Descovy 200 mg/10 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
emtricitabin 200 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Descovy 200 mg/10 mg
Terapijo mora začeti zdravnik, ki že ima izkušnje z zdravljenjem okužbe z virusom HIV. Odmerjanje
Zdravilo Descovy je treba dajati, kot je prikazano v preglednici 1.
Preglednica 1: Odmerek zdravila Descovy glede na tretjo učinkovino v režimu zdravljenja HIV
| Odmerek zdravila Descovy | Tretje zdravilo v režimu zdravljenja HIV(glejte poglavje 4.5) |
| Descovy 200/10 mg enkrat dnevno | Atazanavir z ritonavirjem ali kobicistatom Darunavir z ritonavirjem ali kobicistatom1Lopinavir z ritonavirjem |
| Descovy 200/25 mg enkrat dnevno | Dolutegravir, efavirenz, maravirok, nevirapin, rilpivirin, raltegravir |
1 Zdravilo Descovy 200/10 mg v kombinaciji z darunavirjem 800 mg in kobicistatom 150 mg, dano kot tableta s fiksno kombinacijo odmerkov, so preučili pri predhodno nezdravljenih osebah, glejte poglavje 5.1.
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Descovy v roku 18 ur od časa, ko ga običajno vzame, naj vzame zdravilo Descovy takoj, ko je mogoče, nato pa nadaljuje z običajnim režimom odmerjanja. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Descovy za več kot 18 ur, naj ne nadomesti izpuščenega odmerka in preprosto nadaljuje z jemanjem po običajnem režimu odmerjanja.
Če bolnik v roku 1 ure od jemanja zdravila Descovy bruha, naj vzame drugo tableto.
Starejši
Odmerka zdravila Descovy pri starejših bolnikih ni treba prilagoditi (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Ledvična okvara
Odmerka zdravila Descovy pri odraslih ali mladostnikih (starih vsaj 12 let in s telesno maso vsaj
35 kg) z ocenjenim očistkom kreatinina (creatinine clearance, CrCl) ≥ 30 ml/min ni treba prilagoditi. Zdravljenje z zdravilom Descovy je treba prekiniti pri bolnikih z ocenjenim CrCl, ki med zdravljenjem pade pod 30 ml/min (glejte poglavje 5.2).
Odmerka zdravila Descovy pri odraslih s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni CrCl < 15 ml/min) na kronični hemodializi ni treba prilagoditi; vendar pa se je treba zdravilu Descovy načeloma izogniti, a se lahko uporablja pri teh bolnikih, če prevlada mnenje, da so možne koristi večje od možnih tveganj (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Ob dneh hemodialize je treba zdravilo Descovy dati po koncu zdravljenja s hemodializo.
Zdravilu Descovy se je treba izogniti pri bolnikih z ocenjenim CrCl ≥ 15 ml/min in < 30 ml/min ali
< 15 ml/min, ki niso na kronični hemodializi, saj varnosti zdravila Descovy pri teh populacijah niso dokazali.
Ni podatkov za dajanje priporočil o odmerjanju pri otrocih, starih manj kot 18 let s končno ledvično odpovedjo.
Jetrna okvara
Odmerka zdravila Descovy ni treba prilagoditi pri bolnikih z jetrno okvaro.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Descovy pri otrocih, mlajših od 12 let, ali s telesno maso < 35 kg, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
peroralna uporaba
Zdravilo Descovy se jemlje enkrat dnevno s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Zaradi grenkega okusa je priporočljivo, da se filmsko obložene tablete ne žveči in ne drobi.
Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti cele tablete, se lahko tableto prepolovi, nato pa se obe polovici vzameta ena za drugo, da se zagotovi takojšnje zaužitje celotnega odmerka.
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolniki s hkratno okužbo z virusom HIV in virusom hepatitisa B ali C
Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s protiretrovirusno terapijo, obstaja povečano tveganje za hude in potencialno smrtne neželene učinke na delovanje jeter.
Varnost in učinkovitost zdravila Descovy pri bolnikih s hkratno okužbo s HIV-1 in hepatitisa C (HCV) nista bili dokazani.
Tenofoviralafenamid je aktiven proti virusu hepatitisa B (HBV). Prekinitev zdravljenja z zdravilom Descovy pri bolnikih s hkratno okužbo s HIV in virusom HBV je lahko povezana s hudimi akutnimi poslabšanji hepatitisa. Bolnike s hkratno okužbo s HIV in HBV, ki prekinejo zdravljenje z zdravilom Descovy, je potrebno pozorneje opazovati in opravljati potrebne klinične in laboratorijske preiskave še vsaj nekaj mesecev po prenehanju zdravljenja.
Bolezni jeter
Varnost in učinkovitost zdravila Descovy pri bolnikih s pomembnejšimi sočasnimi jetrnimi boleznimi nista bili dokazani (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Bolniki z že obstoječo jetrno disfunkcijo, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, imajo v času kombinirane protiretrovirusne terapije (combination antiretroviral therapy, CART) več anomalij jetrne funkcije in jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če pri teh bolnikih pride do znakov poslabšanja jetrne bolezni, je treba razmisliti o začasni ali trajni prekinitvi zdravljenja.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladovanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Mitohondrijska disfunkcija po izpostavljenosti in utero
Nukleozidni in nukleotidni analogi lahko v različnih stopnjah vplivajo na mitohondrijsko funkcijo, kar je najbolj izrazito pri stavudinu, didanozinu in zidovudinu. Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom; ta so pretežno zadevala zdravljenje z režimi, ki vsebujejo zidovudin. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti učinki so bili pogosto prehodni. Redko so poročali o nekaterih primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje (hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje).
Trenutno ni znano, ali so takšne nevrološke motnje prehodne ali trajne. Te ugotovitve je treba upoštevati pri vseh otrocih, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom, pri katerih se pojavijo resne klinične ugotovitve neznanega vzroka, še zlasti nevrološke. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnega zdravljenja pri nosečnicah za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri vključujejo citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jirovecii povzročeno pljučnico. Kakršne koli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.
Pri ugotovljeni imunski reaktivaciji so poročali tudi o pojavu avtoimunskih bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis), vendar pa je poročani čas do njihovega pojava bolj variabilen in se ti dogodki lahko pojavijo več mesecev po uvedbi zdravljenja.
Bolniki z virusom HIV-1, ki je nosilec mutacij
Zdravilu Descovy se je treba izogibati pri bolnikih, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in imajo virus HIV-1, ki je nosilec mutacije K65R (glejte poglavje 5.1).
Trojno nukleozidno zdravljenje
Poročali so o velikem deležu virološkega neuspeha in pojava rezistence v zgodnji fazi, ko so dizoproksiltenofovirat kombinirali z lamivudinom in abakavirjem ter lamivudinom in didanozinom z
režimom odmerjanja enkrat na dan. Zato je mogoče, da se bodo enake težave pojavile pri zdravilu Descovy, če se bo uporabilo s tretjim nukleozidnim analogom.
Oportunistične okužbe
Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Descovy ali s katero koli drugo obliko protiretrovirusne terapije, se lahko še naprej razvijajo oportunistične okužbe in drugi zapleti okužbe z virusom HIV. Zato mora biti bolnik pod skrbnim kliničnim nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s HIV povezanimi obolenji.
Osteonekroza
Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Nefrotoksičnost
Pri zdravilih, ki vsebujejo tenofoviralafenamid, so v obdobju trženja poročali o primerih ledvične okvare, vključno z akutno ledvično odpovedjo in proksimalno ledvično tubulopatijo. Morebitnega tveganja nefrotoksičnosti kot posledice kronične izpostavljenosti nizkim ravnem tenofovirja zaradi odmerjanja tenofoviralafenamida ni mogoče izključiti (glejte poglavje 5.3).
Pred začetkom ali ob uvedbi zdravljenja z zdravilom Descovy je priporočljivo pri vseh bolnikih oceniti delovanje ledvic, nato pa ga je treba med zdravljenjem pri vseh bolnikih spremljati, kot je klinično primerno. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi klinično pomembno zmanjšanje delovanja ledvic ali dokazi proksimalne ledvične tubulopatije, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Descovy.
Bolniki s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi
Zdravilu Descovy se je treba načeloma izogniti, a se lahko uporablja pri odraslih s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni CrCl < 15 ml/min) na kronični hemodializi, če so možne koristi večje od možnih tveganj (glejte poglavje 4.2). V študiji emtricitabina + tenofoviralafenamida v kombinaciji z elvitegravirjem + kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov (E/C/F/TAF) pri odraslih z okužbo HIV-1 s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni CrCl < 15 ml/min) na kronični hemodializi se je učinkovitost ohranila do konca 48. tedna, vendar je bila izpostavljenost emtricitabinu značilno večja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Čeprav niso prepoznali novih vprašanj glede varnosti, so implikacije večje izpostavljenosti emtricitabinu negotove (glejte poglavji 4.8 in 5.2).
