Haemate P 500 i.e. FVIII/1200 i.e. VWF prašek in vehikel za raztopino zainjiciranje/infundiranje

Von Willebrandova bolezen (VWB)

Preprečevanje in zdravljenje krvavitve ali kirurške krvavitve, ko zdravljenje z dezmopresinom (DDAVP) samo ni učinkovito ali je kontraindicirano.

Hemofilija A (prirojeno pomanjkanje faktorja VIII)

Preprečevanje in zdravljenje krvavitve pri bolnikih s hemofilijo A.

To zdravilo lahko uporabljamo pri zdravljenju pridobljenega pomanjkanja faktorja VIII in za zdravljenje bolnikov s protitelesi proti faktorju VIII.

Zdravljenje VWB in hemofilije A naj nadzoruje zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju motenj hemostaze.

Odmerjanje

von Willebrandova bolezen

Pomembno je, da se odmerek izračuna z uporabo navedenega števila i.e. VWF:RCo.

Splošno 1 i.e. VWF:RCo na kg dvigne raven VWF:RCo v krvnem obtoku za 0,02 i.e./ml (2 %). Dosegli naj bi raven VWF:RCo > 0,6 i.e./ml (60 %) in FVIII:C > 0,4 i.e./ml (40 %).

Za doseganje hemostaze običajno priporočamo 40 - 80 i.e./kg telesne mase (TM) von Willebrandovega faktorja (VWF:RCo) in 20 - 40 i.e. FVIII:C/kg TM.

Morda bo potreben začetni odmerek 80 i.e./kg von Willebrandovega faktorja, zlasti pri bolnikih s tipom 3 von Willebrandove bolezni, kjer lahko vzdrževanje zadostnih ravni zahteva večje odmerke kot pri drugih tipih von Willebrandove bolezni.

Preprečevanje krvavitve ob operacijskih posegih ali po hudih poškodbah:

Za preprečevanje dolgotrajne krvavitve med operacijskim posegom ali po njem z injiciranjem pričnemo 1 do 2 uri pred operacijskim posegom.

Ustrezni odmerek ponovno dajemo vsakih 12-24 ur. Odmerek in trajanje zdravljenja sta odvisna od stanja bolnika, vrste in resnosti krvavitve ter ravni obeh faktorjev VWF:RCo in FVIII:C.

Ob uporabi zdravila von Willebrandovega faktorja, ki vsebuje tudi FVIII, se mora lečeči zdravnik zavedati, da lahko podaljšano zdravljenje povzroči čezmeren dvig FVIII:C. Po 24-48 urah zdravljenja razmislimo o zmanjšanju odmerkov in/ali podaljšanju intervala med odmerjanji, da se izognemo nenadzorovanemu porastu FVIII:C.

Pediatrična populacija

Odmerjanje pri otrocih temelji na telesni masi in se tako v splošnem ravnamo po enakih smernicah kot veljajo za odrasle. Glede pogostnosti dajanja se vedno ravnamo po klinični učinkovitosti v posameznem primeru.

Hemofilija A

Spremljanje zdravljenja

Med potekom zdravljenja je priporočljivo ustrezno določanje ravni faktorja VIII, kot vodilo za določanje odmerka in pogostnosti ponavljajočih se injekcij. Posamezni bolniki se lahko med seboj razlikujejo pri svojem odzivu na faktor VIII, kar se kaže z različnimi razpolovnimi dobami in različno povrnitvijo aktivnosti. Odmerek, ki temelji na telesni masi, je morda treba prilagoditi pri bolnikih s prenizko ali prekomerno telesno maso. Zlasti v primeru velikih kirurških posegov je nujno natančno spremljanje nadomestnega zdravljenja z analizo koagulacije (aktivnosti faktorja VIII v plazmi).

Bolnike moramo spremljati glede možnega nastanka zaviralcev faktorja VIII. Glejte tudi poglavje 4.4.

Odmerjanje in trajanje nadomestnega zdravljenja sta odvisna od ravni faktorja VIII, mesta in obsega krvavitve ter bolnikovega stanja.

Pomembno je, da se odmerek izračuna z uporabo navedenega števila i.e. FVIII:C.

Število danih enot faktorja VIII je izraženo v mednarodnih enotah (i.e.), ki se nanašajo na trenutni standard koncentrata WHO za zdravila s faktorjem VIII. Aktivnost faktorja VIII v plazmi je izražena ali kot delež (glede na normalno humano plazmo) ali po možnosti v i.e. (glede na Mednarodni standard za količino faktorja VIII v plazmi).

