Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično odpovedjo ledvic pri odraslih in pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih onkoloških bolnikih z nemieloičnimi malignomi, ki

dobivajo kemoterapijo.

Zdravljenje z zdravilom Aranesp mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z navedenima indikacijama.

Odmerjanje

Zdravljenje simptomatske anemije pri odraslih in pediatričnih bolnikih s kronično odpovedjo ledvic

Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni; zdravnik mora oceniti klinični potek in stanje pri posameznem bolniku. Zdravilo Aranesp je treba aplicirati subkutano ali intravensko. Cilj je zvišanje hemoglobina na ne več kot 120 g/l (7,5 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na hemodializi, ima prednost subkutana uporaba, ker tako ni potrebno zbadanje perifernih ven.

Bolnike je treba skrbno nadzirati, da bi zagotovili uporabo najmanjšega odobrenega učinkovitega odmerka zdravila Aranesp, potrebnega za ustrezno obvladanje simptomov anemije ob hkratnem vzdrževanju koncentracije hemoglobina pod ali na 120 g/l (7,5 mmol/l). Bolnikom s kronično odpovedjo ledvic je treba odmerke zdravila Aranesp povečevati previdno. Pri bolnikih, ki imajo slab odziv hemoglobina na zdravilo Aranesp, je treba upoštevati druge možne vzroke za slab odziv (glejte poglavji 5.1).

Zaradi variabilnosti med bolniki se lahko občasno pri posameznem bolniku pojavijo vrednosti hemoglobina, ki so višje ali nižje od želene koncentracije. Variabilnosti hemoglobina se je treba prilagoditi z uravnavanjem odmerka, pri čemer je treba upoštevati ciljno območje koncentracije hemoglobina od 100 g/l (6,2 mmol/l) do 120 g/l (7,5 mmol/l). Izogniti se je treba temu, da bi bila koncentracija hemoglobina stalno večja od 120 g/l (7,5 mmol/l). Smernice za prilagoditev odmerka, če hemoglobin preseže 120 g/l (7,5 mmol/l), so navedene spodaj. Izogniti se je treba zvišanju koncentracije hemoglobina, večjemu od 20 g/l (1,25 mmol/l) v štirih tednih. Če se to vseeno zgodi, morate odmerek ustrezno prilagoditi.

Zdravljenje z zdravilom Aranesp delimo na dve obdobji – obdobje korekcije in obdobje vzdrževanja. Smernice so navedene ločeno za odrasle in pediatrične bolnike.

Odrasli bolniki s kronično odpovedjo ledvic

Obdobje korekcije:

Začetni subkutani ali intravenski odmerek je 0,45 µg/kg telesne mase v eni injekciji enkrat na teden. Pri bolnikih, ki niso na dializi, je druga možnost subkutana uporaba sledečih začetnih odmerkov v eni injekciji: 0,75 µg/kg enkrat na dva tedna ali 1,5 µg/kg enkrat na mesec. Če se hemoglobin ne zviša dovolj (manj kot 10 g/l (0,6 mmol/l) v štirih tednih), odmerek povečajte za približno 25 %. Odmerka ne smete povečati pogosteje kot enkrat na štiri tedne.

Če se hemoglobin v štirih tednih zviša za več kot 20 g/l (1,25 mmol/l), zmanjšajte odmerek za približno 25 %. Če hemoglobin preseže 120 g/l (7,5 mmol/l), pride v poštev zmanjšanje odmerka. Če se hemoglobin še naprej zvišuje, morate odmerek zmanjšati za približno 25 %. Če se hemoglobin po zmanjšanju odmerka še naprej zvišuje, uporabo začasno prekinite, dokler se hemoglobin ne začne zniževati; potem terapijo znova uvedite z odmerkom, približno 25 % manjšim od prejšnjega.

Hemoglobin morate kontrolirati na en ali dva tedna, dokler vrednost ni stabilna. Potem lahko hemoglobin kontrolirate v daljših presledkih.

Obdobje vzdrževanja:

Pri bolnikih na dializi je mogoče zdravilo Aranesp še naprej uporabljati v eni injekciji na teden ali na dva tedna. Dializni bolniki, ki preidejo z zdravila Aranesp enkrat na teden na zdravilo Aranesp enkrat vsak drugi teden, morajo uvodoma dobiti odmerek, ki ustreza dvojnemu dotedanjemu odmerku enkrat na teden.

