih, ki niso primerni za zdravljenje z zaviralcem receptorske poti celic B oziroma pri katerih zdravljenje ni bilo uspešno, ali
-
z odsotno delecijo 17p ali mutacijo TP53 pri odraslih bolnikih, pri katerih tako kemoimunoterapija kot zdravljenje z zaviralcem receptorske poti celic B ni bilo uspešno.
Zdravilo Venclyxto v kombinaciji s hipometilacijsko učinkovino je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z na novo diagnosticirano akutno mieloično levkemijo (AML), ki niso primerni za intenzivno kemoterapijo.
Zdravljenje z venetoklaksom mora začeti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka. Pri bolnikih, zdravljenih z venetoklaksom, se lahko razvije sindrom tumorske lize (TLS – Tumour Lysis Syndrome). Za preprečevanje in zmanjšanje tveganja za TLS je treba upoštevati informacije, opisane v tem poglavju, vključno z oceno tveganja, profilaktičnimi ukrepi, shemo titracije odmerka, laboratorijskimi preiskavami in medsebojnim delovanjem zdravil.
Odmerjanje
Kronična limfocitna levkemija
Shema titracije odmerka
Začetni odmerek je 20 mg venetoklaksa enkrat na dan, 7 dni. Odmerek je treba v obdobju 5 tednov postopoma povečevati do dnevnega odmerka 400 mg kot je prikazano v preglednici 1.
Preglednica 1: Načrt za povečevanje odmerka pri bolnikih s KLL
| Teden | Dnevni odmerek venetoklaksa |
| 1 | 20 mg |
| 2 | 50 mg |
| 3 | 100 mg |
| 4 | 200 mg |
| 5 | 400 mg |
5-tedenska shema titracije odmerka je načrtovana za postopno zmanjšanje tumorske obremenitve (delna odstranitev) in zmanjšanje tveganja za TLS.
Venetoklaks v kombinaciji z akalabrutinibom z obinutuzumabom ali brez njega
Zdravljenje z venetoklaksom v kombinaciji z akalabrutinibom z obinutuzumabom ali brez njega je treba nadaljevati do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali dokončanja 14 ciklusov (vsak ciklus traja 28 dni).
Akalabrutinib se odmerja po 100 mg peroralno 1. dan 1. ciklusa na približno 12 ur, skupno 14 ciklusov. Vsak ciklus traja 28 dni.
5-tedensko shemo titracije odmerka venetoklaksa (glejte preglednico 1) začnite 1. dan 3. ciklusa. Po zaključeni titraciji odmerka po shemi je priporočeni odmerek venetoklaksa 400 mg enkrat na dan do zadnjega dne 14. ciklusa.
Če se venetoklaks daje v kombinaciji z akalabrutinibom in obinutuzumabom, se obinutuzumab odmerja po 100 mg 1. dan 2. ciklusa, nato sledi 900 mg, ki jih lahko date 1. ali 2. dan. Sledijo odmerki po 1000 mg 8. in 15. dan 2. ciklusa ter 1. dan 3.–7. ciklusa. Obinutuzumab se daje skupno 6 ciklusov.
Venetoklaks v kombinaciji z obinutuzumabom
Venetoklaks se daje skupno 12 ciklusov, vsak ciklus traja 28 dni: 6 ciklusov v kombinaciji z obinutuzumabom, ki jim sledi 6 ciklusov monoterpije z venetoklaksom.
Obinutuzumab se odmerja po 100 mg 1. dan 1. ciklusa, nato sledi 900 mg, ki jih lahko date 1. ali 2. dan. Sledijo odmerki po 1000 mg 8. in 15. dan 1. ciklusa in 1. dan vsakega naslednjega 28-dnevnega ciklusa, do skupno 6 ciklusov.
5-tedensko shemo titracije odmerka venetoklaksa (glejte preglednico 1) začnite na 22. dan 1. ciklusa in nadaljujte do 28. dne 2. ciklusa.
Po zaključeni titraciji odmerka po shemi, je priporočeni odmerek venetoklaksa 400 mg enkrat na dan od 1. dne 3. ciklusa obinutuzumaba do zadnjega dne 12. ciklusa.
Venetoklaks v kombinaciji z ibrutinibom
Zdravljenje z ibrutinibom (420 mg enkrat na dan) začnite kot monoterapijo v trajanju 3 ciklusov (1 ciklus traja 28 dni), nato sledi 12 ciklusov venetoklaksa v kombinaciji z ibrutinibom. Na 1. dan 4. ciklusa začnite dajati venetoklaks v skladu s shemo titracije odmerka (glejte preglednico 1). Po zaključeni titraciji odmerka po shemi naj bolniki nadaljujejo s 400 mg venetoklaksa enkrat na dan v kombinaciji z ibrutinibom 420 mg peroralno enkrat na dan do zadnjega dne 15. ciklusa.
Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ibrutinib.
Odmerjanje venetoklaksa v kombinaciji z rituksimabom po titraciji
Priporočeni odmerek venetoklaksa v kombinaciji z rituksimabom je 400 mg enkrat na dan (za podrobnosti o kombiniranem režimu zdravljenja glejte poglavje 5.1).
Rituksimab uporabite po tem, ko je bolnik zaključil s titracijo odmerka po shemi in je 7 dni prejemal priporočeni dnevni odmerek 400 mg venetoklaksa.
Venetoklaks se jemlje 24 mesecev od 1. dne 1. ciklusa rituksimaba (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje venetoklaksa v monoterapiji po titraciji
Priporočeni odmerek venetoklaksa je 400 mg enkrat na dan. Z zdravljenjem se nadaljuje, dokler bolezen ne napreduje ali do tedaj, ko bolnik zdravljenja ne more več prenašati.
Akutna mieloična levkemija
Priporočeni režim odmerjanja venetoklaksa (vključno s titracijo odmerka) je prikazan v preglednici 2.
Preglednica 2: Načrt za povečevanje odmerka pri bolnikih z AML
| Dan | Dnevni odmerek venetoklaksa |
| 1. | 100 mg |
| 2. | 200 mg |
| 3. in poznejši | 400 mg |
Azacitidin je treba dajati intravensko ali subkutano v odmerku 75 mg/m2 telesne površine (BSA – Body Surface Area) od 1. do 7. dne vsakega 28-dnevnega ciklusa, in sicer od 1. dne 1. ciklusa.
Decitabin je treba dajati intravensko v odmerku 20 mg/m2 BSA od 1. do 5. dne vsakega 28-dnevnega ciklusa, in sicer od 1. dne 1. ciklusa.
Odmerjanje venetoklaksa se lahko prekine, če je to potrebno za obvladovanje hematoloških toksičnosti in normalizacijo krvne slike (glejte preglednico 6).
Zdravljenje z venetoklaksom v kombinaciji s hipometilacijsko učinkovino je treba nadaljevati do opaženega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Preprečevanje sindroma tumorske lize (TLS - Tumour Lysis Syndrome)
Pri bolnikih, zdravljenih z venetoklaksom, se lahko pojavi TLS. Za specifične informacije o zdravljenju glede na indikacijo je treba prebrati ustrezno poglavje spodaj.
Kronična limfocitna levkemija
Venetoklaks lahko povzroči hitro zmanjšanje tumorja in tako predstavlja tveganje za TLS v začetni 5-tedenski fazi titracije odmerka pri vseh bolnikih s KLL ne glede na tumorsko obremenitev in druge značilnosti bolnika. Že v 6 do 8 urah po prvem odmerku venetoklaksa in ob vsakem povečanju odmerka se lahko skladno s TLS pojavijo spremembe v elektrolitih, ki zahtevajo takojšnje ukrepanje. Za zmanjšanje tveganja za TLS je treba oceniti dejavnike za stopnjo tveganja za TLS na ravni bolnika ter bolnikom pred prvim odmerkom venetoklaksa zagotoviti profilaktično hidracijo in antihiperurikemike.
Tveganje za TLS je stalno prisotno in temelji na več dejavnikih, vključno s pridruženimi boleznimi, še zlasti pri zmanjšanem delovanju ledvic (očistek kreatinina [CrCl] < 80 ml/min) in tumorski obremenitvi. Splenomegalija lahko prispeva k splošnemu tveganju za TLS. Tveganje se lahko zmanjša z zmanjšanjem tumorske obremenitve pri zdravljenju z venetoklaksom (glejte poglavje 4.4).
Pred začetkom zdravljenja z venetoklaksom je treba pri vseh bolnikih narediti oceno tumorske obremenitve, vključno z radiografskim vrednotenjem (npr. posnetek z računalniško tomografijo (CT)). Oceniti je treba rezultate krvnih preiskav (kalij, sečna kislina, fosfor, kalcij in kreatinin) in popraviti obstoječe nepravilnosti.
V preglednici 3 sta opisana priporočena profilaksa in spremljanje TLS med zdravljenjem z venetoklaksom na osnovi določitve tumorske obremenitve iz podatkov klinične študije (glejte poglavje 4.4). Poleg tega je treba upoštevati vse bolnikove pridružene bolezni, da se zagotovi tveganju primerna profilaksa in spremljanje, bodisi ambulantno bodisi v bolnišnici.
Preglednica 3: Priporočena profilaksa pri TLS na osnovi tumorske obremenitve pri bolnikih s KLL
| Tumorska obremenitev | Profilaksa | Spremljanje krvnih parametrovc,d | ||
| Hidracijaa | Antihiperurikemikib | Okolje in pogostost ocen | ||
| Nizka |
Vse LN < 5 cm IN ALC < 25 x 109/l |
Peroralna (1,5–2 l) | Alopurinol |
Ambulantno
|
| Srednja |
Katera koli LN 5 cm do <10 cm ALI ALC ≥ 25 x 109/l |
Peroralna (1,5–2 l) in razmislite tudi o dodatni intravenski | Alopurinol |
Ambulantno
|
| Visoka |
Katera koli LN ≥ 10 cm ALI ALC ≥ 25 x 109/l IN katera koli LN≥ 5 cm |
Peroralna (1,5–2 l) in intravenska (150–200 ml/h, kot je tolerirano) | Alopurinol; pri povišanih izhodiščnih vrednostih sečne kisline razmislite o razburikazi |
Bolnišnično
Ambulantno
|
|
ALC = absolutno število limfocitov; CrCl = očistek kreatinina; LN = bezgavka. aBolnikom naročite, naj vsak dan pijejo vodo, z začetkom 2 dni pred in nato skozi celotno fazo titracije odmerka, zlasti pred odmerjanjem in vse dni na začetku odmerjanja ter ob vsakem kasnejšem povečanju odmerka. Pri bolnikih, ki ne prenašajo peroralne hidracije, je potrebna intravenska hidracija. bAlopurinol ali zaviralec ksantinske oksidaze začnite dajati 2 do 3 dni pred začetkom zdravljenja z venetoklaksom. cOcenite rezultate krvnih preiskav (kalij, sečna kislina, fosfor, kalcij in kreatinin); rezultate preglejte v dejanskem času. dOb kasnejših povečanjih odmerka krvne parametre spremljajte po 6 do 8 urah in po 24 urah pri bolnikih, prikaterih še vedno obstaja tveganje za TLS. |
||||
Prilagoditve odmerka zaradi sindroma tumorske lize in drugih toksičnosti
Kronična limfocitna levkemija
Morda bo potrebna prekinitev odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerka zaradi toksičnosti. Glejte preglednici 4 in 5 za priporočene prilagoditve odmerka zaradi toksičnosti, povezane z venetoklaksom.
Za dodatne informacije o obvladovanju toksičnosti glejte navodila za predpisovanje za vsako od zdravil, ki se uporablja v kombinaciji z venetoklaksom.
Preglednica 4: Priporočene prilagoditve odmerka venetoklaksa zaradi toksičnostia pri bolnikih s KLL
| Dogodek | Pojav | Ukrepanje |
| Sindrom tumorske lize | ||
| Spremembe v rezultatih krvnih preiskav ali simptomi, ki kažejo na TLS | Kateri koli | Zadržite odmerek naslednjega dne. Če se staje popravi v 24 do 48 urah po zadnjem odmerku, zdravljenje nadaljujte z enakim odmerkom. |
| Pri spremembah v rezultatih krvnih preiskav, za katere je potrebno več kot 48 ur, zdravljenje nadaljujte z zmanjšanim odmerkom (glejte preglednico 5). | ||
| V primerih kliničnega TLSb po izginotju znakov toksičnosti zdravljenje nadaljujte z zmanjšanim odmerkom (glejte preglednico 5). | ||
| Ne-hematološke toksičnosti | ||
| Ne-hematološke toksičnosti 3. ali 4. stopnje | 1. pojav | Prekinite zdravljenje z venetoklaksom.Čim se toksičnost povrne na 1. stopnjo ali na izhodiščno vrednost, se lahko zdravljenje z venetoklaksom ponovno uvede v enakem odmerku. Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| 2. in kasnejši pojavi | Prekinite zdravljenje z venetoklaksom. Ob ponovni uvedbi zdravljenja z venetoklaksom in po izginotju znakov toksičnosti upoštevajte smernice za zmanjšanje odmerka v preglednici 5. Zdravnik lahko zaradi previdnosti dodatno zmanjša odmerek. | |
| Hematološke toksičnosti | ||
| Nevtropenija 3. stopnje z okužbo ali vročino; ali hematološke toksičnosti 4. stopnje (razen limfopenije). | 1. pojav | Prekinite zdravljenje z venetoklaksom. Za zmanjšanje tveganj okužbe, povezanih z nevtropenijo, se lahko skupaj z venetoklaksom daje granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF), če je klinično indicirano. Ko se toksičnost povrne na 1. stopnjo ali na izhodiščno vrednost, se lahko zdravljenje z venetoklaksom ponovno uvede v enakem odmerku. |
| 2. in kasnejši pojavi |
Prekinite zdravljenje z venetoklaksom. Razmislite o uporabi G-CSF, če je klinično indicirano. Ob ponovni uvedbi zdravljenja z venetoklaksom in po izginotju znakov toksičnosti upoštevajte smernice za zmanjšanje odmerka v preglednici 5. Zdravnik lahko zaradi previdnosti dodatno zmanjša odmerek. |
|
|
Pri bolnikih, pri katerih je treba odmerek zmanjšati na manj kot 100 mg za več kot 2 tedna, razmislite o prekinitvi zdravljenja z venetoklaksom. aNeželeni učinki so bili ocenjeni po merilih NCI CTCAE, različica 4.0. bKlinični TLS je bil opredeljen kot laboratorijski TLS s kliničnimi posledicami, kot so akutna odpoved ledvic, srčne aritmije ali konvulzije in/ali nenadna smrt (glejte poglavje 4.8). |
||
Preglednica 5: Prilagoditev odmerka zaradi TLS in drugih toksičnosti pri bolnikih s KLL
| Odmerek ob prekinitvi (mg) | Odmerek ob ponovni uvedbi zdravljenja (mga) |
| 400 | 300 |
| 300 | 200 |
| 200 | 100 |
| 100 | 50 |
| 50 | 20 |
| 20 | 10 |
| a S prilagojenim odmerkom je treba nadaljevati 1 teden,preden se odmerek poveča. | |
Pri bolnikih, pri katerih je prekinitev odmerjanja v prvih 5 tednih titracije odmerka trajala več kot 1 teden oziroma več kot 2 tedna po zaključku faze titracije odmerka, je treba znova oceniti tveganje za TLS, da se določi, ali je ob vnovični uvedbi zdravljenja potrebno zmanjšati odmerek (npr. vse ali nekatere ravni titracije odmerka; glejte preglednico 5).
Akutna mieloična levkemija
Pri uporabi v kombinaciji z azacitidinom ali decitabinom je dnevni odmerek venetoklaksa treba titrirati 3 dni (glejte preglednico 2).
Upoštevati je treba spodaj navedene ukrepe za profilakso:
Pred začetkom zdravljenja z venetoklaksom mora biti število belih krvnih celic pri vseh bolnikih < 25 × 109/l, lahko pa je pred zdravljenjem potrebna tudi citoredukcija.
Vsi bolniki morajo biti pred prejemom prvega odmerka venetoklaksa in med fazo titracije odmerka ustrezno hidrirani in prejeti antihiperurikemike.
Pred začetkom zdravljenja z venetoklaksom ocenite rezultate krvnih preiskav (kalij, sečna kislina, fosfor, kalcij in kreatinin) in popravite obstoječe nepravilnosti.
Pred prvim odmerkom, 6 do 8 ur po vsakem novem odmerku med titracijo in 24 ur po prvem končnem odmerku opravite krvne preiskave za TLS.
Pri bolnikih z dejavniki tveganja za TLS (npr. blasti v krvnem obtoku, visoko levkemično breme v kostnem mozgu, zvišane vrednosti laktat dehidrogenaze [LDH] pred zdravljenjem ali zmanjšano delovanje ledvic), je treba razmisliti o dodatnih ukrepih, vključno s pogostejšim laboratorijskim spremljanjem in zmanjšanjem začetnega odmerka venetoklaksa.
Pogosto preverjajte krvno sliko, dokler citopenije ne izzvenijo. Prilagajanje odmerka in prekinitve zdravljenja zaradi citopenij so odvisni od stanja remisije. Prilagoditve odmerka venetoklaksa zaradi neželenih učinkov so prikazane v preglednici 6.
Preglednica 6: Priporočene prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov pri AML
| Neželeni učinek | Čas pojava | Prilagoditev odmerka |
| Hematološki neželeni učinki | ||
| Nevtropenija 4. stopnje (ANC < 500/mikroliter) z ali brez zvišane telesne temperature ali okužbe; ali trombocitopenija 4. stopnje (število trombocitov< 25 × 103/mikroliter) | Pojavi se, preden je dosežena remisija.a | V večini primerov zaradi citopenije pred doseženo remisijo zdravljenja z venetoklaksom v kombinaciji z azacitidinom ali decitabinom ni treba prekiniti. |
| Prvič se pojavi po doseženi remisiji in traja najmanj 7 dni. | Odložite naslednji ciklus zdravljenja z venetoklaksom v kombinaciji z azacitidinom ali decitabinom in spremljajte krvno sliko. Če je klinično indicirano, za nevtropenijo uvedite granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF – Granulocyte-Colony Stimulating Factor).Po povrnitvi na 1. ali 2. stopnjo nadaljujte zdravljenje z enakim odmerkom venetoklaksa v kombinaciji z azacitidinom ali decitabinom. | |
| Ponovno se pojavi v poznejših ciklusih po doseženi remisiji in traja 7 dni ali dlje. | Odložite naslednji ciklus zdravljenja z venetoklaksom v kombinaciji z azacitidinom ali decitabinom in spremljajte krvno sliko. Če je klinično indicirano, za nevtropenijo uvedite G-CSF.Po povrnitvi na 1. ali 2. stopnjo nadaljujte zdravljenje z enakim odmerkom venetoklaksa v kombinaciji z azacitidinom ali decitabinom in med vsakim poznejšim ciklusom skrajšajte trajanje zdravljenja z venetoklaksom za 7 dni, tako da bo ciklus trajal 21 dni namesto 28 dni. Za dodatne informacije glejte navodila za predpisovanje azacitidina. | |
| Nehematološki neželeni učinki | ||
| Nehematološki toksični učinki 3. ali 4. stopnje | Kadarkoli. | Če ne izzvenijo ob podporni oskrbi, zdravljenje z venetoklaksom prekinite.Po povrnitvi na 1. stopnjo ali izhodiščno raven nadaljujte zdravljenje z enakim odmerkom venetoklaksa. |
| aRazmislite o oceni kostnega mozga. | ||
Prilagoditve odmerka zaradi uporabe z zaviralci CYP3A
Sočasna uporaba venetoklaksa z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A poveča izpostavljenost venetoklaksu (tj. Cmax in AUC) in lahko poveča tveganje za TLS na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka ter za druge toksičnosti (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih s KLL je sočasna uporaba venetoklaksa z močnimi zaviralci CYP3A kontraindicirana na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).