Ena i.e. aktivnosti faktorja VIII ustreza količini faktorja VIII v enem ml normalne humane plazme.

Zdravljenje po potrebi

Izračun potrebnega odmerjanja faktorja VIII temelji na empirični ugotovitvi, da 1 i.e. faktorja VIII na kg telesne mase zveča aktivnost faktorja VIII v plazmi za približno

2 % (2 i.e./dl) normalne aktivnosti. Potrebno odmerjanje določimo z uporabo naslednje formule: Potrebno št. enot = telesna masa [kg] x želeni dvig faktorja VIII [% ali i.e./dl] x 0,5.

Količino danega in pogostnost dajanja vedno določamo glede na klinično učinkovitost pri posameznem bolniku.

V primeru spodaj navedenih krvavitev se aktivnost faktorja VIII ne sme zmanjšati pod navedeno raven aktivnosti v plazmi (v % normalne vrednosti ali i.e./dl) v ustreznem obdobju. Za vodilo pri odmerjanju pri krvavitvah ali ob operacijskih posegih lahko uporabimo spodnjo tabelo:

Preprečevanje

Za dolgotrajno preprečevanje krvavitve pri bolnikih s hudo hemofilijo A so običajni odmerki 20 do 40 i.e. faktorja VIII na kg telesne mase v intervalih 2 do 3 dni. Pri nekaterih bolnikih, zlasti mlajših, bodo morda potrebni krajši razmaki med odmerjanjem ali višji odmerki.

Pediatrična populacija

Podatkov iz kliničnih študij glede odmerjanja zdravila Haemate P pri otrocih ni.

Način uporabe

za intravensko uporabo

Zdravilo pripravite, kot je opisano v poglavju 6.6. Pripravljeno zdravilo pred uporabo segrejte na sobno ali telesno temperaturo. Injicirajte počasi intravensko s hitrostjo, udobno za bolnika. Zdravilo mora biti uporabljeno takoj, ko je prenešeno v injekcijsko brizgo.

Če moramo dati večje količine faktorja, tega lahko tudi infundiramo. V ta namen pretočite pripravljeno zdravilo v ustrezni infuzijski sistem.

Hitrost injiciranja ali infundiranja naj ne presega 4 ml na minuto. Bolnika opazujte ker se lahko pojavi takojšnja reakcija. Če se pojavi reakcija, ki bi lahko bila povezana z dajanjem zdravila Haemate P, hitrost infundiranja upočasnimo ali dajanje prekinemo, kot zahteva klinično stanje bolnika (glejte tudi poglavje 4.4).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Preobčutljivost

Možne so preobčutljivostne reakcije alergijskega tipa. Če se pojavijo simptomi preobčutljivosti, moramo bolnikom svetovati, da nemudoma prenehajo z uporabo zdravila in se posvetujejo s svojim zdravnikom. Bolnike moramo poučiti o zgodnjih znakih preobčutljivostnih reakcij, ki vključujejo izpuščaj, generalizirano urtikarijo, tiščanje v prsih, piskanje v pljučih, hipotenzijo ter anafilaksijo.

V primeru šoka moramo upoštevati trenutne zdravstvene standarde za zdravljenje šoka.

Zdravilo Haemate P vsebuje 26 mg natrija na vialo, kar je enako 1,3 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča WHO in znaša 2 g.

Von Willebrandova bolezen

Obstaja nevarnost trombotičnih dogodkov vključno s pljučno embolijo, zlasti pri bolnikih z znanimi kliničnimi ali laboratorijskimi dejavniki tveganja (npr. perioperativna obdobja brez izvajanja tromboprofilakse, odsotnost zgodnje mobilizacije, debelost, preveliko odmerjanje, rak, uporaba peroralne kontracepcije). Zato moramo ogrožene bolnike spremljati za zgodnje znake tromboze. Skladno s trenutnimi priporočili začnemo zdravljenje proti venskim trombembolizmom.

Pri uporabi zdravila VWF se mora lečeči zdravnik zavedati, da podaljšano zdravljenje lahko povzroči čezmeren dvig FVIII:C. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila VWF, ki vsebujejo FVIII, moramo spremljati plazemsko raven FVIII:C, da se izognemo trajno čezmerni plazemski ravni FVIII:C, ki lahko poveča nevarnost za trombotične dogodke, in upoštevamo protitrombotične ukrepe.