Pri bolnikih, ki niso na dializi, se lahko zdravilo Aranesp še naprej uporablja v posamezni injekciji enkrat na teden ali enkrat na dva tedna ali enkrat na mesec. Ko bolniki, ki zdravilo Aranesp uporabljajo enkrat na dva tedna, dosežejo ciljni hemoglobin, lahko preidejo na uporabo zdravila subkutano enkrat na mesec; začetni odmerek naj bo dvakrat tolikšen, kot ga je bolnik pred tem dobival na dva tedna.

Odmerjanje je treba prilagajati, kot je potrebno za vzdrževanje ciljne koncentracije hemoglobina.

Če je za ohranitev hemoglobina na želeni ravni potrebna prilagoditev odmerka, je odmerek priporočljivo prilagoditi za približno 25 %.

Če se hemoglobin v štirih tednih zviša za več kot 20 g/l (1,25 mmol/l), zmanjšajte odmerek za približno 25 %, odvisno od hitrosti zvišanja. Če hemoglobin preseže 120 g/l (7,5 mmol/l), pride v poštev zmanjšanje odmerka. Če se hemoglobin še naprej zvišuje, morate odmerek zmanjšati za približno 25 %. Če se hemoglobin po zmanjšanju odmerka še naprej zvišuje, uporabo začasno prekinite, dokler se hemoglobin ne začne zniževati; potem terapijo znova uvedite z odmerkom, približno 25 % manjšim od prejšnjega.

Po vsaki prilagoditvi odmerka ali sheme morate hemoglobin kontrolirati na en ali dva tedna. Med vzdrževalnim zdravljenjem odmerka ne smete spreminjati pogosteje kot na dva tedna.

Če spremenite pot uporabe, morate uporabiti isti odmerek, hemoglobin pa kontrolirati na en ali dva tedna, da boste odmerek lahko prilagajali za ohranitev želene ravni hemoglobina.

Klinične študije so pokazale, da lahko odrasli bolniki, ki dobivajo r-HuEPO enkrat, dvakrat ali trikrat na teden, preidejo na zdravilo Aranesp enkrat na teden ali enkrat na dva tedna. Začetni tedenski odmerek zdravila Aranesp (µg/teden) lahko določite tako, da celotni tedenski odmerek r-HuEPO (i.e./teden) delite z 200. Začetni odmerek zdravila Aranesp na dva tedna (µg/vsak drugi teden) lahko določite tako, da celotni kumulativni odmerek r-HuEPO, apliciran v dveh tednih, delite z 200. Zaradi individualne variabilnosti je treba pričakovati, da bo pri posameznem bolniku potrebno titriranje do optimalnega terapevtskega odmerka. Pri zamenjavi r-HuEPO z zdravilom Aranesp je treba hemoglobin kontrolirati na en ali dva tedna in uporabiti isto pot aplikacije.

Pediatrična populacija s kronično odpovedjo ledvic

Zdravljenje pediatričnih bolnikov, mlajših od 1 leta, ni bilo raziskano v randomiziranih kliničnih preskušanjih (glejte poglavje 5.1).

Obdobje korekcije:

Za bolnike, stare ≥ 1 leta, je začetni subkutani ali intravenski odmerek 0,45 µg/kg telesne mase v eni injekciji enkrat na teden. Pri bolnikih, ki niso na dializi, je druga možnost začetni odmerek 0,75 µg/kg subkutano v eni injekciji enkrat na dva tedna. Če se hemoglobin ne zviša dovolj (manj kot 10 g/l (0,6 mmol/l) v štirih tednih), odmerek povečajte za približno 25 %. Odmerka ne smete povečati pogosteje kot enkrat na štiri tedne.

Če se hemoglobin v štirih tednih zviša za več kot 20 g/l (1,25 mmol/l), zmanjšajte odmerek za približno 25 %, odvisno od hitrosti zvišanja. Če hemoglobin preseže 120 g/l (7,5 mmol/l), pride v poštev zmanjšanje odmerka. Če se hemoglobin še naprej zvišuje, morate odmerek zmanjšati za približno 25 %. Če se hemoglobin po zmanjšanju odmerka še naprej zvišuje, uporabo začasno prekinite, dokler se hemoglobin ne začne zniževati; potem terapijo znova uvedite z odmerkom, približno 25 % manjšim od prejšnjega.

Hemoglobin morate kontrolirati na en ali dva tedna, dokler vrednost ni stabilna. Potem lahko hemoglobin kontrolirate v daljših presledkih.

