Hympavzi 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
- Marstacimab
- P*+B*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Hympavzi 150 mg
Zdravilo Hympavzi je indicirano za rutinsko profilakso krvavitev pri bolnikih, starih 12 let in več, s telesno maso vsaj 35 kg, ki imajo:
-
hemofilijo A (prirojeno pomanjkanje faktorja VIII):
o brez zaviralcev faktorja VIII in imajo težko stopnjo hemofilije (FVIII < 1 %)
-
z zaviralci faktorja VIII
-
-
hemofilijo B (prirojeno pomanjkanje faktorja IX):
-
brez zaviralcev faktorja IX in imajo težko stopnjo hemofilije (FIX < 1 %)
-
z zaviralci faktorja IX
-
Zdravljenje je treba uvesti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem hemofilije. Zdravljenje je treba uvesti v odsotnosti krvavitev.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek za bolnike, stare 12 let in več, s telesno maso vsaj 35 kg, je začetni polnilni odmerek 300 mg v obliki subkutane injekcije, ki mu sledi 150 mg v obliki subkutane injekcije enkrat na teden, kadarkoli v dnevu.
Trajanje zdravljenja
Zdravilo Hympavzi je namenjeno dolgotrajnemu profilaktičnemu zdravljenju.
Prilagajanje odmerka med zdravljenjem
Pri bolnikih s telesno maso ≥ 50 kg, pri katerih zdravnik presodi, da je obvladovanje krvavitev nezadostno, je mogoče razmisliti o prilagoditvi odmerka na enkrat tedensko dajanje odmerka 300 mg v obliki subkutane injekcije. Največji tedenski odmerek ne sme preseči 300 mg.
Smernice za zdravljenje vmesnih krvavitev
Za zdravljenje vmesnih krvavitev se ne sme uporabljati dodatnih odmerkov zdravila Hympavzi. Za smernice o zdravljenju v primeru vmesnih krvavitev glejte poglavje 4.4.
Obravnava bolnikov s hudo akutno boleznijo
Pri hudih akutnih boleznih s povečanim izražanjem tkivnega faktorja, kot so resna okužba, sepsa, travma, zmečkanine in rak, lahko okrepitev vnetnega odziva prek sočasnega zaviranja z zaviralcem poti tkivnega faktorja (TFPI – tissue factor pathway inhibitor) predstavlja tveganje za neželene učinke, zlasti trombozo (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje hude akutne bolezni je treba voditi v skladu z lokalnim standardom oskrbe, nadaljnje zdravljenje z zdravilom Hympavzi pa je treba v tem primeru pretehtati glede na morebitna pridružena tveganja. Pri teh bolnikih je ob dajanju marstacimaba lahko potrebno dodatno spremljanje glede neželenih učinkov in pojava trombembolije. Zdravljenje z zdravilom Hympavzi je treba začasno prekiniti v primeru kliničnih simptomov ali izvidov slikovnih in/ali laboratorijskih preiskav, skladnih s trombotičnimi dogodki, ter jih obravnavati, kot je klinično indicirano. Zdravljenje z zdravilom Hympavzi se lahko nadaljuje, ko zdravnik presodi, da je bolnik klinično okreval (glejte spodnji razdelek Pozabljeni odmerek).
Pozabljeni odmerek
Pri bolnikih, ki prejemajo vzdrževalni odmerek 150 mg
Če bolnik pozabi uporabiti odmerek, je treba pozabljeni odmerek dati čim prej pred dnevom naslednjega načrtovanega odmerka in nato nadaljevati z običajnim tedenskim razporedom odmerjanja 150 mg subkutano (isti razpored kot pred pozabljenim odmerkom ali po novem razporedu, odvisno od datuma uporabe pozabljenega odmerka).
Če je bolnik pozabil odmerek in je od zadnjega odmerka minilo več kot 13 dni, je treba dati polnilni odmerek 300 mg v obliki subkutane injekcije, ki mu sledi enkrat tedensko nadaljevanje odmerjanja 150 mg v obliki subkutane injekcije.
Pri bolnikih, ki prejemajo vzdrževalni odmerek 300 mg
Če bolnik pozabi uporabiti en ali več odmerkov, je treba pozabljeni odmerek dati čim prej ter nato nadaljevati z običajnim tedenskim razporedom odmerjanja 300 mg subkutano (isti razpored kot pred pozabljenim odmerkom ali po novem razporedu, odvisno od datuma uporabe pozabljenega odmerka).
Prehod na zdravilo Hympavzi
Prehod s profilaktičnega nadomestnega zdravljenja s faktorjem ali obvodnim zdravilom na zdravilo Hympavzi: Pred uvedbo zdravila Hympavzi morajo bolniki prekiniti zdravljenje s koncentrati faktorjev strjevanja krvi (koncentrati faktorja VIII ali faktorja IX) ali obvodnimi zdravili (npr. rekombinantnim faktorjem VIIa [rFVIIa] ali aktiviranim koncentratom protrombinskega kompleksa
[aPCC – activated prothrombin complex concentrate]). Bolniki se lahko začnejo zdraviti z zdravilom Hympavzi kadarkoli po prekinitvi zdravljenja s koncentrati faktorjev strjevanja krvi ali obvodnimi zdravili.
Prehod z zdravil za zdravljenje hemofilije, ki ne vsebujejo faktorjev, na zdravilo Hympavzi: Podatkov iz kliničnih študij, ki bi jih lahko uporabili kot smernice pri prehodu bolnikov z drugih zdravil, ki ne vsebujejo faktorjev, na marstacimab, ni na voljo. Čeprav obdobja izpiranja niso preučevali, se po enem od pristopov pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Hympavzi upošteva ustrezno obdobje izpiranja (vsaj 5 razpolovnih časov) predhodnega zdravila na podlagi razpolovne dobe, navedene v informacijah o zdravilu. Med prehodom z drugih zdravil za zdravljenje hemofilije, ki ne vsebujejo faktorjev, na zdravilo Hympavzi je lahko potrebna podpora hemostazi s koncentrati faktorjev strjevanja krvi ali obvodnimi zdravili.
Posebne populacije
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerkov ni priporočeno (glejte poglavje 5.2). Marstacimaba niso preučevali pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni priporočeno (glejte poglavje 5.2). Marstacimaba niso preučevali pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic.
Starejši bolniki
Pri bolnikih, starejših od 65 let, prilagajanje odmerka ni priporočeno (glejte poglavje 5.2). Pediatrična populacija
Zdravila Hympavzi se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 1 leta, zaradi tveganja glede varnosti. Varnost in učinkovitost marstacimaba pri pediatričnih bolnikih, starih < 12 let, še nista bili dokazani. Varnost in učinkovitost marstacimaba pri mladostnikih s telesno maso < 35 kg nista bili dokazani.
Podatkov ni na voljo.
Perioperativna obravnava
Varnosti in učinkovitosti marstacimaba v kirurškem okolju niso formalno ocenili. V kliničnih študijah so pri bolnikih opravili manjše kirurške posege brez prekinitve profilaktičnega zdravljenja z zdravilom Hympavzi.