Bolniki s VWB, zlasti bolniki s tipom 3, lahko razvijejo protitelesa, ki nevtralizirajo VWF (zaviralce). Če aktivnost VWF:RCo ne doseže pričakovane ravni v plazmi ali če krvavitve z ustreznim odmerkom ne zaustavite, morate opraviti ustrezno preiskavo, da določite prisotnost zaviralca VWF. Pri bolnikih z veliko koncentracijo zaviralca zdravljenje morda ne bo

učinkovito, zato je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Hemofilija A

Zaviralci

Nastanek protiteles, ki nevtralizirajo faktor VIII (zaviralci), je znan zaplet pri zdravljenju posameznikov s hemofilijo A. Ti zaviralci so ponavadi imunoglobulini IgG, ki zavirajo prokoagulantno delovanje faktorja VIII, njihovo količino pa določamo v enotah Bethesda (B.e.) na ml plazme z uporabo prilagojenega testa. Tveganje za nastanek zaviralcev je odvisno od resnosti bolezni in izpostavljenosti faktorju VIII – največje je v prvih 50 dneh izpostavljenosti, vendar se nadaljuje vse življenje, čeprav tveganje ni pogosto.

Klinični pomen nastanka zaviralcev je odvisen od titra zaviralca, pri čemer zaviralci z nizkim titrom pomenijo manjše tveganje za nezadosten klinični odziv kot zaviralci z visokim titrom.

V splošnem je treba vse bolnike, zdravljene z zdravili s koagulacijskim faktorjem VIII, skrbno spremljati glede nastanka zaviralcev z ustreznim kliničnim opazovanjem in z laboratorijskimi testi. Če aktivnost faktorja VIII ne doseže pričakovane ravni v plazmi ali če krvavitve z ustreznim odmerkom ne zaustavite, morate opraviti test prisotnosti zaviralca faktorja VIII. Pri bolnikih z veliko koncentracijo zaviralca zdravljenje s faktorjem VIII morda ne bo učinkovito, zato je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Obravnavo takih bolnikov mora voditi zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem hemofilije in zaviralci faktorja VIII.

Srčno-žilni dogodki

Pri bolnikih z obstoječimi srčno-žilnimi dejavniki tveganja lahko nadomestna terapija s faktorjem VIII poveča srčno-žilno tveganje.

Zapleti, povezani z uporabo katetrov

Če je potreben centralni venski kateter (CVK), je treba upoštevati tveganja, povezana z zapleti s CVK vključno z lokalnimi okužbami, bakteriemijo in trombozo na mestu katetrizacije.

Varnost pred virusi

Standardni ukrepi za preprečevanje okužb, ki jih povzroča uporaba zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, vključujejo izbiro darovalcev, presejanje posameznih donacij in zbirov plazme za posebne označevalce okužbe ter vključevanje učinkovitih proizvodnih korakov za inaktivacijo/odstranjevanje virusov. Kljub temu pri uporabi zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, ni mogoče popolnoma izključiti nevarnosti prenosa povzročiteljev infekcijskih bolezni. To velja tudi za neznane in nove viruse ter druge patogene.

Uvedeni ukrepi so učinkoviti proti virusom z ovojnico, kot so virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV), virus hepatitisa B (HBV) in virus hepatitisa C (HCV), ter proti virusu brez ovojnice virusu hepatitisa A (HAV).

Uvedeni ukrepi so lahko omejeno učinkoviti proti virusom brez ovojnice, kot je parvovirus B19.

Okužba s parvovirusom B19 je lahko nevarna za nosečnice (okužba zarodka) in za posameznike s pomanjkljivim imunskim odzivom ali s povečano eritropoezo (denimo pri hemolitični anemiji).

Pri bolnikih, ki redno/večkrat prejemajo FVIII/VWF zdravila pridobljena iz človeške plazme, je treba razmisliti o ustreznem cepljenju (proti hepatitisu A in B).

Študij medsebojnega delovanja med zdravili, ki vsebujejo humani von Willebrandov faktor ali humani koagulacijski faktor VIII, in drugimi zdravili niso izvedli.

Študije vpliva zdravila Haemate P na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso bile opravljene.