Odpravljanje anemije z uporabo zdravila Aranesp enkrat na mesec pri pediatrični populaciji ni raziskano.

Obdobje vzdrževanja:

Pri pediatričnih bolnikih, starih ≥ 1 leta, lahko zdravilo Aranesp med obdobjem vzdrževanja še naprej uporabljate v eni injekciji enkrat na teden ali enkrat na dva tedna. Bolniki, stari < 6 let, lahko za vzdrževanje hemoglobina potrebujejo večje odmerke kot bolniki nad to starostjo. Dializni bolniki, ki preidejo z zdravila Aranesp enkrat na teden na zdravilo Aranesp enkrat vsak drugi teden, morajo uvodoma dobiti odmerek, ki ustreza dvojnemu dotedanjemu odmerku enkrat na teden.

Ko je z odmerjanjem enkrat na dva tedna dosežen ciljni hemoglobin, lahko bolniki, stari ≥ 11 let, ki niso na dializi, zdravilo Aranesp dobivajo subkutano enkrat na mesec; začetni odmerek naj bo dvakrat tolikšen, kot ga je bolnik pred tem dobival enkrat na dva tedna.

Klinični podatki pri pediatričnih bolnikih kažejo, da lahko tisti, ki dobivajo r-HuEPO dvakrat ali trikrat na teden, preidejo na zdravilo Aranesp enkrat na teden, tisti, ki dobivajo r-HuEPO enkrat na teden, pa na zdravilo Aranesp enkrat vsak drugi teden. Začetni pediatrični odmerek zdravila Aranesp (µg/teden) enkrat na teden lahko določite tako, da celotni tedenski odmerek r-HuEPO (i.e./teden) delite z 240. Začetni odmerek zdravila Aranesp vsak drugi teden (μg/vsak drugi teden) lahko določite tako, da celotni kumulativni odmerek r-HuEPO, uporabljen v obdobju dveh tednov, delite z 240.

Zaradi individualne variabilnosti je treba pričakovati, da bo pri posameznem bolniku potrebno titriranje do optimalnega terapevtskega odmerka. Pri zamenjavi r-HuEPO z zdravilom Aranesp je treba hemoglobin kontrolirati na en ali dva tedna in uporabiti isto pot aplikacije.

Odmerjanje je treba prilagajati, kot je potrebno za vzdrževanje ciljne koncentracije hemoglobina.

Če je za ohranitev hemoglobina na želeni ravni potrebna prilagoditev odmerka, je odmerek priporočljivo prilagoditi za približno 25 %.

Če se hemoglobin v štirih tednih zviša za več kot 20 g/l (1,25 mmol/l), zmanjšajte odmerek za približno 25 %, odvisno od hitrosti zvišanja. Če hemoglobin preseže 120 g/l (7,5 mmol/l), pride v poštev zmanjšanje odmerka. Če se hemoglobin še naprej zvišuje, morate odmerek zmanjšati za približno 25 %. Če se hemoglobin po zmanjšanju odmerka še naprej zvišuje, uporabo začasno prekinite, dokler se hemoglobin ne začne zniževati; potem terapijo znova uvedite z odmerkom, približno 25 % manjšim od prejšnjega.

Bolnike, ki med zdravljenjem z zdravilom Aranesp začnejo z dializo, je treba skrbno nadzirati glede ustrezne urejenosti hemoglobina.

Po vsaki prilagoditvi odmerka ali sheme morate hemoglobin kontrolirati na en ali dva tedna. Med vzdrževalnim zdravljenjem odmerka ne smete spreminjati pogosteje kot na dva tedna.

Če spremenite pot uporabe, morate uporabiti isti odmerek, hemoglobin pa kontrolirati na en ali dva tedna, da boste odmerek lahko prilagajali za ohranitev želene ravni hemoglobina.

Zdravljenje simptomatske anemije zaradi kemoterapije pri onkoloških bolnikih

Bolniki z anemijo (npr. koncentracijo hemoglobina ≤ 100 g/l (6,2 mmol/l)) morajo zdravilo Aranesp dobiti subkutano s ciljem, da se hemoglobin zviša na ne več kot 120 g/l (7,5 mmol/l). Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni; zdravnik mora oceniti klinični potek in stanje pri posameznem bolniku.