Pri večjem kirurškem posegu je priporočljivo vsaj 7 dni prej začasno prekiniti zdravljenje z zdravilom Hympavzi in uvesti zdravljenje v skladu z lokalnim standardom oskrbe s koncentratom faktorja strjevanja krvi ali obvodnim zdravilom in ukrepi za obravnavo tveganja za vensko trombozo, ki je v perioperativnem obdobju lahko povečano. V informacijah o zdravilu za koncentrat faktorja strjevanja krvi ali obvodno zdravilo je treba poiskati smernice za odmerjanje pri bolnikih s hemofilijo, pri katerih bo opravljen večji kirurški poseg. Pri nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Hympavzi je treba upoštevati splošno klinično stanje bolnika, vključno s prisotnostjo dejavnikov tveganja za trombembolijo po posegu, uporabo drugih hemostatičnih zdravil in drugih sočasnih zdravil (glejte razdelek Pozabljeni odmerek zgoraj).
Indukcija imunske tolerance (IIT)
Varnost in učinkovitost marstacimaba pri bolnikih, ki prejemajo neprekinjeno zdravljenje z IIT, nista dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Hympavzi je samo za subkutano uporabo.
Zdravilo Hympavzi je namenjeno za uporabo pod nadzorom zdravstvenega delavca. Po ustreznem usposabljanju glede tehnike subkutanega injiciranja si lahko bolnik zdravilo injicira sam oziroma mu ga injicira skrbnik, če zdravstveni delavec presodi, da je to primerno.
Pred subkutanim dajanjem se lahko zdravilo Hympavzi vzame iz hladilnika in se ga v škatli pusti približno 15 do 30 minut, na sobni temperaturi, stran od neposredne sončne svetlobe (glejte
poglavji 6.4 in 6.6). Zdravila se ne sme segrevati z virom toplote, kot je vroča voda ali mikrovalovna pečica.
Priporočljivi mesti injiciranja sta trebuh (vsaj 5 cm od popka) in stegno. Če je potrebno, so sprejemljiva tudi druga mesta. Zdravilo Hympavzi sme v nadlaket (samo napolnjeno injekcijsko brizgo) in zadnjico (samo napolnjen injekcijski peresnik) dajati samo skrbnik ali zdravstveni delavec. Zdravila se ne sme dajati v kostne predele ali predele s podpluto, pordelo, občutljivo ali zatrdelo kožo oz. predele z brazgotinami ali strijami.
Pri 300 mg polnilnem odmerku je treba vsako od dveh 150 mg injekcij zdravila Hympavzi dati na različni mesti injiciranja.
Pri vsakem injiciranju je priporočljivo zamenjati mesto injiciranja. Zdravila Hympavzi se ne sme injicirati v veno ali mišico.
Med zdravljenjem z zdravilom Hympavzi je druga zdravila za subkutano dajanje najbolje injicirati v druga anatomska mesta.
Za celovita navodila o dajanju zdravila glejte poglavje 6.6 in 'Navodila za uporabo' na koncu navodila za uporabo.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Trombembolični dogodki
Odstranitev zaviranja TFPI pri bolniku lahko poveča koagulacijski potencial in prispeva k bolnikovemu individualnemu, večfaktorskemu tveganju za trombembolične dogodke. V kliničnih študijah z marstacimabom so poročali o arterijskih in venskih trombemboličnih dogodkih, vključno z embolijo (glejte poglavje 4.8). Ti dogodki so se pojavili pri posameznikih z več dejavniki tveganja za trombembolijo. Pri naslednjih bolnikih lahko pri uporabi tega zdravila obstaja povečano tveganje za trombembolične dogodke:
-
pri bolnikih z boleznijo koronarnih arterij, vensko ali arterijsko trombozo ali ishemično boleznijo v anamnezi;
-
pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za trombembolijo, ki med drugim vključujejo genetska protrombotična stanja (npr. faktor V Leiden), bolnike po daljšem obdobju imobilizacije, debelost in kajenje;
-
pri bolnikih, ki imajo trenutno hudo akutno bolezen s povečanim izražanjem tkivnega faktorja (kot so huda okužba, sepsa, travma, zmečkanine, rak);
-
pri bolnikih, obravnavanih v perioperativnih okoliščinah in/ali pri katerih bo opravljen kirurški poseg (glejte poglavje 4.2). V perioperativnih okoliščinah lahko sočasna uporaba zdravila Hympavzi z drugimi hemostatiki poveča tveganje za trombozo.
Marstacimaba niso preučevali pri bolnikih s predhodnimi trombemboličnimi dogodki v anamnezi (glejte poglavje 5.1), izkušnje pri bolnikih s hudo akutno boleznijo pa so omejene.
Pri bolnikih s trombemboličnimi dogodki v anamnezi, bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za trombembolijo ali bolnikih s trenutno hudo akutno boleznijo je treba upoštevati korist in tveganje uporabe zdravila Hympavzi. Bolnike, pri katerih obstaja tveganje, je treba spremljati glede zgodnjih znakov tromboze in uvesti profilaktične ukrepe proti trombemboliji v skladu s trenutnimi priporočili in standardno oskrbo. V primeru diagnostičnih ugotovitev, skladnih s trombembolijo, je treba profilakso z zdravilom Hympavzi prekiniti in bolnike zdraviti, kot je klinično indicirano.
Uporaba zdravil z zaviralcem poti tkivnega faktorja (anti-TFPI), vključno z marstacimabom, je pri bolnikih, izpostavljenih dodatnim hemostatikom (tj. obvodnim zdravilom) v kratkem časovnem obdobju, povezana s pojavom trombemboličnih zapletov. Dajanje zdravil s faktorjem VIII in faktorjem IX ter obvodnih zdravil za zdravljenje vmesnih krvavitev pri bolnikih, ki so prejemali marstacimab, je varno. Če so pri bolniku, ki prejema profilaktično zdravljenje z zdravilom Hympavzi, indicirana zdravila s faktorjem VIII ali faktorjem IX ali obvodna zdravila, je priporočljiv najmanjši učinkovit odmerek v skladu z informacijami o zdravilu. Bolnike je treba poučiti ter jih spremljati glede pojava znakov in simptomov trombemboličnih dogodkov. V primeru suma na trombembolične dogodke je treba zdravljenje z zdravilom Hympavzi prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Smernice za zdravljenje vmesnih krvavitev
Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Hympavzi, je, za zdravljenje vmesnih krvavitev, mogoče varno dajati zdravila s faktorjem VIII in faktorjem IX ali obvodna zdravila (npr. rFVIIa ali aPCC). Dodatnih odmerkov zdravila Hympavzi se za zdravljenje vmesnih krvavitev ne sme uporabljati. Zdravniki se morajo z vsemi bolniki in/ali skrbniki pogovoriti o odmerku in časovnem razporedu uporabe koncentratov faktorjev strjevanja krvi ali obvodnih zdravil, če je to med prejemanjem profilaktičnega zdravljenja z zdravilom Hympavzi potrebno.
Pri zdravljenju vmesnih krvavitev z zdravili s faktorjem VIII ali faktorjem IX ali obvodnimi zdravili je priporočljiva uporaba najmanjšega učinkovitega odmerka skladno z navodili za predpisovanje zdravila. Zdravstveni delavci morajo prebrati informacije o zdravilu za koncentrat faktorja strjevanja krvi ali obvodno zdravilo, ki ga uporablja bolnik. Pri zdravljenju z rFVIIa je priporočljiv največji odmerek 90 μg/kg telesne mase na odmerek ter največja pogostnost odmerjanja vsaki 2 uri. Pri zdravljenju z aPCC je priporočljiv največji odmerek 100 enot/kg telesne mase v 24 urah.