Če je treba pri katerem koli bolniku uporabiti zaviralec CYP3A, upoštevajte priporočila za obvladovanje interakcij med zdravili, ki so povzeta v preglednici 7. Bolnike je treba bolj skrbno spremljati glede znakov toksičnosti in odmerek je morda potrebno dodatno prilagoditi. Odmerek venetoklaksa, ki se je uporabljal pred začetkom sočasnega zdravljenja z zaviralcem CYP3A, je treba znova uvesti 2 do 3 dni po prekinitvi zdravljenja z zaviralcem (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).
Preglednica 7: Obvladovanje potencialnih interakcij med venetoklaksom in zaviralci CYP3A
| Zaviralec | Faza | KLL | AML |
| Močan zaviralec CYP3A | začetek zdravljenja in faza titracije odmerka | kontraindiciran |
1. dan – 10 mg 2. dan – 20 mg 3. dan – 50 mg 4. dan – 100 mg ali manj |
| stalni dnevni odmerek (po fazi titracije odmerka) | Zmanjšajte odmerek venetoklaksa na 100 mg ali manj (oziroma za najmanj 75 %, če je bil odmerek že prilagojen zaradi drugih vzrokov). | ||
| Zmeren zaviralec CYP3Aa | vse | Zmanjšajte odmerek venetoklaksa za najmanj 50 %. | |
| aPri bolnikih s KLL se izogibajte sočasni uporabi venetoklaksa z zmernimi zaviralci CYP3A nazačetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka. Razmislite o drugih zdravilih ali zmanjšajte odmerek venetoklaksa, kot je opisano v tej preglednici. | |||
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek venetoklaksa in od časa, ko ga običajno vzame, ni minilo več kot 8 ur, naj izpuščeni odmerek vzame čim prej še isti dan. Če je bolnik izpustil odmerek in od časa, ko ga običajno vzame, mine več kot 8 ur, naj ne vzame izpuščenega odmerka in naj naslednji dan nadaljuje z običajno shemo odmerjanja.
Če bolnik po vzetem odmerku bruha, naj ta dan ne vzame dodatnega odmerka. Naslednji predpisani odmerek je treba vzeti naslednji dan ob običajnem času.
Posebne populacije
Starejši
Posebna prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih (stari ≥ 65 let) ni potrebna (glejte poglavje 5.1).
Okvara ledvic
Bolniki z zmanjšanim delovanjem ledvic (CrCl < 80 ml/min) bodo morda potrebovali bolj intenzivno profilakso in spremljanje, da se zmanjša tveganje za TLS na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka (glejte »Preprečevanje sindroma tumorske lize (TLS - Tumour Lysis Syndrome)« zgoraj). Venetoklaks se sme dajati bolnikom s hudo okvaro ledvic (CrCl ≥ 15 ml/min in < 30 ml/min) ali s končno ledvično odpovedjo (ESRD – end-stage renal disease), ki zahteva dializo (CrCl <15 ml/min) le, če koristi prevladajo nad tveganji. Bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov toksičnosti zaradi povečanega tveganja za TLS (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z blago, zmerno, hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo, ki zahteva dializo, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter ni priporočljiva. Bolnike z zmerno okvaro jeter je treba bolj skrbno spremljati glede znakov toksičnosti na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter se priporoča zmanjšanje odmerka za vsaj 50 % skozi celotno obdobje zdravljenja (glejte poglavje 5.2). Te bolnike je treba bolj skrbno spremljati glede znakov toksičnosti (glejte poglavje 4.8).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost venetoklaksa pri otrocih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Filmsko obložene tablete zdravila Venclyxto so za peroralno uporabo. Bolnike je treba poučiti, naj tablete pogoltnejo cele z vodo, vsak dan ob približno istem času. Tablete je potrebno vzeti ob obroku, tako se izognemo tveganju za pomanjkanje učinkovitosti (glejte poglavje 5.2). Tablet se ne sme žvečiti, drobiti ali lomiti, preden se jih pogoltne.
Med fazo titracije odmerka je treba venetoklaks vzeti zjutraj, da se olajša izvajanje laboratorijskih preiskav.
Med zdravljenjem z venetoklaksom se je treba izogibati izdelkom iz grenivke, seviljskim pomarančam in zvezdnemu sadežu (karamboli) (glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba venetoklaksa z močnimi zaviralci CYP3A na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka pri bolnikih s KLL (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Sočasna uporaba preparatov, ki vsebujejo šentjanževko, pri vseh bolnikih (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Sindrom tumorske lize
Do sindroma tumorske lize, vključno s smrtnimi dogodki in odpovedjo ledvic, ki je zahtevala dializo, je prišlo pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z venetoklaksom (glejte poglavje 4.8).
Venetoklaks lahko povzroči hitro zmanjšanje tumorja in tako sproži tveganje za TLS na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka. Spremembe v elektrolitih, ki so skladne s TLS in zahtevajo takojšnje ukrepanje, se lahko pojavijo že v 6 do 8 urah po prvem odmerku venetoklaksa in ob vsakem povečanju odmerka. Med spremljanjem v obdobju trženja zdravila so poročali o TLS, vključno s smrtnimi dogodki, po enem 20-mg odmerku venetoklaksa. Za preprečevanje in zmanjšanje tveganja za TLS je treba upoštevati informacije, opisane v poglavju 4.2, vključno z oceno tveganja, profilaktičnimi ukrepi, shemo titracije odmerka in prilagoditve odmerka, laboratorijskimi preiskavami in medsebojnim delovanjem zdravil.
Tveganje za TLS je stalno prisotno in temelji na več dejavnikih, vključno s pridruženimi boleznimi (še zlasti zmanjšanim delovanjem ledvic), tumorsko obremenitvijo in splenomegalijo pri KLL
Vse bolnike je treba oceniti glede tveganja in dobiti morajo ustrezno profilakso za TLS, vključno s hidracijo in antihiperurikemiki. Rezultate krvnih preiskav je treba spremljati in ob nepravilnostih takoj ustrezno ukrepati. Ob povečanju celokupnega tveganja je treba uporabiti bolj intenzivne ukrepe (intravensko hidracijo, pogosto spremljanje, hospitalizacijo). Odmerjanje naj se prekine, če je potrebno; ob ponovni uvedbi zdravljenja z venetoklaksom je treba upoštevati smernice glede prilagajanja odmerka (glejte preglednici 4 in 5). Upoštevajte navodila za »Preprečevanje sindroma tumorske lize (TLS - Tumour Lysis Syndrome)« (glejte poglavje 4.2).
Sočasna uporaba tega zdravila z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A poveča izpostavljenost venetoklaksu in lahko poveča tveganje za TLS na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka
(glejte poglavji 4.2 in 4.3). Tudi zaviralci P-gp ali BCRP lahko povečajo izpostavljenost venetoklaksu (glejte poglavje 4.5).
Nevtropenija in okužbe
Pri bolnikih s KLL so pri bolnikih, ki so se zdravili z venetoklaksom, poročali o nevtropeniji 3. ali 4. stopnje v študijah kombinacije in v študijah z monoterapijo (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z AML je pred zdravljenjem pogosto prisotna nevtropenija 3. ali 4. stopnje. Število nevtrofilcev se lahko pri uporabi venetoklaksa v kombinaciji s hipometilacijsko učinkovino poslabša. Nevtropenija se lahko ponovno pojavi med poznejšimi ciklusi zdravljenja.
Skozi celotno obdobje zdravljenja je treba spremljati kompletno krvno sliko. Pri bolnikih s hudo nevtropenijo je priporočljivo prekiniti odmerjanje ali zmanjšati odmerek (glejte poglavje 4.2).
Poročali so o resnih okužbah, vključno s pojavom sepse s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Potrebno je spremljanje kakršnih koli znakov in simptomov okužbe. Ob sumu na okužbo je potrebno takojšnje zdravljenje, vključno z antibiotiki, prekinitvijo ali ustreznim zmanjšanjem odmerka in uporabo rastnih faktorjev (npr. G-CSF) (glejte poglavje 4.2).
Imunizacija
Varnosti in učinkovitosti imunizacije z živimi oslabljenimi cepivi med ali po zdravljenju z venetoklaksom niso preučevali. Živih cepiv se ne sme dajati med zdravljenjem in pozneje, vse do povrnitve celic B.
Induktorji CYP3A
Sočasno dajanje induktorjev CYP3A4 lahko vodi v zmanjšano izpostavljenost venetoklaksu in posledično tveganje za pomanjkanje učinkovitosti. Sočasni uporabi venetoklaksa z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A4 se je potrebno izogibati (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem venetoklaksa uporabljati visoko učinkovito metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6).
Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Venetoklaks se presnavlja predvsem s CYP3A.
Učinkovine, ki lahko spremenijo plazemske koncentracije venetoklaksa
Zaviralci CYP3A
Sočasno dajanje 400 mg ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A, P-gp in BCRP, enkrat na dan 7 dni, je pri 11 bolnikih povečalo Cmax venetoklaksa na 2,3-kratno vrednost in AUC na 6,4-kratno
vrednost. Sočasno dajanje ritonavirja, močnega zaviralca CYP3A in P-gp, v odmerku 50 mg enkrat na dan 14 dni je pri 6 zdravih osebah povečalo Cmax venetoklaksa na 2,4-kratno vrednost in AUC na
7,9-kratno vrednost. V primerjavi s samostojnim odmerkom 400 mg venetoklaksa je sočasna uporaba 300 mg posakonazola, ki je močan zaviralec CYP3A in P-gp, z venetoklaksom v odmerku 50 mg oziroma 100 mg v obdobju 7 dni pri 12 bolnikih povečala Cmax venetoklaksa na 1,6-kratno oziroma
1,9-kratno vrednost in AUC na 1,9-kratno oziroma 2,4-kratno vrednost. Sočasno dajanje venetoklaksa z drugimi močnimi zaviralci CYP3A4 predvideno AUC venetoklaksa poveča v povprečju za 5,8- do 7,8-krat.
Pri bolnikih, pri katerih je potrebna sočasna uporaba venetoklaksa z močnimi zaviralci CYP3A (npr. itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, klaritromicinom, ritonavirjem) ali zmernimi zaviralci CYP3A (npr. ciprofloksacinom, diltiazemom, eritromicinom, flukonazolom, verapamilom), je treba venetoklaks odmerjati v skladu s preglednico 7. Bolnike je treba bolj skrbno spremljati glede znakov toksičnosti in odmerek je morda potrebno dodatno prilagoditi. Odmerek venetoklaksa, ki se je uporabljal pred začetkom zdravljenja z zaviralcem CYP3A, je treba znova uvesti 2 do 3 dni po prenehanju zdravljenja z zaviralcem (glejte poglavje 4.2).
Med zdravljenjem z venetoklaksom se je treba izogibati izdelkom iz grenivke, seviljskim pomarančam in zvezdnemu sadežu (karamboli), ker vsebujejo zaviralce CYP3A.
Zaviralci P-gp in BCRP
Venetoklaks je substrat za P-gp in BCRP. Sočasno dajanje 600 mg enkratnega odmerka rifampicina, zaviralca P-gp, je pri 11 zdravih osebah povečalo Cmax venetoklaksa za 106 % in AUC za 78 %.
Sočasni uporabi venetoklaksa z zaviralci P-gp in BCRP na začetku in med fazo titracije odmerka se je potrebno izogibati; če je uporaba zaviralcev P-gp in BCRP nujna, je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov toksičnosti (glejte poglavje 4.4).
Ibrutinib
V študijah ibrutiniba (420 mg) v kombinaciji z venetoklaksom (400 mg) pri bolnikih s KLL so opazili povečanje izpostavljenosti venetoklaksu (približno 1,8-kratno glede na AUC) v primerjavi s podatki za monoterapijo z venetoklaksom.
Induktorji CYP3A
Sočasno dajanje 600 mg rifampicina, močnega induktorja CYP3A, enkrat na dan 13 dni, je pri 10 zdravih osebah zmanjšalo Cmax venetoklaksa za 42 % in AUC za 71 %. Sočasni uporabi
venetoklaksa z močnimi induktorji CYP3A (npr. karbamazepinom, fenitoinom, rifampicinom) ali zmernimi induktorji CYP3A (npr. bozentanom, efavirenzom, etravirinom, modafinilom, nafcilinom) se je treba izogibati. Treba je razmisliti o alternativnih zdravljenjih z manjšo indukcijo CYP3A. Preparati, ki vsebujejo šentjanževko, so med zdravljenjem z venetoklaksom kontraindicirani, ker je učinkovitost lahko zmanjšana (glejte poglavje 4.3).
Azitromicin
V študiji medsebojnega delovanja zdravil pri dvanajstih zdravih osebah, ki so jim prvi dan sočasno dali 500 mg azitromicina, v naslednjih 4 dneh pa 250 mg azitromicina enkrat na dan, se je Cmax venetoklaksa zmanjšala za 25 % in AUC za 35 %. Pri kratkotrajni uporabi azitromicina sočasno z venetoklaksom prilagajanje odmerka ni potrebno.
Učinkovine, ki zmanjšajo kislost želodčne vsebine
Glede na analizo populacijske farmakokinetike učinkovine, ki zmanjšajo kislost želodčne vsebine (npr. zaviralci protonske črpalke, antagonisti receptorjev H2, antacidi), ne vplivajo na biološko razpoložljivost venetoklaksa.
Izmenjevalci žolčnih kislin
Sočasno dajanje izmenjevalcev žolčnih kislin z venetoklaksom ni priporočljivo, saj lahko zmanjša absorpcijo venetoklaksa. Če se izmenjevalce žolčnih kislin daje sočasno z venetoklaksom, je potrebno
upoštevati povzetek glavnih značilnosti zdravila za izmenjevalce žolčnih kislin, da se zmanjša tveganje za interakcijo, venetoklaks pa je potrebno dati vsaj 4-6 ur po izmenjevalcu.
Učinkovine, katerih koncentracije v plazmi se lahko spremenijo zaradi venetoklaksa
Varfarin
V študiji medsebojnega delovanja zdravil pri treh zdravih prostovoljcih, ki so jim dali enkratni odmerek 400 mg venetoklaksa s 5 mg varfarina, je prišlo do povečanja Cmax in AUC R-varfarina ter S-varfarina za 18 % do 28 %. Ker venetoklaks ni bil odmerjan do stalnega odmerka, se pri bolnikih, ki prejemajo varfarin, priporoča skrbno spremljanje mednarodnega normaliziranega razmerja (INR).
Substrati P-gp, BCRP in OATP1B1
Venetoklaks je zaviralec P-gp, BCRP in OATP1B1 in vitro. V študiji medsebojnega delovanja zdravil je dajanje enkratnega odmerka 100 mg venetoklaksa z 0,5 mg digoksina, substratom P-gp, povečalo Cmax digoksina za 35 % in AUC digoksina za 9 %. Sočasnemu dajanju P-gp ali BCRP substratov z ozkim terapevtskim indeksom (npr. digoksin, dabigatran, everolimus, sirolimus) z venetoklaksom se je treba izogibati.
Če je uporaba P-gp ali BCRP substrata z ozkim terapevtskim indeksom nujna, ga je treba uporabiti previdno. Peroralno dajan P-gp ali BCRP substrat, ki je občutljiv na inhibicijo v gastrointestinalnem traktu (npr. dabigatraneteksilat), mora biti dan kolikor se da ločeno od dajanja venetoklaksa, da se s tem zmanjša možno interakcijo.
Če se statin (OATP substrat) daje sočasno z venetoklaksom, je priporočljivo skrbno spremljanje s statini povezane toksičnosti.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah
Ženske se morajo izogniti zanositvi med jemanjem zdravila Venclyxto in še vsaj 30 dni po končanem zdravljenju. Zato morajo ženske v rodni dobi med jemanjem venetoklaksa in še 30 dni po končanem zdravljenju uporabljati visoko učinkovito metodo kontracepcije. Trenutno ni znano, ali lahko venetoklaks zmanjša učinkovitost hormonske kontracepcije, zato naj ženske k hormonski kontracepciji dodajo še pregradno metodo.
Nosečnost
Na podlagi študij embriofetalne toksičnosti na živalih (glejte poglavje 5.3) lahko venetoklaks, če se ga da nosečnicam, škoduje plodu.
Ni dovolj ustreznih in dobro preverjenih podatkov o uporabi venetoklaksa pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Uporaba venetoklaksa ni priporočljiva med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo visoko učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Ni znano ali se venetoklaks ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojene otroke ni mogoče izključiti.
Med zdravljenjem z zdravilom Venclyxto je treba dojenje prekiniti.
Plodnost
Podatki o vplivu venetoklaksa na plodnost pri ljudeh niso na voljo. Na podlagi toksičnosti za testise pri psih pri klinično pomembni izpostavljenosti lahko zdravljenje z venetoklaksom vpliva na plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3). Pred začetkom zdravljenja se je pri nekaterih moških bolnikih smiselno posvetovati o shranitvi semenske tekočine.
Zdravilo Venclyxto nima vpliva oziroma ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali venetoklaks, so poročali o utrujenosti in omotici, kar je treba upoštevati, ko se ocenjuje bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila zdravila
Kronična limfocitna levkemija
Celoten varnostni profil zdravila Venclyxto temelji na podatkih 1187 bolnikov s KLL, ki so v kliničnih študijah bili zdravljeni z venetoklaksom v kombinaciji z obinutuzumabom, ibrutinibom ali rituksimabom ali z monoterapijo. Analiza varnosti je vključevala bolnike iz treh študij 3. faze (CLL14, GLOW in MURANO), iz treh študij 2. faze (CAPTIVATE, M13-982 in M14-032) in ene študije 1. faze (M12-175). CLL14 je bila randomizirana, kontrolirana študija, v kateri je 212 bolnikov s predhodno nezdravljeno KLL in pridruženimi boleznimi, prejelo venetoklaks v kombinaciji z obinutuzumabom. GLOW je bila odprta, randomizirana študija, v kateri je 106 bolnikov s predhodno nezdravljeno KLL prejelo venetoklaks v kombinaciji z ibrutinibom. MURANO je bila randomizirana, kontrolirana študija, v kateri je 194 bolnikov s predhodno zdravljeno KLL, prejelo venetoklaks v kombinaciji z rituksimabom. CAPTIVATE je bila multicentrična študija z dvema kohortama, v kateri je 323 bolnikov s predhodno nezdravljeno KLL prejelo venetoklaks v kombinaciji z ibrutinibom. V študijah M13-982, M14-032 in M12-175 je bilo 352 bolnikov s predhodno zdravljeno KLL zdravljenih z venetoklaksom v monoterapiji, vključno z 212 bolniki z delecijo 17p in 146 bolniki, pri katerih zdravljenje z zaviralcem receptorske poti celic B ni bilo uspešno.
Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %) katere koli stopnje pri bolnikih, ki so prejemali venetoklaks v študijah kombinacije z obinutuzumabom, ibrutinibom ali rituksimabom, so bili driska, nevtropenija, navzea, okužbe zgornjih dihal in bruhanje. V študijah z monoterapijo so bili najpogostejši neželeni učinki nevtropenija/zmanjšano število nevtrofilcev, driska, navzea, anemija, utrujenost in okužbe zgornjih dihal.
Najpogosteje poročani resni neželeni učinki (≥ 2 %) pri bolnikih, ki so prejemali venetoklaks v kombinaciji z obinutuzumabom, ibrutinibom ali rituksimabom, so bili pljučnica, febrilna nevtropenija, sepsa, nevtropenija, anemija, driska in TLS. V študijah z monoterapijo sta bila najpogosteje poročana resna neželena učinka (≥ 2 %) pljučnica in febrilna nevtropenija.
Varnost venetoklaksa v kombinaciji z akalabrutinibom z obinutuzumabom ali brez njega je bila ocenjena v randomizirani, kontrolirani študiji AMPLIFY, ki je vključevala 575 bolnikov s predhodno nezdravljeno KLL brez delecije (17p) ali mutacije TP53. Pri 291 bolnikih, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z akalabrutinibom, so bili najpogostejši učinki (≥ 20 %) katere koli stopnje okužbe, nevtropenija, glavobol, podplutbe, driska in mišično-skeletna bolečina. Najpogosteje poročani neželeni učinek stopnje ≥ 3 (≥ 5 %) je bila nevtropenija. Pri 284 bolnikih, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z akalabrutinibom in obinutuzumabom, so bili najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje (≥ 20 %) okužbe, nevtropenija, glavobol, podplutbe, driska, navzea in mišično-skeletna bolečina. Najpogosteje poročana neželena učinka stopnje ≥ 3 (≥ 5 %) sta bila nevtropenija in trombocitopenija.
Akutna mieloična levkemija
Splošni varnostni profil zdravila Venclyxto temelji na podatkih, pridobljenih pri 314 bolnikih z na novo diagnosticirano akutno mieloično levkemijo (AML), ki so jih v kliničnih študijah zdravili z venetoklaksom v kombinaciji s hipometilacijsko učinkovino (azacitidinom ali decitabinom) (randomizirana študija 3. faze VIALE-A in nerandomizirana študija 1. faze M14-358).
V študiji VIALE-A so bili neželeni učinki katere koli stopnje, ki so se najpogosteje pojavljali (≥ 20 %) pri bolnikih, ki so prejemali venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom, trombocitopenija, nevtropenija, febrilna nevtropenija, navzea, driska, bruhanje, anemija, utrujenost, pljučnica, hipokaliemija in pomanjkanje apetita.
Resni neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 5 %) pri bolnikih, ki so prejemali venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom, so bili febrilna nevtropenija, pljučnica, sepsa in krvavitev. V študiji M14-358 so bili neželeni učinki katere koli stopnje, ki so se najpogosteje pojavljali (≥ 20 %) pri bolnikih, ki so prejemali venetoklaks v kombinaciji z decitabinom, trombocitopenija, febrilna nevtropenija, navzea, krvavitev, pljučnica, driska, utrujenost, omotica/sinkopa, bruhanje, nevtropenija, hipotenzija, hipokaliemija, pomanjkanje apetita, glavobol, bolečina v trebuhu in anemija. Resni neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 5 %), so bili febrilna nevtropenija, pljučnica, bakteriemija in sepsa.
Stopnja 30-dnevne umrljivosti v študiji VIALE-A je bila 7,4 % (21/283) pri uporabi venetoklaksa v kombinaciji z azacitidinom in 6,3 % (9/144) v skupini, ki je prejemala placebo v kombinaciji z azacitidinom.
Stopnja 30-dnevne umrljivosti v študiji M14-358 z venetoklaksom v kombinaciji z decitabinom je bila 6,5 % (2/31).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki so spodaj navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Pogostnosti so definirane kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Kronična limfocitna levkemija
Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Venclyxto v kombinaciji z obinutuzumabom, ibrutinibom ali rituksimabom ali v monoterapiji pri bolnikih s KLL, so povzete v preglednici 8.
Preglednica 8: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih s KLL, ki so se zdravili z venetoklaksom
| Organski sistem | Pogostnost | Vse stopnjea | Stopnja ≥3a |
| Okužbe in infestacije | zelo pogosti | pljučnicaokužbe zgornjih dihal okužbe sečil | |
| pogosti | sepsa | sepsa pljučnica okužbe sečilokužbe zgornjih dihal |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | nevtropenijaanemija limfopenija | nevtropenija anemija |
| pogosti | febrilna nevtropenija | febrilna nevtropenija limfopenija | |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | hiperkaliemija hiperfosfatemija hipokalciemija | |
| pogosti | sindrom tumorske lize hiperurikemija | sindrom tumorske lize hiperkaliemija hiperfosfatemijahipokalciemija hiperurikemija | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | driska bruhanje navzeakonstipacija | driska |
| pogosti | bruhanje navzea | ||
| občasni | konstipacija | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost | |
| pogosti | utrujenost | ||
| Preiskave | pogosti | povečana vrednost kreatinina v krvi | |
| občasni | povečana vrednostkreatinina v krvi | ||
| aPoroča se samo o najvišji pogostnosti, ugotovljeni v študijah (na podlagi študij CLL14, GLOW, CAPTIVATE, MURANO, M13-982, M14-032 in M12-175). | |||
AMPLIFY
Pri dajanju venetoklaksa v kombinaciji z akalabrutinibom z obinutuzumabom ali brez njega pred začetkom zdravljenja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za akalabrutinib za opis neželenih učinkov.
Akutna mieloična levkemija
Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Venclyxto v kombinaciji s hipometilacijsko učinkovino pri bolnikih z AML, so povzete v preglednici 9.
Preglednica 9: Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri bolnikih z AML, ki so se zdravili z venetoklaksom
| Organski sistem | Pogostnost | Vse stopnjea | Stopnja ≥ 3a |
| Okužbe in infestacije | zelo pogosti | pljučnicab sepsab okužbe sečil | pljučnicab sepsab |
| pogosti | okužbe sečil |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | nevtropenijab febrilna nevtropenija anemijabtrombocitopenijab | nevtropenijab febrilna nevtropenija anemijabtrombocitopenijab |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | hipokaliemija pomanjkanje apetita | hipokaliemija |
| pogosti | sindrom tumorske lize | pomanjkanje apetita | |
| občasni | sindrom tumorske lize | ||
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | omotica/sinkopab glavobol | |
| pogosti | omotica/sinkopab | ||
| občasni | glavobol | ||
| Žilne bolezni | zelo pogosti | hipotenzija krvavitevb | krvavitevb |
| pogosti | hipotenzija | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | zelo pogosti | dispneja | |
| pogosti | dispneja | ||
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | navzea driska bruhanje stomatitisbolečina v trebuhu | |
| pogosti | navzeadriska bruhanje | ||
| občasni | stomatitis | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | pogosti | holecistitis/holelitiazab | holecistitis/holelitiazab |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | artralgija | |
| občasni | artralgija | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost astenija | |
| pogosti | utrujenost astenija | ||
| Preiskave | zelo pogosti | zmanjšanje telesne mase zvišane vrednosti bilirubina vkrvi | |
| pogosti | zmanjšanje telesne masezvišane vrednosti bilirubina v krvi | ||
| aNavedena je samo največja pogostnost, ki so jo opazili v študijah (na podlagi študij VIALE-A in M14-358).bVključuje več izrazov za neželene učinke. | |||
Prekinitev zdravljenja in zmanjšanje odmerka zaradi neželenih učinkov
Kronična limfocitna levkemija
V študiji AMPLIFY je do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov prišlo pri 8 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z akalabrutinibom, in pri 20 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z akalabrutinibom in obinutuzumabom.
Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 16 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z obinutuzumabom ali rituksimabom, v CLL14 oziroma MURANO študiji ter pri 21 % in 7 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z ibrutinibom v študiji GLOW oziroma CAPTIVATE. V študijah z monoterapijo z venetoklaksom je prišlo do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov pri 11 % bolnikov.
V študiji AMPLIFY je do zmanjšanja odmerka zaradi neželenih učinkov prišlo pri 14 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z akalabrutinibom, in pri 21 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z akalabrutinibom in obinutuzumabom.
Do zmanjšanja odmerka zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 21 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z obinutuzumabom v CLL14 študiji, pri 26 % in 20 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z ibrutinibom v študiji GLOW oziroma CAPTIVATE, in pri 15 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z rituksimabom v MURANO študiji, ter pri 14 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v študijah z monoterapijo.
V študiji AMPLIFY je do prekinitve odmerka zaradi neželenih učinkov prišlo pri 50 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z akalabrutinibom, in pri 65 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z akalabrutinibom in obinutuzumabom. Najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prekinitev odmerka venetoklaksa v študiji AMPLIFY, je bila nevtropenija (33 % in 26 % z obinutuzumabom oziroma brez njega).
V študiji CLL14 je prišlo do prekinitve odmerka zaradi neželenih učinkov pri 74 % bolnikov zdravljenih s kombinacijo venetoklaksa in obinutuzumaba, v študiji GLOW pri 67 % bolnikov, zdravljenih s kombinacijo venetoklaksa in ibrutiniba, v študiji MURANO pa je prišlo do prekinitve odmerka zaradi neželenih učinkov pri 71 % bolnikov zdravljenih s kombinacijo venetoklaksa in rituksimaba; najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prekinitev odmerka venetoklaksa, je bila nevtropenija (41 %, 19 % in 43 % v študiji CLL14, GLOW oziroma MURANO). V študijah z monoterapijo z venetoklaksom je prišlo do prekinitve odmerka zaradi neželenih učinkov pri 40 % bolnikov; najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prekinitev odmerka, je bila nevtropenija (5 %).
Akutna mieloična levkemija
V študiji VIALE-A je do prenehanja zdravljenja z venetoklaksom zaradi neželenih učinkov prišlo pri 24 % bolnikov, ki so jih zdravili s kombinacijo venetoklaksa in azacitidina. Do zmanjšanj odmerka venetoklaksa zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 2 % bolnikov. Do prekinitev odmerjanja venetoklaksa zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 72 % bolnikov. Med bolniki, ki so dosegli stanje, ko levkemija ni bila več prisotna v kostnem mozgu, jih je 53 % imelo prekinitve odmerjanja zaradi ANC < 500/mikroliter. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev odmerjanja (> 10 %) venetoklaksa, so bili febrilna nevtropenija, nevtropenija, pljučnica in trombocitopenija.
V študiji M14-358 je do prenehanja zdravljenja zaradi neželenih učinkov prišlo pri 26 % bolnikov, ki so jih zdravili s kombinacijo venetoklaksa in decitabina. Do zmanjšanj odmerka zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 6 % bolnikov. Do prekinitev odmerjanja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 65 % bolnikov; najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev odmerjanja (≥ 5 %) venetoklaksa, so bili febrilna nevtropenija, nevtropenija/zmanjšano število nevtrofilcev, pljučnica, zmanjšano število trombocitov in zmanjšano število belih krvnih celic.
Opis izbranih neželenih učinkov
Sindrom tumorske lize
Sindrom tumorske lize je pomembno ugotovljeno tveganje ob začetku zdravljenja z venetoklaksom.
Kronična limfocitna levkemija
V začetni 1. fazi študij za določanje odmerka, ki so imele krajšo fazo titracije (2 do 3 tedne) in večji začetni odmerek, je bila pojavnost TLS 13 % (10/77; 5 laboratorijskih TLS; 5 kliničnih TLS), vključno z 2 smrtnima primeroma in 3 primeri akutne odpovedi ledvic, 1 od teh je zahteval dializo.
Tveganje za TLS se je zmanjšalo po reviziji režima odmerjanja in prilagoditvi profilakse ter ukrepov za spremljanje bolnika. V kliničnih študijah z venetoklaksom so bili bolniki s katero koli bezgavko, ki je merila ≥ 10 cm, ali tisti z ALC ≥ 25 x 109/l in katero koli bezgavko, ki je merila ≥ 5 cm, hospitalizirani, da je bila možna intenzivnejša hidracija in spremljanje na prvi dan odmerjenja 20 mg in 50 mg med fazo titracije (glejte poglavje 4.2).
Pri 168 bolnikih s KLL, ki so zdravljenje začeli z dnevnim odmerkom 20 mg ter ga nato v 5 tednih povečali do 400 mg v študijah M13-982 in M14-032, je bil delež TLS 2 %. Vsi primeri TLS so bili laboratorijski (laboratorijske nepravilnosti, ki so ustrezale ≥ 2 od naslednjih kriterijev in so se pojavile v 24 urah: kalij > 6 mmol/l, sečna kislina > 476 µmol/l, kalcij < 1,75 mmol/l ali fosfor > 1,5 mmol/l; ali so bili poročani kot primeri TLS) in so se zgodili pri bolnikih, ki so imeli bezgavk(o)e ≥ 5 cm ali ALC ≥ 25 x 109/l. Pri teh bolnikih niso opazili nobenega primera TLS s kliničnimi posledicami kot so akutna odpoved ledvic, srčne aritmije ali nenadna smrt in/ali napadi krčev. Vsi bolniki so imeli CrCl ≥ 50 ml/min.
V odprti, randomizirani študiji 3. faze (MURANO), je bila pojavnost TLS 3 % (6/194) pri bolnikih zdravljenih z venetoklaksom + rituksimabom. Po vključitvi 77/389 bolnikov v študijo, je bil protokol spremenjen tako, da so se vključili sedanja profilaksa TLS in ukrepi spremljanja, ki so opisani v poglavju Odmerjanje (glejte poglavje 4.2). Vsi primeri TLS so se pojavili med fazo titracije odmerka venetoklaksa in so bili odpravljeni v dveh dneh. Vseh šest bolnikov je zaključilo titracijo odmerka in doseglo priporočeni dnevni odmerek 400 mg venetoklaksa. Pri bolnikih, ki so sledili sedanji
5-tedenski shemi titracije odmerka in profilaksi TLS ter ukrepom spremljanja, niso opazili nobenega kliničnega TLS (glejte poglavje 4.2). Laboratorijske nepravilnosti stopnje ≥ 3, ki so pomembne za TLS, so bile hiperkaliemija 1 %, hiperfosfatemija 1 % in hiperurikemija 1 %.
V odprti, randomizirani študiji 3. faze (CLL14), je bila pojavnost TLS 1,4 % (3/212) pri bolnikih zdravljenih z venetoklaksom + obinutuzumabom. Vsi trije primeri TLS so bili odpravljeni in niso privedli do umika iz študije. V dveh primerih so uporabo obinutuzumaba odložili zaradi primerov TLS.
V odprti, randomizirani študiji 3. faze (AMPLIFY) je bila pojavnost TLS 0,3 % (1/291) pri bolnikih, zdravljenih z venetoklaksom + akalabrutinibom, in 0,4 % (1/284) pri bolnikih, zdravljenih z venetoklaksom + akalabrutinibom + obinutuzumabom. Zaradi primerov TLS so uporabo obinutuzumaba odložili. Oba primera TLS sta bila laboratorijska ter sta bila odpravljena in nista privedla do umika iz študije.
V randomizirani študiji 3. faze GLOW niso opazili nobenega neželenega dogodka TLS.
V študiji 2. faze CAPTIVATE z eno samo skupino je bila pojavnost laboratorijskega TLS 0,3 % (1/323), in sicer so o njem poročali pri enem bolniku v kohorti na podlagi MRD.
Med spremljanjem v obdobju trženja zdravila so poročali o TLS, vključno s smrtnimi dogodki, po enem 20-mg odmerku venetoklaksa (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Akutna mieloična levkemija
V randomizirani študiji 3. faze (VIALE-A) z venetoklaksom v kombinaciji z azacitidinom je bila pojavnost TLS 1,1 % (3/283, 1 klinična TLS). V študiji sta bila poleg standardne profilakse in ukrepov spremljanja potrebna zmanjšanje števila belih krvnih celic na < 25 x 109/l pred začetkom zdravljenja z venetoklaksom in režim titracije odmerka (glejte poglavje 4.2). Vsi primeri TLS so se pojavili med fazo titracije odmerka.
V študiji M14-358 pri uporabi venetoklaksa v kombinaciji z decitabinom niso poročali o dogodkih laboratorijske ali klinične TLS.
Nevtropenija in okužbe
Nevtropenija je ugotovljeno tveganje pri zdravljenju z venetoklaksom.
Kronična limfocitna levkemija
V študiji AMPLIFY so o nevtropeniji/zmanjšanem številu nevtrofilcev/febrilni nevtropeniji (vse stopnje) poročali pri 37 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom + akalabrutinibom. Zaradi nevtropenije/zmanjšanega števila nevtrofilcev/febrilne nevtropenije je prišlo do prekinitve odmerka pri 26 % bolnikov, pri 0,7 % bolnikov pa je bilo zdravljenje z venetoklaksom prekinjeno. O nevtropeniji/zmanjšanem številu nevtrofilcev/febrilni nevtropeniji stopnje ≥ 3 so poročali pri 32 % bolnikov. O okužbah stopnje ≥ 3 so poročali pri 12 % bolnikov in o resnih okužbah pri 12 % bolnikov. Do okužbe s smrtnim izidom je prišlo pri 3,1 % bolnikov (najpogosteje so poročali o COVID-19 ali pljučnici, povzročeni s COVID-19).
V študiji AMPLIFY so o nevtropeniji/zmanjšanem številu nevtrofilcev/febrilni nevtropeniji (vse stopnje) poročali pri 50 % bolnikov, zdravljenih z
venetoklaksom + akalabrutinibom + obinutuzumabom. Zaradi nevtropenije/zmanjšanega števila nevtrofilcev/febrilne nevtropenije je prišlo do prekinitve odmerka pri 33 % bolnikov, pri 1 % bolnikov pa je bilo zdravljenje z venetoklaksom prekinjeno. O nevtropeniji/zmanjšanem številu nevtrofilcev/febrilni nevtropeniji stopnje ≥ 3 so poročali pri 46 % bolnikov. O okužbah stopnje ≥ 3 so poročali pri 24 % bolnikov in o resnih okužbah pri 24 % bolnikov. Do okužbe s smrtnim izidom je prišlo pri 6 % bolnikov (najpogosteje so poročali o COVID-19 ali pljučnici, povzročeni s COVID-19).