Zaradi variabilnosti med bolniki se lahko občasno pri posameznem bolniku pojavijo vrednosti hemoglobina, ki so višje ali nižje od želene koncentracije. Variabilnosti hemoglobina se je treba prilagoditi z uravnavanjem odmerka, pri čemer je treba upoštevati ciljno območje koncentracije hemoglobina od 100 g/l (6,2 mmol/l) do 120 g/l (7,5 mmol/l). Izogniti se je treba temu, da bi bila koncentracija hemoglobina stalno večja od 120 g/l (7,5 mmol/l). Smernice za prilagoditev odmerka, če hemoglobin preseže 120 g/l (7,5 mmol/l), so navedene spodaj.

Priporočeni začetni odmerek je 500 µg (6,75 µg/kg) enkrat na tri tedne, uporabiti pa je mogoče tudi odmerjanje 2,25 µg/kg telesne mase enkrat na teden. Če bolnikov klinični odziv (utrujenost, odziv hemoglobina) po devetih tednih ni zadosten, nadaljnje zdravljenje morda ne bo učinkovito.

Zdravljenje z zdravilom Aranesp je treba končati približno 4 tedne po koncu kemoterapije.

Ko je terapevtski cilj pri posameznem bolniku dosežen, je treba odmerek zmanjšati za 25 do 50 % in tako zagotoviti uporabo najmanjšega odobrenega odmerka zdravila Aranesp, potrebnega za vzdrževanje takšne koncentracije hemoglobina, ki obvladuje simptome anemije. V poštev pride ustrezno titriranje odmerka med 500 µg, 300 µg in 150 µg.

Bolnike morate natančno kontrolirati. Če hemoglobin preseže 120 g/l (7,5 mmol/l), morate odmerek zmanjšati za približno 25 do 50 %. Če koncentracija hemoglobina preseže 130 g/l (8,1 mmol/l), morate uporabo zdravila Aranesp začasno prekiniti. Potem, ko se hemoglobin zniža na 120 g/l (7,5 mmol/l) ali manj, je treba terapijo znova uvesti z odmerkom, približno 25 % manjšim od prejšnjega.

Če se koncentracija hemoglobina v 4 tednih zviša za več kot 20 g/l (1,25 mmol/l), je odmerek treba zmanjšati za 25 do 50 %.

Način uporabe

Zdravilo Aranesp si lahko daje podkožno bolnik sam ali oseba, ki zanj skrbi, potem ko so ju za to usposobili zdravnik, medicinska sestra ali farmacevt.

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramov raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Zdravilo Aranesp se uporablja subkutano ali intravensko, kot je opisano v poglavju Odmerjanje. Mesto injiciranja krožno menjajte, zdravilo pa injicirajte počasi, da se boste izognili neprijetnemu občutku na mestu injiciranja.

Zdravilo Aranesp je pripravljeno za uporabo v napolnjeni injekcijski brizgi.

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramov raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Zdravilo Aranesp v napolnjenem injekcijskem peresniku se uporablja samo subkutano.

Mesto injiciranja krožno menjajte, da se boste izognili neprijetnemu občutku na mestu injiciranja. Zdravilo Aranesp je pripravljeno za uporabo v napolnjenem injekcijskem peresniku.

Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 mikrogramov raztopina za injiciranje v viali

Zdravilo Aranesp se uporablja subkutano ali intravensko, kot je opisano v poglavju Odmerjanje. Mesto injiciranja krožno menjajte, zdravilo pa injicirajte počasi, da se boste izognili neprijetnemu občutku na mestu injiciranja.

Zdravilo Aranesp je pripravljeno za uporabo v viali.

Navodila za uporabo, ravnanje z zdravilom in odlaganje so navedena v poglavju 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Slabo urejena hipertenzija.

Splošno

Z namenom izboljšanja sledljivosti zdravil za stimulacijo eritropoeze (ESA) je treba v bolnikovi dokumentaciji jasno zabeležiti (ali navesti) trgovsko ime uporabljenega ESA.

Vsem bolnikom morate kontrolirati krvni tlak, zlasti med začetkom zdravljenja z zdravilom Aranesp. Če je krvni tlak po uvedbi ustreznih ukrepov težko obvladovati, lahko hemoglobin znižate z zmanjšanjem ali zadržanjem odmerka zdravila Aranesp (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic, ki so dobivali zdravilo Aranesp, so zabeležili primere hude hipertenzije, vključno s hipertenzivno krizo, hipertenzivno encefalopatijo in konvulzijami.

Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem kontrolirati stanje železa; potrebna utegne biti terapija z dodatki železa.