Sočasna uporaba drugih zdravil
Sočasna uporaba zdravila Descovy z nekaterimi antikonvulzivi (npr. karbamazepinom, okskarbazepinom, fenobarbitalom in fenitoinom), zdravili za zdravljenje okužb z mikobakterijami (npr. rifampicinom, rifabutinom, rifapentinom), šentjanževko in zaviralci proteaze [protease inhibitors, PI] HIV, razen z atazanavirjem, lopinavirjem in darunavirjem (glejte poglavje 4.5) ni priporočljiva.
Zdravila Descovy se ne sme dajati skupaj z zdravili, ki vsebujejo tenofoviralafenamid, dizoproksiltenofovirat, emtricitabin, lamivudin ali dipivoksiladefovirat.
Pomožna snov
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Zdravila Descovy se ne sme dajati skupaj z zdravili, ki vsebujejo tenofoviralafenamid, dizoproksiltenofovirat, emtricitabin, lamivudin ali dipivoksiladefovirat.
Emtricitabin
Študije in vitro in klinične farmakokinetične študije medsebojnega delovanja zdravil kažejo, da je možnost interakcij, pri katerih posreduje CYP in vključujejo emtricitabin, z drugimi zdravili majhna. Sočasno dajanje emtricitabina z zdravili, ki se izločajo z aktivnim tubularnim izločanjem, lahko zviša koncentracije emtricitabina in/ali sočasno uporabljenih zdravil. Zdravila, ki zmanjšajo delovanje ledvic, lahko zvišajo koncentracije emtricitabina.
Tenofoviralafenamid
Tenofoviralafenamid se prenaša s P-glikoproteinom (P-gp) in proteinom, odpornim na raka dojke (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein). Zdravila, ki močno vplivajo na aktivnost BCRP in P-gp lahko povzročijo spremembe v absorpciji tenofoviralafenamida. Pričakuje se, da zdravila, ki inducirajo aktivnost P-gp (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital), zmanjšajo absorpcijo tenofoviralafenamida, kar povzroči zmanjšanje koncentracije tenofoviralafenamida v plazmi ter lahko povzroči izgubo terapevtskega učinka zdravila Descovy in razvoj rezistence. Pričakuje se, da sočasno dajanje zdravila Descovy z drugimi zdravili, ki zavirajo aktivnost P-gp in BCRP (npr. kobicistatom, ritonavirjem, ciklosporinom), poveča absorpcijo in koncentracijo tenofoviralafenamida v plazmi. Na podlagi podatkov iz študije in vitro ni pričakovati, da bi sočasno dajanje tenofoviralafenamida in zaviralcev ksantin oksidaze (npr. febuksostata) povečalo sistemsko izpostavljenost tenofovirju in vivo.
Tenofoviralafenamid in vitro ni zaviralec CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6. In vivo ni zaviralec ali induktor CYP3A. Tenofoviralafenamid je in vitro substrat OATP1B1 in OATP1B3. Na porazdelitev tenofoviralafenamida v telesu lahko vplivata dejavnost OATP1B1 in OATP1B3.
Druge interakcije
Tenofoviralafenamid in vitro ni zaviralec humane uridin-difosfo-glukuronoziltransferaze (UGT, uridine diphosphate glucuronosyltransferase) 1A1. Ni znano, ali je tenofoviralafenamid zaviralec drugih encimov UGT. Emtricitabin in vitro ni zaviral glukuronidacijske reakcije na nespecifične substrate UGT.
Interakcije med učinkovinami zdravila Descovy in možnimi sočasno uporabljenimi zdravili so navedene v preglednici 2 (povečanje je označeno z znakom “↑”, zmanjšanje z “↓”, brez spremembe z “↔”). Opisane interakcije temeljijo na študijah, izvedenih z zdravilom Descovy ali z učinkovinami zdravila Descovy, kot posamičnimi učinkovinami in/ali v kombinaciji, ali pa je možno medsebojno delovanje, ki se lahko pojavi z zdravilom Descovy.
Preglednica 2: Interakcije med posameznimi učinkovinami zdravila Descovy in drugimi zdravili
| Učinkovine po terapevtskih področjih1 | Učinki na koncentracije zdravil. Povprečna odstotna sprememba2AUC, Cmax, Cmin | Priporočilo glede sočasne uporabe z zdravilom Descovy |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ | ||
| Antimikotiki | ||
| ketokonazol itrakonazol | Interakcij niso preučili z nobeno od učinkovin zdravila Descovy.Pričakuje se, da bo sočasno dajanje ketokonazola ali itrakonazola, ki sta močna zaviralca P-gp, povečalokoncentracije tenofoviralafenamida v plazmi. | Priporočeni odmerek zdravila Descovy je 200/10 mg enkrat dnevno. |
| flukonazol izavukonazol | Interakcij niso preučili z nobeno od učinkovin zdravila Descovy.Sočasno dajanje flukonazola ali izavukonazola lahko povečakoncentracije tenofoviralafenamida v plazmi. | Zdravilo Descovy se odmerja v skladu s sočasno uporabljenimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.2). |
| Zdravila za zdravljenje okužb z mikobakterijami | ||
| rifabutin rifampicin rifapentin | Interakcij niso preučili z nobeno od učinkovin zdravila Descovy.Sočasno dajanje rifampicina, rifabutina in rifapentina, ki so induktorji P-gp, lahko zmanjša koncentracije tenofoviralafenamida v plazmi, kar ima lahko za posledicoizgubo terapevtskega učinka in razvoj rezistence. | Sočasno dajanje zdravila Descovy in rifabutina, rifampicina ali rifapentina se ne priporoča. |
| Zdravila proti virusu hepatitisa C | ||
| ledipasvir (90 mg enkrat dnevno)/ sofosbuvir (400 mg enkrat dnevno), emtricitabin (200 mg enkrat dnevno)/ tenofoviralafenamid (10 mg enkrat dnevno)3 | ledipasvir:AUC: ↑ 79 %Cmax: ↑ 65 %Cmin: ↑ 93 %sofosbuvir:AUC: ↑ 47 %Cmax: ↑ 29 %presnovek sofosbuvirja GS-331007: AUC: ↑ 48 %Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66 %emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofoviralafenamid: AUC: ↔Cmax: ↔ | Odmerka ledipasvirja ali sofosbuvirja ni treba prilagajati. Zdravilo Descovy se odmerja v skladu s sočasno uporabljenimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.2). |
| Učinkovine po terapevtskih področjih1 | Učinki na koncentracije zdravil. Povprečna odstotna sprememba2AUC, Cmax, Cmin | Priporočilo glede sočasne uporabe z zdravilom Descovy |
| ledipasvir (90 mg enkrat dnevno)/ sofosbuvir (400 mg enkrat dnevno), emtricitabin (200 mg enkrat dnevno)/ tenofoviralafenamid (25 mg enkrat dnevno)4 | ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔presnovek sofosbuvirja GS-331007: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 32 %Cmax: ↔ | Odmerka ledipasvirja ali sofosbuvirja ni treba prilagajati Zdravilo Descovy se odmerja v skladu s sočasno uporabljenimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.2). |
| Učinkovine po terapevtskih področjih1 | Učinki na koncentracije zdravil. Povprečna odstotna spremembaAUC, Cmax, Cm 2in | Priporočilo glede sočasne uporabe z zdravilom Descovy |
| sofosbuvir (400 mg enkrat dnevno)/velpatasvir (100 mg enkrat dnevno), emtricitabin (200 mg enkrat dnevno)/ tenofoviralafenamid(10 mg enkrat dnevno)3 | sofosbuvir:AUC: ↑ 37 %Cmax: ↔presnovek sofosbuvirja GS-331007: AUC: ↑ 48 %Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58 % | Odmerka sofosbuvirja, velpatasvirja ali voksilaprevirja ni treba prilagajati. Zdravilo Descovy se odmerja v skladu s sočasno uporabljenimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.2). |
| velpatasvir: AUC: ↑ 50 %Cmax: ↑ 30 %Cmin: ↑ 60 % | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| tenofoviralafenamid: AUC: ↔Cmax: ↓ 20 % | ||
| sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir(400 mg/100 mg/100 mg+100 mgenkrat dnevno)7/ emtricitabin (200 mg enkratdnevno)/ tenofoviralafenamid (10 mg enkrat dnevno)3 | sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 27 %presnovek sofosbuvirja GS-331007: AUC: ↑ 43 %Cmax: ↔ | |
| velpatasvir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46 %Cmax: ↔ | ||
| voksilaprevir: AUC: ↑ 171 %Cmin: ↑ 350 %Cmax: ↑ 92 % | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| tenofoviralafenamid: AUC: ↔Cmax: ↓ 21 % |
| Učinkovine po terapevtskih področjih1 | Učinki na koncentracije zdravil. Povprečna odstotna spremembaAUC, Cmax, Cm 2in | Priporočilo glede sočasne uporabe z zdravilom Descovy |
| sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir(400 mg/100 mg/100 mg+100 mgenkrat dnevno)7/ emtricitabin (200 mg enkratdnevno)/ tenofoviralafenamid (25 mg enkrat dnevno)4 | sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔presnovek sofosbuvirja GS-331007: AUC: ↔Cmin: ↔ | Odmerka sofosbuvirja, velpatasvirja ali voksilaprevirja ni treba prilagajati. Zdravilo Descovy se odmerja v skladu s sočasno uporabljenimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.2). |
| velpatasvir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| voksilaprevir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| emtricitabin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 52 %Cmax: ↑ 32 % | ||
| PROTIRETROVIRUSNA ZDRAVILA | ||
| Zaviralci proteaze HIV | ||
| atazanavir/kobicistat(300 mg/150 mg enkrat dnevno), tenofoviralafenamid (10 mg) | tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 75 %Cmax: ↑ 80 % | Priporočeni odmerek zdravila Descovy je 200/10 mg enkrat dnevno. |
| atazanavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| atazanavir/ritonavir (300/100 mg enkrat dnevno), tenofoviralafenamid (10 mg) | tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 91 %Cmax: ↑ 77 % | Priporočeni odmerek zdravila Descovy je 200/10 mg enkrat dnevno. |
| Atazanavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| darunavir/kobicistat (800/150 mg enkrat dnevno), tenofoviralafenamid (25 mgenkrat dnevno)5 | tenofoviralafenamid: AUC: ↔Cmax: ↔ | Priporočeni odmerek zdravila Descovy je 200/10 mg enkrat dnevno. |
| tenofovir: AUC: ↑ 224 %Cmax: ↑ 216 %Cmin: ↑ 221 % | ||
| darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Učinkovine po terapevtskih področjih1 | Učinki na koncentracije zdravil. Povprečna odstotna spremembaAUC, Cmax, Cm 2in | Priporočilo glede sočasne uporabe z zdravilom Descovy |
| darunavir/ritonavir (800/100 mg enkrat dnevno), tenofoviralafenamid (10 mgenkrat dnevno) | tenofoviralafenamid: AUC: ↔Cmax: ↔ | Priporočeni odmerek zdravila Descovy je 200/10 mg enkrat dnevno. |
| tenofovir: AUC: ↑ 105 %Cmax: ↑ 142 % | ||
| darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| lopinavir/ritonavir (800/200 mg enkrat dnevno), tenofoviralafenamid (10 mgenkrat dnevno) | tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 47 %Cmax: ↑ 119 % | Priporočeni odmerek zdravila Descovy je 200/10 mg enkrat dnevno. |
| lopinavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| tipranavir/ritonavir | Interakcij niso preučili z nobeno od učinkovin zdravila Descovy.Tipranavir/ritonavir ima za posledico indukcijo P-gp. Pričakuje se, da se bo izpostavljenost tenofoviralafenamidu pri uporabi tipranavirja/ritonavirja vkombinaciji z zdravilom Descovy zmanjšala. | Sočasno dajanje z zdravilom Descovy se ne priporoča. |
| Drugi zaviralci proteaze | Učinek ni znan. | Ni podatkov za priporočila oodmerjanju pri sočasnem dajanju z drugimi zaviralci proteaze. |
| Druga protiretrovirusna zdravila proti HIV | ||
| dolutegravir (50 mg enkrat dnevno), tenofoviralafenamid (10 mg enkrat dnevno)3 | tenofoviralafenamid: AUC: ↔Cmax: ↔ | Priporočeni odmerek zdravila Descovy je 200/25 mg enkrat dnevno. |
| Dolutegravir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| rilpivirin (25 mg enkrat dnevno), tenofoviralafenamid (25 mg enkrat dnevno) | tenofoviralafenamid: AUC: ↔Cmax: ↔ | Priporočeni odmerek zdravila Descovy je 200/25 mg enkrat dnevno. |
| rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| efavirenz (600 mg enkrat dnevno), tenofoviralafenamid (40 mg enkrat dnevno)4 | tenofoviralafenamid: AUC: ↓ 14 %Cmax: ↓ 22 % | Priporočeni odmerek zdravila Descovy je 200/25 mg enkrat dnevno. |
| Učinkovine po terapevtskih področjih1 | Učinki na koncentracije zdravil. Povprečna odstotna sprememba2AUC, Cmax, Cmin | Priporočilo glede sočasne uporabe z zdravilom Descovy |
| maravirok nevirapin raltegravir | Interakcij niso preučili z nobeno od učinkovin zdravila Descovy.Ne pričakuje se, da bi izpostavljenost tenofoviralafenamidu vplivala na maravirok, nevirapin ali raltegravir ter presnovo in poti izločanja,povezane z maravirokom, nevirapinom ali raltegravirjem. | Priporočeni odmerek zdravila Descovy je 200/25 mg enkrat dnevno. |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| okskarbazepin fenobarbital fenitoin | Interakcij niso preučili z nobeno od učinkovin zdravila Descovy.Sočasno dajanje okskarbazepina, fenobarbitala ali fenitoina, ki so induktorji P-gp, lahko zmanjša koncentracije tenofoviralafenamida v plazmi, kar ima lahko za posledicoizgubo terapevtskega učinka in razvoj rezistence. | Sočasno dajanje zdravila Descovy in okskarbazepina, fenobarbitala ali fenitoina se ne priporoča. |
| karbamazepin (titriran s 100 mg na 300 mg dvakrat dnevno), emtricitabin/tenofoviralafenamid (200 mg/25 mg enkrat dnevno)5,6 | tenofoviralafenamid:AUC: ↓ 55 %Cmax: ↓ 57 %Sočasno dajanje karbamazepina, induktorja P-gp, zmanjša koncentracije tenofoviralafenamida v plazmi, kar ima lahko za posledicoizgubo terapevtskega učinka in razvoj rezistence. | Sočasno dajanje zdravila Descovy in karbamazepina se ne priporoča. |
| ANTIDEPRESIVI | ||
| sertralin (50 mg enkrat dnevno), tenofoviralafenamid (10 mg enkrat dnevno)3 | tenofoviralafenamid: AUC: ↔Cmax: ↔sertralin: AUC: ↑ 9 %Cmax: ↑ 14 % | Odmerka sertralina ni treba prilagajati. Zdravilo Descovy se odmerja v skladu s sočasno uporabljenimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.2). |
| PRIPRAVKI RASTLINSKEGA IZVORA | ||
| šentjanževka (Hypericum perforatum) | Interakcij niso preučili z nobeno od učinkovin zdravila Descovy.Sočasno dajanje šentjanževke, ki je induktor P-gp, lahko zmanjša koncentracije tenofoviralafenamida v plazmi, kar ima lahko za posledicoizgubo terapevtskega učinka in razvoj rezistence. | Sočasno dajanje zdravila Descovy s šentjanževko se ne priporoča. |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| ciklosporin | Interakcij niso preučili z nobeno od učinkovin zdravila Descovy.Pričakuje se, da bo sočasno dajanje ciklosporina, močnega zaviralca P-gp,povečala koncentracije tenofoviralafenamida v plazmi. | Priporočeni odmerek zdravila Descovy je 200/10 mg enkrat dnevno. |
| Učinkovine po terapevtskih področjih1 | Učinki na koncentracije zdravil. Povprečna odstotna sprememba2AUC, Cmax, Cmin | Priporočilo glede sočasne uporabe z zdravilom Descovy |
| PERORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg enkratdnevno), etinilestradiol (0,025 mg enkrat dnevno), emtricitabin/ tenofoviralafenamid (200/25 mg enkrat dnevno)5 | norelgestromin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔etinilestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | Odmerka norgestimata/etinilestradiola ni treba prilagajati. Zdravilo Descovy se odmerja v skladu s sočasno uporabljenimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.2). |
| POMIRJEVALA/USPAVALA | ||
| peroralno uporabljen midazolam (2,5 mg enkratni odmerek), tenofoviralafenamid (25 mgenkrat dnevno) | midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔ | Odmerka midazolama ni treba prilagajati. Zdravilo Descovy se odmerja v skladu s sočasno uporabljenimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.2). |
| intravenski midazolam (1 mg enkratni odmerek), tenofoviralafenamid (25 mgenkrat dnevno) | midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
1 Kjer so navedeni odmerki, so to odmerki, ki so jih uporabljali v kliničnih študijah medsebojnega delovanja zdravil.
2 Ko so razpoložljivi podatki iz študij medsebojnega delovanja zdravil.
3 Študija je bila opravljena z elvitegravirjem/kobicistatom/emtricitabinom/tenofoviralafenamidom s tabletami s fiksno kombinacijo odmerkov.
4 Študija je bila opravljena z emtricitabinom/rilpivirinom/tenofoviralafenamidom s tabletami s fiksno kombinacijo odmerkov.
5 Študija je bila opravljena z zdravilom Descovy.
6 V tej študiji se je kombinacija emtricitabina/tenofoviralafenamidom jemala s hrano.
7 Študija je bila opravljena z dodatnim voksilaprevirjem 100 mg za doseganje izpostavljenosti voksilaprevirju, pričakovane pri bolnikih, okuženih s HCV.
