Zdravilo Alzepil je indicirano za simptomatsko zdravljenje blage do zmerno hude Alzheimerjeve demence.

Odmerjanje

Odrasli in starejši

Zdravljenje začnite z odmerkom 5 mg donepezilijevega klorida enkrat na dan. Bolnik mora zdravilo zaužiti zvečer, tik preden gre spat. Odmerek 5 mg na dan je treba vzdrževati vsaj en mesec, da lahko ovrednotite najzgodnejše klinične odzive na zdravljenje in da se vzpostavi ravnotežna koncentracija donepezila. Po enomesečnem kliničnem ovrednotenju zdravljenja z odmerkom 5 mg na dan lahko odmerek zdravila Alzepil povečate na 10 mg enkrat na dan. Največji priporočeni dnevni odmerek je 10 mg. Odmerkov, večjih od 10 mg na dan, v kliničnih študijah niso proučevali.

Če odmerka v praksi ne morete doseči s to jakostjo zdravila, je na voljo druga jakost. Način uporabe

Zdravljenje mora vpeljati in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem Alzheimerjeve demence. Bolezen mora biti diagnosticirana v skladu s sprejetimi smernicami (npr.DSM-IV, MKB-10). Zdravljenje z donepezilom lahko začnete le, če ima bolnik skrbnika, ki bo redno spremljal bolnikovo jemanje zdravila. Vzdrževalno zdravljenje nadaljujete vse dokler je terapevtsko koristno za bolnika, zato morate klinično korist donepezila redno ocenjevati. Če ni več dokazov o terapevtskem učinku, razmislite o ukinitvi. Individualnega odziva na donepezil ni mogoče predvideti.

Po prenehanju zdravljenja je opazno postopno izginjanje koristnih učinkov Alzepila. Ob nenadni prekinitvi jemanja ne opažamo povratnega učinka.

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Bolnikom z okvaro ledvic lahko predpisujete podoben režim odmerjanja, saj ta bolezen ne vpliva na očistek donepezilijevega klorida.

Zaradi možnega povečanja izpostavljenosti pri blagi do zmerni okvari jeter (glejte poglavje 5.2), je treba odmerek povečevati v skladu z individualnim prenašanjem. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Pediatrična populacija

Zdravila Alzepil ni priporočljivo uporabljati pri otrocih.

Zdravilo Alzepil je kontraindicirano pri bolnikih s preobčutljivostjo za donepezilijev klorid, derivate piperidina ali katerokoli pomožno snov v zdravilu, ki jih navaja sekcija 6.1.

Učinkovitosti donepezila pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo demenco, drugimi vrstami demence in drugimi vrstami motenj spomina (na primer starostnim kognitivnim popuščanjem) še niso dokazali.

Anestezija

Zdravilo Alzepil lahko kot inhibitor holin-esteraze čezmerno poveča sukcinilholinsko relaksacijo mišic med anestezijo.

Bolezni srca in ožilja

Inhibitorji holin-esteraze imajo lahko zaradi svojega farmakološkega delovanja vagotonične učinke na srčno frekvenco (povzročijo na primer bradikardijo). Na takšno možnost morate biti zlasti pozorni pri bolnikih s sindromom bolnega sinusnega vozla ali drugimi supraventrikularnimi motnjami prevajanja, kot sta sinoatrialni ali atrioventrikularni blok.

Poročali so o primerih sinkope in konvulzij. Pri diagnostični obravnavi tovrstnih bolnikov morate upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz.

Bolezni prebavil

Bolnike s povečanim tveganjem za nastajanje razjed, na primer z anamnezo ulkusne bolezni ali bolnike, ki sočasno jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila, je treba nadzirati glede simptomov. Vendar klinične raziskave z donepezilom v primerjavi s placebom niso pokazale večje incidence peptičnih razjed ali gastrointestinalnih krvavitev.

Bolezni sečil

Holinomimetiki lahko ovirajo odtekanje seča iz mehurja, vendar v kliničnih študijah z donepezilom tega niso opažali.

Bolezni živčevja

Domnevajo, da imajo holinomimetiki določen potencial za povzročanje generaliziranih konvulzij, vendar so lahko konvulzivni napadi tudi izraz Alzheimerjeve bolezni.

Holinomimetiki lahko poslabšajo ali izzovejo ekstrapiramidne simptome.

