Valdoxan 25 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Valdoxan je indicirano za zdravljenje velikih depresivnih epizod pri odraslih.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 25 mg enkrat na dan peroralno pred spanjem.

Če se simptomi ne izboljšajo, lahko po 2 tednih zdravljenja odmerek zvečate na 50 mg enkrat na dan, se pravi dve tableti po 25 mg naenkrat pred spanjem.

Odločitev o povečanju odmerka je potrebno pretehtati glede na povečano tveganje za zvišanje vrednosti jetrnih aminotransferaz. Vsako povečanje odmerka na 50 mg mora temeljiti na individualni osnovi koristi/tveganja in ob strogem upoštevanju pregledovanja delovanja jeter.

Delovanje jeter morate pregledovati pri vseh bolnikih pred uvedbo zdravljenja. Zdravljenja ne smete uvesti, če vrednosti aminotransferaz presegajo 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Med zdravljenjem je treba redno spremljati vrednosti aminotransferaz, po približno 3 tednih, 6 tednih (na koncu akutne faze), 12 tednih in 24 tednih (na koncu vzdrževalne faze) ter pozneje, ko je to klinično indicirano (glejte tudi poglavje 4.4). Zdravljenje morate prekiniti, če vrednosti aminotransferaz presegajo 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Ob povečanju odmerka je treba jetrne teste spet izvajati v enakih razmakih kot ob uvedbi zdravljenja.

Trajanje zdravljenja

Bolnike z depresijo morate zdraviti dovolj časa, to je najmanj 6 mesecev, da se zagotovi odsotnost simptomov.

Menjava zdravljenja s SSRI/SNRI na agomelatin

Po prenehanju zdravljenja z antidepresivom iz skupine SSRI/SNRI se lahko pri bolnikih pojavijo odtegnitveni simptomi.

Da bi preprečili njihov pojav, morate o tem, kako prekiniti zdravljenje, natančno prebrati povzetek glavnih značilnosti antidepresiva iz skupine SSRI/SNRI, s katerim se bolnik zdravi. Zdravljenje z

agomelatinom lahko uvedete takoj, ko začnete z zmanjševanjem odmerka SSRI/SNRI (glejte poglavje 5.1).

Prekinitev zdravljenja

Ob prekinitvi zdravljenja odmerka ni potrebno postopoma zmanjševati. Posebne skupine bolnikov

Starejši

Učinkovitost in varnost agomelatina (25 do 50 mg/dan) sta bili dokazani pri starejših bolnikih z depresijo (< 75 let). Pri bolnikih ≥ 75 let učinka niso dokazali. Agomelatin se zato v tej starostni skupini bolnikov ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Pomembnih sprememb farmakokinetičnih parametrov agomelatina pri bolnikih s hudo ledvično okvaro niso opazili. Klinični podatki o predpisovanju agomelatina pri bolnikih z depresijo in hudo ali zmerno ledvično okvaro pa so omejeni, zato morate biti pri predpisovanju agomelatina tem bolnikom previdni.

Jetrna okvara

Agomelatin je pri bolnikih z jetrno okvaro kontraindiciran (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija Otroci od rojstva do < 7 let

Pri otrocih od rojstva do < 7 let ni ustrezne uporabe agomelatina za zdravljenje velikih depresivnih epizod. Podatki niso na voljo.

Otroci in mladostniki od 7 do 17 let

Varnost in učinkovitost agomelatina za zdravljenje velikih depresivnih epizod pri otrocih in mladostnikih, starih od 7 do 17 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Filmsko obložene tablete zdravila Valdoxan lahko bolniki jemljejo s hrano ali brez nje.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Jetrna okvara (na primer ciroza ali aktivna bolezen jeter) ali zvišanje aminotransferaz nad 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sočasno jemanje močnih zaviralcev CYP1A2 (npr. fluvoksamin in ciprofloksacin) (glejte poglavje 4.5).