Nosečnost
Ni ustreznih, dobro kontroliranih študij z zdravilom Descovy ali njegovimi učinkovinami pri nosečnicah. Podatkov o uporabi tenofoviralafenamida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izidov nosečnosti). Vendar pa velika količina podatkov o nosečnicah (več kot 1.000 izidov izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost, povezano z emtricitabinom.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov emtricitabina na parametre plodnosti, nosečnost, razvoj plodu, porod ali postnatalni razvoj. Študije tenofoviralafenamida na živalih niso pokazale škodljivih učinkov na parametre plodnosti, nosečnost ali razvoj plodu (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Descovy se sme med nosečnostjo uporabljati samo, če možne koristi upravičujejo možno tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se tenofoviralafenamid izloča v materino mleko. Emtricitabin se izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se tenofovir izloča v mleko.
Podatki o učinku emtricitabina in tenofovirja na dojene novorojence/otroke so nezadostni. Zato se zdravilo Descovy med dojenjem ne sme uporabljati.
Da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka, je priporočljivo, da ženske, ki živijo z virusom HIV, ne dojijo.
Plodnost
Podatkov o učinkih uporabe zdravila Descovy na sposobnost razmnoževanja pri ljudeh ni. V študijah na živalih ni bilo učinkov emtricitabina ali tenofoviralafenamida na parjenje ali parametre plodnosti (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Descovy ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je potrebno opozoriti, da se lahko v času zdravljenja z zdravilom Descovy pojavi omotičnost.
Povzetek varnostnega profila
Ocena neželenih učinkov temelji na podatkih o varnosti iz vseh študij faze 2 in 3, v katerih so bolniki, okuženi s HIV-1, prejemali zdravila, ki so vsebovala emtricitabin in tenofoviralafenamid, ter iz izkušenj v obdobju trženja. V kliničnih študijah s predhodno nezdravljenimi odraslimi bolniki, ki so prejemali emtricitabin in tenofoviralafenamid z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov elvitegravirja 150 mg/kobicistata 150 mg/emtricitabina
200 mg/tenofoviralafenamida (v obliki fumarata) 10 mg (E/C/F/TAF) do vključno 144. tedna, so bili najpogostejši neželeni učinki driska (7 %), navzea (11 %) in glavobol (6 %).
Povzetek neželenih učinkov, prikazan v preglednici
Neželeni učinki v preglednici 3 so našteti po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost je definirana kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do
< 1/100).
Preglednica 3: Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice1
| Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Občasni: | anemija2 |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti: | nenavadne sanje |
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti: | glavobol, omotičnost |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti: | navzea |
| Pogosti: | driska, bruhanje, bolečine v trebuhu, flatulenca |
| Občasni: | dispepsija |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Pogosti: | izpuščaj |
| Občasni: | angioedem3,4, pruritus, urtikarija4 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Občasni: | artralgija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Pogosti: | utrujenost |
1 Z izjemo angioedema, anemije in utrikarije (glejte opombe 2, 3 in 4) so vse neželene učinke ugotovili v kliničnih študijah z zdravili, ki vsebujejo F/TAF. Pogostnosti so bile izpeljane iz kliničnih študij faze 3 z E/C/F/TAF pri 866 predhodno nezdravljenih odraslih bolnikih do vključno 144. tedna zdravljenja (GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111).
2 Tega neželenega učinka niso opazili v kliničnih študijah za zdravila, ki vsebujejo F/TAF, temveč je bil opredeljen v kliničnih študijah ali izkušnjah v obdobju trženja za emtricitabin pri uporabi z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
3 Ta neželeni učinek je bil opredeljen v okviru nadzora za zdravila, ki vsebujejo emtricitabin, v obdobju trženja zdravil.
4 Ta neželeni učinek je bil opredeljen v okviru nadzora za zdravila, ki vsebujejo tenofoviralafenamid, v obdobju trženja zdravil.
Opis izbranih neželenih učinkov
Sindrom imunske reaktivacije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi CART nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o pojavu avtoimunskih bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis), vendar pa je poročani čas do pojava različen in se ti dogodki lahko pojavijo več mesecev po uvedbi zdravljenja (glejte
poglavje 4.4).
Osteonekroza
Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo CART. Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
Spremembe laboratorijskih preiskav lipidov
V študijah pri predhodno nezdravljenih bolnikih so v 144. tednu opazili povečanje od začetne vrednosti v obeh skupinah zdravljenja, v skupini s tenofoviralafenamidom in skupini z dizoproksiltenofovirijevim fumaratom, pri parametrih maščob na tešče za skupni holesterol, direktni holesterol lipoproteinov nizke gostote (low-density lipoprotein, LDL) ali LDL holesterol, holesterol lipoproteinov visoke gostote (high-density lipoprotein, HDL) ali HDL holesterol in trigliceride. V
144. tednu je bilo mediano povečanje začetne vrednosti za te parametre večje v skupini z zdravilom E/C/F/TAF v primerjavi s skupino z elvitegravirjem 150 mg/kobicistatom 150 mg/emtricitabinom 200 mg/dizoproksiltenofoviratom (v obliki fumarata) 245 mg (E/C/F/TDF) (p < 0,001 za razliko med skupinama zdravljenja za skupni holesterol na tešče, direktni LDL in HDL holesterol in trigliceride). Mediana (Q1, Q3) sprememba od začetne vrednosti za razmerje med skupnim holesterolom in HDL holesterolom v 144. tednu je bila 0,2 (-0,3; 0,7) v skupini z zdravilom E/C/F/TAF in 0,1 (-0,4; 0,6) v skupini z E/C/F/TDF (p = 0,006 za razliko med skupinama zdravljenja).
V študiji pri bolnikih z virusno supresijo, ki so prešli z emtricitabina/dizoproksiltenofovirijevega fumarata na zdravilo Descovy, pri čemer so obdržali tretje protiretrovirusno zdravilo (študija
GS-US-311-1089), so opazili zvišanja od začetne vrednosti pri parametrih maščob na tešče za skupni holesterol, direktni LDL holesterol in trigliceride v kraku z zdravilom Descovy v primerjavi z le majhnimi spremembami v kraku z emtricitabinom/dizoproksiltenofovirijevim fumaratom (p ≤ 0,009 za razliko med skupinama v spremembi od začetne vrednosti). V obeh krakih zdravljenja so bile v
96. tednu le majhne spremembe od začetne vrednosti pri medianih vrednostih na tešče za HDL holesterol in glukozo ter za razmerje skupnega holesterola in HDL holesterola na tešče. Nobena od sprememb ni bila ocenjena za klinično pomembno.
V študiji pri odraslih bolnikih z virološko supresijo, ki so prešli z abakavirja/lamivudina na zdravilo Descovy, pri čemer so obdržali tretje protiretrovirusno zdravilo (študija GS-US-311-1717), so opazili minimalne spremembe v parametrih lipidov.
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost emtricitabina in tenofoviralafenamida so ocenili v 48 tednih v odprti klinični študiji
(GS-US-292-0106), v kateri so predhodno nezdravljeni pediatrični bolniki, okuženi s HIV-1 in stari od 12 do < 18 let, prejemali emtricitabin in tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitagravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Varnostni profil emtricitabina in
tenofoviralafenamida v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom pri 50 mladostnikih je bil podoben kot pri odraslih (glejte poglavje 5.1).
Druge posebne populacije
Bolniki z ledvično okvaro
Varnost emtricitabina in tenofoviralafenamida so ocenili v 144 tednih v odprti klinični študiji (GS-US-292-0112), v kateri je 248 bolnikov, okuženih s HIV-1, ki se bodisi predhodno še niso
zdravili (n = 6) ali so imeli virusno supresijo (n = 242), z blago do zmerno ledvično okvaro (ocenjena hitrost glomerularne filtracije po metodi Cockcroft-Gault [eGFRCG]: 30-69 ml/min) prejemalo emtricitabin in tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitagravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Varnostni profil zdravila Descovy pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro je bil podoben kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (glejte poglavje 5.1).
Varnost emtricitabina in tenofoviralafenamida so ocenili v 48-tedenski odprti klinični študiji z eno skupino (GS-US-292-1825), v kateri je 55 bolnikov z virološko supresijo z okužbo s HIV-1 in končno ledvično odpovedjo (eGFRCG < 15 ml/min) na kronični hemodializi prejemalo emtricitabin in tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Novih vprašanj glede varnosti pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi, ki so dobivali emtricitabin in tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov, niso prepoznali (glejte poglavje 5.2).
Bolniki s hkratno okužbo s HIV in HBV
Varnost emtricitabina in tenofoviralafenamida v kombinaciji z elvitagravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov (elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid [E/C/F/TAF]) so ocenili pri 72 bolnikih s hkratno okužbo s HIV/HBV, ki so se trenutno zdravili zaradi HIV v odprti klinični študiji (GS-US-292-1249) do konca 48. tedna, v kateri so bolniki prešli z drugega protiretrovirusnega režima (ki je vključeval dizoproksiltenofovirijev fumarat [TDF] pri 69 od 72 bolnikov) na E/C/F/TAF. Na podlagi teh omejenih podatkov je bil varnostni profil emtricitabina in tenofoviralafenamida v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov,pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV/HBV podoben kot pri bolnikih z okužbo samo s HIV-1 (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V primeru prevelikega odmerka je potrebno pri bolniku nadzorovati znake toksičnosti (glejte
poglavje 4.8). Zdravljenje prevelikega odmerka z zdravilom Descovy načeloma predstavljajo podporni ukrepi, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in opazovanjem kliničnega stanja bolnika.