V študiji CLL14 so poročali o nevtropeniji (vse stopnje) pri 58 % bolnikov zdravljenih z venetoklaksom + obinutuzumabom. Pri 41 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom + obinutuzumabom, je bila potrebna prilagoditev odmerka in pri 2 % bolnikov je zaradi nevtropenije prekinjeno zdravljenje z venetoklaksom. O nevtropeniji 3. stopnje so poročali pri 25 % bolnikov in o nevtropeniji 4. stopnje pri 28 % bolnikov. Povprečno trajanje nevtropenije 3. ali 4. stopnje je bilo 22 dni (razpon od 2 do 363 dni). Poročali so o febrilni nevtropeniji pri 6 % bolnikov, o okužbah stopnje ≥ 3 pri 19 % bolnikov in o resnih okužbah pri 19 % bolnikov. Do smrti zaradi okužbe je prišlo pri 1,9 % bolnikov med zdravljenjem ter pri 1,9% bolnikov po prekinitvi zdravljenja.
V študiji GLOW so v skupini, ki je prejemala venetoklaks + ibrutinib, o nevtropeniji/zmanjšanem številu nevtrofilcev vseh stopenj poročali pri 42 % bolnikov, vključno z dogodki 3. ali 4. stopnje pri 35 % bolnikov. Zaradi nevtropenije/zmanjšanega števila nevtrofilcev je pri 19 % bolnikov prišlo do prekinitve odmerka, pri 8 % bolnikov pa so odmerek venetoklaksa zmanjšali. V skupini, ki je prejemala venetoklaks + ibrutinib, so v primerjavi s skupino, ki je prejemala
obinutuzumab + klorambucil, poročali o naslednjih neželenih dogodkih: febrilni nevtropeniji pri 2 % v primerjavi s 3 %, okužbah stopnje ≥ 3 pri 17 % v primerjavi z 11 % in o resnih okužbah pri 12 % v primerjavi z 9 %.
V študiji CAPTIVATE so v skupini, ki je prejemala venetoklaks + ibrutinib, o nevtropeniji/zmanjšanem številu nevtrofilcev vseh stopenj poročali pri 47 % bolnikov, vključno z dogodki 3. ali 4. stopnje pri 37 % bolnikov. Zaradi nevtropenije/zmanjšanega števila nevtrofilcev je
pri 14 % bolnikov prišlo do prekinitve odmerka, pri 4 % so odmerek zmanjšali, pri 1 bolniku (0,3 %) pa je bilo zdravljenje z venetoklaksom prekinjeno. O febrilni nevtropeniji so poročali pri 1 % bolnikov, o okužbah stopnje ≥ 3 pri 8 % in o resnih okužbah pri 8 %.
V študiji MURANO so poročali o nevtropeniji (vse stopnje) pri 61 % bolnikov zdravljenih z venetoklaksom in rituksimabom. Pri 43 % bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom + rituksimabom, je prišlo do prekinitve odmerka in 3 % bolnikov je zaradi nevtropenije prenehalo z zdravljenjem z venetoklaksom. O nevtropeniji 3. stopnje so poročali pri 32 % bolnikov in o nevtropeniji 4. stopnje pri 26 % bolnikov. Mediana trajanja nevtropenije 3. ali 4. stopnje je bila 8 dni (razpon: 1 do 712 dni). Pri zdravljenju z venetoklaksom + rituksimabom so poročali o febrilni nevtropeniji pri 4 % bolnikov, o okužbah stopnje ≥ 3 pri 18 % bolnikov in o resnih okužbah pri 21 % bolnikov.
Akutna mieloična levkemija
V študiji VIALE-A so pri 45 % bolnikov poročali o nevtropeniji ≥ 3. stopnje. V skupini, ki je prejemala venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom, so poročali tudi o naslednjih neželenih učinkih v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo v kombinaciji z azacitidinom: febrilni nevtropeniji pri 42 % v primerjavi z 19 %, okužbah ≥ 3. stopnje pri 64 % v primerjavi z 51 % in resnih okužbah pri 57 % v primerjavi s 44 %.
V študiji M14-358 so o nevtropeniji poročali pri 35 % (vse stopnje) in 35 % (3. in 4. stopnja) bolnikov v skupini, ki je prejemala venetoklaks v kombinaciji z decitabinom.
Pediatrična populacija
Varnostni profil venetoklaksa pri pediatričnih bolnikih temelji na podatkih, pridobljenih v odprti študiji 1. faze (M13-833) pri 140 pediatričnih in mlajših odraslih bolnikih z recidivnimi ali odpornimi malignomi (glejte poglavje 5.1). V študiji niso ugotovili novih tveganj ali pomislekov glede varnosti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Za venetoklaks ni specifičnega antidota. Bolnike, pri katerih je prišlo do prevelikega odmerjanja, je treba skrbno spremljati in jim nuditi ustrezno podporno zdravljenje. Med fazo titracije odmerka je treba zdravljenje prekiniti in bolnike skrbno spremljati glede znakov in simptomov TLS (zvišana telesna temperatura, mrzlica, navzea, bruhanje, zmedenost, kratka sapa, napadi krčev, neenakomeren srčni utrip, temen ali moten urin, nenavadna utrujenost, bolečina v mišicah ali sklepih, bolečina v trebuhu in napihnjenost) poleg drugih toksičnosti (glejte poglavje 4.2). Z dializo se venetoklaks ne odstrani.
Farmakološke lastnosti - Venclyxto 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX52
Mehanizem delovanja
Venetoklaks je močan, selektiven zaviralec anti-apoptotične beljakovine limfoma celic B (BCL)-2. Prekomerna izraženost BCL-2 je bila dokazana v celicah KLL in AML, kjer posreduje preživetje tumorskih celic in je povezana z odpornostjo proti kemoterapevtikom. Venetoklaks se neposredno veže na BH3-vezavno mesto BCL-2 in izpodrine proapoptotične beljakovine, ki vsebujejo motiv BH3, npr. BIM. S tem sproži permeabilizacijo zunanje mitohondrijske membrane (MOMP - Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization), aktivacijo kaspaze in programirano celično smrt. V predkliničnih študijah je venetoklaks izkazal citotoksično aktivnost v tumorskih celicah s prekomerno izraženim BCL-2.
Farmakodinamični učinki
Srčna elektrofiziologija
Vpliv večkratnih odmerkov do 1200 mg venetoklaksa enkrat na dan na interval QTc so ocenili v odprti študiji z eno skupino 176 bolnikov. Venetoklaks ni vplival na interval QTc in ugotovili niso nobene povezave med izpostavljenostjo venetoklaksu in spremembo intervala QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
Kronična limfocitna levkemija
Venetoklaks v kombinaciji z akalabrutinibom z obinutuzumabom ali brez njega za zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljeno KLL – študija ACE-CL-311 (AMPLIFY)
V randomizirani (1:1:1), multicentrični, odprti študiji 3. faze z 867 bolniki s predhodno nezdravljeno KLL so ocenjevali varnost in učinkovitost venetoklaksa + akalabrutiniba v primerjavi z venetoklaksom + akalabrutinibom + obinutuzumabom v primerjavi s kemoimunoterapijo po izbiri raziskovalca, in sicer FCR (fludarabin + ciklofosfamid + rituksimab) ali BR
(bendamustin + rituksimab). V študijo AMPLIFY so bili vključeni bolniki s predhodno nezdravljeno KLL brez del (17p) ali mutacije TP53,stari 18 let ali več. Bolniki so v preskušanju lahko prejeli antitrombotična zdravila, razen varfarina in drugih antagonistov vitamina K.
Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1:1 v 3 skupine, v katerih so prejemali:
-
Venetoklaks + akalabrutinib: Akalabrutinib se je odmerjal po 100 mg dvakrat na dan od
-
dne 1. ciklusa skupno 14 ciklusov ali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Na 1. dan 3. ciklusa so bolniki začeli 5-tedensko shemo titracije odmerka venetoklaksa, z začetnim odmerkom 20 mg, ki je bil nato povečan na 50 mg, 100 mg, 200 mg in nazadnje na 400 mg enkrat na dan. Venetoklaks se je uporabljal skupno
12 ciklusov. Vsak ciklus je trajal 28 dni.
-
-
Venetoklaks + akalabrutinib + obinutuzumab: Akalabrutinib se je odmerjal po 100 mg dvakrat na dan od 1. dne 1. ciklusa skupno 14 ciklusov ali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Na 1. dan 3. ciklusa so bolniki začeli 5-tedensko shemo titracije odmerka venetoklaksa, z začetnim odmerkom 20 mg, ki je bil nato povečan na 50 mg, 100 mg, 200 mg in nazadnje na 400 mg enkrat na dan. Venetoklaks se je uporabljal skupno 12 ciklusov. Obinutuzumab se je uporabil v odmerku 1000 mg na
-
dan ali 1. in 2. dan (100 mg na 1. dan in 900 mg na 1. ali 2. dan) ter na 8. in 15. dan
-
ciklusa, nato je sledilo 1000 mg 1. dan 3.–7. ciklusa. Vsak ciklus je trajal 28 dni.
-
-
Kemoimunoterapija po izbiri raziskovalca (FCR/BR):
-
Fludarabin + ciklofosfamid + rituksimab (FCR): Fludarabin (25 mg/m2) in ciklofosfamid (250 mg/m2) sta se uporabljala 1.–3. dan do največ 6 ciklusov. Rituksimab se je uporabljal v odmerku 375 mg/m2 na 1. dan 1. ciklusa in 500 mg/m2 na 1. dan 2.–6. ciklusa. Vsak ciklus je trajal 28 dni.
-
Bendamustin + rituksimab (BR): Bendamustin se je v odmerku 90 mg/m2 uporabljal na 1. in 2. dan do največ 6 ciklusov. Rituksimab se je uporabljal v odmerku 375 mg/m2 na 1. dan 1. ciklusa in 500 mg/m2 na 1. dan 2.–6. ciklusa. Vsak ciklus je trajal 28 dni.
Bolniki so bili stratificirani glede na starost (> 65 let ali ≤ 65 let), mutacijski status IGHV (mutiran ali nemutiran), stadij Rai (visoko tveganje [≥ 3] v primerjavi s tveganjem, ki ni visoko) in geografsko regijo (Severna Amerika v primerjavi z zahodno Evropo v primerjavi z drugimi). V preglednici 10 so povzete izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti populacije v študiji.
Preglednica 10: Izhodiščne značilnosti bolnikov s predhodno nezdravljeno KLL (AMPLIFY)
| Značilnost | Venetoklaks + akalabrutinib N = 291 | Venetoklaks + akalabrutinib +obinutuzumab N = 286 | FCR/BR N = 290 |
| Starost, leta; mediana (razpon) | 61 (31–84) | 61 (29–81) | 61 (26–86) |
| Moški; % | 61,2 | 69,2 | 63,1 |
| Belci; % | 91,1 | 86,7 | 86,9 |
| Stanje zmogljivosti po ECOG 0 ali 1; % | 90,0 | 95,1 | 90,3 |
| Mediana časa od diagnoze do randomizacije (meseci) | 28,5 | 26,1 | 29,6 |
| Obsežna bolezen z bezgavkami ≥ 5 cm;% | 38,8 | 35,0 | 42,8 |
| Citogenetika/kategorija FISH; % | |||
| Delecija 11q | 17,5 | 19,6 | 15,9 |
| Kompleksen kariotip (≥ 3 nepravilnosti) | 15,5 | 16,1 | 14,5 |
| Nemutiran IGHV; % | 57,4 | 59,1 | 59,3 |
| Stadij Rai; % | |||
| 0 | 1,0 | 0,3 | 1,4 |
| I | 16,2 | 21,3 | 21,4 |
| II | 35,7 | 37,8 | 33,4 |
| III | 23,7 | 17,8 | 20,3 |
| IV | 23,4 | 22,7 | 23,4 |
Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) v skupini z venetoklaksom + akalabrutinibom v primerjavi s skupino s kemoimunoterapijo po izbiri raziskovalca (FCR/BR), kot ga je ocenil neodvisni odbor za pregled (IRC – Independent Review Committee) na podlagi meril IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) iz leta 2018. Dodatna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila PFS, kot ga je ocenil IRC, v skupini z venetoklaksom + akalabrutinibom + obinutuzumabom v primerjavi s skupino s kemoimunoterapijo po izbiri raziskovalca (FCR/BR) ter celokupno preživetje (OS – overall survival) v skupini z venetoklaksom + akalabrutinibom v primerjavi s skupino s kemoimunoterapijo po izbiri raziskovalca (FCR/BR) in v skupini z venetoklaksom + akalabrutinibom + obinutuzumabom v primerjavi s skupino s kemoimunoterapijo po izbiri raziskovalca (FCR/BR).
Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 11. Krivulja Kaplan-Meier za PFS, kot ga je ocenil IRC, je prikazana na sliki 1.
Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL (AMPLIFY)
| Venetoklaks + akalabrutinib N = 291 | Venetoklaks + akalabrutinib+obinutuzumab N = 286 | FCR/BRa N = 290 | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni* | |||
| Število dogodkov (%) | 89 (30,6) | 56 (19,6) | 95 (32,8) |
| PD, n (%) | 77 (26,5) | 23 (8,0) | 66 (22,8) |
| Dogodki smrti (%) | 12 (4,1) | 33 (11,5) | 29 (10,0) |
| Mediana (95-% IZ), meseci | NE (51,1; NE) | NE (NE; NE) | 47,6 (43,3; NE) |
| HR† (95-% IZ) | 0,65 (0,49; 0,87) | 0,42 (0,30; 0,59) | – |
| p-vrednost | 0,0038 | < 0,0001 | – |
| Celokupno preživetjeb | |||
| Dogodki smrti (%) | 23 (7,9) | 37 (12,9) | 44 (15,2) |
| HR† (95-% IZ) | 0,42 (0,25; 0,70)c | 0,75 (0,48; 1,16) | - |
| IZ = interval zaupanja; NE = ni možno oceniti (not evaluable); PD = napredujoča bolezen (progressive disease).*Po oceni odbora IRC.†Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih tveganj.aPo izbiri raziskovalca je bilo predvideno, da bo 143 bolnikov prejemalo FCR, 147 bolnikov pa BR.bPodatki o OS po dodatnem 6-mesečnem spremljanju iz vmesne analize PFS.cp-vrednost po prilagoditvi za multiplikativnost ni značilna. | |||
Venetoklaks + akalabrutinib (N = 291)
FCR/BR (N = 290)
Venetoklaks + akalabrutinib (N = 291)
Venetoklaks + akalabrutinib
+ obinutuzumab (N = 286)
FCR/BR (N = 290)
Čas (meseci)
Število ogroženih bolnikov
Venetoklaks + akalabrutinib + obinutuzumab (N = 286)
Preživetje brez napredovanja bolezni (%)
Slika 1: Krivulja Kaplan-Meier za vrednosti preživetja brez napredovanja bolezni, kot ga je ocenil IRC (vsi bolniki, predvideni za zdravljenje), v študiji AMPLIFY
Venetoklaks v kombinaciji z obinutuzumabom za zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljeno KLL,
- študija BO25323 (CLL14)
V randomizirani (1:1), multicentrični, odprti študiji 3. faze so ocenili učinkovitost in varnost venetoklaksa + obinutuzumaba v primerjavi z obinutuzumabom +klorambucilom pri bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL in pridruženimi boleznimi (skupni rezultat lestvice kumulativne ocene bolezni (Cumulative Illness Rating Scale - [CIRS] > 6 ali očistek kreatinina [CrCl] < 70 ml/min).
Bolnike v študiji so pred dajanjem obinutuzumaba ocenili glede tveganja za TLS in prejeli so ustrezno profilakso. Vsi bolniki so 1. dan 1. ciklusa prejeli 100 mg obinutuzumaba, nato 900 mg, ki so ga lahko prejeli 1. ali 2. dan, nato 1000 mg odmerek 8. in 15. dan 1. ciklusa ter 1. dan vsakega naslednjega ciklusa , za skupno 6 ciklusov. Bolniki v skupini, ki so prejemali venetoklaks + obinutuzumab so 22. dan 1. ciklusa začeli s 5-tedensko shemo titracije odmerka venetoklaksa do 28. dne 2. ciklusa. Po
končani shemi titracije odmerka so od 1. dne 3. cikla bolniki nadaljevali s 400 mg venetoklaksa enkrat na dan do zadnjega dne 12. ciklusa. Vsak ciklus je trajal 28 dni. Bolniki, randomizirani v skupino obinutuzumab + klorambucil, so peroralno prejemali 0,5 mg/kg klorambucila 1. in 15. dan od 1. do 12. ciklusa. Po končanem zdravljenju so bolnike še naprej spremljali glede napredovanja bolezni in celokupnega preživetja (OS - Overall Survival).
Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile med skupinami študije podobne. Povprečna starost je bila 72 let (razpon od 41 do 89 let), 89 % je bilo belcev in 67 % je bilo moških; 36 % je bilo stopnje B in 43% je bilo stopnje C po Binetu. Povprečna ocena CIRS je bila 8,0 (razpon od 0 do 28) in 58 % bolnikov je imelo CrCl < 70 ml/min. Delecija 17p je bila ugotovljena pri 8 % bolnikov, mutacije TP53 pri 10 %, delecija 11q pri 19 % in nespremenjeni IgVH pri 57 %. Povprečni čas spremljanja v času primarne analize je bil 28 mesecev (razpon od 0 do 36 mesecev).
Na začetku zdravljenja je bilo povprečno število limfocitov 55 x 109 celic/l v obeh skupinah. Na 15. dan 1. ciklusa se je povprečno število zmanjšalo na 1,03 x 109 celic/l (razpon od 0,2 do 43,4 x 109 celic/l) v skupini z obinutuzumabom+ klorambucilom in na 1,27 x 109 celic/l (razpon od 0,2 do 83,7 x 109 celic/l) v skupini z venetoklaksom + obinutuzumabom.
Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - Progression-free survival) so raziskovalci ocenili z uporabo mednarodne delavnice za kronično limfocitno levkemijo (IWCLL - International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia) in posodobljenih smernic (2008) delovne skupine, ki jo sponzorira nacionalni inštitut za rak (NCI-WG - National Cancer Institute-sponsored Working Group).
V času primarne analize (upoštevani so podatki do 17. avgusta 2018) je v skupini, ki je prejemala venetoklaks + obinutuzumab, dogodek PFS napredovanja bolezni ali smrti doseglo 14 % (30/216) bolnikov, v skupini, ki je prejemala obinutuzumab + klorambucil, pa 36 % (77/216) bolnikov, kot so ocenili raziskovalci (razmerje ogroženosti (HR - hazard ratio): 0,35 [95 % interval zaupanja [IZ]: 0,23; 0,53]; p < 0,001; stratificirani test log-rank). Mediana PFS ni bila dosežena v nobeni skupini študije.
PFS je ocenil tudi neodvisni odbor za pregled (IRC - Independent Review Committee), njegova ocena pa je bila skladna s PFS po raziskovalčevi oceni.
Celokupni delež odziva (ORR - overall response rate) po raziskovalčevi oceni je bil 85 % (95 % IZ: 79,2; 89,2) v skupini, ki je prejemala venetoklaks + obinutuzumab, in 71 % (95 % IZ: 64,8; 77,2) v skupini, ki je prejemala obinutuzumab + klorambucil (p = 0,0007; test Cochran-Mantel-Haenszel). Stopnja popolne remisije + popolne remisije z nepopolno obnovo kostnega mozga (CR + CRi) je bila 50 % v skupini, ki je prejemala venetoklaks + obinutuzumab, in 23 % v skupini, ki je prejemala obinutuzumab + klorambucil (p < 0,0001; test Cochran-Mantel-Haenszel).