Spremljanje delovanja jeter

V času po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih, zdravljenih z agomelatinom, poročali o primerih poškodb jeter, vključno z odpovedjo jeter (pri bolnikih s prisotnimi dejavniki tveganja za poškodbo jeter so izjemoma poročali o nekaj primerih s smrtnim izidom ali transplantacijo jeter), zvišanjih jetrnih encimov nad 10-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, hepatitisu in zlatenici (glejte poglavje 4.8). Večina se jih je pojavila v prvih mesecih zdravljenja. Pojav poškodb jeter je večinoma hepatocelularen, pri čemer se zvišane aminotransferaze v serumu običajno vrnejo na normalne vrednosti ob ukinitvi agomelatina.

Pred uvedbo zdravljenja je potrebna previdnost, med zdravljenjem pa morate posebej skrbno nadzirati vse bolnike, zlasti tiste, ki imajo prisotne dejavnike tveganja za poškodbo jeter ali sočasno jemljejo zdravila, ki jih spremlja tveganje za poškodbe jeter.

Pred uvedbo zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom Valdoxan lahko predpišete le po skrbnem pretehtanju koristi in tveganja pri bolnikih s prisotnimi dejavniki tveganja za poškodbo jeter, kot so npr.:

• debelost/prekomerna telesna masa/zamaščenost jeter nealkoholnega izvora, sladkorna bolezen,

• motnja uporabe alkohola in/ali uživanje znatnih količin alkohola,

ali pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki jih spremlja tveganje za poškodbe jeter.

Pred začetkom zdravljenja je treba pri vseh bolnikih pregledati delovanje jeter, zdravljenja pa ne smete uvesti bolnikom z izhodiščnimi vrednostmi ALT in/ali AST > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi aminotransferaz pred zdravljenjem (> zgornjo mejo normalnih vrednosti in ≤ 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti) je pri predpisovanju zdravila Valdoxan potrebna previdnost.

Med zdravljenjem

Zdravljenje z zdravilom Valdoxan je treba takoj prekiniti:

- če se pri bolniku pojavijo simptomi ali znaki možne poškodbe jeter (kot je temen urin, svetlo obarvano blato, rumena koža/oči, bolečine v zgornjem desnem delu trebuha, nastop dolgotrajne in nepojasnjene utrujenosti);

- če zvišanje aminotransferaz v serumu presega 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti.

Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Valdoxan morate delovanje jeter pregledovati dokler se aminotransferaze v serumu ne vrnejo na normalne vrednosti.

Pediatrična populacija

Zdravilo Valdoxan ni priporočljivo za zdravljenje depresije pri bolnikih, ki so mlajši od 18 let, ker varnosti in učinkovitosti agomelatina niso proučevali. Samomorilno vedenje (poskuse samomora in samomorilne misli) ter sovražnost (predvsem napadalnost, nasprotovalno vedenje in jezo) so v kliničnih študijah pogosteje opažali pri otrocih ter mladostnikih, zdravljenih z drugimi antidepresivi, kot pri tistih, ki so jemali placebo.

Poročil o samomorilnih dogodkih je bilo za agomelatin premalo, da bi lahko naredili kakršno koli smiselno primerjavo med agomelatinom in placebom. Zbrani podatki iz kliničnih študij s 25 mg agomelatina so pokazali, da so se samomorilni dogodki pogosteje pojavljali pri mladostnikih (3,1 %) kot pri odraslih (1,2 %), glejte poglavje spodaj Samomor/samomorilne misli in poglavje 4.8.

V zbranih podatkih iz kliničnih študij so bili neželeni učinki na jetra pogosteje poročani pri mladostnikih (6,3 %) v primerjavi z odraslimi (1,7 %).

Podatki o dolgoročni varnosti so omejeni. To vključuje dolgotrajne izkušnje z rastjo, s pubertetnim razvojem (glejte poglavje 5.1) in kognitivnimi funkcijami.

Starejši

Pri bolnikih ≥ 75 let učinka agomelatina niso dokazali, zato se agomelatin pri bolnikih v tej starostni skupini ne sme uporabljati (glejte tudi poglavji 4.2 in 5.1).

Uporaba pri starejših z demenco

Zdravila Valdoxan ne smete predpisovati za zdravljenje velikih depresivnih epizod pri starejših bolnikih z demenco, ker varnosti in učinkovitosti zdravila Valdoxan pri tovrstnih bolnikih niso proučevali.