Če se bolnik na terapijo z zdravilom Aranesp ne odzove, je treba raziskati vzročne dejavnike za to. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost ESA in jih je zato treba korigirati. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, huda toksičnost aluminija, osnovne hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Določanje števila retikulocitov mora biti del ocenjevanja. Če ste izključili tipične vzroke neodzivnosti, bolnik pa ima retikulocitopenijo, pride v poštev pregled kostnega mozga. Če se izvid kostnega mozga sklada s čisto aplazijo rdečih celic, je potrebno testiranje za antieritropoetinska protitelesa.

V povezavi z zdravljenjem z epoetinom so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS – Stevens-Johnson syndrome) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni. Z dolgodelujočimi epoetini so opažali hujše primere.

Ob času predpisovanja zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi kožnih reakcij in jih glede takšnih reakcij skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na takšne reakcije, je treba zdravilo Aranesp nemudoma prenehati uporabljati in razmisliti o drugačnem zdravljenju. Če se bolniku zaradi uporabe zdravila Aranesp pojavi huda kožna reakcija, na primer SJS ali TEN, se takšnemu bolniku ne sme nikoli več uvesti zdravila Aranesp.

V povezavi z ESA (vključno z zdravilom Aranesp) je opisana čista aplazija rdečih celic zaradi nevtralizirajočih protieritropoetinskih protiteles. O tem so poročali predvsem pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic, ki so zdravilo dobivali subkutano. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi eritropoetičnimi beljakovinami; bolnikov, pri katerih obstaja sum ali pri katerih je potrjeno, da imajo nevtralizirajoča protitelesa proti eritropoetinu, ne smete prevesti na zdravilo Aranesp (glejte poglavje 4.8).

V primeru paradoksnega znižanja hemoglobina in nastanka hude anemije, ki jo spremlja majhno število retikulocitov, je treba zdravljenje z epoetinom prekiniti in opraviti testiranje antieritropoetinskih protiteles. Primeri so bili opisani pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, če so sočasno uporabljeni epoetini. Epoetini niso odobreni za obvladovanje anemije, povezane s hepatitisom C.

Aktivna bolezen jeter je bila v vseh študijah zdravila Aranesp merilo za nevključitev, zato o bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ni podatkov. Vendar jetra veljajo za glavno pot eliminacije darbepoetina alfa in r-HuEPO, zato morate zdravilo Aranesp pri bolnikih z boleznimi jeter uporabljati previdno.

Prav tako morate zdravilo Aranesp uporabljati previdno pri bolnikih z anemijo srpastih celic.

Zloraba zdravila Aranesp pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno zvečanje hematokrita. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti na srčno-žilnem sistemu.

Pokrovček igle na napolnjeni injekcijski brizgi ali na napolnjenem injekcijskem peresniku vsebuje suho naravno gumo (derivat lateksa), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Pri bolnikih z epilepsijo morate zdravilo Aranesp uporabljati previdno. Pri bolnikih, ki so dobivali

zdravilo Aranesp, so poročali o konvulzijah.

Poročano tveganje za trombotične žilne dogodke (TVE – Thrombotic Vascular Events) je treba skrbno pretehtati glede na pričakovano korist zdravljenja z darbepoetinom alfa, predvsem pri bolnikih z obstoječimi dejavniki tveganja za TVE, vključno z debelostjo in TVE v anamnezi (npr. globoka venska tromboza, pljučna embolija in cerebrovaskularni dogodki).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. Bolniki s kronično odpovedjo ledvic

Pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih študijah so ugotovili večje tveganje smrti ter resnih kardiovaskularnih in cerebrovaskularnih dogodkov, vključno z možgansko kapjo in trombozo žilnega pristopa, če so ESA uporabljali tako, da je bil ciljni hemoglobin večji od 120 g/l (7,5 mmol/l).

Bolnikom s kronično odpovedjo ledvic je treba odmerke zdravila Aranesp povečevati previdno, ker so visoki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanim tveganjem za umrljivost ter resne kardiovaskularne in cerebrovaskularne dogodke. Pri bolnikih, ki imajo slab odziv hemoglobina na epoetine, je treba upoštevati druge možne vzroke za slab odziv (glejte poglavji 5.1).

Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi uporabe epoetinov, če koncentracija hemoglobina preseže raven, potrebno za obvladanje simptomov anemije in preprečitev transfuzij krvi.

Dodatno zdravljenje z železom je priporočljivo pri vseh bolnikih, ki imajo feritin v serumu pod

100 µg/l ali nasičenost transferina pod 20 %.