Preobčutljivostne reakcije
Pri bolnikih, ki so se zdravili z marstacimabom, so se pojavile kožne reakcije v obliki izpuščaja in pruritusa, ki lahko odražajo preobčutljivost na zdravilo (glejte poglavje 4.8). Če se pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Hympavzi, pojavi huda preobčutljivostna reakcija, se bolnikom svetuje, naj prekinejo zdravljenje z zdravilom Hympavzi in takoj poiščejo nujno zdravniško pomoč.
Učinki marstacimaba na koagulacijske teste
Zdravljenje z marstacimabom ne prinaša klinično pomembnih sprememb standardnih meril koagulacije, vključno z aktiviranim parcialnim tromboplastinskim časom (aPTČ) in protrombinskim časom (PČ).
Pomožne snovi
Vsebnost polisorbata
To zdravilo vsebuje polisorbat 80. Polisorbat 80 lahko povzroči preobčutljivostne reakcije.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 1 ml, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Kliničnih študij medsebojnega delovanja z marstacimabom niso izvedli.
Izvedli so predklinične farmakodinamične študije medsebojnega delovanja zdravil in vitro, ki podpirajo sočasno uporabo marstacimaba z obvodnimi zdravili (npr. rFVIIa ali aPCC) za zdravljenje vmesnih krvavitev. Kombinacija marstacimaba z rFVIIa ali aPCC (v plazmi bolnikov s hemofilijo A in B z zaviralci) je povzročila povečanje nastajanja trombina v primerjavi s samostojnim zdravljenjem z marstacimabom, brez preseženih maksimalnih koncentracij trombina, ki so jih opazili v plazmi bolnikov brez hemofilije pri samostojnem zdravljenju z marstacimabom; v nekaterih primerih so bile koncentracije trombina v območju vrednosti, o katerih so poročali pri bolnikih brez hemofilije z normalno plazmo.
Sočasno uporabo marstacimaba z rFVIIa v največjem kliničnem odmerku ≤ 90 μg/kg ali z aPCC v največjem kliničnem odmerku 100 enot/kg za zdravljenje vmesnih krvavitev podpirajo tudi predklinične farmakodinamične študije medsebojnega delovanja zdravil in vivo, ki so jih izvedli pri podganah z normalnimi koncentracijami FVIII in FIX. Pri hemostatsko normalnih podganah so pri večjih odmerkih rFVIIa opazili povečano incidenco in/ali resnost akutnih krvnih strdkov/embolije v pljučih in na mestu injiciranja (glejte poglavje 5.3).
Za smernice za uporabo koncentratov faktorjev strjevanja krvi ali obvodnih zdravil za zdravljenje vmesnih krvavitev pri bolnikih, ki prejemajo profilaktično zdravljenje z marstacimabom, glejte poglavje 4.4.
Ker je marstacimab monoklonsko protitelo (mAb), je pričakovati, da se bo izločil po kataboličnih poteh. Vpliv na očistek zaradi medsebojnega delovanja s sočasnimi zdravili, ki se izločajo po nekataboličnih poteh, je zato malo verjeten. Ravno tako ni pričakovati posrednega učinka biološkega zdravila, kot je marstacimab, na izražanje encimov citokroma P450.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi, ki prejemajo zdravilo Hympavzi, morajo med zdravljenjem z zdravilom Hympavzi in še vsaj 1 mesec po prenehanju zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Kliničnih študij o uporabi marstacimaba pri nosečnicah ni. Študij razmnoževanja pri živalih z marstacimabom niso izvedli. Ni znano, ali zdravilo Hympavzi lahko škoduje plodu, če se ga daje nosečnici, ter ali lahko vpliva na sposobnost razmnoževanja. Zdravilo Hympavzi se sme uporabljati med nosečnostjo samo, če morebitna korist za mater odtehta tveganje za plod, pri čemer je treba upoštevati, da je tveganje za trombozo med nosečnostjo in med porodom povečano ter da so številni zapleti med nosečnostjo povezani s povečanim tveganjem za diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIK).
Dojenje
Ni znano, ali se marstacimab izloča v materino mleko. Študij za oceno vpliva marstacimaba na nastajanje mleka ali njegove prisotnosti v materinem mleku niso izvedli. Znano je, da se humani IgG v prvih nekaj dneh po rojstvu izloča v materino mleko, njegove koncentracije pa se kmalu zatem znižajo, zato tveganja za dojenega dojenčka v tem kratkem obdobju ni mogoče izključiti. V nadaljevanju se marstacimab sme uporabljati med dojenjem, če je klinično potrebno.
Plodnost
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Podatkov o plodnosti pri človeku ni na voljo, zato učinek marstacimaba na plodnost pri moških in ženskah ni znan.
Zdravilo Hympavzi nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Celokupni varnostni profil marstacimaba temelji na združenih podatkih iz kliničnih študij. Najresnejši neželeni učinek zdravila, o katerem so poročali v kliničnih študijah z marstacimabom, je bila tromboza (0,6 %) (glejte poglavje 4.4).
Neželeni učinki po zdravljenju z marstacimabom, o katerih so najpogosteje poročali, so bile reakcije na mestu injiciranja (11,4 %).
Seznam neželenih učinkov
Podatki o varnosti v preglednici 1 so zbrani na podlagi združenih podatkov študije o varnosti in učinkovitosti 3. faze (BASIS) in bolnikov, ki so prešli iz študije BASIS v odprto podaljšano študijo (OLE – open-label extension) (glejte poglavje 5.1). Podatki iz ključne študije 3. faze z 12-mesečno fazo aktivnega zdravljenja odražajo izpostavljenost 167 moških bolnikov s hemofilijo A ali B z zaviralci (30,5 %) ali brez zaviralcev (69,5 %) za marstacimab, ki so ga prejemali enkrat na teden. Od 167 bolnikov jih je bilo 135 (80,8 %) odraslih (starih 18 let in več) in 32 (19,2 %) mladostnikov (od 12 let do < 18 let). Skupno 154 od 159 bolnikov, ki so zaključili 12-mesečno obdobje zdravljenja, se je v nadaljevanju vključilo v potekajočo študijo OLE. Mediano skupno trajanje izpostavljenosti je bilo 1225 dni (razpon od 28 do 1659 dni).
V preglednici 1 so povzeti neželeni učinki, o katerih so poročali bolniki, ki so prejemali profilaktično zdravljenje z marstacimabom. Neželeni učinki, navedeni v spodnji preglednici, so predstavljeni po organskem sistemu in kategorijah pogostnosti, opredeljenih po naslednjem dogovoru: zelo pogosti
(≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Neželeni učinki| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Bolezni živčevja | glavobola | pogosti |
| Žilne bolezni | hipertenzijatrombembolični dogodki (trombozab) | pogosti občasni |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščajc pruritus | pogosti pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcije na mestu injiciranjac | zelo pogosti |
-
Glavobol vključuje tako glavobol kot migreno.
-
Neželeni učinek zdravila, o katerem so poročali v odprti podaljšani študiji.