Minimalna rezidualna bolezen (MRD - minimal residual disease) ob koncu zdravljenja je bila ovrednotena s testom verižne reakcije z alel-specifično oligonukleotidno polimerazo (ASO-PCR). Negativna MRD je bila opredeljena kot manj kot ena celica KLL na 104 levkocitov. V skupini, ki je prejemala venetoklaks + obinutuzumab, je bila stopnja negativnih rezultatov MRD v periferni krvi 76 % (95 % IZ: 69,2; 81,1), v skupini, ki je prejemala obinutuzumab + klorambucil, pa 35 % (95 %
IZ: 28,8; 42,0) (p < 0,0001). Po protokolu je bilo MRD v kostnem mozgu treba oceniti le pri bolnikih, ki so se odzvali (CR/CRi in delna remisija (PR - partial remission)). V skupini, ki je prejemala venetoklaks + obinutuzumab, je bila stopnja negativnih rezultatov MRD v kostnem mozgu 57 %
(95 % IZ: 50,1; 63,6), v skupini, ki je prejemala obinutuzumab + klorambucil, pa 17 % (95 % IZ: 12,4; 22,8) (p < 0,0001).
65-mesečno spremljanje
Učinkovitost je bila ocenjena po mediani spremljanja 65 mesecev (upoštevani so podatki do 8. novembra 2021). Rezultati učinkovitosti za 65-mesečno spremljanje v študiji CLL14 so
predstavljeni v preglednici 12. Krivulja Kaplan-Meier za vrednosti PFS po raziskovalčevi oceni je prikazana na sliki 2.
Preglednica 12: Rezultati učinkovitosti po raziskovalčevi oceni v študiji CLL14 (65-mesečno spremljanje)
| Opazovani dogodek | Venetoklaks + obinutuzumab N = 216 | Obinutuzumab + klorambucilN = 216 |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| Število dogodkov (%) | 80 (37) | 150 (69) |
| Mediana, meseci (95 % IZ) | NR (64,8; NE) | 36,4 (34,1; 41,0) |
| Razmerje tveganja, razčlenjeno (95 % IZ) | 0,35 (0,26; 0,46) | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število dogodkov (%) | 40 (19) | 57 (26) |
| Razmerje tveganja (95 % IZ) | 0,72 (0,48; 1,09) | |
| IZ = interval zaupanja; NE = ni možno oceniti (not evaluable); NR = ni doseženo (not reached) | ||
obinutuzumab + klorambucil (N = 216)
Slika 2: Krivulja Kaplan-Meier za vrednosti preživetja brez napredovanja bolezni po raziskovalčevi oceni (vsi bolniki, predvideni za zdravljenje) v študiji CLL14 s 65-mesečnim spremljanjem
Preživetje brez napredovanja bolezni
Število ogroženih bolnikov
obinutuzumab + klorambucil venetoklaks + obinutuzumab
venetoklaks + obinutuzumab (N = 216) Cenzurirano
Čas (meseci)
PFS koristi zdravljenja z venetoklaksom + obinutuzumabom v primerjavi s kombinacijo obinutuzumab + klorambucil so opazili v vseh podskupinah bolnikov, ki so bili ocenjeni, vključno z visoko ogroženimi bolniki z delecijo 17p in/ali mutacijo TP53 in/ali nemutiranim genom IgVH.
Venetoklaks v kombinaciji z ibrutinibom za zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljeno KLL – študija CLL3011 (GLOW)
GLOW je bila randomizirana, odprta študija 3. faze, v kateri so primerjali venetoklaks v kombinaciji z ibrutinibom s klorambucilom v kombinaciji z obinutuzumabom pri bolnikih s predhodno nezdravljeno aktivno KLL, ki so bili stari 65 let ali več, ter odraslih bolnikih, starih < 65 let, z oceno CIRS > 6 ali CrCL ≥ 30 do < 70 ml/min. Bolniki z delecijo 17p ali znanimi mutacijami TP53 so bili izključeni.
Bolniki (n = 211) so bili randomizirani v razmerju 1:1 tako, da so prejemali venetoklaks v kombinaciji z ibrutinibom ali klorambucil v kombinaciji z obinutuzumabom.
Bolniki v skupini z venetoklaksom in ibrutinibom so prejeli 3 cikluse monoterapije z ibrutinibom, nato je sledilo 12 ciklusov venetoklaksa v kombinaciji z ibrutinibom (vključno s 5-tedensko shemo titracije odmerka venetoklaksa). Vsak ciklus je trajal 28 dni. Ibrutinib se je uporabljal v odmerku 420 mg na
dan. Venetoklaks se je uporabljal v skladu s 5-tedensko shemo titracije odmerka, nato pa v priporočenem dnevnem odmerku 400 mg (glejte poglavje 4.2).
Bolniki, randomizirani v skupino s klorambucilom in obinutuzumabom, so prejeli 6 ciklusov zdravljenja. Obinutuzumab se je uporabil v odmerku 1000 mg na 1. dan (ali 100 mg na 1. dan in
900 mg na 2. dan) ter na 8. in 15. dan 1. ciklusa. V 2.–6. ciklusu se je obinutuzumab dajal v odmerku 1000 mg na 1. dan. Klorambucil se je uporabljal v odmerku 0,5 mg/kg telesne mase na 1. in 15. dan
1.–6. ciklusa. Po tem, ko so zaključili enega od režimov z določenim trajanjem, so lahko bolnike s potrjenim napredovanjem bolezni na podlagi meril IWCLL zdravili z monoterapijo z ibrutinibom.
Mediana starosti je bila 71 let (razpon: od 47 do 93 let), 58 % je bilo moških in 96 % je bilo belcev. Vsi bolniki so imeli izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 0 (35 %), 1 (53 %) ali 2 (12 %). Ob izhodišču je 18 % bolnikov imelo delecijo 11q, 52 % pa nemutiran IGHV. Ob izhodiščni oceni tveganja za sindrom tumorske lize je 25 % bolnikov imelo visoko tumorsko obremenitev. Po
3 ciklusih uvodnega zdravljenja z monoterapijo z ibrutinibom sta imela visoko tumorsko obremenitev 2 % bolnikov. Visoka tumorska obremenitev je bila opredeljena kot katera koli bezgavka velikosti
≥ 10 cm oziroma katera koli bezgavka velikosti ≥ 5 cm in absolutno število limfocitov ≥ 25 × 109/l.
V preglednici 13 so za študijo GLOW z mediano časa spremljanja v študiji 28 mesecev prikazani rezultati učinkovitosti, ki jih je ocenil IRC na podlagi meril IWCLL iz leta 2008, krivulja Kaplan-Meier za PFS je prikazana na sliki 3, stopnje negativnih rezultatov za minimalno rezidualno bolezen (MRD – minimal residual disease) pa so prikazane v preglednici 14.
Preglednica 13: Rezultati učinkovitosti v študiji CLL3011 (GLOW) pri bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL
| Opazovani dogodeka | Venetoklaks + ibrutinib N = 106 | Klorambucil + obinutuzumab N = 105 |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| Število dogodkov (%) | 22 (21) | 67 (64) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | NE (31,2; NE) | 21 (16,6; 24,7) |
| HR (95-% IZ) | 0,22 (0,13; 0,36) | |
| p-vrednostb | < 0,0001 | |
| Delež popolnega odziva (%)c | 39 | 11 |
| 95-% IZ | (29,4; 48,0) | (5,3; 17,5) |
| p-vrednostd | < 0,0001 | |
| Celokupni delež odziva (%)e | 87 | 85 |
| 95-% IZ | (80,3; 93,2) | (77,9; 91,6) |
| IZ = interval zaupanja; CR = popolni odziv (complete response); HR = razmerje ogroženosti (hazard ratio); IRC = neodvisni odbor za pregled (Independent Review Committee); NE = ni možno oceniti (not evaluable); nPR = nodularni delni odziv (nodular partial response); PR = delni odziv (partial response).aGlede na oceno odbora IRC.bStratificirani test log-rank.cVključuje 3 bolnike v skupini z venetoklaksom in ibrutinibom s popolnim odzivom z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga (CRi).dCochran-Mantel-Haenszelov test hi-kvadrat.eCelokupni odziv = CR + CRi + nPR + PR. | ||
Meseci po datumu randomizacije
Število ogroženih preiskovancev
Ibr + ven Klb + ob
Ibr + ven
Klb + ob
% preiskovancev brez dogodka
Slika 3: Krivulja Kaplan-Meier za preživetje brez napredovanja bolezni (vsi bolniki, predvideni za zdravljenje (ITT)) pri bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL v študiji CLL3011 (GLOW)
Učinek, ki ga je imelo zdravljenje z venetoklaksom in ibrutinibom na PFS v primerjavi z zdravljenjem s klorambucilom in obinutuzumabom, je bil skladen v vnaprej določenih podskupinah, vključno z visoko ogroženo populacijo (mutacija TP53, delecija 11q ali nemutiran IGHV), pri čemer je HR za PFS znašal 0,23 (95-% IZ [0,13; 0,41]).
Podatki o celokupnem preživetju pri mediani spremljanja 28 mesecev niso bili zreli, pri čemer je prišlo do skupno 23 smrti: 11 (10 %) v skupini z venetoklaksom in ibrutinibom ter 12 (11 %) v skupini s klorambucilom in obinutuzumabom.
Preglednica 14: Stopnje negativnih rezultatov za minimalno rezidualno bolezen pri bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL v študiji CLL3011 (GLOW)
| Analiza NGSa | Pretočna citometrijab | |||
| Venetoklaks + ibrutinibN = 106 | Klorambucil +obinutuzumab N = 105 | Venetoklaks + ibrutinibN = 106 | Klorambucil +obinutuzumab N = 105 | |
| Stopnja negativnih rezultatov MRD | ||||
| Kostni mozeg, n (%) | 59 (56) | 22 (21) | 72 (68) | 24 (23) |
| 95-% IZ | (46,2; 65,1) | (13,2; 28,7) | (59,0; 76,8) | (14,8; 30,9) |
| p-vrednost | < 0,0001 | |||
| Periferna kri, n (%) | 63 (59) | 42 (40) | 85 (80) | 49 (47) |
| 95-% IZ | (50,1; 68,8) | (30,6; 49,4) | (72,6; 87,8) | (37,1; 56,2) |
| Stopnja negativnih rezultatov MRD 3 mesece po zaključenem zdravljenju | ||||
| Kostni mozeg, n (%) | 55 (51,9) | 18 (17,1) | 60 (56,6) | 17 (16,2) |
| 95-% IZ | (42,4; 61,4) | (9,9; 24,4) | (47,2; 66,0) | (9,1; 23,3) |
| Periferna kri, n (%) | 58 (54,7) | 41 (39,0) | 65 (61,3) | 43 (41,0) |
| 95-% IZ | (45,2; 64,2) | (29,7; 48,4) | (52,0; 70,6) | (31,5; 50,4) |
| IZ = interval zaupanja; NGS = sekvenciranje naslednje generacije (next-generation sequencing). p-vrednosti so iz Cochran-Mantel-Haenszelovega testa hi-kvadrat. Razen p-vrednosti za stopnjonegativnih rezultatov MRD v kostnem mozgu na podlagi analize NGS, ki je primarna analiza MRD in prvi ključni sekundarni opazovani dogodek v študiji GLOW, so vse druge p-vrednosti nominalne.aNa podlagi mejne vrednosti 10–4 z uporabo analize s sekvenciranjem naslednje generacije (clonoSEQ). bMRD so ocenili s pretočno citometrijo periferne krvi ali kostnega mozga v osrednjem laboratoriju. Mejna vrednost za negativno stanje je bila < 1 celica KLL na 104 levkocitov. | ||||
Dvanajst mesecev po zaključenem zdravljenju so stopnje negativnih rezultatov MRD v periferni krvi pri bolnikih, zdravljenih z venetoklaksom in ibrutinibom, znašale 49 % (52/106) z analizo NGS in 55 % (58/106) s pretočno citometrijo, medtem ko so pri bolnikih, zdravljenjih s klorambucilom in obinutuzumabom, ob istem času znašale 12 % (13/105) z analizo NGS in 16 % (17/105) s pretočno citometrijo.
O TLS so poročali pri 6 bolnikih, zdravljenih s klorambucilom in obinutuzumabom, pri bolnikih, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z ibrutinibom, pa niso poročali o nobenem primeru TLS.
64-mesečno spremljanje
Učinkovitost je bila v študiji GLOW ocenjena z mediano časa spremljanja v študiji 64,0 meseca (upoštevani so podatki do 24. februarja 2024). Razmerje ogroženosti za PFS po oceni raziskovalca je bilo 0,27 [95-% IZ (0,18; 0,39), nominalna p-vrednost < 0,0001, nenadzorovano glede napake tipa 1]. Mediana PFS je v skupini z venetoklaksom in ibrutinibom znašala 65 mesecev [95-% IZ (58,7; NE)], v skupini s klorambucilom in obinutuzumabom pa 23 mesecev [95-% IZ (16,9; 31,2)].
Pri mediani časa spremljanja v študiji 64 mesecev je v skupini z venetoklaksom in ibrutinibom prišlo do 20 (19 %) dogodkov smrti, v skupini s klorambucilom in obinutuzumabom pa 40 (38 %) dogodkov smrti. Razmerje ogroženosti za OS je bilo 0,462 (95-% IZ: 0,269; 0,791, nazivna p-vrednost = 0,0039, nenadzorovano glede napake tipa 1).
Krivulja Kaplan-Meier za OS je prikazana na sliki 4.
Slika 4: Krivulja Kaplan-Meier za celokupno preživetje (vsi bolniki, predvideni za zdravljenje (ITT)) pri bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL v študiji CLL3011 (GLOW) (64-mesečno spremljanje)
% preiskovancev brez dogodka
Število ogroženih preiskovancev
Ibr + ven Klb + ob
Meseci po datumu randomizacije
Ibr + ven Klb + ob
Venetoklaks v kombinaciji z ibrutinibom za zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljeno KLL – študija PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)
CAPTIVATE je bila multicentrična študija 2. faze z 2 kohortama, v kateri so ocenjevali prekinitev zdravljenja na podlagi MRD in zdravljenje z določenim trajanjem (FD – fixed-duration) z venetoklaksom v kombinaciji z ibrutinibom pri odraslih bolnikih s predhodno nezdravljeno aktivno KLL, ki so bili stari 70 let ali mlajši. V študijo je bilo vključenih 323 bolnikov, od tega je bilo
159 bolnikov vključenih v zdravljenje FD, ki je obsegalo 3 cikluse monoterapije z ibrutinibom, čemur je sledilo 12 ciklusov venetoklaksa v kombinaciji z ibrutinibom (vključno s 5-tedensko shemo titracije odmerka). Vsak ciklus je trajal 28 dni. Ibrutinib se je uporabljal v odmerku 420 mg na dan.
Venetoklaks se je uporabljal v skladu s 5-tedensko shemo titracije odmerka, nato pa v priporočenem dnevnem odmerku 400 mg (glejte poglavje 4.2).
Po tem, ko so zaključili režim FD, so lahko bolnike s potrjenim napredovanjem bolezni na podlagi meril IWCLL ponovno zdravili z monoterapijo z ibrutinibom.
V kohorti FD je bila mediana starosti 60 let (razpon: od 33 do 71 let), 67 % je bilo moških in 92 % je bilo belcev. Vsi bolniki so imeli izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 0 (69 %) ali 1 (31 %). Ob izhodišču je imelo 13 % bolnikov delecijo 17p, 18 % delecijo 11q, 17 % delecijo 17p ali
mutacijo TP53, 56 % nemutiran IGHV in 19 % kompleksni kariotip. Ob izhodiščni oceni tveganja za sindrom tumorske lize je 21 % bolnikov imelo visoko tumorsko obremenitev. Po 3 ciklusih uvodnega zdravljenja z monoterapijo z ibrutinibom je imel visoko tumorsko obremenitev 1 % bolnikov. Visoka tumorska obremenitev je bila opredeljena kot katera koli bezgavka velikosti ≥ 10 cm oziroma katera koli bezgavka velikosti ≥ 5 cm in absolutno število limfocitov ≥ 25 × 109/l.
V preglednici 13 so za študijo CAPTIVATE z mediano časa spremljanja v študiji 28 mesecev prikazani rezultati učinkovitosti, ki jih je ocenil IRC na podlagi meril IWCLL iz leta 2008, stopnje negativnih rezultatov MRD pa so prikazane v preglednici 15.
Preglednica 15: Rezultati učinkovitosti v študiji PCYC-1142-CA (CAPTIVATE); kohorta z določenim trajanjema, bolniki s predhodno nezdravljeno KLL
| Opazovani dogodeka | Venetoklaks + ibrutinib | |
| Brez delecije 17p (N = 136) | Vsi (N = 159) | |
| Celokupni delež odziva, n (%)b | 130 (96) | 153 (96) |
| 95-% IZ (%) | (92,1; 99,0) | (93,3; 99,2) |
| Delež popolnega odziva, n (%)c | 83 (61,0) | 95 (59,7) |
| 95-% IZ (%) | (52,8, 69,2) | (52,1; 67,4) |
| Mediana trajanja CR, meseci (razpon)d | NE (0,03+; 24,9+) | NE (0,03+; 24,9+) |
| IZ = interval zaupanja; CR = popolni odziv (complete response); CRi = popolni odziv z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga (complete response with incomplete marrow recovery);nPR = nodularni delni odziv (nodular partial response); PR = delni odziv (partial response); NE = ni možno oceniti (not evaluable).aGlede na oceno odbora IRC.bCelokupni odziv = CR + CRi + nPR + PR.cVključuje 3 bolnike s popolnim odzivom z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga (CRi).dZnak »+« označuje krnjene podatke. | ||
Preglednica 16: Stopnje negativnih rezultatov za minimalno rezidualno bolezen pri bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL v študiji PCYC-1142-CA (CAPTIVATE); kohorta z določenim trajanjem
| Opazovani dogodek | Venetoklaks + ibrutinib | |
| Brez delecije 17p (N = 136) | Vsi (N = 159) | |
| Stopnja negativnih rezultatov MRD | ||
| Kostni mozeg, n (%) | 84 (62) | 95 (60) |
| 95-% IZ | (53,6; 69,9) | (52,1; 6,.4) |
| Periferna kri, n (%) | 104 (77) | 122 (77) |
| 95-% IZ | (69,3; 83,6) | (70,2; 83,3) |
| Stopnja negativnih rezultatov MRD 3 mesece po zaključenem zdravljenju | ||
| Kostni mozeg, n (%) | 74 (54,4) | 83 (52,2) |
| 95-% IZ | (46,0; 62,8) | (44,4; 60,0) |
| Periferna kri, n (%) | 78 (57,4) | 90 (56,6) |
| 95-% IZ | (49,0; 65,7) | (48,9; 64,3) |
| IZ = interval zaupanja.MRD so ocenili s pretočno citometrijo periferne krvi ali kostnega mozga v osrednjem laboratoriju. Mejna vrednost za negativno stanje je bila < 1 celica KLL na 104 levkocitov. | ||
V kohorti z določenim trajanjem niso poročali o nobenem primeru TLS pri bolnikih, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z ibrutinibom.