Med zdravljenjem z zdravilom Aranesp je treba redno kontrolirati koncentracijo kalija v serumu. Pri nekaj bolnikih, ki so dobivali zdravilo Aranesp, so zabeležili zvišanje kalija, vendar vzročne povezanosti niso ugotovili. Če se izkaže, da je kalij zvišan ali se zvišuje, pride v poštev prenehanje uporabe zdravila Aranesp, dokler se koncentracija kalija ne uredi.

Onkološki bolniki

Vpliv na rast tumorja

Epoetini so rastni dejavniki, ki stimulirajo predvsem nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Tako kot pri vseh rastnih dejavnikih tudi pri epoetinih obstaja skrb, da bi lahko spodbudili rast tumorjev. V več kontroliranih kliničnih študijah pri bolnikih, ki so imeli anemijo zaradi raka, epoetini niso izboljšali celotnega preživetja in tudi niso zmanjšali tveganja za napredovanje tumorja.

V kontroliranih kliničnih študijah je uporaba zdravila Aranesp in drugih ESA:

• skrajšala čas do napredovanja tumorja pri bolnikih z napredovalim rakom glave in vratu, zdravljenih z obsevanjem, če je bila ciljna vrednost hemoglobina več kot 140 g/l (8,7 mmol/l). Uporaba ESA v tej populaciji bolnikov ni indicirana.

• skrajšala celotno preživetje in povečala število smrti, ki jih je bilo mogoče pripisati napredovanju bolezni po 4 mesecih, pri bolnicah z metastatskim rakom dojke, zdravljenih s kemoterapijo, če je bila ciljna vrednost hemoglobina od 120 do 140 g/l (od 7,5 do 8,7 mmol/l).

• povečala tveganje smrti pri bolnikih z aktivno maligno boleznijo, ki niso dobivali ne kemoterapije ne obsevanja, če je bila ciljna vrednost hemoglobina 120 g/l (7,5 mmol/l). Uporaba ESA v tej populaciji bolnikov ni indicirana.

• povzročila opaženo 9 % povečanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt v skupini z epoetinom alfa in standardno oskrbo iz primarne analize in 15 % povečanje tveganja, ki ga statistično ni mogoče izključiti, pri bolnicah z metastatskim rakom dojke, zdravljenih s kemoterapijo, kadar so prejemale odmerke za doseganje razpona koncentracije hemoglobina od 100 do 120 g/l (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

• potrdila, da darbepoetin alfa v primerjavi s placebom nima slabšega vpliva na celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni pri bolnikih z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč, zdravljenih s kemoterapijo, če je ciljna vrednost hemoglobina 120 g/l (7,5 mmol/l) (glejte poglavje 5.1).

  Glede na zgoraj navedeno, je treba v nekaterih kliničnih primerih anemijo pri bolnikih z rakom prednostno zdraviti s transfuzijo krvi. Odločitev za uporabo rekombinantnih eritropoetinov mora temeljiti na oceni koristi in tveganja in mora biti sprejeta v sodelovanju z bolnikom, upoštevaje posameznikove specifične klinične okoliščine. Med dejavniki, ki jih je treba upoštevati pri takšni oceni, so vrsta in stadij tumorja, stopnja anemije, pričakovana življenjska doba, okolje, v katerem poteka bolnikovo zdravljenje in bolnikove želje (glejte poglavje 5.1).

  Če hemoglobin pri bolnikih s čvrstimi tumorji ali limfoproliferativnimi malignomi preseže 120 g/l (7,5 mmol/l), natančno upoštevajte prilagoditev odmerka, opisano v poglavju 4.2, da boste zmanjšali morebitno tveganje za trombembolične incidente. V rednih presledkih je treba kontrolirati tudi število trombocitov in koncentracijo hemoglobina.

Dosedanji klinični rezultati ne kažejo, da bi darbepoetin alfa medsebojno deloval z drugimi snovmi. Obstaja pa možnost za interakcije s snovmi, ki so v veliki meri vezane na rdeče krvne celice, npr. s ciklosporinom ali takrolimusom. Če zdravilo Aranesp dajete sočasno s temi zdravili, je treba koncentracijo teh snovi v krvi kontrolirati in odmerke prilagajati, ko se koncentracija hemoglobina zvišuje.

Nosečnost

Pri nosečnicah ni ustreznih in dobro kontroliranih študij z zdravilom Aranesp.

Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu,

porod ali postnatalni razvoj. Sprememb plodnosti niso odkrili.