Emtricitabin se lahko odstrani s hemodializo, ki odstrani približno 30 % odmerka emtricitabina v
3 urah dialize, če se začne v 1,5 ure po odmerjanju emtricitabina. Tenofovir se učinkovito odstrani s hemodializo s koeficientom estrakcije približno 54 %. Ni znano, ali se lahko emtricitabin oziroma tenofovir odstranita s peritonealno dializo.
Farmakološke lastnosti - Descovy 200 mg/10 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravilo za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije. Oznaka ATC: J05AR17.
Mehanizem delovanja
Emtricitabin je nukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) in nukleozidni analog 2’-deoksicitidina. Celični encimi fosforilirajo emtricitabin v emtricitabin trifosfat. Emtricitabin trifosfat zavira podvajanje HIV z vgraditvijo v virusno deoksiribonukleinsko kislino (deoxyribonucleic acid, DNA) z reverzno transkriptazo (RT) HIV, kar povzroči prekinitev verige DNA. Emtricitabin je aktiven proti HIV-1, HIV-2 in HBV.
Tenofoviralafenamid je nukleotidni zaviralec reverzne transkriptaze (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) in fosfonamidatno predzdravilo tenofovirja (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Tenofoviralafenamid prodira v celice in zaradi večje stabilnosti v plazmi in aktivacije v celici s hidrolizo s pomočjo katepsina A je tenofoviralafenamid bolj učinkovit kot dizoproksiltenofovirijev fumarat pri koncentriranju tenofovirja v mononuklearnih celicah v periferni krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) ali drugih ciljnih celicah HIV, vključno z limfociti in makrofagi.
Znotrajcelični tenofovir se nato fosforilira v farmakološko aktivni presnovek tenofovir difosfat. Tenofovir difosfat zavira podvajanje HIV z vgraditvijo v virusno DNA z RT HIV, kar povzroči prekinitev verige DNA.
Tenofovir je aktiven proti HIV-1, HIV-2 in HBV. Protivirusna aktivnost in vitro
Emtricitabin in tenofoviralafenamid sta pokazala sinergijsko protivirusno aktivnost v celični kulturi. Antagonizma z emtricitabinom ali tenofoviralafenamidom v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili niso opazili.
Protivirusna aktivnost emtricitabina proti laboratorijskim in kliničnim izolatom HIV-1 je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, celični liniji MAGI CCR5 in PBMC. Vrednosti 50-odstotno učinkovite koncentracije (EC50) za emtricitabin so bile v razponu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabin je pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi proti podtipom A, B, C, D, E, F, in G virusa HIV-1 (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,007 do 0,075 µM) in aktivnost, specifično za sev, proti virusu HIV-2 (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,007 do 1,5 µM).
Protivirusna aktivnost tenofoviralafenamida proti laboratorijskim in kliničnim izolatom virusa HIV-1 podtipa B je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, PBMC, primarnih monocitnih/makrofagnih celicah in limfocitih CD4+-T. Vrednosti EC50 za tenofoviralafenamid so bile v razponu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofoviralafenamid je pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi vseh skupin HIV-1 (M, N in O), vključno s podtipi A, B, C, D, E, F in G (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,10 do 12,0 nM) in je pokazal aktivnost, specifično za sev, proti virusu HIV-2 (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,91 do 2,63 nM).
Rezistenca
In vitro
Zmanjšana občutljivost za emtricitabin je povezana z mutacijami M184V/I pri HIV-1 RT.
Izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za tenofoviralafenamid izražajo mutacijo K65R v HIV-1 RT. Poleg tega so prehodno opazili mutacijo K70E v HIV-1 RT.
Pri predhodno nezdravljenih bolnikih
V združeni analizi pri bolnikih, predhodno nezdravljenih s protiretrovirusnimi zdravili, ki so dobivali emtricitabin in tenofoviralafenamid (10 mg) z elvitagravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov v študijah faze 3 GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111, so genotipizacijo opravili na izolatih HIV-1 iz plazme vseh bolnikov s HIV-1 RNA ≥ 400 kopij/ml s potrjenim virološkim neuspehom, v 144. tednu ali v času predčasne prekinitve študijskega zdravila. Do vključno
144. tedna so opazili razvoj ene ali več primarnih mutacij, povezanih z rezistenco na emtricitabin, tenofoviralafenamid ali elvitegravir, pri izolatih HIV-1 pri 12 od 22 bolnikov, pri katerih je bilo mogoče oceniti genotipske podatke parov izolatov ob začetku in izolatov neuspešnega zdravljenja z zdravilom E/C/F/TAF (12 od 866 bolnikov [1,4 %]) v primerjavi z 12 od 20 izolatov neuspešnega zdravljenja pri bolnikih, pri katerih je bilo mogoče oceniti genotipske podatke, v skupini z E/C/F/TDF (12 od 867 bolnikov [1,4 %]). V skupini z zdravilom E/C/F/TAF so se pojavile mutacije M184V/I
(n = 11) in K65R/N (n = 2) v RT ter T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) in N155H
(n = 2) v integrazi. V skupini E/C/F/TDF so se pri izolatih HIV-1 12 bolnikov, pri katerih se je razvila rezistenca, pojavile mutacije M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) in L210W (n = 1) v RT ter E92Q/V
(n = 4) in Q148R (n = 2) ter N155H/S (n = 3) v integrazi. Pri večini izolatov HIV-1 bolnikov v obeh skupinah zdravljenja, pri katerih so se razvile mutacije, povezane z rezistenco na elvitegravir v integrazi, so se razvile tudi mutacije proti emtricitabinu v RT.
Pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV in HBV
V klinični študiji z bolniki z virološko supresijo s HIV in sočasno okužbo s kroničnim hepatitisom B, ki so 48 tednov prejemali emtricitabin in tenofoviralafenamid, uporabljena z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov (E/C/F/TAF) (GS-US-292-1249, n = 72), sta bila 2 bolnika primerna za analizo rezistence. Pri virusih HIV-1 ali HBV pri teh 2 bolnikih niso ugotovili substitucij aminokislin, povezanih z rezistenco na katero koli od učinkovin E/C/F/TAF.
Navzkrižna rezistenca pri predhodno nezdravljenih bolnikih ali bolnikih z virusno supresijo, okuženih s HIV-1
Virusi, rezistentni na emtricitabin, s substitucijo M184V/I, so bili navzkrižno rezistentni na lamivudin, vendar so ohranili občutljivost za didanozin, stavudin, tenofovir in zidovudin.
Mutaciji K65R in K70E povzročita manjšo občutljivost za abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin in tenofovir, vendar ohranita občutljivost za zidovudin.
Proti multinukleozidu rezistenten HIV-1 z dvojno insercijsko mutacijo T69S ali mutacijskim kompleksom Q151M, vključno s K65R, je pokazal zmanjšano občutljivost za tenofoviralafenamid.
Klinični podatki
Študij učinkovitosti in varnosti predhodno nezdravljenih bolnikov z zdravilom Descovy niso opravili.
Klinično učinkovitost zdravila Descovy so dokazali v študijah, ki so jih opravili z emtricitabinom in tenofoviralafenamidom v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov E/C/F/TAF.
Predhodno nezdravljeni bolniki, okuženi s HIV-1
V študijah GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111 so bolnike randomizirali v razmerju 1:1 za prejemanje emtricitabina 200 mg in tenofoviralafenamida 10 mg (n = 866) enkrat dnevno ali emtricitabina 200 mg + dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata) 245 mg (n = 867) enkrat dnevno, oboje uporabljeno z elvitegravirjem 150 mg + kobicistatom 150 mg v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Povprečna starost je bila 36 let (razpon: 18–76), 85 % je bilo moških, 57 % je bilo belcev, 25 % je bilo črncev in 10 % je bilo Azijcev. Devetnajst odstotkov bolnikov je bilo opredeljenih kot španskega/latinskoameriškega porekla. Povprečna začetna vrednost HIV-1 RNA v plazmi je bila 4,5 log10 kopij/ml (razpon: 1,3-7,0) in 23 % jih je imelo začetno virusno obremenitev
> 100.000 kopij/ml. Povprečna začetna vrednost števila celic CD4+ je bila 427 celic/mm3 (razpon:
0-1.360) in 13 % jih je imelo število celic CD4+ < 200 celic/mm3.
Zdravilo E/C/F/TAF je izkazalo statistično superiornost pri doseganju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z E/C/F/TDF v 144. tednu. Razlika v odstotkih je bila 4,2 % (95-% IZ: 0,6 % do 7,8 %). Združeni izidi zdravljenja v 48. in 144. tednu so prikazani v preglednici 4.