-
glejte ''Opis izbranih neželenih učinkov''
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
O reakcijah na mestu injiciranja so poročali pri skupno 19 (11,4 %) bolnikov, ki so se zdravili z marstacimabom. Večina reakcij na mestu injiciranja, ki so jih opazili v kliničnih študijah z marstacimabom, je bila prehodnih ter blagih do zmernih. Nobena reakcija na mestu injiciranja ni privedla do prilagajanja odmerka ali prekinitve zdravljenja z zdravilom. Reakcije na mestu injiciranja vključujejo modrice na mestu injiciranja, eritem na mestu injiciranja, hematom na mestu injiciranja, krvavitev na mestu injiciranja, zatrdlino na mestu injiciranja, edem na mestu injiciranja, bolečino na mestu injiciranja, pruritus na mestu injiciranja in oteklino na mestu injiciranja.
Izpuščaj
O izpuščaju so poročali pri skupno 6 (3,6 %) bolnikih, ki so se zdravili z marstacimabom.
Pri enem bolniku s težko hemofilijo B z zaviralci in alergijsko reakcijo na eksogeni faktor IX v anamnezi se je po približno 9 mesecih pojavil hud izpuščaj. Bolnik je za izzvenenje neželenega učinka potreboval podaljšano zdravljenje s peroralnimi kortikosteroidi, zdravljenje z marstacimabom pa je bilo treba prekiniti.
Pediatrična populacija
Preučevana pediatrična populacija obsega skupno 32 mladostnikov (starih od 12 do < 18 let). Varnostni profil marstacimaba je bil na splošno skladen med mladoletniki in odraslimi.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušnje s prevelikim odmerjanjem marstacimaba so omejene.
Pri maloštevilnih odraslih bolnikih s telesno maso ≥ 50 kg, ki so bili največ 3 mesece izpostavljeni marstacimabu v odmerku 450 mg in so ga prejemali subkutano enkrat na teden v študijah zgodnjih faz, ni prišlo do resnih neželenih učinkov. Vendar pa je šlo za manjšo skupino in učinek dolgotrajne velike izpostavljenosti ni znan. Prejemanje odmerkov, ki so večji od priporočenih, lahko privede do hiperkoagulabilnosti.
Bolniki, ki nenamerno prejmejo prevelik odmerek, se morajo nemudoma obrniti na svojega zdravnika, treba jih je skrbno spremljati. V primeru prevelikega odmerjanja je bolnika priporočljivo spremljati glede znakov ali simptomov neželenih učinkov in/ali hiperkoagulabilnosti, hkrati pa je treba nemudoma uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.
Pediatrična populacija
Odmerkov, ki presegajo 150 mg na teden, pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let, s telesno maso
< 50 kg, niso preučevali. Pri pediatrični populaciji niso poročali o nobenem primeru prevelikega odmerjanja. Za zdravljenje prevelikega odmerjanja v pediatrični populaciji veljajo zgoraj opisana načela.
Farmakološke lastnosti - Hympavzi 150 mg
Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, drugi hemostatiki za sistemsko zdravljenje, oznaka ATC: B02BX11
Mehanizem delovanja
Marstacimab je humano monoklonsko protitelo IgG1, usmerjeno proti Kunitzovi domeni 2 (K2) zaviralca poti tkivnega faktorja (TFPI), primarnega zaviralca ekstrinzične koagulacijske kaskade. TFPI se na začetku veže na aktivno mesto faktorja Xa in ga zavira preko druge Kunitzove zaviralne domene (K2). Delovanje marstacimaba za nevtralizacijo zaviralne aktivnosti TFPI lahko služi za izboljšanje ekstrinzične poti in zaobide pomanjkljivosti intrinzične poti koagulacije z zvečanjem ravni prostega faktorja Xa, ki je na voljo za povečanje nastajanja trombina in spodbujanje hemostaze.
Farmakodinamični učinki
Skladno z zaviralnim mehanizmom TFPI dajanje marstacimaba bolnikom s hemofilijo z zaviralci ali brez njih povzroči zvečanje ravni celokupnega TFPI in bioloških označevalcev nastajanja trombina, kot so fragmenta protrombina 1+2, maksimalna koncentracija trombina in D-dimer. Te spremembe so bile reverzibilne po prekinitvi zdravljenja. V študiji 3. faze so poročali o občasnih ali prehodnih zvečanjih ravni D-dimera in fragmentov protrombina 1+2 nad fiziološkimi vrednostmi, brez povezanih pomislekov glede varnosti.
Med udeleženci s hemofilijo z zaviralci ali brez njih po subkutani uporabi marstacimaba enkrat na teden ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakodinamičnih učinkih.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinične študije pri odraslih bolnikih in mladostnikih s hemofilijo A brez zaviralcev FVIII ali hemofilijo B brez zaviralcev FIX
Bolniki (stari ≥ 12 let s telesno maso ≥ 35 kg) s hemofilijo A brez zaviralcev in hemofilijo B brez zaviralcev (Študija B7841005)
Ključna študija 3. faze je bila enosmerna, navzkrižna, odprta, multicentrična študija, ki je vključevala kohorto brez zaviralcev, v kateri je bilo116 odraslih in mladostnikih moškega spola (starih 12 let in več s telesno maso ≥ 35 kg) s težko hemofilijo A brez zaviralcev FVIII ali težko hemofilijo B brez zaviralcev FIX, ki so predhodno prejemali zdravljenje po potrebi (n = 33) ali profilaktično zdravljenje (n = 83) s FVIII ali FIX. Bolnike, ki so se predhodno zdravili zaradi bolezni koronarnih arterij, venske ali arterijske tromboze ali ishemične bolezni, so se trenutno zdravili zaradi teh bolezni ali imajo te bolezni v anamnezi, so izključili iz študije.
Za populacijo v kohorti brez zaviralcev je bil značilen fenotip hudih krvavitev. Pred prehodom na tedensko profilaktično zdravljenje z marstacimabom je bila povprečna letna stopnja krvavitev (ABR – annualised bleeding rate) v 6-mesečni opazovalni fazi 39,86 v kohorti z zdravljenjem po potrebi in 7,90 v kohorti s profilaktičnim zdravljenjem. Ob vstopu v študijo so imeli vsi (100 %) bolniki v kohorti z zdravljenjem po potrebi 1 ali več tarčnih sklepov, 36,4 % pa 3 ali več tarčnih sklepov. Ob vstopu v študijo je imelo 55,4 % bolnikov v kohorti s profilaktičnim zdravljenjem 1 ali več tarčnih sklepov, 15,7 % pa 3 ali več tarčnih sklepov.
Po 6-mesečni opazovalni fazi, v kateri so bolniki prejemali nadomestno zdravljenje s faktorjem, bodisi po potrebi ali rutinsko profilaktično, so prejeli začetni 300 mg polnilni odmerek marstacimaba, ki so mu sledili vzdrževalni odmerki po 150 mg marstacimaba enkrat na teden v obdobju 12 mesecev. Po
6 mesecih so bolnikom s telesno maso ≥ 50 kg z 2 vmesnima krvavitvama ali več dovolili povečanje
odmerka na 300 mg marstacimaba enkrat na teden. Vzdrževalni odmerek so povečali 14 (12,1 %) od 116 bolnikov, ki so prejemali marstacimab vsaj 6 mesecev.
Povprečna starost v obeh skupinah zdravljenja je bila 32,4 leta (min. 13, max. 66); 16,4 % bolnikov je bilo starih od 12 do < 18 let, 83,6 % jih je bilo starih ≥ 18 let, 100 % je bilo moških. V tej kohorti brez zaviralcev je bilo 48,3 % bolnikov belcev, 50,0 % Azijcev, 0,9 % temnopoltih oziroma Afroameričanov, za 0,9 % ni bilo podatka o rasi, 10,3 % bolnikov pa se je opredelilo kot hispanskega porekla ali Latinoameričane. Vsi bolniki so bili brez zaviralcev (78,4 % s hemofilijo A, 21,6 % s hemofilijo B).