KLL z delecijo 17p/mutacijo TP53 v študiji PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)
Pri bolnikih z delecijo 17p/mutacijo TP53 (n = 27) je celokupni delež odziva na podlagi ocene odbora IRC znašal 96,3 %; stopnja popolnega odziva je bila 55,6 %, mediana trajanja popolnega odziva pa ni bila dosežena (razpon: od 4,3 do 22,6 meseca). Stopnja negativnih rezultatov MRD pri bolnikih z delecijo 17p/mutacijo TP53 je 3 mesece po zaključenem zdravljenju znašala 40,7 % v kostnem mozgu oziroma 59,3 % v periferni krvi.
Venetoklaks v kombinaciji z rituksimabom za zdravljenje bolnikov s KLL, ki so predhodno prejeli vsaj eno zdravljenje - študija GO28667 (MURANO)
V randomizirani (1:1), multicentrični, odprti študiji 3. faze so ocenili učinkovitost in varnost zdravila venetoklaks + rituksimab v primerjavi z bendamustinom + rituksimabom pri bolnikih s predhodno zdravljeno KLL. Bolniki v skupini venetoklaks + rituksimab so zaključili 5-tedensko shemo titracije odmerka zdravila Venclyxto in so nato prejemali 400 mg enkrat na dan 24 mesecev od 1. dne 1. ciklusa rituksimaba v odsotnosti napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Rituksimab so začeli prejemati po 5-tedenski shemi titriracije odmerka pri 375 mg/m2 za 1. ciklus in 500 mg/m2 pri 2. do 6. ciklusu. Vsak ciklus je trajal 28 dni. Bolniki, randomizirani na bendamustin + rituksimab, so prejemali bendamustin 70 mg/m2 6 ciklusov na 1. in 2. dan in rituksimab, kot je opisano zgoraj.
Mediana starosti je bila 65 let (razpon od 22 do 85 let); 74 % jih je bilo moških in 97 % jih je bilo belcev. Mediana časa od diagnoze je bila 6,7 let (razpon: 0,3 do 29,5). Mediana predhodnih vrst zdravljenja je bila 1 (razpon: od 1 do 5); in je vključevala alkilirajoče učinkovine (94 %), anti-CD20 protitelesa (77 %), zaviralce receptorske poti celic B (2 %) in purinske analoge (81 %, vključno s 55 % fludarabina + ciklofosfamida + rituksimaba (FCR)). Na začetku je imelo 47 % bolnikov eno ali več limfnih vozlov ≥ 5 cm, 68 % pa ALC ≥25 x 109/l. Pri 27 % bolnikov je bila ugotovljena 17p delecija, TP53 mutacije pri 26 %, delecija 11q pri 37 % in nemutirani IgVH gen pri 68 %. Mediana spremljanja primarne analize je bila 23,8 mesecev (razpon: 0,0 do 37,4 mesecev).
Preiskovalci, ki so ocenjevali preživetje brez napredovanja bolezni, so uporabili IWCLL in posodobljene smernice (2008) NCI-WG.
V času primarne analize (upoštevani so podatki do 8. maja 2017), je v skupini, ki je prejemala venetoklaks + rituksimab, dogodek PFS doživelo 16 % (32/194) bolnikov, v skupini, ki je prejemala bendamustin + rituksimab, pa 58 % (114/195) (HR: 0,17 [95 % IZ: 0,11; 0,25]; p<0,0001, stratificirani test log-rank). V skupini, ki je prejemala venetoklaks + rituksimab, so dogodki PFS vključevali
21 dogodkov napredovanja bolezni in 11 dogodkov smrti, v skupini, ki je prejemala bendamustin + rituksimab, pa 98 dogodkov napredovanja bolezni in 16 dogodkov smrti. V skupini, ki je prejemala venetoklaks + rituksimab, mediana PFS ni bila dosežena, v skupini, ki je prejemala bendamustin + rituksimab, pa je bila 17,0 meseca (95 % IZ: 15,5; 21,6).
V skupini, ki je prejemala venetoklaks + rituksimab, sta bili 12- in 24-mesečna ocena PFS 93 % (95 % IZ: 89,1; 96,4) oziroma 85 % (95 % IZ: 79,1; 90,6), v skupini, ki je prejemala bendamustin +
rituksimab, pa 73 % (95 % IZ: 65,9; 79,1) oziroma 36 % (95 % IZ: 28,5; 44,0).
Rezultati učinkovitosti za primarno analizo, ki jih je ocenil tudi neodvisni IRC, so pokazali statistično značilno 81 % zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt za bolnike, zdravljene z venetoklaksom + rituksimabom (HR: 0,19 [95 % IZ: 0,13; 0,28], p <0,0001).
Pri bolnikih, ki so se zdravili z venetoklaksom + rituksimabom, je bil celokupni ORR, kot ga je ocenil raziskovalec, 93 % (95 % IZ: 88,8; 96,4), stopnja CR + CRi 27 %, stopnja nodularne delne remisije (nPR - nodular partial remission) 3 %, stopnja PR pa 63 %. Pri bolnikih, ki so se zdravili z bendamustinom + rituksimabom, je bil ORR 68 % (95 % IZ: 60,6; 74,2), stopnja CR + CRi 8 %, stopnja nPR 6 %, stopnja PR pa 53 %. Mediana trajanja odziva (DOR – duration of response) ni bila dosežena s spremljanjem mediane približno 23,8 mesecev. Pri bolnikih, ki so se zdravili z venetoklaksom + rituksimabom, je bil ORR, kot ga je ocenil IRC, 92 % (95 % IZ: 87,6; 95,6), stopnja CR + CRi 8 %, stopnja nPR 2 %, stopnja PR pa 82 %. Pri bolnikih, ki so se zdravili z bendamustinom
+ rituksimabom, je bil ORR, kot ga je ocenil IRC, 72 % (95 % IZ: 65,5; 78,5), stopnja CR + CRi 4 %, stopnja nPR 1 %, stopnja PR pa 68 %. Razlika med stopnjo CR, ocenjeno s strani IRC, in tisto s strani raziskovalca, je bila posledica interpretacije preostale adenopatije pri računalniški tomografiji (CT).
Osemnajst bolnikov v skupini venetoklaks + rituksimab in 3 bolniki v skupini bendamustin + rituksimab je imelo negativne rezultate po izvidu kostnega mozga in limfne vozle <2 cm.
Vrednost MRD ob koncu kombiniranega zdravljenja je bila ovrednotena s testom ASO-PCR in/ali s pretočno citometrijo. Negativna MRD je bila opredeljena kot manj kot ena KLL celica na 104 levkocitov. V skupini venetoklaks + rituksimab je bila stopnja negativnih rezultatov MRD v periferni krvi 62 % (95 % IZ: 55,2; 69,2), v skupini bendamustin + rituksimab pa 13 % (95 % IZ: 8,9; 18,9). Pri tistih z rezultati MRD testa, ki so bili na voljo v periferni krvi, je bilo ugotovljeno, da je MRD negativen pri 72 % (121/167) v skupini venetoklaks + rituksimab in pri 20 % (26/128) v skupini bendamustin + rituksimab. V skupini venetoklaks + rituksimab je bila stopnja negativnih rezultatov MRD v kostnem mozgu 16 % (95 % IZ: 10,7; 21,3), v skupini bendamustin + rituksimab pa 1 %
(95 % IZ: 0,1; 3,7). Pri tistih z rezultati MRD testa, ki so bili na voljo v kostnem mozgu, je bilo ugotovljeno, da je MRD negativen pri 77 % (30/39) v skupini venetoklaks + rituksimab in pri 7 % (2/30) v skupini bendamustin + rituksimab.
Mediana OS ni bila dosežena v nobeni skupini zdravljenja. Do smrti je prišlo pri 8 % (15/194) bolnikov, ki so se zdravili z venetoklaksom + rituksimabom, in 14 % (27/195) bolnikov, ki so se zdravili z bendamustinom + rituksimabom (razmerje tveganja: 0,48 [95 % IZ: 0,25; 0,90]).
Do datuma zamejitve podatkov je 12 % (23/194) bolnikov v skupini venetoklaks + rituksimab in 43 % (83/195) bolnikov v skupini bendamustin + rituksimab začelo novo zdravljenje levkemije ali umrlo (razčlenjeno razmerje tveganja: 0,19; [95 % IZ: 0,12; 0,31]). Mediana časa do novega zdravljenja levkemije ali smrti v skupini venetoklaks + rituksimab ni bila dosežena, v skupini bendamustin + rituksimab pa je bila 26,4 meseca.
59-mesečno spremljanje
Učinkovitost je bila ocenjena po mediani spremljanja 59 mesecev (upoštevani so podatki do
8. maja 2020). Rezultati učinkovitosti za 59-mesečno spremljanje v študiji MURANO so predstavljeni v preglednici 17.
Preglednica 17: Rezultati učinkovitosti, kot jih je ocenil raziskovalec v študiji MURANO (59-mesečno spremljanje)
| Opazovani dogodek | venetoklaks + rituksimabN = 194 | bendamustin + rituksimabN = 195 |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| Število dogodkov (%)a | 101 (52) | 167 (86) |
| Mediana, meseci (95 % IZ) | 54 (48,4; 57,0) | 17 (15,5; 21,7) |
| Razmerje tveganja, razčlenjeno (95 % IZ) | 0,19 (0,15; 0,26) | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število dogodkov (%) | 32 (16) | 64 (33) |
| Razmerje tveganja (95 % IZ) | 0,40 (0,26; 0,62) | |
| 60-mesečna ocena, % (95 % IZ) | 82 (76,4; 87,8) | 62 (54,8; 69,6) |
| Čas do naslednjega zdravljenja levkemije | ||
| Število dogodkov (%)b | 89 (46) | 149 (76) |
| Mediana, meseci (95 % IZ) | 58 (55,1; NE) | 24 (20,7; 29,5) |
| Razmerje tveganja, razčlenjeno (95 % IZ) | 0,26 (0,20; 0,35) | |
| MRD negativni rezultatic | ||
| Periferna kri ob koncu zdravljenja, n (%)d | 83 (64) | NAf |
| 3-letna ocena PFS od konca zdravljenja, % (95 % IZ)e | 61 (47,3; 75,2) | NAf |
| 3-letna ocena OS od konca zdravljenja, % (95 % IZ)e | 95 (90,0; 100,0) | NAf |
| IZ = interval zaupanja; MRD = minimalna rezidualna bolezen (minimal residual disease); NE = ni možno oceniti (not evaluable); | ||
OS = celokupno preživetje (overall survival); PFS = čas preživetja brez napredovanja bolezni (progression-free survival); NA = ni smiselno (not applicable).
aV skupini venetoklaks + rituksimab je bilo z napredovanjem bolezni oziroma smrtjo povezanih 87 oziroma 14 dogodkov, v skupini bendamustin + rituksimab pa 148 oziroma 19 dogodkov.
bV skupini venetoklaks + rituksimab je bilo z začetkom novega zdravljenja levkemije oziroma smrtjo povezanih 68 oziroma 21 dogodkov, v skupini bendamustin + rituksimab pa 123 oziroma 26 dogodkov.
cMinimalna rezidualna bolezen (MRD) je bila ovrednotena z verižno reakcijo z alel-specifično oligonukleotidno polimerazo (ASO-PCR) in/ali s pretočno citometrijo. Mejna vrednost za negativno stanje je bila ena KLL celica na 104 levkocitov.
dPri bolnikih, ki so zaključili zdravljenje z venetoklaksom brez napredovanja (130 bolnikov).
ePri bolnikih, ki so zaključili zdravljenje z venetoklaksom brez napredovanja in so imeli negativen rezultat MRD (83 bolnikov).
fV skupini bendamustin + rituksimab ni ustrezne vrednosti za obisk ob koncu zdravljenja.
V skupini venetoklaks + rituksimab je skupno 130 bolnikov zaključilo 2-letno zdravljenje z venetoklaksom brez napredovanja. Pri teh bolnikih je bila 3-letna ocena PFS po zdravljenju 51 % (95 % IZ: 40,2; 61,9).
Krivulja Kaplan-Meier za vrednosti PFS, ocenjene s strani raziskovalca, je prikazana na sliki 5.
Slika 5: Krivulja Kaplan-Meier za vrednosti preživetja brez napredovanja bolezni, ocenjene s strani raziskovalca (vsi bolniki, predvideni za zdravljenje) v študiji MURANO (upoštevani so podatki do 8. maja 2020) z 59-mesečnim spremljanjem
Rezultati analize podskupin
V vseh podskupinah bolnikov, ki so bili ocenjeni, so opazili skladne koristi PFS kombinacije venetoklaksa + rituksimaba v primerjavi s kombinacijo bendamustina + rituksimaba, vključno z visoko ogroženimi bolniki z delecijo 17p/mutacijo TP53 in/ali nemutiranim genom IgVH (slika 6).
Slika 6: Drevesni diagram za vrednosti preživetja brez napredovanja bolezni, ocenjene s strani raziskovalca, pri vseh podskupinah v študiji MURANO (upoštevani so podatki do 8. maja 2020) z 59-mesečnim spremljanjem
| bendamustin + | venetoklaks + | ||||||
| rituksimab | rituksimab | ||||||
| (N = 195) | (N = 194) | ||||||
| venetoklaks + | bendamustin + | ||||||
| Skupno | Mediana | Mediana | Razmerje | rituksimab | rituksimab | ||
| Podskupine | n | n (mesecev) | n (mesecev) | tveganja | 95% Wald CI | izboljšanje | izboljšanje |
| Vsi bolniki | 389 | 195 17,0 | 194 53,6 | 0,21 | (0,16; 0,27) | ||
| Delecija dela kromosoma 17p (centralno) | |||||||
| Normalno | 250 | 123 | 21,6 | 127 | 55,1 | 0,19 | (0,13; 0,27) |
| Nenormalno | 92 | 46 | 14,6 | 46 | 47,9 | 0,27 | (0,16; 0,45) |
| p53 mutacija in/ali delecija dela kromosoma 17p (centralno) | |||||||
| Brez mutacije | 201 | 95 | 22,9 | 106 | 56,6 | 0,18 | (0,12; 0,26) |
| Z mutacijo | 147 | 75 | 14,2 | 72 | 45,3 | 0,26 | (0,17; 0,38) |
| Starostna skupina 65 (let) | |||||||
| < 65 | 186 | 89 | 15,4 | 97 | 49,0 | 0,20 | (0,14; 0,29) |
| >= 65 | 203 | 106 | 21,7 | 97 | 57,0 | 0,20 | (0,14; 0,30) |
| Starostna skupina 75 (let) | |||||||
| < 75 | 336 | 171 | 16,4 | 165 | 53,5 | 0,21 | (0,16; 0,28) |
| >= 75 | 53 | 24 | 20,0 | 29 | 64,5 | 0,24 | (0,12; 0,51) |
| Število predhodnih zdravljenj | |||||||
| 1 | 228 | 117 | 16,4 | 111 | 54,0 | 0,18 | (0,13; 0,26) |
| > 1 | 161 | 78 | 18,6 | 83 | 53,1 | 0,25 | (0,17; 0,38) |
| Obsežna bolezen (limfni vozli z največjim premerom) | |||||||
| < 5 cm | 197 | 97 | 16,6 | 100 | 53,8 | 0,21 | (0,14; 0,30) |
| >= 5 cm | 172 | 88 | 15,8 | 84 | 48,4 | 0,19 | (0,13; 0,29) |
| Izhodiščni status IgVH mutacije | |||||||
| Z mutacijo | 104 | 51 | 24,2 | 53 | NE | 0,14 | (0,07; 0,26) |
| Brez mutacije | 246 | 123 | 15,7 | 123 | 52,2 | 0,19 | (0,13; 0,26) |
| Neodzivnost v primerjavi z recidivom na zadnje predhodno zdravljenje | |||||||
| Neodzivnost | 59 | 29 | 13,6 | 30 | 31,9 | 0,34 | (0,17; 0,66) |
| Recidiv | 330 | 166 | 18,6 | 164 | 53,8 | 0,19 | (0,14; 0,25) |
Status delecije 17p je določen na osnovi rezultatov osrednjih laboratorijskih testov. Nestratificirano razmerje tveganja je prikazano na osi X z logaritmično lestvico.
NE = ni možno oceniti (not evaluable).
Končna analiza celokupnega preživetja (86-mesečno spremljanje)
V času končne analize celokupnega preživetja (upoštevani so podatki do 3. avgusta 2022) je umrlo 144 randomiziranih bolnikov; 60/194 bolnikov (31 %) v skupini venetoklaks + rituksimab in
84/195 bolnikov (43 %) v skupini bendamustin + rituksimab. Mediana OS ni bila dosežena v skupini venetoklaks + rituksimab, v skupini bendamustin + rituksimab pa je bila 88 mesecev. Ocenjeno tveganje smrti se je zmanjšalo za 47 % pri bolnikih, ki so se zdravili z venetoklaksom + rituksimabom (razčlenjeno razmerje tveganja = 0,53; 95 % IZ: 0,37; 0,74). Končna analiza celokupnega preživetja ni bila nadzorovana glede napake tipa I. Krivulja Kaplan-Meier za vrednosti celokupnega preživetja je prikazana na sliki 7.
Slika 7: Krivulja Kaplan-Meier za vrednosti celokupnega preživetja (vsi bolniki, predvideni za zdravljenje) v študiji MURANO (upoštevani so podatki do 3. avgusta 2022) z 86-mesečnim spremljanjem
Venetoklaks kot monoterapija za zdravljenje bolnikov s KLL in delecijo 17p ali mutacijo TP53 – študija M13-982
Varnost in učinkovitost venetoklaksa pri 107 bolnikih s predhodno zdravljeno KLL z delecijo 17p so proučili v odprti, multicentrični študiji z eno samo skupino (M13-982). Bolniki so bili vključeni v 4-do 5-tedensko shemo titracije odmerka, z začetnim odmerkom 20 mg, ki je bil nato povečan na 50 mg, 100 mg, 200 mg in nazadnje na 400 mg enkrat na dan. Bolniki so nato prejemali 400 mg venetoklaksa enkrat na dan do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Mediana starost je bila 67 let (razpon: od 37 do 85 let); 65 % je bilo moških in 97 % je bilo belcev. Mediani čas od diagnoze je bil 6,8 let (razpon: od 0,1 do 32 let, N = 106). Mediano število predhodnih zdravljenj KLL, ki so jih prejemali bolniki, je bilo 2 (razpon: od 1 do 10 zdravljenj), in sicer 49,5 % z nukleozidnim analogom, 38 % z rituksimabom in 94 % z alkilirajočim sredstvom (vključuje 33 % z bendamustinom). Izhodiščno je imelo 53 % bolnikov eno ali več bezgavk velikih ≥ 5 cm in 51 % je imelo ALC ≥ 25 x 109/l. Med bolniki je bilo 37 % (34/91) odpornih proti fludarabinu, 81 % (30/37) jih je imelo nemutiran gen IgVH in 72 % (60/83) jih je imelo mutacijo TP53. Mediani čas zdravljenja je bil ob času ovrednotenja 12 mesecev (razpon: od 0 do 22 mesecev).