Neuroleptični maligni sindrom (NMS): NMS je stanje, ki lahko ogrozi življenje in za katerega so značilni zvišana telesna temperatura, mišična togost, nestabilnost avtonomnega živčevja, spremenjeno stanje zavesti in zvišana količina serumske kreatin fosfokinaze; dodatni znaki lahko vključujejo mioglobinurijo (rabdomioliza) in akutno ledvično odpoved.

Poročajo, da se NMS v povezavi z donepezilom pojavijo zelo redko, zlasti pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi druge antipsihotike.

Če se pri bolniku razvijejo znaki in simptomi, ki nakazujejo NMS, ali predstavljajo nepojasnjeno visoko telesno temperaturo brez dodatne klinične manifestacije NMS, je potrebno zdravljenje prekiniti.

Pljučne bolezni

Bolnikom z anamnezo astme ali obstruktivne pljučne bolezni je treba inhibitorje holin-esteraze zaradi holinomimetičnega delovanja predpisovati previdno.

Izogibajte se sočasnemu predpisovanju donepezilijevega klorida z drugimi inhibitorji acetilholin- esteraze in agonisti ali antagonisti holinergičnega sistema.

Bolniki s hudo okvaro jeter

Za bolnike s hudo okvaro jeter ni podatkov.

Umrljivost v kliničnih preskušanjih pri vaskularni demenci

Izvedli so tri 6-mesečne klinične študije pri osebah, ki so izpolnjevale merila Narodnega inštituta za nevrološke motnje in možgansko kap ter Mednarodnega združenja za raziskave in izobraževanje v nevrologiji (NINDS-AIREN) za verjetno ali možno vaskularno demenco (VaD). Merila

NINDS-AIREN so zasnovana tako, da odkrivajo bolnike, pri katerih je do demence prišlo zgolj iz žilnih vzrokov in izključujejo bolnike z diagnozo Alzheimerjeve bolezni.

V prvi študiji je bila umrljivost 2/198 (1 %) ob 5 mg odmerku donepezilijevega klorida, 5/206 (2,4 %) ob 10 mg odmerku donepezilijevega klorida in 7/199 (3,5 %) ob placebu. V drugi študiji je bila umrljivost 4/208 (1,9 %) ob 5 mg odmerku donepezilijevega klorida 3/215 (1,4 %) ob 10 mg odmerku donepezilijevega klorida in 1/193 (0,5 %) ob placebu. V tretji študiji so opazili umrljivost 11/648

(1,7 %) ob 5 mg odmerku donepezilijevega klorida in 0/326 (0 %) ob placebu.

V treh študijah VaD skupaj je bila skupna stopnja umrljivosti v skupini donepezilijevega klorida (1,7 %) številčno večja kot v skupini placeba (1,1 %), vendar razlika ni bila statističnoznačilna. Kot kaže, je večina smrtnih primerov pri bolnikih, ki so jemali donepezilijev klorid ali placebo, posledica različnih žilnih vzrokov, kar je pri tovrstnih starejših bolnikih z že obstoječo žilno boleznijo

pričakovano. Analiza vseh resnih žilnih dogodkov s smrtnim izidom ali brez njega ni pokazala razlik v pojavnosti med bolniki, ki so jemali donepezilijev klorid in bolniki, ki so jemali placebo.

Ko so kumulativno zajeli študije Alzheimerjeve bolezni (n = 4146), in ko so te študije kumulativno zajeli še z drugimi študijami vaskularne demence (n = 6888), je umrljivost v skupini s placebom številčno presegla umrljivost v skupinah z donepezilijevem kloridom.

Donepezilijev klorid in/ali njegovi presnovki ne zavirajo presnove teofilina, varfarina, cimetidina ali digoksina pri ljudeh. Sočasna uporaba digoksina ali cimetidina ne vpliva na presnovo donepezila.

Študije in vitro so pokazale, da pri presnovi donepezila sodelujeta izoencima citokroma P450 - 3A4 in v manjši meri 2D6. V študijah medsebojnega delovanja in vitro sta ketokonazol in kinidin, zaviralca encimov citokroma P450 3A4 oziroma 2D6, zavirala presnovo donepezila. Ti zdravili in drugi zaviralci P450 3A4, na primer itrakonazol in eritromicin, kot tudi zaviralci P450 2D6, na primer fluoksetin, torej lahko zavirajo presnovo donepezila. V študiji pri zdravih prostovoljcih je ketokonazol povečal povprečno koncentracijo donepezila za približno 30 %.