Primarni cilj učinkovitosti v študiji je bil primerjati profilaktično zdravljenje z marstacimabom v fazi aktivnega zdravljenja in rutinsko profilaktično zdravljenje s faktorjem v opazovalni fazi, izmerjeno z ABR zdravljenih krvavitev. Drugi ključni cilji učinkovitosti v študiji so vključevali oceno profilaktičnega zdravljenja z marstacimabom v primerjavi z rutinskim profilaktičnim zdravljenjem s faktorjem, izmerjeno z incidenco spontanih krvavitev, krvavitev v sklepe, krvavitev v tarčne sklepe in vseh krvavitev, ter oceno z zdravjem povezane kakovosti bolnikovega življenja (HRQoL – health-related quality of life).
Preglednica 2 prikazuje rezultate učinkovitosti profilaktičnega zdravljenja z marstacimabom v primerjavi z rutinskim profilaktičnim zdravljenjem s faktorjem. Marstacimab je izkazal neinferiornost in statistično superiornost v primerjavi z rutinskim profilaktičnim zdravljenjem s faktorjem, izmerjeno z ABR zdravljenih krvavitev.
Preglednica 2 Primerjava ABR pri profilaktičnem zdravljenju z zdravilom Hympavzi in predhodnem rutinskem profilaktičnem zdravljenju s faktorjem pri bolnikih, starih ≥ 12 let, brez zaviralcev faktorja VIII ali faktorja IX| Opazovani dogodki po hierarhiji testiranja | Rutinsko profilaktično zdravljenje s faktorjem v 6-mesečni OP(n = 83) | Profilaktično zdravljenje z zdravilom Hympavzi v12-mesečni ATP(n = 83) |
| Zdravljene krvavitve (primarne) | ||
| ABR, na podlagi modela (95 % IZ) | 7,90 (5,14; 10,66) | 5,09 (3,40; 6,78) |
| Razlika v primerjavi z RP (95 % IZ) | -2,81 (–5,42; -0,20)vrednost p = 0,0349* | |
| Bolniki z 0 krvavitvami, n (%) | 33 (39,8) | 29 (34,9) |
| Spontane krvavitve, zdravljene | ||
| ABR, na podlagi modela (95 % IZ) | 5,89 (3,57; 8,22) | 3,78 (2,25; 5,31) |
| Razlika v primerjavi z RP (95 % IZ) | -2,11 (-4,26; 0,03)neinferiornost* | |
| Krvavitve v sklepe, zdravljene | ||
| ABR, na podlagi modela (95 % IZ) | 5,69 (3,36; 8,02) | 4,13 (2,59; 5,67) |
| Razlika v primerjavi z RP (95 % IZ) | -1,55 (-3,73; 0,62)neinferiornost* | |
| Vse krvavitve, zdravljene in nezdravljene | ||
| ABR, na podlagi modela (95 % IZ) | 8,90 (6,02; 11,77) | 5,98 (4,14; 7,82) |
| Razlika v primerjavi z RP (95 % IZ) | -2,91 (-5,66, -0,17)neinferiornost* | |
| Krvavitve v tarčne sklepe, zdravljene | ||
| ABR, na podlagi modela (95 % IZ) | 3,37 (1,60; 5,15) | 2,51 (1,26; 3,76) |
| Razlika v primerjavi z RP (95 % IZ) | -0,87 (-2,42; 0,69)neinferiornost* | |
-
S protokolom opredeljeno merilo neinferiornosti (zgornja meja 95 % IZ za razliko) je bilo 2,5 za zdravljene krvavitve, spontane krvavitve in krvavitve v sklepe, 1,2 za krvavitve v tarčne sklepe in 2,9 za vse krvavitve.
Če je bilo merilo neinferiornosti doseženo, so nato testirali superiornost in jo dokazali, če je interval zaupanja izključeval ničlo.
-
Vrednost p se nanaša na testiranje superiornosti.
-
Ocenjeno povprečje, razlika in intervali zaupanja (IZ) za ABR izhajajo iz negativnega binomskega regresijskega modela.
-
Opredelitve krvavitev so prilagojene glede na merila Mednarodnega združenja za trombozo in hemostazo (ISTH – International society on thrombosis and haemostasis).
-
Zdravljene krvavitve = krvavitve, ki so jih zdravili s FVIII ali FIX
-
Vse krvavitve = krvavitve, ki so jih zdravili s FVIII ali FIX in ki jih niso zdravili s FVIII ali FIX
-
ABR = letna stopnja krvavitev (annualised bleeding rate); IZ = interval zaupanja; OP = opazovalna faza; ATP = faza aktivnega zdravljenja (active treatment phase); RP = rutinska profilaksa
Vmesna analiza Študije B7841007 (kohorta brez zaviralcev)
V OLE ključni študiji 3. faze je 107 bolnikov prejemalo marstacimab v odmerkih, ki so jih določili med sodelovanjem v Študiji B7841005 (tj. 150 mg ali 300 mg subkutano enkrat na teden), še največ dodatnih 43 mesecev (povprečje 31 mesecev); dokazali so, da marstacimab ohranja dolgotrajno učinkovitost.
Opravili so opisne analize za oceno profilaktičnega zdravljenja z marstacimabom skozi čas. Povprečje na podlagi modela in drugi opisni povzetki ABR zdravljenih krvavitev so prikazani v preglednici 3.
Preglednica 3. ABR pri profilaktičnem zdravljenju z zdravilom Hympavzi skozi čas pri bolnikih, starih ≥ 12 let, brez zaviralcev faktorja VIII ali faktorja IXOpazovani dogodek Časovni interval med študijo OLE B7841007* 1. leto(n = 107) 2. leto(n = 103) ≥ 3. leto(n = 96) Skupno(n = 107) Zdravljene krvavitve Povprečna ABR(95 % IZ) 3,17(2,32; 4,32) 2,53(1,87; 3,43) 1,81(1,31; 2,52) 2,95(2,21; 3,94) Mediana ABR(IQR) 1,00(0,00; 5,00) 1,00(0,00; 3,00) 0,00(0,00; 2,66) 0,94(0,35; 4,40) *Bolniki, ki so prejemali marstacimab še največ dodatnih 43 mesecev (povprečje 31 mesecev) v Študiji B7841007.
1. leto: od 1. dne do 365. dne; 2. leto: od 366. dne do 730. dne; ≥ 3. leto: od 731. dne do datuma zaključka zbiranja podatkov po 43 mesecih
-
Ocenjeno povprečje in intervali zaupanja (IZ) za ABR izhajajo iz negativnega binomskega regresijskega modela.
-
Mediana in interkvartilni razpon (IQR – interquartile range) od 25. percentila do 75. percentila za ABR izhajata iz opisnega povzetka.