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil ORR, kot ga je ocenil IRC z uporabo smernic NCI-WG v posodobitvi IWCLL (2008). Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 18. Podatki o učinkovitosti so predstavljeni za 107 bolnikov z datumom zamejitve podatkov 30. aprila 2015.
Dodatnih 51 bolnikov je bilo vključenih v razširjeni kohorti študije o varnosti. Rezultati učinkovitosti, ocenjeni s strani raziskovalca, so predstavljeni za 158 bolnikov s kasnejšim datumom zamejitve podatkov, 10. junija 2016. Mediani čas zdravljenja pri 158 bolnikih je bil 17 mesecev (razpon: 0 do 34 mesecev).
Preglednica 18: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s predhodno zdravljeno KLL z delecijo 17p (študija M13-982)
| Opazovani dogodek | Ocena neodvisnega odbora za pregled (IRC)(N = 107)a | Ocena raziskovalca (N = 158)b |
| Datum zamejitve podatkov | 30. april 2015 | 10. junij 2016 |
| ORR, % | 79 | 77 |
| (95 % IZ) | (70,5; 86,6) | (69,9; 83,5) |
| CR + CRi, % | 7 | 18 |
| nPR, % | 3 | 6 |
| PR, % | 69 | 53 |
| DOR, meseci, mediana (95 % IZ) | NR | 27,5 (26,5; NR) |
| PFS, % (95 % IZ) | ||
| 12-mesečna ocena | 72 (61,8; 79,8) | 77 (69,1; 82,6) |
| 24-mesečna ocena | NP | 52 (43; 61) |
| PFS, meseci, mediana (95 % IZ) | NR | 27,2 (21,9; NR) |
| TTR, meseci, mediana (razpon) | 0,8 (0,1-8,1) | 1,0 (0,5-4,4) |
| aEn bolnik ni imel delecije 17p.bVključuje 51 dodatnih bolnikov iz razširjene kohorte študije o varnosti.IZ = interval zaupanja; CR = popolna remisija (complete remission); CRi = popolna remisija z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga (complete remission with incomplete marrow recovery); DOR = trajanje odziva (duration of response); IRC = neodvisni odbor za pregled (Independent Review Committee); NP = ni podatka; NR = ni doseženo (not reached); ORR = celokupni delež odziva (overall response rate); nPR = nodularna delna remisija (nodular PR), PFS = čas preživetja brez napredovanja bolezni (progression-free survival); PR = delna remisija (partial remission); TTR = čas do prvega odziva (time to firstresponse). | ||
Stanje minimalne rezidualne bolezni (MRD - Minimal Residual Disease) so ocenili s pretočno citometrijo pri 93 od 158 bolnikov, ki so z venetoklaksom dosegli CR, CRi ali PR z omejeno preostalo boleznijo. Negativna MRD je bila opredeljena kot izvid pod 0,0001 (< 1 KLL-celica na 104 levkocitov v vzorcu). Sedemindvajset odstotkov (42/158) bolnikov je bilo MRD-negativnih po izvidu periferne krvi, vključno s 16 bolniki, ki so bili MRD-negativni tudi po izvidu kostnega mozga.
Venetoklaks kot monoterapija za zdravljenje bolnikov s KLL, pri katerih zdravljenje z zaviralcem receptorske poti celic B ni bilo uspešno – študija M14-032
Učinkovitost in varnost venetoklaksa pri bolnikih s KLL, predhodno neuspešno zdravljenih z ibrutinibom ali idelalizibom, so ovrednotili v odprti, multicentrični nerandomizirani študiji 2. faze (M14-032). Bolniki so prejemali venetoklaks po priporočeni shemi titracije odmerka. Bolniki so nato prejemali 400 mg venetoklaksa enkrat na dan do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.
V času zamejitve podatkov (26. julij 2017) je bilo vključenih in z venetoklaksom zdravljenih
127 bolnikov. Od teh jih je 91 predhodno prejemalo ibrutinib (skupina A) in 36 idelalizib (skupina B). Mediana starost je bila 66 let (razpon: od 28 do 85 let), 70 % je bilo moških in 92 % je bilo belcev.
Mediani čas od diagnoze je bil 8,3 let (razpon: od 0,3 do 18,5 let, N = 96). Kromosomske aberacije so bile delecija 11q (34 %,43/127), delecija 17p (40 %, 50/126), mutacija TP53 (38 %, 26/68) in nemutiran IgVH (78 %, 72/92). Izhodiščno je imelo 41 % bolnikov eno ali več bezgavk velikih ≥ 5 cm in 31 % je imelo ALC ≥ 25 x 109/l. Pri bolnikih, zdravljenih z ibrutinibom, je bilo mediano število predhodnih onkoloških zdravljenj 4 (razpon: od 1 do 15 zdravljenj), pri bolnikih, zdravljenih z idelalizibom, pa 3 (razpon: od 1 do 11 zdravljenj). V celoti je 65 % bolnikov predhodno prejemalo nukleozidni analog, 86% rituksimab, 39 % druga monoklonska protitelesa in 72 % alkilirajoče
sredstvo (vključno 41 %, ki so prejemali bendamustin). Ob času ovrednotenja je zdravljenje z venetoklaksom mediano trajalo 14,3 mesecev (razpon: od 0,1 do 31,4 mesecev).
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil ORR na podlagi smernic NCI-WG v posodobitvi IWCLL. Odziv so ocenili po 8 in 24 tednih, nato pa vsakih 12 tednov.
Preglednica 19: Rezultati učinkovitosti po oceni raziskovalca pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z zaviralcem receptorske poti celic B ni bilo uspešno (študija M14-032)
| Opazovani dogodek | Skupina A (neuspeh zibrutinibom) (N = 91) | Skupina B (neuspeh zidelalizibom) (N = 36) | Skupaj (N = 127) |
| ORR, %(95 % IZ) | 65(54,1; 74,6) | 67(49,0; 81,4) | 65(56,4; 73,6) |
| CR + CRi, % | 10 | 11 | 10 |
| nPR, % | 3 | 0 | 2 |
| PR, % | 52 | 56 | 53 |
| PFS, % (95 % IZ)12-mesečna ocena 24-mesečna ocena | 75 (64,7; 83,2)51 (36,3; 63,9) | 80 (63,1; 90,1)61 (39,6; 77,4) | 77 (68,1; 83,4)54 (41,8; 64,6) |
| PFS, meseci, mediana(95 % IZ) | 25 (19,2; NR) | NR (16,4; NR) | 25 (19,6; NR) |
| OS, % (95 % IZ)12-mesečna ocena | 91 (82,8; 95,4) | 94,2 (78,6; 98,5) | 92 (85,6; 95,6) |
| TTR, meseci, mediana (razpon) | 2,5 (1,6-14,9) | 2,5 (1,6-8,1) | 2,5 (1,6-14,9) |
| Status 17p delecija in/ali TP53 mutacija ORR, % (95 % IZ) | |||
| Da | (n=28)61 (45,4; 74,9) | (n=7)58 (27,7; 84,8) | (n=35)60 (46,6; 73,0) |
| Ne | (n=31)69 (53,4; 81,8) | (n=17)71 (48,9; 87,4) | (n=48)70 (57,3; 80,1) |
| IZ = interval zaupanja; CR = popolna remisija (complete remission); CRi = popolna remisija z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga (complete remission with incomplete marrow recovery); nPR = nodularna delna remisija (nodular PR); NR = ni doseženo (not reached); ORR = celokupni delež odziva (overall response rate); OS = celokupno preživetje (overall survival); PFS = časpreživetja brez napredovanja bolezni (progression-free survival); PR = delna remisija (partial remission); TTR = čas do prvega odziva (time to first response). | |||
Podatke o učinkovitosti je dodatno ocenil IRC, ki je ugotovil kombinirani ORR 70 % (skupina A:
70 %, skupina B: 69 %). En bolnik (po neuspehu z ibrutinibom) je dosegel CRi. ORR za bolnike z 17p delecijo in/ali TP53 mutacijo je bil 72 % (33/46) (95 % IZ: 56,5; 84,0) v skupini A in 67 % (8/12)
(95 % IZ: 34,9; 90,1) v skupini B. Za bolnike brez 17p delecije in/ali TP53 mutacije pa je bil ORR 69 % (31/45) (95 % IZ: 53,4; 81,8) v skupini A in 71 % (17/24) (95 % IZ: 48,9; 87,4) v skupini B.
Mediana OS (čas celokupnega preživetja) in DOR (trajanje odziva) nista bila dosežena v času spremljanja v približno 14,3 mesecih (mediana) za skupino A in 14,7 mesecih (mediana) za skupino B.
Petindvajset odstotkov (32/127) bolnikov je bilo MRD-negativnih po izvidu periferne krvi, vključno z 8 bolniki, ki so bili MRD-negativni tudi po izvidu kostnega mozga.
Akutna mieloična levkemija
Venetoklaks so preučevali pri odraslih bolnikih, ki so bili stari ≥ 75 let ali so imeli sočasne bolezni, zaradi katerih ni bilo mogoče uporabiti intenzivne indukcijske kemoterapije na podlagi najmanj enega
od naslednjih meril: stanje zmogljivosti po ECOG (Patient’s Eastern Cooperative Oncology Group) ob izhodišču 2–3, sočasna huda bolezen srca ali pljuč, zmerna okvara jeter, očistek kreatinina (CrCl)
< 45 ml/min, ali drugo sočasno bolezen.
Venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom za zdravljenje bolnikov z na novo diagnosticirano AML – študija M15-656 (VIALE-A)
VIALE-A je bila randomizirana (2 : 1), dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija 3. faze, v kateri so ocenjevali učinkovitost in varnost venetoklaksa v kombinaciji z azacitidinom pri bolnikih z na novo diagnosticirano AML, ki niso bili primerni za intenzivno kemoterapijo.
Bolniki v študiji VIALE-A so dokončali 3-dnevni režim dnevne titracije do končnega odmerka
400 mg enkrat na dan med prvim 28-dnevnim ciklusom zdravljenja (glejte poglavje 4.2) in prejemali peroralni odmerek 400 mg venetoklaksa enkrat na dan v sledečih ciklusih. Azacitidin 75 mg/m2 so prejemali intravensko ali subkutano od 1. do 7. dne vsakega 28-dnevnega ciklusa, in sicer od 1. dne
1. ciklusa. Med titracijo so bolniki prejemali profilaktično zdravljenje za TLS in ostali v bolnišnici zaradi spremljanja. Ko so z oceno kostnega mozga potrdili remisijo, ki je bila opredeljena kot manj kot 5 % levkemičnih blastov s citopenijo 4. stopnje po 1. ciklusu zdravljenja, so zdravljenje z venetoklaksom ali placebom prekinili za do 14 dni ali za toliko časa, da je bila vrednost
ANC ≥ 500/mikroliter in število trombocitov ≥ 50 × 103/mikroliter. Pri bolnikih z rezistentno boleznijo ob koncu 1. ciklusa so ocenili kostni mozeg po 2. ali 3. ciklusu in kadar je bilo to klinično indicirano. Po prekinitvi so zdravljenje z azacitidinom ponovno začeli isti dan kot zdravljenje z venetoklaksom ali placebom (glejte poglavje 4.2). V klinični študiji so upoštevali zmanjšanje odmerka azacitidina za obvladovanje hematološke toksičnosti (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za azacitidin). Bolniki so cikluse zdravljenja prejemali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Skupno so randomizirali 431 bolnikov: 286 v skupino, ki je prejemala venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom, in 145 v skupino, ki je prejemala placebo v kombinaciji z azacitidinom. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile med skupinama, ki sta prejemali venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom ali placebo v kombinaciji z azacitidinom, podobne. Upoštevajoč vse bolnike je bila mediana starost 76 let (razpon: od 49 do 91 let), 76 % je bilo belcev, 60 % je bilo moških, stanje zmogljivosti po ECOG ob izhodišču pa je bilo 0 ali 1 pri 55 % bolnikov, 2 pri 40 % bolnikov in 3 pri 5 % bolnikov. 75 % bolnikov je imelo AML, diagnosticirano de novo, 25 % bolnikov pa sekundarno AML. Ob izhodišču je bilo pri 29 % bolnikov število blastov v kostnem mozgu < 30 %, pri 22 % bolnikov je bilo število blastov v kostnem mozgu od ≥ 30 % do < 50 %, pri 49 % pa ≥ 50 %. Pri 63 % bolnikov je bilo prisotno srednje veliko citogenetsko tveganje, pri 37 % bolnikov pa veliko citogenetsko tveganje. Ugotovili so naslednje mutacije: mutacije TP53 pri 21 % (52/249), mutacijo IDH1 in/ali IDH2 pri 24 % (89/372), 9 % (34/372) z IDH1; 16 % (58/372) z IDH2, 16 % (51/314) s FLT3 in 18 % (44/249) z NPM1.
Primarna opazovana dogodka učinkovitosti v študiji sta bila celokupno preživetje (OS – Overall Survival), ki so ga merili od datuma randomizacije do smrti zaradi katerega koli vzroka, in stopnja sestavljenega dogodka CR (popolna remisija + popolna remisija z nepopolno normalizacijo krvne slike [CR + CRi]). Celokupni mediani čas spremljanja v času analize je bil 20,5 meseca (razpon: od < 0,1 do 30,7 meseca).
Pri uporabi venetoklaksa v kombinaciji z azacitidinom so zabeležili 34-odstotno zmanjšanje tveganja za smrt v primerjavi z uporabo placeba v kombinaciji z azacitidinom (p < 0,001). Rezultati so prikazani v preglednici 20.
Preglednica 20: Rezultati učinkovitosti v študiji VIALE-A
| Opazovani dogodek | Venetoklaks + azacitidin | Placebo + azacitidin |
| Celokupno preživetjea | (N = 286) | (N = 145) |
| Število dogodkov, n (%) | 161 (56) | 109 (75) |
| Mediana preživetja, meseci | 14,7 | 9,6 |
| (95-% IZ) | (11,9; 18,7) | (7,4; 12,7) |
| Razmerje tveganjb | 0,66 | |
| (95-% IZ) | (0,52; 0,85) | |
| p-vrednostb | < 0,001 | |
| Stopnja CR + CRic | (N = 147) | (N = 79) |
| n (%) | 96 (65) | 20 (25) |
| (95-% IZ) | (57; 73) | (16; 36) |
| p-vrednostd | < 0,001 | |
| IZ = interval zaupanja; CR = popolna remisija (complete remission), ki je bila opredeljena kot absolutno število nevtrofilcev > 1 000/mikroliter, trombociti > 100 000/mikroliter, neodvisnost od transfuzije rdečih krvnih celic in kostni mozeg z < 5 % blastov. Odsotnost blastov v krvnem obtoku in blastov z Auerjevimi paličkami; CRi = popolna remisija z nepopolno normalizacijo krvne slike (complete remission with incomplete blood count recovery).aKaplan-Meierjeva ocena ob drugi vmesni analizi (upoštevani so podatki do 4. januarja 2020). bOcena razmerja tveganj (venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom v primerjavi s placebom v kombinaciji z azacitidinom) temelji na Coxovem modelu sorazmernih tveganj, stratificiranem glede na citogenetiko (srednje veliko tveganje, veliko tveganje) in starost (od 18 do < 75, ≥ 75) ob randomizaciji; p-vrednost temelji na testu log-rank, stratificiranem glede na iste dejavnike.cStopnja CR + CRi je iz načrtovane vmesne analize prvih 226 randomiziranih bolnikov s 6 meseci spremljanja ob prvi vmesni analizi (upoštevani so podatki do 1. oktobra 2018).dp-vrednost je iz Cochran-Mantel-Haenszelovega testa, stratificiranega glede na starost (od 18 do< 75, ≥ 75) in citogenetsko tveganje (srednje veliko tveganje, veliko tveganje) ob randomizaciji. | ||
Slika 8: Krivulja Kaplan-Meier za celokupno preživetje v študiji VIALE-A
Ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so prikazani v preglednici 21.
Preglednica 21: Dodatni opazovani dogodki učinkovitosti v študiji VIALE-A
| Opazovani dogodek | Venetoklaks + azacitidin N = 286 | Placebo + azacitidin N = 145 |
| Stopnja CR | ||
| n (%) | 105 (37) | 26 (18) |
| (95-% IZ) | (31; 43) | (12; 25) |
| p-vrednosta | < 0,001 | |
| Mediana DORb, meseci (95-% IZ) | ||
| 17,5(15,3; -) | 13,3(8,5; 17,6) | |
| Stopnja CR + CRi | ||
| n (%) | 190 (66) | 41(28) |
| (95-% IZ) | (61; 72) | (21; 36) |
| Mediana DORb, meseci | 17,5 | 13,4 |
| (95-% IZ) | (13,6; –) | (5,8; 15,5) |
| Stopnja CR + CRi do začetka | ||
| 2. ciklusa, n (%) | 124 (43) | 11 (8) |
| (95-% IZ) | (38; 49) | (4; 13) |
| p-vrednosta | < 0,001 | |
| Stopnja neodvisnosti od transfuzije, | ||
| trombociti | ||
| n (%) | 196 (69) | 72 (50) |
| (95-% IZ) | (63; 74) | (41; 58) |
| p-vrednosta | < 0,001 | |
| Stopnja neodvisnosti od transfuzije, | ||
| rdeče krvne celice | ||
| n (%) | 171 (60) | 51 (35) |
| (95-% IZ) | (54; 66) | (27; 44) |
| p-vrednosta | < 0,001 | |
| Stopnja odziva CR + CRi MRDd | ||
| n (%) | 67 (23) | 11 (8) |
| (95-% IZ) | (19; 29) | (4; 13) |
| p-vrednosta | < 0,001 | |
| Preživetje brez dogodkov | ||
| Število dogodkov, n (%) | 191 (67) | 122 (84) |
| Mediana EFSe, meseci (95-% IZ) | 9,8 | 7,0 |
| (8,4; 11,8) | (5,6; 9,5) | |
| Razmerje tveganj (95-% IZ)c | 0,63 (0,50; 0,80) | |
| p-vrednostc | < 0,001 | |
| IZ = interval zaupanja; CR = popolna remisija (complete remission); CRi = popolna remisija z nepopolno normalizacijo krvne slike (complete remission withincomplete blood count recovery); DOR = trajanje odziva (duration of response); EFS = preživetje brez dogodka (event-free survival); MRD = minimalna/izmerljiva rezidualna bolezen (minimal/measurable residual disease); n = število odzivov ali število dogodkov; – = ni bilo doseženo.Popolna remisija (CR – Complete Remission) je bila opredeljena kot absolutno število nevtrofilcev > 1 000/mikroliter, trombociti > 100 000/mikroliter, neodvisnost od transfuzije rdečih krvnih celic in kostni mozeg z < 5 % blastov. Odsotnost blastov v krvnem obtoku in blastov z Auerjevimi paličkami; odsotnost ekstramedularne bolezni.Neodvisnost od transfuzije je bila opredeljena kot obdobje najmanj 56 zaporednih dni (≥ 56 dni) brez transfuzije po prvem odmerku zdravila v študiji in ob ali pred prejemom zadnjega odmerka zdravila v študiji + 30 dni ali pred recidivom ali napredovanjem bolezni ali pred začetkom terapije po zdravljenju, kar koli je nastopilo prej. | ||
ap-vrednost je iz Cochran-Mantel-Haenszelovega testa, stratificiranega glede na starost (od 18 do
< 75, ≥ 75) in citogenetsko tveganje (srednje veliko tveganje, veliko tveganje) ob randomizaciji. bTrajanje odziva (DOR – duration of response) je bilo opredeljeno kot čas od prvega odziva CR (za trajanje odziva CR) oziroma od prvega odziva CR ali CRi (za trajanje odziva CR + CRi) do prvega datuma potrjenega morfološkega recidiva, potrjene napredujoče bolezni ali smrti zaradi napredovanja bolezni, kar koli je nastopilo prej. Mediana DOR temelji na Kaplan-Meierjevi oceni. cOcena razmerja tveganj (venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom v primerjavi s placebom v kombinaciji z azacitidinom) temelji na Coxovem modelu sorazmernih tveganj, stratificiranem glede na starost (od 18 do < 75, ≥ 75) in citogenetiko (srednje veliko tveganje, veliko tveganje) ob randomizaciji; p-vrednost temelji na testu log-rank, stratificiranem glede na iste dejavnike.
d Stopnja odziva CR + CRi MRD je opredeljena kot odstotek bolnikov, ki so dosegli CR ali CRi in
pri katerih so opazili odziv MRD < 10–3 blastov v kostnem mozgu, kar so določili s standardno centralno večbarvno pretočno citometrijo.
eKaplan-Meierjeva ocena.