Bipolarna motnja / manija / hipomanija

Pri bolnikih z bipolarno motnjo, manijo ali hipomanijo v anamnezi morate zdravilo Valdoxan uporabljati previdno in zdravljenje prekiniti, če se pri bolniku razvijejo simptomi manije (glejte poglavje 4.8).

Samomor/samomorilne misli

Depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje obstaja vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko zveča. Znano je, da pri bolnikih s samomorom povezanimi dogodki v anamnezi, ali bolnikih, ki kažejo znatno stopnjo samomorilne miselnosti pred uvedbo zdravljenja, obstaja večje tveganje za pojav samomorilnih misli ali poskusov samomora in jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati.

Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem, še posebej pri uvedbi zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in skrbnike bolnikov) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršnokoli klinično poslabšanje, pojav samomorilnega vedenja, misli na samomor in pojav neobičajnih vedenjskih sprememb, ter da se morajo v primeru, da takšni simptomi ne minejo, nemudoma posvetovati z zdravnikom.

Kombinacija z zaviralci CYP1A2 (glejte poglavji 4.3 in 4.5)

Pri sočasnem predpisovanju zdravila Valdoxan z zmernimi zaviralci CYP1A2 (npr. propranololom, enoksacinom) morate biti previdni, saj se lahko zveča izpostavljenost agomelatinu.

Intoleranca za laktozo

Zdravilo Valdoxan vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Vrednost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Možna medsebojna delovanja, ki vplivajo na agomelatin

Agomelatin se presnavlja predvsem preko citokroma P450 1A2 (CYP1A2) (90 %) in CYP2C9/19 (10 %). Zdravila, ki medsebojno delujejo z naštetimi izoencimi, lahko zvečujejo ali zmanjšujejo biološko uporabnost agomelatina.

Fluvoksamin, močan zaviralec CYP1A2 in zmeren zaviralec CYP2C9, izrazito zavira presnovo agomelatina, zaradi česar se izpostavljenost agomelatinu zveča za 60-krat (razpon: 12-krat do 412-krat).

Sočasno jemanje agomelatina z močnimi zaviralci CYP1A2 (npr. fluvoksaminom in ciprofloksacinom) je zato kontraindicirano.

Sočasno predpisovanje agomelatina z estrogeni, zmernimi zaviralci CYP1A2, privede do večkratnega zvečanja izpostavljenosti agomelatinu. Čeprav pri 800 bolnikih, ki so sočasno jemali estrogene, niso zasledili specifičnih varnostnih opozoril, morate biti previdni, ko predpisujete agomelatin z drugimi zmernimi zaviralci CYP1A2 (npr. propranololom, enoksacinom), dokler ne bo na voljo več izkušenj (glejte poglavje 4.4).

Rifampicin kot spodbujevalec vseh treh citokromov, ki so vpleteni v presnovo agomelatina, lahko zmanjša biološko uporabnost agomelatina.

Kajenje spodbuja CYP1A2. Pokazali so, da zmanjša biološko uporabnost agomelatina, še posebno pri težkih kadilcih (≥ 15 cigaret/dan) (glejte poglavje 5.2).

Možen vpliv agomelatina na druga zdravila

In vivo, agomelatin ne spodbuja izoencimov CYP450. Agomelatin ne zavira CYP1A2 in vivo niti drugih CYP450 in vitro. Agomelatin zato ne vpliva na izpostavljenost zdravilom, ki se presnavljajo preko CYP450.

Druga zdravila

V kliničnih preskušanjih faze I niso opazili dokazov o farmakokinetičnem ali famakodinamičnem medsebojnem delovanju zdravila Valdoxan z zdravili, ki jih sočasno predpisujemo pri ciljni skupini bolnikov: benzodiazepini, litijem, paroksetinom, flukonazolom in teofilinom.