Preglednica 4: Združeni virološki izidi študij GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111 v 48. in
144. tednua,b
| 48. teden | 144. teden | |||
| E/C/F/TAF (n = 866) | E/C/F/TDFe(n = 867) | E/C/F/TAF (n = 866) | E/C/F/TDF(n = 867) | |
| HIV-1 RNA < 50 kopij/ml | 92 % | 90 % | 84 % | 80 % |
| Razlika zdravljenja | 2,0 % (95-% IZ: -0,7 % do 4,7 %) | 4,2 % (95-% IZ: 0,6 % do 7,8 %) | ||
| HIV-1 RNA ≥ 50 kopij/mlc | 4 % | 4 % | 5 % | 4 % |
| Brez viroloških podatkov v oknu 48. ali 144. tedna | 4 % | 6 % | 11 % | 16 % |
| Prekinitev uporabe študijskega zdravila zaradi neželenega učinka alismrtid | 1 % | 2 % | 1 % | 3 % |
| Prekinitev uporabe študijskega zdravila zaradi drugih razlogov in nazadnje razpoložljivi HIV-1 RNA< 50 kopij/mle | 2 % | 4 % | 9 % | 11 % |
| V oknu podatki manjkajo, a uporablja študijsko zdravilo | 1 % | < 1 % | 1 % | 1 % |
| Delež (%) bolnikov sHIV-1 RNA < 50 kopij/ml po podskupini | ||||
| Starost< 50 let≥ 50 let | 716/777 (92 %)84/89 (94 %) | 680/753 (90 %)104/114 (91 %) | 647/777 (83 %)82/89 (92 %) | 602/753 (80 %)92/114 (81 %) |
| SpolMoški Ženski | 674/733 (92 %)126/133 (95 %) | 673/740 (91 %)111/127 (87 %) | 616/733 (84 %)113/133 (85 %) | 603/740 (81 %)91/127 (72 %) |
| RasaČrnci Ne črnci | 197/223 (88 %)603/643 (94 %) | 177/213 (83 %)607/654 (93 %) | 168/223 (75 %)561/643 (87 %) | 152/213 (71 %)542/654 (83 %) |
| Začetna virusna obremenitev≤ 100.000 kopij/ml> 100.000 kopij/ml | 629/670 (94 %)171/196 (87 %) | 610/672 (91 %)174/195 (89 %) | 567/670 (85 %)162/196 (83 %) | 537/672 (80 %)157/195 (81 %) |
| Začetno število celic CD4+< 200 celic/mm3≥ 200 celic/mm3 | 96/112 (86 %)703/753 (93 %) | 104/117 (89 %)680/750 (91 %) | 93/112 (83 %)635/753 (84 %) | 94/117 (80 %)600/750 (80 %) |
| HIV-1 RNA < 20 kopij/ml | 84,4 % | 84,0 % | 81,1 % | 75,8 % |
| Razlika zdravljenja | 0,4 % (95-% IZ: -3,0 % do 3,8 %) | 5,4 % (95-% IZ: 1,5 % do 9,2 %) | ||
E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid E/C/F/TDF = evitegravir/kobicistat/emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat
-
Okno v 48. tednu je med 294. in 377. dnevom (vključno z njima); okno v 144. tednu je med 966. in 1049. dnevom (vključno z njima).
-
V obeh študijah so bili bolniki stratificirani glede na začetno vrednost HIV-1 RNA (≤ 100.000 kopij/ml,
> 100.000 kopij/ml do ≤ 400.000 kopij/ml ali > 400.000 kopij/ml), po številu celic CD4+ (< 50 celic/μl, 50-199 celic/μl ali ≥ 200 celic/μl) in po regiji (ZDA ali zunaj ZDA).
-
Vključuje bolnike, ki so imeli v oknu 48. ali 144. tedna ≥ 50 kopij/ml; bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.
-
Vključuje bolnike, ki so prenehali sodelovati zaradi neželenih učinkov ali smrti, kadar koli od 1. dne do časovnega okna, če zaradi tega v določenem oknu ni bilo viroloških podatkov o zdravljenju.
-
Vključuje bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.
Povprečno povečanje od začetnega števila celic CD4+ je bilo 230 celic/mm3 pri bolnikih, ki so prejemali E/C/F/TAF, in 211 celic/mm3 pri bolnikih, ki so prejemali E/C/F/TDF (p = 0,024), v
48. tednu, in 326 celic/mm3 pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z E/C/F/TAF, in 305 celic/mm3 pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z E/C/F/TDF (p = 0,06), v 144. tednu.
Klinično učinkovitost zdravila Descovy pri predhodno nezdravljenih bolnikih so dokazali tudi v študiji, opravljeni z emtricitabinom in tenofoviralafenamidom (10 mg) v kombinaciji z darunavirjem (800 mg) in kobicistatom v obliki tablete s kombinacijo fiksnih odmerkov (D/C/F/TAF). V študiji GS-US-299-0102 so bolnike randomizirali v razmerju 2:1, da so prejemali kombinacijo s fiksnim odmerkom D/C/F/TAF enkrat na dan (n = 103) ali darunavir in kobicistat in emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat enkrat na dan (n = 50). Deleža bolnikov z
RNA HIV-1 < 50 kopij/ml in < 20 kopij/ml v plazmi sta prikazana v preglednici 5.
Preglednica 5: Virološki izidi študije GS-US-299-0102 v 24. in 48. tednua
| 24. teden | 48. teden | |||
| D/C/F/TAF(n = 103) | Darunavir, kobicistat in emtricitabin/ dizoproksiltenofovirijevfumarat (n = 50) | D/C/F/TAF(n = 103) | Darunavir, kobicistat in emtricitabin/ dizoproksiltenofovirijevfumarat (n = 50) | |
| HIV-1 RNA< 50 kopij/ml | 75 % | 74 % | 77 % | 84 % |
| Razlika zdravljenja | 3,3 % (95-% IZ: -11,4 % do 18,1 %) | -6,2 % (95-% IZ: -19,9 % to 7,4 %) | ||
| HIV-1 RNA≥ 50 kopij/mlb | 20 % | 24 % | 16 % | 12 % |
| Brez viroloških podatkov v oknu48. tedna | 5 % | 2 % | 8 % | 4 % |
| Prekinitev uporabe študijskega zdravilazaradi neželenega učinka ali smrtic | 1 % | 0 | 1 % | 2 % |
| Prekinitev uporabe študijskega zdravila zaradi drugih razlogov in nazadnje razpoložljiviHIV-1 RNA< 50 kopij/mld | 4 % | 2 % | 7 % | 2 % |
| V oknu podatki manjkajo, a uporablja študijsko zdravilo | 0 | 0 | 0 | 0 |
| HIV-1 RNA< 20 kopij/ml | 55 % | 62 % | 63 % | 76 % |
| Razlika zdravljenja | -3,5 % (95-% IZ: -19,8 % do 12,7 %) | -10,7 % (95-% IZ: -26,3 % do 4,8 %) | ||
D/C/F/TAF = darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid
-
Okno v 48. tednu je med 294. in 377. dnevom (vključno z njima).
-
Vključuje bolnike, ki so imeli v oknu 48. tedna ≥ 50 kopij/ml; bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.
-
Vključuje bolnike, ki so prenehali sodelovati zaradi neželenih učinkov ali smrti, kadar koli od 1. dne do časovnega okna, če zaradi tega v določenem oknu ni bilo viroloških podatkov o zdravljenju.
-
Vključuje bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.
Bolniki z virusno supresijo, okuženi s HIV-1
V študiji GS-US-311-1089 so učinkovitost in varnost prehoda z emtricitabina/dizoproksiltenofovirijev fumarata na zdravilo Descovy ob ohranitvi tretje protiretrovirusne učinkovine ocenili v randomizirani, dvojno slepi študiji odraslih, okuženih s HIV-1, z virološko supresijo (n = 663). Bolniki so morali biti pred vstopom v študijo stabilno supresirani (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) na začetnem režimu vsaj
6 mesecev in imeti HIV-1 brez mutacij, povezanih z rezistencami proti emtricitabinu ali tenofoviralafenamidu. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 bodisi za prehod na zdravilo Descovy (n = 333) ali za nadaljevanje začetnega režima, ki je vseboval emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat (n = 330). Bolniki so bili stratificirani glede na razred tretje učinkovine v predhodnem režimu zdravljenja. Na začetku je 46 % bolnikov prejemalo emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat v kombinaciji z okrepljenim PI, 54 % bolnikov pa emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat v kombinaciji z neokrepljeno tretjo učinkovino.
Izidi zdravljenja v študiji GS-US-311-1089 do vključno 48. tedna in 96. tedna so predstavljeni v preglednici 6.