Induktorji encimov, kot so rifampicin, fenitoin, karbamazepin in alkohol, lahko zmanjšajo koncentracijo donepezila. Ker stopnja inhibicijskega oz. indukcijskega učinka ni znana, je treba takšne kombinacije zdravil uporabljati previdno.

Donepezilijev klorid lahko medsebojno deluje z zdravili, ki delujejo antiholinergično. Lahko tudi deluje sinergistično, če ga sočasno predpisujete z zdravili, kot so sukcinilholin, drugi živčnomišični blokatorji, holinergični agonisti ali zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, ki vplivajo na srčno prevajanje.

Nosečnost

O uporabi donepezila pri nosečnicah ni zadostnih podatkov.

Študije na živalih niso pokazale teratogenega učinka, opažali pa so perinatalno in postnatalno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Alzepil ne smete predpisovati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Pri podganah se donepezil se izloča v mleko. Ni znano, če se donepezil izloča v materino mleko tudi pri ljudeh; raziskav pri doječih ženskah ni bilo. Zato bolnice, ki jemljejo donepezil, ne smejo dojiti.

Zdravilo Alzepil ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Demenca lahko zmanjša sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji. Poleg tega lahko donepezil povzroča utrujenost, omotico in mišične krče, predvsem na začetku zdravljenja ali po povečevanju odmerka.

Lečeči zdravnik mora redno ocenjevati, če bolniki, ki jemljejo donepezil, lahko še naprej vozijo in upravljajo z zapletenimi stroji.

Najpogostnejši neželeni učinki so driska, mišični krči, utrujenost, navzea, bruhanje in nespečnost. Poročajo tudi o omotici, glavobolu, bolečini, nezgodah in prehladu. Pri večini bolnikov ti učinki izginejo, ne da bi morali prekiniti zdravljenje.

V preglednici so po organskih sistemih in pogostnosti našteti neželeni učinki, o katerih so poročali več kot le pri posameznih primerih bolnikov.

Po pogostnosti so opredeljeni kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1000,

< 1/100), redki (≥ 1/10 000, < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Pri diagnostični obravnavi bolnikov s sinkopami ali konvulzijami morate upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz (glejte poglavje 4.4).

** Halucinacije, vznemirjenost in agresivno vedenje so izginili po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

*** V primerih nepojasnjenega nepravilnega delovanja jeter razmislite o prekinitvi uporabe zdravila Alzepil.

Ocenjeni mediani smrtni odmerek donepezilijevega klorida po zaužitju enega peroralnega odmerka pri miših je 45 mg/kg, pri podganah pa 32 mg/kg, kar je približno 225-kratni oziroma 160-kratni največji priporočeni odmerek za človeka, ki znaša 10 mg na dan. Pri živalih so opazili od odmerka odvisne znake holinergične stimulacije, ki so zajemali zmanjšanje spontanega gibanja, ležanje na trebuhu, opotekajočo hojo, solzenje, klonične konvulzije, depresijo dihanja, slinjenje, miozo, fascikulacijo in znižano temperaturo telesne površine.

Preveliko odmerjanje inhibitorjev holin-esteraze lahko povzroči holinergično krizo, za katero so značilni huda navzea, bruhanje, slinjenje, znojenje, bradikardija, hipotenzija, depresija dihanja, kolaps in konvulzije. Možna je napredujoča mišična šibkost, ki lahko povzroči smrt, če zajame dihalne mišice.

Kot pri vsakemu prevelikemu odmerjanju uvedite splošne podporne ukrepe. Kot antidot pri prevelikem odmerjanju zdravila Alzepil je mogoče uporabiti terciarne antiholinergike, na primer atropin. Priporočljiva je intravenska uporaba atropinijevega sulfata, ki ga titrirate na učinek: začetni odmerek je 1 mg do 2 mg i.v., poznejše odmerke pa je treba določiti glede na klinični odziv. Pri drugih holinomimetikih so opažali atipične odzive krvnega tlaka in srčne frekvence, ko so jih bolniki jemali sočasno s kvaternarnimi antiholinergiki, kot je glikopirolat. Ni znano ali je mogoče donepezilijev klorid oziroma njegove presnovke odstraniti z dializo (hemodializo, peritonealno dializo ali hemofiltracijo).