Pri predpisovanju zdravila Aranesp nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Aranesp pri človeku izloča v materino mleko. Tveganja za dojenčka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Aranesp, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Zdravilo Aranesp nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Med ugotovljenimi neželenimi učinki, povezanimi z zdravilom Aranesp, so hipertenzija, možganska kap, trombembolični dogodki, konvulzije, alergijske reakcije, izpuščaj/eritem in čista aplazija rdečih celic (PRCA); glejte poglavje 4.4.

V študijah, v katerih so zdravilo Aranesp uporabljali subkutano, so kot o posledici zdravljenja poročali o bolečini na mestu injiciranja. Nelagodje na mestu injiciranja je bilo praviloma blago in prehodno ter se je pojavilo predvsem po prvi injekciji.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Pogostnosti neželenih učinkov so naštete spodaj glede na organski sistem in pogostnost. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Podatki so predstavljeni ločeno za bolnike s kronično odpovedjo ledvic in bolnike z rakom; to odraža različen profil neželenih reakcij v teh populacijah.

Bolniki s kronično odpovedjo ledvic

Podatki iz kontroliranih študij zajemajo 1.357 bolnikov: 766 jih je dobivalo zdravilo Aranesp in 591 r-HuEPO. V skupini, ki je dobivala zdravilo Aranesp, je bilo 83 % bolnikov na dializi, 17 % pa ne.

Možganska kap je bila ugotovljena kot neželen učinek v dodatni klinični študiji (TREAT, glejte

poglavje 5.1).

Pogostnosti neželenih učinkov, zabeleženih v kontroliranih kliničnih študijah in v obdobju trženja

zdravila, so:

Vir: vključenih je 5 randomiziranih, dvojno slepih, aktivno kontroliranih študij (970200, 970235, 980117, 980202 in 980211), poleg neželenega učinka možganska kap, ki je bil kot neželeni učinek prepoznan v študiji TREAT (študija 20010184).

¹ Neželeni učinki prepoznani v obdobju trženja zdravila. V skladu z dokumentom Guideline on Summary of Product Characteristics (revizija 2, september 2009) je bila pogostnost neželenih učinkov, prepoznanih v obdobju trženja zdravila, določena z uporabo “pravila trojke”.

2 Pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti.

a Preobčutljivost vključuje vse dogodke, zajete v standardizirano poizvedbo MedDRA glede preobčutljivosti.

^b Možganska kap vključuje naslednje prednostne izraze MedDRA (PT - Preferred Term): hemoragična kap, ishemična kap, cerebrovaskularni incident in razvijajoča se kap.

c Neželeni učinek trombembolični dogodki vključuje naslednje PT: arterijska embolija, tromboflebitis, tromboza, venska tromboza okončine.

d Tromboza dializnega žilnega pristopa vključuje vse neželene učinke, zajete v poizvedbo MedDRA družbe Amgen glede tromboze dializnega žilnega pristopa.

e Neželeni učinek izpuščaj/eritem vključuje naslednje PT: izpuščaj, pruritični izpuščaj, makularni izpuščaj, generalizirani izpuščaj, eritem.

Onkološki bolniki

Neželene učinke so ugotavljali na podlagi kumulativnih podatkov osmih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študij zdravila Aranesp pri skupaj 4.630 bolnikih (zdravilo

Aranesp 2.888, placebo 1.742). Te klinične študije so vključile bolnike s čvrstimi tumorji (npr. rakom pljuč, dojke, kolona, jajčnika) in limfatičnimi malignomi (npr. limfomom, diseminiranim plazmocitomom).

Pogostnosti neželenih učinkov, zabeleženih v kontroliranih kliničnih študijah in v obdobju trženja

zdravila, so:

¹ Neželeni učinki prepoznani v obdobju trženja zdravila. V skladu z dokumentom Guideline on Summary of Product Characteristics (revizija 2, september 2009) je bila pogostnost neželenih učinkov, prepoznanih v obdobju trženja zdravila, določena z uporabo “pravila trojke”.