Preglednica 6: Virološki izidi v študiji GS-US-311-1089 do vključno 48. tednaa in 96. tednab
| 48. teden | 96. teden | |||
| Režim z zdravilom Descovy (n = 333) | Režim z emtricitabinom/ dizoproksiltenofovirijevi m fumaratom(n = 330) | Režim z zdravilom Descovy(n = 333) | Režim z emtricitabinom/ dizoproksiltenofovirijevim fumaratom(n = 330) | |
| HIV-1 RNA < 50 kopij/ml | 94 % | 93 % | 89 % | 89 % |
| Razlika zdravljenja | 1,3 % (95-% IZ: -2,5 % do 5,1 %) | -0,5% (95 % IZ: -5,3 % do 4,4 %) | ||
| HIV-1 RNA ≥ 50 kopij/mlc | < 1 % | 2 % | 2 % | 1 % |
| Brez viroloških podatkov v oknu 48. ali 96. tedna | 5 % | 5 % | 9 % | 10 % |
| Prekinitev uporabe študijskega zdravila zaradi neželenega učinka alismrtid | 2 % | 1 % | 2 % | 2 % |
| Prekinitev uporabe študijskega zdravila zaradi drugih razlogov in nazadnje razpoložljivi HIV-1 RNA< 50 kopij/mle | 3 % | 5 % | 7 % | 9 % |
| V oknu podatki manjkajo, a uporablja študijsko zdravilo | < 1 % | 0 | 0 | <1 % |
| Delež (%) bolnikov sHIV-1 RNA < 50 kopij/ml po režimu predhodnega zdravljenja | ||||
| Okrepljeni PI | 142/155 (92 %) | 140/151 (93 %) | 133/155 (86 %) | 133/151 (88 %) |
| Druge tretje učinkovine | 172/178 (97 %) | 167/179 (93 %) | 162/178 (91 %) | 161/179 (90 %) |
PI = zaviralec proteaze
-
Okno v 48. tednu je med 294. in 377. dnevom (vključno z njima).
-
Okno v 96. tednu je med 630. in 713. dnevom (vključno z njima).
-
Vključuje bolnike, ki so imeli v oknu 48. tedna ali 96. tedna ≥ 50 kopij/ml; bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.
-
Vključuje bolnike, ki so prenehali sodelovati zaradi neželenih učinkov ali smrti, kadar koli od 1. dne do časovnega okna, če zaradi tega v določenem oknu ni bilo viroloških podatkov o zdravljenju.
-
Vključuje bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.
V študiji GS-US-311-1717 so bili bolniki, ki so bili pred vstopom v študijo vsaj 6 mesecev virološko supresirani (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) na režimu, ki je vseboval abakavir/lamivudin, randomizirani v razmerju 1:1 bodisi za prehod na zdravilo Descovy (n = 280) ob ohranitvi tretjega zdravila na izhodiščni vrednosti ali za nadaljevanje začetnega režima, ki je vseboval abakavir/lamivudin
(n = 276).
Bolniki so bili stratificirani glede na razred tretjega zdravila v predhodnem režimu zdravljenja. Ob izhodišču je 30 % bolnikov prejemalo abakavir/lamivudin v kombinaciji z okrepljenim zaviralcem proteaze, 70 % bolnikov pa abakavir/lamivudin v kombinaciji z neokrepljenim tretjim zdravilom. Stopnje virološkega uspeha v 48. tednu so bile: režim, ki je vseboval zdravilo Descovy: 89,7 % (227 od 253 oseb); režim, ki je vseboval abakavir/lamivudin: 92,7 % (230 od 248 oseb).V 48. tednu je bil pri vzdrževanju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml prehod na režim, ki je vseboval zdravilo Descovy, neinferioren ohranitvi začetnega režima, ki je vseboval abakavir/lamivudin.
Bolniki z okužbo HIV-1 z blago do zmerno ledvično okvaro
V študiji GS-US-292-0112 so učinkovitost in varnost emtricitabina in tenofoviralafenamida ocenili v odprti klinični študiji, v kateri je 242 bolnikov, okuženih s HIV-1, z blago do zmerno ledvično okvaro (eGFRCG: 30-69 ml/min) prešlo na emtricitabin in tenofoviralafenamid (10 mg) v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatomom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Bolniki so imeli pred prehodom virusno supresijo (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) vsaj 6 mesecev.
Povprečna starost je bila 58 let (razpon: 24–82), s 63 bolniki (26 %), starimi ≥ 65 let. Devetinsedemdeset odstotkov je bilo moških, 63 % je bilo belcev, 18 % je bilo črncev in 14 % je bilo Azijcev. Trinajst odstotkov bolnikov je bilo opredeljenih kot španskega/latinskoameriškega porekla. Na začetku je bila mediana eGFR 56 ml/min, 33 % bolnikov pa je imelo vrednost eGFR od 30 do
49 ml/min. Povprečno število celic CD4+ na začetku je bilo 664 celic/mm3 (razpon: 126-1.813).
V 144. tednu je 83,1 % (197/237 bolnikov) ohranilo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po prehodu na emtricitabin in tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatomom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov.
V študiji GS-US-292-1825 so učinkovitost in varnost emtricitabina in tenofoviralafenamida, uporabljenih skupaj z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov, ocenili v odprti klinični študiji z eno skupino, v kateri je bilo 55 odraslih, okuženih s HIV-1, s končno ledvično odpovedjo (eGFRCG < 15 ml/min) na kronični hemodializi vsaj 6 mesecev pred prehodom na emtricitabin in tenofoviralafenamid, dana skupaj z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Bolniki so imeli virološko supresijo (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) vsaj 6 mesecev pred prehodom.
Povprečna starost je bila 48 let (razpon 23–64). Šestinsedemdeset odstotkov je bilo moških, 82 % je bilo črncev in 18 % je bilo belcev. Petnajst odstotkov bolnikov je bilo opredeljenih kot španskega/latinskoameriškega porekla. Povprečna izhodiščna vrednost števila celic CD4+ je bila 545 celic/mm3 (razpon 205–1473). V 48. tednu je 81,8 % (45/55 bolnikov) ohranilo vrednost HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po prehodu na emtricitabin in tenofoviralafenamid, uporabljena skupaj z
elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Klinično pomembnih sprememb v laboratorijskih preiskavah lipidov na tešče pri bolnikih, ki so zdravilo zamenjali, ni bilo.
Bolniki s sočasno okužbo s HIV in HBV
V odprti študiji GS-US-292-1249 so učinkovitost in varnost emtricitabina in tenofoviralafenamida, uporabljena z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov (E/C/F/TAF), ocenili pri odraslih bolnikih s sočasno okužbo s HIV-1 in kroničnim hepatitisom B. Devetinšestdeset od 72 bolnikov se je pred tem zdravilo s protiretrovirusno terapijo, ki je vsebovala TDF. Na začetku zdravljenja z E/C/F/TAF je imelo 72 bolnikov vsaj 6 mesecev supresijo HIV (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) s supresijo HBV DNA ali brez nje in kompenzirano jetrno funkcijo.
Povprečna starost je bila 50 let (razpon 28–67), 92 % bolnikov je bilo moških, 69 % je bilo belcev, 18 % je bilo črncev in 10 % je bilo Azijcev. Povprečno število celic CD4+ ob izhodišču je bilo 636 celic/mm3 (razpon 263–1.498). Šestinosemdeset odstotkov bolnikov (62/72) je imelo supresijo HBV (HBV DNA < 29 i.e./ml) in 42 % (30/72) je bilo HBeAg pozitivnih ob izhodišču.
Med bolniki, ki so bili ob izhodišču HBeAg pozitivni, je 1/30 (3,3 %) dosegel serokonverzijo na anti-HBe v 48. tednu. Med bolniki, ki so bili ob izhodišču HBsAg pozitivni, so 3/70 (4,3 %) dosegli serokonverzijo na anti-HBs v 48. tednu.
V 48. tednu je 92 % bolnikov (66/72) ohranilo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po prehodu na emtricitabin in tenofoviralafenamid, uporabljena z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Povprečna sprememba števila celic CD4+ od izhodišča v 48. tednu je bila
-2 celici/mm3. Dvaindevetdeset odstotkov (66/72 bolnikov) je imelo v 48. tednu
HBV DNA < 29 i.e./ml, izmerjeno z analizo manjkajoče = odpoved. Med 62 bolniki, ki so imeli ob izhodišču supresijo HBV, je 59 ohranilo supresijo, za 3 pa so podatki manjkali. Med 10 bolniki, ki ob izhodišču niso imeli supresije HBV (HBV DNA ≥ 29 i.e./ml), jih je 7 razvilo supresijo, pri 2 vrednost ni bila zaznavna, pri 1 pa so podatki manjkali.
Klinični podatki o uporabi E/C/F/TAF pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom HIV/HBV, ki se predhodno še niso zdravili, so omejeni.
Spremembe v meritvah mineralne gostote kosti
V študijah pri predhodno nezdravljenih bolnikih je bil emtricitabin + tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitegravirjem + kobicistatomom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov do vključno 144. tedna zdravljenja povezan z manjšimi zmanjšanji mineralne gostote kosti (MGK), ki se je merila z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijsko analizo (DXA) kolka (povprečna sprememba: -0,8 % v primerjavi z -3,4 %, p < 0,001) in ledvene hrbtenice (povprečna sprememba:
-0,9 % v primerjavi z -3,0%, p < 0,001), kot E/C/F/TDF. V ločeni študiji pa je bila tudi kombinacija emtricitabina in tenofoviralafenamida ali v povezavi z darunavirjem + kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov do vključno 48. tedna zdravljenja povezana z manjšim zmanjšanjem MGK (ki se je merila z analizo DXA kolka in ledvene hrbtenice) kot darunavir, kobicistat, emtricitabin in dizoproksiltenofovirijev fumarat.