-
ABR = letna stopnja krvavitev (annualised bleeding rate); IZ = interval zaupanja; IQR = interkvartilni razpon (interquartile range); n = število bolnikov, ki so prispevali podatke za analize v posameznem časovnem intervalu
Klinične študije pri odraslih bolnikih in mladostnikih s hemofilijo A z zaviralci FVIII ali hemofilijo B z zaviralci FIX
Bolniki (stari ≥ 12 let s telesno maso ≥ 35 kg) s hemofilijo A z zaviralci in hemofilijo B z zaviralci (Študija B7841005)
Ključna študija 3. faze je bila enosmerna, navzkrižna, odprta, multicentrična študija, ki je vključevala kohorto z zaviralci, v kateri je bilo 51 odraslih in mladostnikov moškega spola (starih 12 let in več s telesno maso ≥ 35 kg) s težko hemofilijo A z zaviralci FVIII ali težko hemofilijo B z zaviralci FIX, ki so predhodno prejemali zdravljenje po potrebi (n = 48) ali profilaktično zdravljenje (n = 3) z obvodnim zdravilom (rFVIIa ali aPCC). Vsi bolniki so imeli dokumentirano prisotnost zaviralcev v anamnezi. Bolnike, ki so se predhodno zdravili zaradi bolezni koronarnih arterij, venske ali arterijske tromboze ali ishemične bolezni, so se v danem trenutku zdravili zaradi teh bolezni ali so imeli te bolezni v anamnezi, so izključili iz študije.
Po 6-mesečni opazovalni fazi so bolniki prejeli začetni 300 mg polnilni odmerek marstacimaba, ki so mu sledili vzdrževalni odmerki 150 mg marstacimaba enkrat na teden v obdobju 12 mesecev. Po
6 mesecih so bolnikom s telesno maso ≥ 50 kg z 2 vmesnima krvavitvama ali več dovolili povečanje odmerka na 300 mg marstacimaba enkrat na teden. Vzdrževalni odmerek so povečali pri 4 (7,8 %) od 51 bolnikov, ki so prejemali marstacimab vsaj 6 mesecev.
Primarni cilj učinkovitosti v študiji je bil primerjati profilaktično zdravljenje z marstacimabom v fazi aktivnega zdravljenja in zdravljenje po potrebi z obvodnim zdravilom v opazovalni fazi, izmerjeno z ABR zdravljenih krvavitev. Drugi ključni cilji učinkovitosti v študiji so vključevali oceno profilaktičnega zdravljenja z marstacimabom v primerjavi z zdravljenjem po potrebi z obvodnim zdravilom, izmerjeno z incidenco spontanih krvavitev, krvavitev v sklepe, krvavitev v tarčne sklepe in vseh krvavitev, ter oceno z zdravjem povezane kakovosti bolnikovega življenja (HRQoL).
Povprečna starost 51 bolnikov, ki so se zdravili z marstacimabom (78,4 % s hemofilijo A, 21,6 % s hemofilijo B), je bila 27,7 leta (najm. 12, najv. 75); 25,5 % bolnikov je bilo starih od 12 do < 18 let, 74,5 % jih je bilo starih ≥ 18 let, 100 % je bilo moških. V tej kohorti z zaviralci je bilo 29,4 % bolnikov belcev, 54,9 % Azijcev, 15,7 % temnopoltih oziroma Afroameričanov, 2,0 % bolnikov pa se je opredelilo kot hispanskega porekla ali za Latinoameričane.
Od 51 bolnikov, ki so prejemali odmerek, jih je 48 predhodno prejemalo zdravljenje po potrebi z obvodnim zdravilom, preden so prešli zdravljenje z marstacimabom. Podatki teh 48 bolnikov so bili uporabljeni za primarno analizo učinkovitosti. Za to populacijo je bil značilen fenotip hudih krvavitev. Pred prehodom na profilaktično zdravljenje z marstacimabom enkrat na teden je bila povprečna stopnja ABR za zdravljene krvavitve v opazovalni fazi 19,78. Od 48 bolnikov jih je imelo 70,8 % ob vstopu v študijo enega ali več tarčnih sklepov in 25 % jih je imelo 3 ali več tarčnih sklepov.
Preglednica 4 prikazuje rezultate učinkovitosti profilaktičnega zdravljenja z marstacimabom v primerjavi z zdravljenjem po potrebi z obvodnim zdravilom. Profilaktično zdravljenje z marstacimabom je pokazalo superiornost v primerjavi z zdravljenjem po potrebi z obvodnim zdravilom glede incidence zdravljenih krvavitev, spontanih krvavitev, krvavitev v sklepe, skupnih krvavitev in krvavitev v tarčne sklepe.
Preglednica 4. Primerjava ABR pri profilaktičnem zdravljenju z zdravilom Hympavzi in zdravljenju po potrebi z obvodnim zdravilom pri bolnikih, starih ≥ 12 let, z zaviralci faktorja VIII ali faktorja IXOpazovani dogodki po hierarhiji testiranja Zdravljenje po potrebi z obvodnim zdravilom v6-mesečni OP(n = 48) Profilaktično zdravljenje z zdravilom Hympavzi v12-mesečni ATP(n = 48) Zdravljene krvavitve (primarne) ABR, na podlagi modela (95 % IZ) 19,78 (16,12; 24,27) 1,39 (0,85; 2,29) Razmerje v primerjavi z OD 0,070 (0,042; 0,118) (95 % IZ) Vrednost p < 0,0001 Udeleženci z 0 krvavitvami, n (%) 1 (2,1) 26 (54,2) Spontane krvavitve, zdravljene ABR, na podlagi modela (95 % IZ) 15,27 (12,07; 19,31) 0,87 (0,53; 1,43) Razmerje v primerjavi z OD 0,057 (0,035; 0,092) (95 % IZ) Vrednost p < 0,0001 Krvavitve v sklepe, zdravljene ABR, na podlagi modela (95 % IZ) 15,15 (11,87; 19,34) 1,10 (0,59; 2,04) Razmerje v primerjavi z OD 0,072 (0,038; 0,138) (95 % IZ) Vrednost p < 0,0001 Vse krvavitve, zdravljene in nezdravljene ABR, na podlagi modela (95 % IZ) 27,29 (22,54; 33,03) 4,36 (2,65; 7,18) Razmerje v primerjavi z OD 0,160 (0,102; 0,249) (95 % IZ) Vrednost p < 0,0001 Krvavitve v tarčne sklepe, zdravljene ABR, na podlagi modela (95 % IZ) 6,30 (4,32; 9,20) 0,79 (0,36; 1,74) Razmerje v primerjavi z OD 0,126 (0,062; 0,256) (95 % IZ) Vrednost p 0,0001 -
2-stranska vrednost za ničelno hipotezo, da je razmerje = 0,5.
-
Ocenjeno povprečje, razmerje in intervali zaupanja (IZ) za ABR izhajajo iz negativnega binomskega regresijskega modela.
-
Opredelitve krvavitev so prilagojene glede na merila Mednarodnega združenja za trombozo in hemostazo
(ISTH – International society on thrombosis and haemostasis).
-
Zdravljene krvavitve = krvavitve, ki so jih zdravili z obvodnim zdravilom.
-
Vse krvavitve = krvavitve, ki so jih zdravili z obvodnim zdravilom in brez njega.
-
ABR = letna stopnja krvavitev (annualised bleeding rate); IZ = interval zaupanja; OD = po potrebi (on demand); OP = opazovalna faza (observational phase); ATP = faza aktivnega zdravljenja (active treatment phase)
Vmesna analiza Študije B7841007 (kohorta z zaviralci)
V OLE ključni študiji 3. faze je 47 bolnikov prejemalo marstacimab v odmerkih, ki so jih določili med sodelovanjem v Študiji B7841005 (tj. 150 mg ali 300 mg subkutano enkrat na teden), še največ dodatnih 41 mesecev (povprečje 19 mesecev); dokazali so, da marstacimab ohranja dolgotrajno učinkovitost.