Von Willebrandova bolezen

Obolevnost je pri von Willebrandovi bolezni zaradi njenega avtosomskega dedovanja drugačna. Ženske so še bolj prizadete kot moški, zaradi dodatnih tveganj za krvavitev, kot so menstruacija, nosečnost, porod in ginekološki zapleti. Na podlagi izkušenj po uvedbi zdravila na trg lahko priporočamo nadomeščanje VWF za zdravljenje in preprečevanje akutnih krvavitev. Kliničnih študij o nadomestnem zdravljenju s VWF pri nosečnicah ali doječih materah ni na voljo.

Hemofilija A

Na podlagi redke pojavnosti hemofilije A pri ženskah podatki o izkušnjah glede uporabe faktorja VIII med nosečnostjo in dojenjem niso na voljo.

Zato lahko VWF in FVIII med nosečnostjo in dojenjem uporabljamo le, če je nujno potrebno.

Zdravilo Haemate P nima vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Spodaj navedeni neželeni učinki temeljijo na podatkih po prihodu zdravila na trg. Povzetek varnostnega profila

Med zdravljenjem z zdravilom Haemate P pri odraslih in mladostnikih se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki:

preobčutljivostne ali alergijske reakcije, trombembolični dogodki in zvišana telesna temperatura. Poleg tega lahko bolniki razvijejo zaviralce faktorja VIII in VWF.

Preglednica neželenih učinkov

Spodnja preglednica je pripravljena v skladu s klasifikacijo organskih sistemov MedDRA.

Pogostnosti so bile ocenjene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*Pogostnost temelji na študijah z vsemi zdravili s FVIII, ki so vključevale bolnike s hudo hemofilijo A. PZB = predhodno zdravljeni bolniki, PNB = predhodno nezdravljeni bolniki«

Opis izbranih neželenih učinkov

• Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Ko so potrebni zelo veliki ali pogosto ponavljani odmerki, kadar so prisotni zaviralci ali gre za pred- in pooperacijsko oskrbo, je treba vse bolnike spremljati zaradi možnosti hipervolemije. Poleg tega moramo bolnike s krvnimi skupinami A, B in AB spremljati za pojav znakov znotrajžilne hemolize in/ali padca vrednosti hematokrita.

• Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Zelo redko so opažali povišano telesno temperaturo.

• Bolezni imunskega sistema

  Preobčutljivost ali alergijske reakcije (denimo, angioedem, zbadanje in pekočina na mestu vboda, mrazenje, zardevanje, generalizirana urtikarija, glavobol, izpuščaj, hipotenzija, letargija, navzea, nemir, tahikardija, tiščanje v prsih, mravljinčenje, bruhanje, piskanje v pljučih), so opažali zelo redko, lahko pa v nekaterih primerih napredujejo do hude anafilaksije, vključno s šokom.

  Von Willebrandova bolezen

• Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Bolniki s VWB, zlasti bolniki tipa 3, lahko zelo redko razvijejo protitelesa, ki nevtralizirajo VWF (zaviralce). Če pride do tega, se bo stanje pokazalo kot nezadostni klinični odziv. Taka protitelesa so precipitirajoča in se lahko pojavijo sočasno z anafilaktično reakcijo. Zato moramo bolnike z anafilaktično reakcijo ovrednotiti glede prisotnosti zaviralcev.

  V vseh takih primerih priporočamo, da se obrnete na specialistični center za zdravljenje hemofilije.

• Žilne bolezni

  Zelo redko obstaja nevarnost pojava trombotičnih/trombemboličnih dogodkov (vključno s pljučno embolijo).

  Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki vsebujejo VWF, lahko trajno čezmerna plazemska raven FVIII:C poveča nevarnost za trombotične dogodke (glejte tudi poglavje 4.4).

  Hemofilija A

• Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pri bolnikih s hemofilijo A, zdravljenih s faktorjem VIII, vključno z zdravilom Haemate P, lahko pride do nastanka nevtralizirajočih protiteles (zaviralcev). Pri nastanku teh zaviralcev se stanje lahko kaže kot nezadosten klinični odziv. V takih primerih priporočamo, da se obrnete na specialistični center za zdravljenje hemofilije.

Za podatke o varnosti glede prenosljivih povzročiteljev, glejte poglavje 4.4. Pediatrična populacija

Pričakuje se, da bo pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih enaka kot pri

odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od

zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Poročil o simptomih prevelikega odmerjanja VWF in FVIII ni. Vendar pa v primeru skrajno visokega odmerjanja ne moremo izključiti tveganja za trombozo, še zlasti pri pripravkih VWF, ki vsebujejo tudi velik delež FVIII.