2 Pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti.

Vir: vključenih je 8 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študij (980291 – shemi 1 in 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 in 20070782).

a Preobčutljivost vključuje vse dogodke, zajete v standardizirano poizvedbo MedDRA glede preobčutljivosti.

b Neželeni učinek trombembolični dogodki vključuje naslednje PT: embolija, tromboza, globoka venska tromboza, tromboza jugularne vene, venska tromboza, arterijska tromboza, tromboza medenične vene, periferna embolija, pljučna embolija ter tudi tromboza v pripomočku za organski sistem “težave povezane z zdravilom”.

c Neželeni učinek izpuščaj vključuje naslednje PT: izpuščaj, pruritični izpuščaj, generalizirani izpuščaj, papulozni izpuščaj, eritem, eksfoliativni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, vezikulozni izpuščaj ter tudi pustulozni izpuščaj za organski sistem “infekcijske in parazitske bolezni”.

d Edemi vključujejo naslednje PT: periferni edem, edem, generalizirani edem, edem zaradi bolezni srca, edem

obraza.

e Neželeni učinek bolečina na mestu injiciranja vključuje naslednje PT: bolečina na mestu injiciranja, bolečina na mestu aplikacije, bolečina na mestu katetra, bolečina na mestu infuzije in bolečina na žilnem vbodnem mestu.

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolniki s kronično odpovedjo ledvic

Možganska kap je bila med bolniki s kronično odpovedjo ledvic v študiji TREAT poročana kot

pogosta (glejte poglavje 5.1).

V posameznih primerih so v povezavi z zdravljenjem z zdravilom Aranesp poročali o čisti aplaziji rdečih celic (PRCA) zaradi nevtralizirajočih protieritropoetinskih protiteles, pretežno pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic, ki so zdravilo dobivali subkutano. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih celic, morate zdravljenje z zdravilom Aranesp prekiniti, bolnika pa ne smete prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).

Pogostnost vseh preobčutljivostnih reakcij je bila na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic ocenjena kot zelo pogosta. Preobčutljivostne reakcije so bile zelo pogoste tudi v skupinah s placebom. V povezavi z darbepoetinom alfa so v obdobju trženja zdravila poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaktično reakcijo, angioedemom, alergijskim bronhospazmom, izpuščajem na koži in urtikarijo.

Poročali so o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in

toksično epidermalno nekrolizo (TEN), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so dobivali darbepoetin alfa, so poročali o konvulzijah (glejte poglavje 4.4).

Pogostnost je na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj ocenjena kot občasna.

Pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic na hemodializi so v podatkih iz obdobja trženja zdravila poročali o dogodkih v povezavi s trombozo žilnega pristopa (kot so zaplet v povezavi z žilnim pristopom, tromboza arteriovenske fistule, tromboza presadka, tromboza šanta, zaplet v povezavi z mestom arteriovenske fistule ipd.). Pogostnost je na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj ocenjena kot občasna.

Onkološki bolniki

Pri onkoloških bolnikih so v obdobju trženja zdravila opažali hipertenzijo (glejte poglavje 4.4). Na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj je pogostnost pri onkoloških bolnikih ocenjena kot pogosta; pogosta je bila tudi v skupinah s placebom.

Pri onkoloških bolnikih so v obdobju trženja zdravila opažali preobčutljivostne reakcije. Pogostnost vseh preobčutljivostnih reakcij je bila na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj pri onkoloških bolnikih ocenjena kot zelo pogosta. Preobčutljivostne reakcije so bile zelo pogoste tudi v skupinah s placebom. V povezavi z darbepoetinom alfa so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaktično reakcijo, angioedemom, alergijskim bronhospazmom, izpuščajem na koži in urtikarijo.

Poročali so o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in

toksično epidermalno nekrolizo (TEN), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so dobivali darbepoetin alfa, so v obdobju trženja zdravila poročali o konvulzijah (glejte poglavje 4.4). Na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj je pogostnost pri onkoloških bolnikih ocenjena kot občasna. V skupinah s placebom so bile konvulzije pogoste.

Pediatrični bolniki s kronično odpovedjo ledvic

V vseh študijah pri pediatričnih bolnikih s kronično odpovedjo ledvic niso ugotovili dodatnih neželenih učinkov pri pediatričnih bolnikih v primerjavi s tistimi, ki so bili že pred tem opisani pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Največja količina zdravila Aranesp, ki jo je mogoče varno injicirati v enem ali več odmerkih, ni določena. Zdravljenje z zdravilom Aranesp lahko povzroči policitemijo, če koncentracija hemoglobina ni natančno nadzorovana in odmerek zdravila ustrezno prilagojen. Po prevelikem odmerjanju zdravila Aranesp so opažali primere hude hipertenzije (glejte poglavje 4.4).

V primeru policitemije je treba uporabo zdravila Aranesp prehodno prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Narediti je mogoče flebotomijo, če je klinično indicirana.