Opravili so opisne analize za oceno profilaktičnega zdravljenja z marstacimabom skozi čas. Povprečje na podlagi modela in drugi opisni povzetki ABR zdravljenih krvavitev so prikazani v preglednici 5.
Preglednica 5. ABR pri profilaktičnem zdravljenju z zdravilom Hympavzi skozi čas pri bolnikih, starih ≥ 12 let, z zaviralci faktorja VIII ali faktorja IXOpazovani dogodek Časovni interval med študijo OLE B7841007* 1. leto(n = 47) 2. leto(n = 32) ≥ 3. leto(n = 14) Skupno(n = 47) Zdravljene krvavitve Povprečna ABR(95 % IZ) 1,20(0,72; 2,02) 1,16(0,49; 2,76) 0,42(0,16; 1,13) 1,19(0,72; 1,95) Mediana ABR(IQR) 0,00(0,00; 2,00) 0,00(0,00; 1,21) 0,00(0,00; 0,94) 0,00(0,00; 1,18) *Bolniki, ki so prejemali marstacimab še največ dodatnih 41 mesecev (povprečje 19 mesecev) v Študiji B7841007.
1. leto: od 1. dne do 365. dne; 2. leto: od 366. dne do 730. dne; ≥ 3. leto: od 731. dne do datuma zaključka zbiranja podatkov po 41 mesecih
-
Ocenjeno povprečje in intervali zaupanja (IZ) za ABR izhajajo iz negativnega binomskega regresijskega modela.
-
Mediana in interkvartilni razpon (IQR – interquartile range) od 25. percentila do 75. percentila za ABR izhajata iz opisnega povzetka.
-
ABR = letna stopnja krvavitev (annualised bleeding rate); IZ = interval zaupanja; IQR = interkvartilni razpon (interquartile range); n = število bolnikov, ki so prispevali podatke za analize v posameznem časovnem intervalu
Imunogenost
Po najmanj 1 letu subkutanega odmerjanja marstacimaba enkrat na teden pri bolnikih s hemofilijo z zaviralci ali brez njih v združenih študijah B7841005/B7841007 so se pri 39 od
167 (23,4 %) bolnikov, ki so se zdravili z marstacimabom in pri katerih je bilo mogoče oceniti protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibody), pojavila ADA. Incidenca je bila
25,2 % (34/135) pri odraslih, 15,6 % (5/32) pri mladostnikih, 23,5 % (12/51) pri bolnikih z zaviralci in 23,3 % (27/116) pri bolnikih brez zaviralcev. Pojav ADA je bil prehoden pri 67 % (26/39) in dolgotrajen pri 31 % (12/39) bolnikov, pozitivnih za ADA. Titri ADA so do konca študije izzveneli pri 38/39 (97 %) bolnikov. Nevtralizirajoča protitelesa (NAb – neutralising antibody) so se pojavila pri 8/167 bolnikov (4,8 %; 6/116 bolnikov brez zaviralcev in 2/51 bolnikov z zaviralci), ki so se v študiji zdravili z marstacimabom in jih je bilo mogoče oceniti glede ADA. Pojavi NAb so bili pri večini
(87,5 %) bolnikov prehodni in na koncu študije noben bolnik ni bil pozitiven za NAb. Čeprav so pri bolnikih, pozitivnih za ADA, v primerjavi z bolniki, negativnimi za ADA, poročali o nekoliko nižjih povprečnih koncentracijah marstacimaba (približno od 10 % do 36 % nižjih), so se koncentracije med tema skupinama večinoma prekrivale in klinično pomembnega učinka ADA, vključno z NAb, na varnost ali učinkovitost marstacimaba med zdravljenjem, ki je trajalo 12 mesecev, niso ugotovili. Na splošno je bil varnostni profil marstacimaba podoben pri bolnikih z ADA (vključno z NAb) in bolnikih brez njih.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Hympavzi za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju prirojene hemofilije A in prirojene hemofilije B.
Farmakokinetiko marstacimaba so določili z nerazdelčno analizo pri zdravih udeležencih ter bolnikih s hemofilijo A in B z zaviralci in brez njih z uporabo populacijske farmakokinetične analize zbirke podatkov, ki je obsegala 287 udeležencev (224 bolnikov s hemofilijo z zaviralci in brez njih in
63 zdravih udeležencev), ki so enkrat na teden prejemali subkutane (od 30 mg do 450 mg) ali intravenske (150 mg in 440 mg) odmerke marstacimaba.
Marstacimab je izkazal nelinearno farmakokinetiko, pri čemer se je sistemska izpostavljenost marstacimabu, izmerjena z AUC in Cmax, povečevala bolj kot sorazmerno z odmerkom. To nelinearno farmakokinetično vedenje je posledica tarčno posredovanega odstranjevanja zdravila (TMDD – target-mediated drug disposition) in od koncentracije odvisnega nelinearnega izločanja marstacimaba, do katerega pride, ko se marstacimab veže na endotelijski TFPI.
Med udeleženci s hemofilijo z zaviralci in brez njih niso ugotovili klinično pomembnih razlik glede izpostavljenosti marstacimabu.
Povprečno razmerje kopičenja v stanju dinamičnega ravnovesja za marstacimab je bilo približno 4 do 5 glede na izpostavljenost prvemu odmerku po subkutanem odmerjanju 150 mg in 300 mg enkrat na teden. Pričakovati je, da bodo koncentracije marstacimaba v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene v približno 60 dneh, tj. do 8. ali 9. subkutanega odmerka pri dajanju enkrat na teden. Populacijske ocene srednjih vrednosti Cmax,ss, Cmin,ss in Cavg,ss pri subkutanem dajanju marstacimaba 150 mg enkrat na teden pri odraslih in mladostnikih so prikazane v preglednici 6.
Preglednica 6. Koncentracije marstacimaba v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s hemofilijo A in B z zaviralci in brez njih po subkutanem dajanju 150 mg marstacimaba enkrat na teden (s polnilnim odmerkom 300 mg subkutano)| Parameter | Odrasli brez zaviralcev | Odrasli z zaviralci | Mladostniki brez zaviralcev | Mladostniki z zaviralci |
| Cmin,ss (ng/ml) | 13 200 (95,5 %) | 16 100 (77,9 %) | 30 100 (74,5 %) | 35 500 (69,0 %) |
| Cmax,ss (ng/ml) | 17 700 (79,6 %) | 21 900 (67,7 %) | 37 300 (65,9 %) | 44 700 (63,5 %) |
| Cavg,ss (ng/ml) | 16 100 (84,3 %) | 19 800 (70,3 %) | 34 800 (68,7 %) | 41 400 (65,2 %) |
-
Podatki so predstavljeni v obliki aritmetične sredine (% KV).
-
Cmin,ss = najnižja koncentracija v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja; Cmax,ss = najvišja koncentracija v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja; Cavg,ss = povprečna koncentracija v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja
Absorpcija
Po večkratnem subkutanem dajanju marstacimaba bolnikom s hemofilijo je bil mediani Tmax v razponu od 23 do 59 ur. Biološka uporabnost marstacimaba po subkutanem dajanju je bila po ocenah s populacijskim farmakokinetičnim modeliranjem približno 71 %. Klinično pomembnih razlik med biološko uporabnostjo marstacimaba med roko, stegnom in trebuhom niso opazili.