Pri bolnikih z mutacijo FLT3 je bila stopnja CR + CRi 72 % (21/29; [95-% IZ: 53; 87]) v skupini, ki je prejemala venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom, in 36 % (8/22; [95-% IZ: 17; 59]) v skupini, ki je prejemala placebo v kombinaciji z azacitidinom (p = 0,021).
Pri bolnikih z mutacijami IDH1/IDH2 je bila stopnja CR + CRi 75 % (46/61; [95-% IZ: 63; 86]) v skupini, ki je prejemala venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom, in 11 % (3/28; [95-% IZ: 2; 28]) v skupini, ki je prejemala placebo v kombinaciji z azacitidinom (p < 0,001).
Od bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z azacitidinom, ki so bili ob izhodišču odvisni od transfuzije rdečih krvnih celic, jih je 49 % (71/144) postalo neodvisnih od transfuzije. Od bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z azacitidinom, ki so bili ob izhodišču odvisni od transfuzije trombocitov, jih je 50 % (34/68) postalo neodvisnih od transfuzije.
Mediani čas do prvega odziva CR ali CRi je bil pri zdravljenju z venetoklaksom v kombinaciji z azacitidinom 1,3 meseca (razpon: od 0,6 do 9,9 meseca). Mediani čas do najboljšega odziva CR ali CRi je bil 2,3 meseca (razpon: 0,6 do 24,5 meseca).
Slika 9: Drevesni diagram za celokupno preživetje po podskupinah iz študije VIALE-A
– = ni bilo doseženo.
Za vnaprej opredeljeni sekundarni opazovani dogodek OS v podskupini z mutacijo IDH1/2, p < 0,0001 (nestratificirani test log-rank).
Nestratificirano razmerje tveganja (HR – Hazard Ratio) je prikazano na osi X z logaritmično lestvico.
Venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom ali decitabinom za zdravljenje bolnikov z na novo diagnosticirano AML – študija M14-358
Študija M14-358 je bila nerandomizirana klinična študija 1./2. faze, v katerem so preskušali venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom (n = 84) ali decitabinom (n = 31) pri bolnikih z na novo diagnosticirano AML, ki niso bili primerni za intenzivno kemoterapijo. Bolniki so prejemali venetoklaks z dnevno titracijo do končnega odmerka 400 mg enkrat na dan. Azacitidin so v študiji M14-358 dajali na podoben način kot v randomizirani študiji VIALE-A. Decitabin so dajali intravensko v odmerku 20 mg/m2 od 1. do 5. dne vsakega 28-dnevnega ciklusa, in sicer od 1. dne
1. ciklusa.
Mediani čas spremljanja pri uporabi venetoklaksa v kombinaciji z decitabinom je bil 40,4 meseca (razpon: od 0,7 do 42,7 meseca).
Mediana starost bolnikov, zdravljenih z venetoklaksom v kombinaciji z decitabinom, je bila 72 let (razpon: od 65 do 86 let), 87 % je bilo belcev, 48 % je bilo moških, 87 % pa jih je imelo rezultat po ECOG 0 ali 1. Stopnja CR + CRi pri kombinaciji z decitabinom je bila 74 % (95-% IZ: 55; 88).
Starejši bolniki
Med 194 bolniki s predhodno zdravljeno KLL, ki so prejemali venetoklaks v kombinaciji z rituksimabom, je bilo 50 % starih 65 let ali več.
Med 107 bolniki, pri katerih so v študiji M13-982 ocenjevali učinkovitost, je bilo 57 % starih 65 let ali več.
Med 127 bolniki, pri katerih so v študiji M14-032 ocenjevali učinkovitost, je bilo 58 % starih 65 let ali več.
Med 352 bolniki, pri katerih so ocenjevali varnost v 3 odprtih študijah z monoterapijo, je bilo 57 % starih 65 let ali več.
Med 283 bolniki z na novo diagnosticirano AML, ki so jih zdravili v klinični študiji VIALE-A (skupina, ki je prejemala venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom), je bilo 96 % starih ≥ 65 let, 60 % pa ≥ 75 let.
Med 31 bolniki, ki so jih v klinični študiji M14-358 zdravili z venetoklaksom v kombinaciji z decitabinom, je bilo 100 % starih ≥ 65 let, 26 % pa ≥ 75 let.
Med starejšimi in mlajšimi bolniki v študijah s kombinacijo in študijah z monoterapijo niso ugotovili klinično pomembnih razlik glede varnosti in učinkovitosti.
Pediatrična populacija
Varnost, učinkovitost in farmakokinetiko venetoklaksa so ocenjevali v dvodelni, multicentrični, odprti študiji 1. faze (M13-833) z venetoklaksom kot monoterapijo ali v kombinaciji s kemoterapijo pri
140 pediatričnih in mlajših odraslih bolnikih z recidivnimi ali odpornimi malignomi. Bolniki so prejemali venetoklaks samostojno ali v kombinaciji s kemoterapijo v odmerku, prilagojenem glede na starost ali telesno maso, ki je ustrezal ciljnemu dnevnemu odmerku za odrasle 400 mg ali 800 mg neprekinjeno ali občasno (1.–10. dan) v 21-dnevnih ciklih.
-
del je vključeval 22 bolnikov v kohorti za določitev odmerka (AML (n = 10), akutna limfoblastna levkemija (ALL) (n = 5), nevroblastom (n = 3) in čvrsti tumorji (n = 4)) in 18 bolnikov v kohorti z eskalacijo/deeskalacijo odmerka (nevroblastom (n = 7) in čvrsti tumorji (n = 11)).
-
del študije je vključeval 100 bolnikov z naslednjim: kohorte bolnikov z AML (n = 27), ALL
(n = 26), nehodgkinovim limfomom (NHL) (n = 2) in nevroblastom (n = 26) ter eksplorativno kohorto bolnikov z drugimi tumorji z izraženostjo BCL-2 ali TCF3-HLF-pozitivno ALL (n = 19; n čvrstih tumorjev = 8 in n drugih tumorjev = 11). Skupno je bila mediana starosti bolnikov v 1. in 2. delu 6 let (razpon: 0–17 let) pri bolnikih z AML, 9 let (razpon: 0–25 let) pri bolnikih z ALL, 12 let (razpon: 3–21 let) pri bolnikih z NHL, 8 let (razpon: 1–17 let) pri bolnikih z nevroblastomom, 16 let (razpon: 3–24 let) pri bolnikih s čvrstimi tumorji in 10 let (razpon: 5–19 let) pri bolnikih z drugimi tumorji.
Analize učinkovitosti so vključevale bolnike iz 1. in 2. dela (n = 129) in izključevale bolnike iz eksplorativnih kohort z drugimi tumorji. V kohorti z AML je bil ORR 24 %, stopnja CR pa 16 %, pri čemer je bila ocenjena mediana DOR 2,6 meseca (95-% IZ: 0,5; 7,9). V kohorti z ALL je bil ORR
42 % (vse stopnje CR), pri čemer je bila ocenjena mediana DOR 10,2 meseca (95-% IZ: 2,8; 14,2). En od dveh bolnikov v kohorti z NHL je dosegel delni odziv; vrednost DOR je bila 1,4 meseca. Mediane DOR ni bilo mogoče oceniti, pomembna sklepanja pa so zaradi majhnega vzorca omejena. V kohorti z nevroblastomom je bil ORR 31 %, stopnja CR pa 22 %, pri čemer je bila ocenjena mediana DOR
9,3 meseca (95-% IZ: 3,9; ni možno oceniti). V kohorti s čvrstimi tumorji je bil ORR 22 %, stopnja CR pa 4 %, pri čemer je bila ocenjena mediana DOR 11,1 meseca (95-% IZ: 3,1; ni možno oceniti).
Evropska agencija za zdravila je odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Venclyxto za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje malignih
novotvorb v hematopoetičnem in limfoidnem tkivu (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po večkratnem peroralnem dajanju je venetoklaks dosegel največjo koncentracijo v plazmi v 5-8 urah po odmerku. AUC venetoklaksa se je v stanju dinamičnega ravnovesja v razponu odmerkov od 150 do 800 mg povečevala sorazmerno. Ob malo mastnem obroku je bila po odmerku 400 mg enkrat na dan povprečna (± standardni odklon) Cmax venetoklaksa v stanju dinamičnega ravnovesja 2,1 ± 1,1 mcg/ml in njegova AUC24 32,8 ± 16,9 mcg•h/ml.
Vpliv hrane
V primerjavi z jemanjem na tešče je jemanje zdravila z malo mastnim obrokom povečalo izpostavljenost venetoklaksu za približno 3,4-krat, z zelo mastnim obrokom pa za 5,1- do 5,3-krat. Venetoklaks je priporočljivo jemati med obrokom (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Venetoklaks je v veliki meri vezan na beljakovine v človeški plazmi; v razponu mikromolarnih koncentracij od 1-30 (0,87-26 mcg/ml) je nevezana frakcija v plazmi < 0,01. Povprečno razmerje med krvjo in plazmo je bilo 0,57. Populacijska ocena navideznega volumna porazdelitve (Vdss/F) venetoklaksa je pri bolnikih segala od 256 do 321 l.
Biotransformacija
Študije in vitro kažejo, da se venetoklaks presnavlja predvsem s citokromom P450 CYP3A4. Glavni presnovek v plazmi je M27; njegovo inhibicijsko delovanje na BCL-2 je in vitro vsaj 58-krat manjše od venetoklaksa.
Študije medsebojnega delovanja in vitro
Sočasna uporaba s substrati CYP in UGT
Študije in vitro kažejo, da venetoklaks v klinično pomembni koncentraciji ne zavira in ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4. Venetoklaks in vitro šibko zavira CYP2C8, CYP2C9 in UGT1A1, vendar predvidoma ne povzroči klinično pomembnega zavrtja. Venetoklaks ne zavira UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ali UGT2B7.
Sočasna uporaba s substrati/zaviralci prenašalcev
Venetoklaks je substrat P-gp in BCRP, obenem pa je tudi zaviralec P-gp in BCRP in šibak zaviralec OATP1B1 in vitro (glejte poglavje 4.5). Ni pričakovati, da bi venetoklaks v klinično pomembni koncentraciji zaviral OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ali MATE2K.
Izločanje
Populacijska ocena eliminacijskega razpolovnega časa terminalne faze venetoklaksa je približno 26 ur. Kopičenje venetoklaksa je minimalno; razmerje kopičenja je od 1,30 do 1,44. Po enkratni peroralni uporabi 200 mg radioaktivno označenega [14C]-venetoklaksa pri zdravih preiskovancih se je v
9 dneh > 99,9 % odmerka izločilo v blatu in < 0,1 % v urinu. Nespremenjeni venetoklaks je predstavljal 20,8 % uporabljenega radioaktivnega odmerka, izločenega v blatu. Farmakokinetika venetoklaksa se sčasoma ne spreminja.
Posebne populacije bolnikov
Pediatrična populacija
Glede na analizo farmakokinetike pri pediatričnih bolnikih z recidivnimi/odpornimi malignomi bi uporaba odmerkov glede na telesno maso pri bolnikih, starih 2 leti ali več, zagotovila izpostavljenost venetoklaksu v plazmi, ki je primerljiva v različnih podskupinah pediatričnih bolnikov glede na telesno maso in hkrati primerljiva z izpostavljenostjo, ki so jo opazili pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 400 mg venetoklaksa, kot je prikazano v preglednici 22.
Preglednica 22: Izpostavljenost venetoklaksu za skupine pediatričnih bolnikov, starih 2 leti ali več, glede na telesno maso pri odmerku, ki ustreza ciljnemu odmerku za odrasle 400 mg
| Podskupina pediatričnih bolnikov(n) | Od 10do ≤ 20 kg (5) | Od 20do ≤ 30 kg (4) | Od 30do ≤ 45 kg (6) | ≥ 45 kg(13) | Odrasli |
| AUC *24(µg•h/ml) | 22,4 ± 13,1 | 27,5 ± 27,5 | 38,3 ± 36,9 | 26,0 ± 24,3 | 32,8 ± 16,9 |
*Povprečje ± standardni odklon
Okvara ledvic
Opravljena je bila analiza populacijske farmakokinetike, ki je zajela 321 preiskovancev z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina [CrCl] ≥ 60 in < 90 ml/min), 219 preiskovancev z zmerno okvaro ledvic (CrCl ≥ 30 in < 60 ml/min), 5 preiskovancev s hudo okvaro ledvic (CrCl ≥ 15 in < 30 ml/min) in
224 preiskovancev z normalnim delovanjem ledvic (CrCl ≥ 90 ml/min). Na podlagi te analize je izpostavljenost venetoklaksu pri osebah z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic podobna kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Farmakokinetiko venetoklaksa so preučevali pri 6 bolnikih z ESRD, ki so potrebovali dializo. Po enkratnem odmerku 100 mg venetoklaksa sta bila Cmax in AUC nevezanega venetoklaksa pri preiskovancih z ESRD na dan brez dialize primerljiva z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Cmax in AUC nevezanega venetoklaksa na dan dialize sta bila približno 1,8 do 1,9-krat večja od izpostavljenosti na dan brez dialize, vendar je bil razpon posameznikove izpostavljenosti skupnemu in nevezanemu venetoklaksu na dan dialize na splošno primerljiv z razponom pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Poleg tega so bile med dializo koncentracije venetoklaksa v plazmi primerljive med arterijskimi in venskimi vzorci, kar kaže, da dializa nima vpliva na očistek venetoklaksa (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Opravljena je bila analiza populacijske farmakokinetike, ki je zajela 74 preiskovancev z blago okvaro jeter, 7 preiskovancev z zmerno okvaro jeter in 442 preiskovancev z normalnim delovanjem jeter. Na podlagi te analize je izpostavljenost venetoklaksu pri osebah z blago ali zmerno okvaro jeter podobna kot pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Blaga okvara jeter je bila opredeljena kot normalen celokupni bilirubin in aspartat-transaminaza (AST) nad zgornjo normalno mejo (ZNM) ali kot celokupni bilirubin > 1,0- do 1,5-kratna ZNM, zmerna okvara kot celokupni bilirubin > 1,5- do 3,0-kratna ZNM in huda okvara jeter kot celokupni bilirubin > 3,0-kratna ZNM.
V namenski študiji okvare jeter sta bila po prejemu enkratnega 50 mg odmerka venetoklaksa Cmax in AUC venetoklaksa pri preiskovancih z blago (Child-Pugh A; n=6) ali zmerno (Child-Pugh B; n=6) okvaro jeter podobna kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. Pri preiskovancih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C; n=5) je bila srednja Cmax venetoklaksa podobna kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter, vendar je bila AUCinf venetoklaksa v povprečju 2,7-krat višja (razpon: ni prišlo do 5-kratnega zvišanja vrednosti) kot AUCinf venetoklaksa pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter (glejte poglavje 4.2).
Vplivi starosti, spola, telesne mase in rase
Na podlagi analiz populacijske farmakokinetike starost, spol in telesna masa ne vplivajo na očistek venetoklaksa. Izpostavljenost je pri preiskovancih azijskega porekla za 67 % večja kot pri preiskovancih, ki niso azijskega porekla. Ta razlika ni klinično pomembna.
Farmacevtski podatki - Venclyxto 100 mg
Venclyxto 10 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete
kopovidon (K 28)
brezvodni koloidni silicijev dioksid (E551) polisorbat 80 (E433)
natrijev stearilfumarat
brezvodni kalcijev hidrogenfosfat (E341 (ii))
Filmska obloga
rumeni železov oksid (E172) polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b)
Venclyxto 50 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete
kopovidon (K 28)
brezvodni koloidni silicijev dioksid (E551) polisorbat 80 (E433)
natrijev stearilfumarat
brezvodni kalcijev hidrogenfosfat (E341 (ii))
Filmska obloga
rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172) polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b)
Venclyxto 100 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete
kopovidon (K 28)
brezvodni koloidni silicijev dioksid (E551) polisorbat 80 (E433)
natrijev stearilfumarat
brezvodni kalcijev hidrogenfosfat (E341 (ii))
Filmska obloga
rumeni železov oksid (E172) polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b)
Venclyxto 10 mg filmsko obložene tablete 2 leti.
Venclyxto 50 mg filmsko obložene tablete 2 leti.
Venclyxto 100 mg filmsko obložene tablete 3 leta.
Filmsko obložene tablete zdravila Venclyxto so pakirane v:
-
pretisnih omotih: pretisni omoti iz PVC/PE/PCTFE in aluminijaste folije, ki vsebujejo 1, 2 ali 4 filmsko obložene tablete,
-
plastenkah: plastenke iz HDPE z indukcijsko zavarjeno, za otroke varno, polipropilensko zaporko, ki vsebujejo 120 tablet.
Venclyxto 10 mg filmsko obložene tablete
Filmsko obložene tablete so pakirane v škatlah, ki vsebujejo 10 ali 14 tablet (v pretisnih omotih po 2 tableti).
Venclyxto 50 mg filmsko obložene tablete
Filmsko obložene tablete so pakirane v škatlah, ki vsebujejo 5 ali 7 tablet (v pretisnih omotih po 1 tableto).
Venclyxto 100 mg filmsko obložene tablete Filmsko obložene tablete so pakirane v škatlah, ki:
-
vsebujejo 7 (v pretisnih omotih po 1 tableto) ali 14 tablet (v pretisnih omotih po 2 tableti); ali v večkratnem pakiranju, ki vsebuje 112 tablet (4 x 28 tablet (v pretisnih omotih po 4 tablete)),
-
vsebujejo 360 tablet (3 plastenke po 120 tablet).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.