Alkohol

Sočasno jemanje agomelatina z alkoholom ni priporočljivo. Elektrokonvulzivno zdravljenje

Ni izkušenj z jemanjem agomelatina sočasno z elektrokonvulzivnim zdravljenjem. Študije na živalih niso pokazale prokonvulzivnih lastnosti (glejte poglavje 5.3), zato ni verjetno, da bi se zaradi elektrokonvulzivnega zdravljenja izvedenega sočasno z jemanjem agomelatina pojavljale klinične posledice.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Podatkov o uporabi agomelatina pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Zaradi previdnosti se je uporabi zdravila Valdoxan med nosečnostjo bolje izogniti.

Dojenje

Ni znano, ali se agomelatin/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/ toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje agomelatina/presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Valdoxan, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Študije o razmnoževanju na podganah in kuncih niso pokazale nikakršnega učinka agomelatina na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Agomelatin ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Ker sta omotica in somnolenca pogosta neželena učinka, morate bolnike opozoriti, naj bodo pozorni na svojo sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki so bili običajno blagi ali zmerni in so se pojavljali v prvih dveh tednih zdravljenja. Najpogostejši neželeni učinki so bili glavobol, navzea in omotica.

Neželeni učinki so običajno bili prehodni in na splošno niso povzročali prekinitev zdravljenja. Tabelarični seznam neželenih učinkov

V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki, ki so jih opažali v kliničnih preskušanjih pri

odraslih, nadzorovanih s placebom ali učinkovino.

Neželeni učinki so našteti po naslednji razvrstitvi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Pogostnosti niso bile popravljene glede na placebo.

*frekvenca neželenih učinkov spontanih poročil ocenjena na podlagi kliničnih preskušanj

(1) pri bolnikih s prisotnimi dejavniki tveganja za poškodbo jeter so izjemoma poročali o nekaj primerih s smrtnim izidom ali transplantacijo jeter.

Pediatrična populacija

Skupno 80 otrok, starih od 7 do manj kot 12 let, in 319 mladostnikov, starih med 12 in 17 let, z zmerno do hudo veliko depresivno motnjo je bilo zdravljenih z agomelatinom v dvojno slepi, aktivni (fluoksetin) in s placebom kontrolirani študiji.

Na splošno je bil varnostni profil 25 mg agomelatina pri mladostnikih v ključni študiji (dvojno -slepi kontrolirani del) podoben kot pri odraslih, razen slabosti, ki se je pri mladostnikih pojavila pogosteje (13,3 %) kot pri odraslih (6,3 %).

Zbrani podatki iz kliničnih študij z agomelatinom so pokazali, da so o neželenih dogodkih in resnih neželenih dogodkih (ne glede na vzrok) pogosteje poročali pri mladostnikih kot pri odraslih (67,2 % oz. 60,4 % bolnikov, ki so poročali o vsaj enem neželenem dogodku in 10,4 % oz. 3,5 % bolnikov, ki so poročali o vsaj enem resnem neželenem dogodku).

O neželenih učinkih na jetra je poročalo 6,3 % mladostnikov v primerjavi z odraslimi (1,7 %). Samomorilni dogodki (na primer samomorilno vedenje, samomorilne misli, poskus samomora in samopoškodovanje) so se pogosteje pojavili pri mladostnikih (3,1 %, 10 dogodkov, poročanih pri 6 bolnikih) kot pri odraslih (1,2 %, 66 dogodkov, poročanih pri 65 bolnikih) (glejte poglavje 4.4).

Podatki o dolgoročni varnosti uporabe 25 mg agomelatina pri mladostnikih so omejeni. To vključuje dolgoročne izkušnje o rasti, pubertetnem razvoju (glejte poglavje 5.1) in kognitivni funkciji.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi

O prevelikem odmerjanju z agomelatinom je le malo izkušenj. Pri izkušnjah s prevelikim odmerjanjem agomelatina so poročali o bolečini v epigastričnem predelu, somnolenci, utrujenosti, agitaciji, anksioznosti, napetosti, omotici, cianozi in občutku slabosti.

Oseba, ki je zaužila 2.450 mg agomelatina, je okrevala spontano brez kardiovaskularnih in bioloških nenormalnosti.

Zdravljenje

Specifični antidoti za agomelatin niso znani. Obravnavanje prevelikega odmerjanja naj vključuje zmanjševanje kliničnih simptomov in rutinsko spremljanje. Priporočljivo je zdravniško spremljanje v specializiranem centru.