Porazdelitev
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil volumen porazdelitve marstacimaba v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s hemofilijo 6,0 l. Ta omejena ekstravaskularna porazdelitev kaže, da je marstacimab omejen na intravaskularni prostor.
Biotransformacija
Študije presnove marstacimaba niso bile izvedene. Podobno kot velja za druge terapevtske beljakovine z molekulskimi masami nad mejo glomerulne filtracije, je pričakovati, da bo marstacimab podvržen proteolitičneu katabolizmu in z receptorji posredovanem izločanju. Poleg tega je na podlagi TMDD pričakovati, da se bo marstacimab izločil s tarčno posredovanim izločanjem v obliki nastalega kompleksa marstacimab/TFPI.
Izločanje
Študije izločanja marstacimaba niso bile izvedene. Glede na molekulsko maso je pričakovati, da se bo marstacimab katabolično razgradil, in ni pričakovati, da se bo izločil preko ledvic. Marstacimab se izloča z linearnimi in nelinearnimi mehanizmi. Po večkratnih subkutanih odmerkih in na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bilo linearno izločanje marstacimaba približno 0,017 l/h. Na
podlagi populacijske farmakokinetične analize je pričakovati, da se bo 90 % marstacimaba izločilo do konca obdobja približno 1 meseca po zadnjem odmerku (povprečni čas izločanja 50 % zdravila je približno 7–11 dni).
Posebne populacije
Telesna masa, starostna skupina, rasa in vrsta hemofilije
Čeprav je bila telesna masa pomembna sospremenljivka za opis farmakokinetike marstacimaba, sprememba odmerjanja na podlagi telesne mase pri bolnikih s telesno maso ≥ 35 kg ni potrebna. Izpostavljenosti marstacimabu (geometrične srednje vrednosti v stanju dinamičnega ravnovesja AUC, Cmax in Cmin) so bile od 2,6- do 3,2-krat večje pri mladostnikih v primerjavi z odraslimi bolniki s hemofilijo, vendar gre večino teh razlik v izpostavljenosti pripisati telesni masi. Te razlike v farmakokinetiki niso prinesle klinično pomembnih razlik v ravneh spodnjega farmakodinamičnega označevalca maksimalne koncentracije trombina, med obema skupinama.
Ugotovili so, da vpliv vrste hemofilije na farmakokinetiko marstacimaba v populaciji bolnikov ni klinično pomemben.
Rase (azijska rasa v primerjavi z neazijskmi rasami) niso opredelili kot sospremenljivko, ki bi vplivala na farmakokinetiko marstacimaba po prilagoditvi glede na telesno maso. Linearni očistek marstacimaba, prilagojen glede na telesno maso, je bil pri azijskih udeležencih 26 % višji v primerjavi z neazijskimi udeleženci. Ta razlika ne velja za klinično pomembno. Ni zadostnih podatkov za oceno morebitnih razlik v izpostavljenosti marstacimabu pri drugih rasah ali etničnostih.
Klinične študije z marstacimabom niso vključevale zadostnega števila bolnikov, starih 65 let in več, za ugotavljanje, ali obstajajo razlike v izpostavljenosti v primerjavi z mlajšimi bolniki.
Okvara ledvic
Ledvični očistek ne velja za pomembnega pri izločanju mAb zaradi njihove velike velikosti in neučinkovite filtracije skozi glomerule. Kliničnih študij za oceno učinka okvare ledvic na farmakokinetiko marstacimaba niso izvedli.
Vsi bolniki s hemofilijo A in B v populacijski farmakokinetični analizi so imeli normalno ledvično funkcijo (n = 198; oGF ≥ 90 ml/min/1,73 m2) ali blago okvaro ledvic (n = 25; oGF od 60 do
89 ml/min/1,73 m2). Blaga okvara ledvic ni vplivala na farmakokinetiko marstacimaba. Podatkov o uporabi marstacimaba pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic ni na voljo.
Marstacimab je monoklonsko protitelo in se izloča s katabolizmom in ne z izločanjem skozi ledvice, zato ni pričakovati, da bi bilo treba pri bolnikih z okvaro ledvic spremeniti odmerek.
Okvara jeter
Kliničnih študij za oceno učinka okvare jeter na farmakokinetiko marstacimaba niso izvedli, saj pri mAb na splošno ne velja za klinično pomembno.
Vsi bolniki s hemofilijo A in B v kliničnih študijah so imeli normalno delovanje jeter (n = 204; celokupni bilirubin in AST ≤ ZMN) ali blago okvaro jeter (n = 20; celokupni bilirubin > 1× do
≤ 1,5× ZMN). Blaga okvara jeter ni vplivala na farmakokinetiko marstacimaba. Podatkov o uporabi marstacimaba pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter ni na voljo.
Marstacimab je monoklonsko protitelo in se izloča s katabolizmom in ne z jetrno presnovo, zato ni pričakovati, da bi bilo treba pri bolnikih z okvaro jeter spremeniti odmerek.
Farmacevtski podatki - Hympavzi 150 mg
dinatrijev edetat L-histidin
L-histidinijev klorid polisorbat 80 (E433) saharoza
voda za injekcije
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Napolnjeno injekcijsko brizgo ali napolnjen injekcijski peresnik shranjujte v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Zdravilo lahko vzamete iz hladilnika in ga hranite v originalni škatli za enkratno obdobje največ 7 dni pri sobni temperaturi (do 30 °C). Zdravila ne smete shraniti nazaj v hladilnik. Zdravilo je treba uporabiti pred koncem tega obdobja shranjevanja pri sobni temperaturi ali pa ga zavreči.
Hympavzi 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Ena škatla vsebuje 1 enoodmerno napolnjeno injekcijsko brizgo (steklo tipa I) z batno zaporko (klorobutilni elastomer) in vstavljeno iglo iz nerjavnega jekla velikosti 27 G, ½ palca, s ščitnikom za iglo (termoplastični elastomer).
Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 1 ml raztopine za injiciranje. Hympavzi 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Zdravilo Hympavzi 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku je na voljo v pakiranju, ki vsebuje 1 enoodmerni napolnjen injekcijski peresnik, ter v skupnih pakiranjih, ki vsebujejo 4 (4 pakiranja po 1) enoodmerne napolnjene injekcijske peresnike.
Injekcijska brizga v injekcijskem peresniku je narejena iz stekla tipa I in ima batno zaporko (klorobutilni elastomer) in vstavljeno iglo iz nerjavnega jekla velikosti 27 G, ½ palca, s ščitnikom za iglo (termoplastični elastomer).
En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 1 ml raztopine za injiciranje. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
To zdravilo je samo za enkratno uporabo. Ne stresajte.
Za manj neprijetno injiciranje pustite zdravilo približno 15 do 30 minut v škatli, zaščiteni pred neposredno sončno svetlobo, da se ogreje na sobno temperaturo.
Raztopino pred uporabo vizualno preglejte. Zdravilo Hympavzi je bistra in brezbarvna do svetlo rumena raztopina. Zdravila ne uporabite, če je motno, temno rumeno ali vsebuje kosmiče ali delce.
Podrobnejša navodila za pripravo in dajanje zdravila so na voljo v navodilu za uporabo in 'navodilih za uporabo'.
Zdravilo Hympavzi ne vsebuje konzervansov, zato je treba neuporabljeni ostanek zdravila zavreči. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.