V študiji pri odraslih bolnikih z virološko supresijo so po prehodu na zdravilo Descovy z režima, ki vključuje TDF, po 96 tednih zdravljenja opazili izboljšanje MGK v primerjavi z minimalnimi spremembami pri ohranitvi režima, ki vključuje TDF, izmerjeno z analizo DXA kolka (povprečna sprememba od začetne vrednosti 1,9 % v primerjavi z -0,3 %, p < 0,001) in ledvene hrbtenice (povprečna sprememba od začetne vrednosti 2,2 % v primerjavi z -0,2 %, p < 0,001).
V študiji pri odraslih bolnikih z virološko supresijo se v 48 tednih po prehodu z režima, ki je vseboval abakavir/lamivudin, na zdravilo Descovy, MGK ni bistveno spremenila v primerjavi z ohranitvijo režima, ki je vseboval abakavir/lamivudin, kar je bilo izmerjeno z analizo DXA kolka (povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti 0,3 % v primerjavi z 0,2 %, p = 0,55) in ledvene hrbtenice (povprečna sprememba začetne vrednosti 0,1 % v primerjavi z < 0,1 %, p = 0,78).
Spremembe v meritvah delovanja ledvic
V študijah pri predhodno nezdravljenih bolnikih je bil emtricitabin + tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitegravirjem + kobicistatomom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov do vključno 144. tedna zdravljenja povezan z manjšim vplivom na parametre varnosti za ledvice (izmerjene po 144 tednih zdravljenja z eGFRCG in razmerjem med beljakovinami ter kreatininom v urinu ter po 96 tednih zdravljenja z razmerjem albumina ter kreatinina v urinu) kot E/C/F/TDF. Do vključno 144. tedna zdravljenja noben preskušanec ni prekinil z jemanjem E/C/F/TAF zaradi neželenega učinka na ledvice kot posledice zdravljenja, medtem ko je E/C/F/TDF (p < 0,001) prenehalo jemati 12 preskušancev.
V ločeni študiji pri predhodno nezdravljenih bolnikih je bil emtricitabin + tenofoviralafenamid v kombinaciji z darunavirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov do vključno 48. tedna zdravljenja povezan z manjšim vplivom na parametre varnosti za ledvice v primerjavi z darunavirjem in kobicistatom v kombinaciji z emtricitabinom/dizoproksiltenofovirijevim fumaratom (glejte tudi poglavje 4.4).
V študiji pri odraslih bolnikih z virološko supresijo so bile meritve tubulne proteinurije podobne pri bolnikih, ki so prešli na režim, ki je vseboval zdravilo Descovy in bolnikih, ki so nadaljevali z začetnim režimom, ki je vseboval abakavir/lamivudin. V 48. tednu je mediana odstotkovne spremembe razmerja med vezavnim proteinom za retinol v urinu in kreatininom znašala 4 % v
skupini, ki je prejemala zdravilo Descovy in 16 % pri tistih, ki so nadaljevali z režimom, ki je vseboval abakavir/lamivudin, medtem ko sta mediani spremembe v razmerju med beta-2 mikroglobulinom v urinu in kreatininom znašali 4 % oziroma 5 %.
Pediatrična populacija
V študiji GS-US-292-0106 so ocenili učinkovitost, varnost in farmakokinetiko emtricitabina in tenofoviralafenamida v odprti študiji, v kateri je 50 predhodno nezdravljenih mladostnikov, okuženih s HIV-1, prejemalo emtricitabin in tenofoviralafenamid (10 mg) v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatomom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Bolniki so imeli povprečno
starost 15 let (razpon: 12 do 17) in 56 % je bilo žensk, 12 % Azijcev in 88 % črncev. Na začetku je bila mediana plazemska HIV-1 RNA 4,7 log10 kopij/ml, mediano število celic CD4+ je bilo
456 celic/mm3 (razpon: 95-1.110) in mediana CD4+ % je bila 23 % (razpon: 7-45 %). Celokupno je imelo 22 % začetno plazemsko HIV-1 RNA > 100.000 kopij/ml. V 48. tednu je 92 % (46/50) doseglo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml, podobno stopnjam odziva v študijah predhodno nezdravljenih odraslih, okuženih s HIV-1. Povprečno zvišanje števila celic CD4+ od začetka v 48. tednu je bilo
224 celic/mm3. Pojava rezistence proti E/C/F/TAF do vključno 48. tedna niso odkrili.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Descovy za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Emtricitabin se po peroralni uporabi hitro in obsežno absorbira z največjimi koncentracijami v plazmi od 1 do 2 uri po odmerjanju. Po večkratnem peroralnem odmerjanju emtricitabina 20 preizkušancem, okuženim s HIV-1, so bile (povprečne ± SD) največje koncentracije emtricitabina v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax) 1,8 ± 0,7 μg/ml, površina pod krivuljo plazemskih koncentracij v odvisnosti od časa v 24-urnem intervalu odmerjanja (AUC) pa 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Povprečna plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja 24 ur po odmerjanju pred naslednjim odmerkom je bila enaka ali večja kot povprečna vrednost IC90 in vitro za aktivnost proti-HIV-1.
Dajanje emtricitabina s hrano ni vplivalo na sistemsko izpostavljenost emtricitabinu.
Po dajanju hrane zdravim prostovoljcem so najvišje plazemske koncentracije opazili približno 1 uro po odmerku tenofoviralafenamida, uporabljenega kot F/TAF (25 mg) ali E/C/F/TAF (10 mg).
Povprečni vrednosti Cmax oz. AUClast, (povprečje ± SD) na poln želodec po enem odmerku 25 mg
tenofoviralafenamida, uporabljenega v zdravilu Descovy, sta bili 0,21 ± 0,13 μg/ml oz. 0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Povprečni vrednosti Cmax oz AUClast po enem odmerku 10 mg
tenofoviralafenamida, uporabljenega v E/C/F/TAF, sta bili 0,21 ± 0,10 μg/ml oz. 0,25 ± 0,08 μg•h/ml.
Relativno glede na pogoje na tešče je dajanje tenofoviralafenamida z obrokom z veliko vsebnostjo maščob (~ 800 kcal, 50 % maščobe) povzročilo zmanjšanje vrednost Cmax (15–37 %) in povečanje vrednost AUClast (17–77 %) za tenofoviralafenamid.
Porazdelitev
In vitro je bila vezava emtricitabina na humane plazemske proteine manj kot 4 % in je neodvisna od koncentracije v razponu med 0,02-200 µg/ml. Med najvišjo koncentracijo v plazmi je bilo povprečno razmerje med koncentracijo zdravila v plazmi in krvi ~ 1,0 in povprečno razmerje med koncentracijo zdravila v spermi in plazmi ~ 4,0.
In vitro je bila vezava tenofovirata na humane plazemske proteine < 0,7 % in je neodvisna od koncentracije v razponu med 0,01-25 μg/ml. Ex vivo vezava tenofoviralafenamida na humane plazemske proteine v vzorcih, odvzetih med kliničnimi študijami, je bila približno 80 %.
Biotransformacija
Študije in vitro kažejo, da emtricitabin ne zavira humanih encimov CYP. Po dajanju [14C]emtricitabina so celotni odmerek emtricitabina izolirali iz urina (~ 86 %) in blata (~ 14 %). 13 % odmerka so izolirali v urinu kot tri domnevne presnovke. Biotransformacija emtricitabina vključuje oksidacijo tiolnega dela molekule, pri čemer nastanejo 3'-sulfoksid diastereomere (~ 9 % odmerka) in konjugacijo z glukuronsko kislino, pri čemer nastane 2'-O-glukuronid (~ 4 % odmerka). Drugi presnovki niso bili opredeljeni.
Presnova je glavna pot izločanja tenofoviralafenamida pri ljudeh in predstavlja > 80 % peroralnega odmerka. Študije in vitro so pokazale, da se tenofoviralafenamid presnavlja v tenofovir (glavni presnovek) s pomočjo katepsina A v PBMC (vključno z limfociti in drugimi ciljnimi celicami HIV) in makrofagih ter s karboksilesterazo-1 v hepatocitih. In vivo se tenofoviralafenamid hidrolizira v celicah v tenofovir (glavni presnovek), ki se fosforilizira v aktivni presnovek tenofovir difosfat. V kliničnih študijah pri ljudeh je 10 mg peroralni odmerek tenofoviralafenamida (v kombinaciji z emtricitabinom in elvitegravirjem in kobicistatom) v PBMC povzročil > 4-krat višje koncentracije tenofovir difosfata in > 90 % nižje koncentracije tenofovirja v plazmi v primerjavi z 245 mg peroralnim odmerkom dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata) (v kombinaciji z emtricitabinom in elvitegravirjem in kobicistatom).
In vitro se tenofoviralafenamid ne presnavlja s CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno presnavlja s CYP3A4. Po sočasnem dajanju z efavirenzom, testnim zmernim induktorjem CYP3A, ni bilo značilnega vpliva na izpostavljenost tenofoviralafenamidu. Po dajanju tenofoviralafenamida je plazemska [14C]-radioaktivnost pokazala od časa odvisni profil, pri tem je bil tenofoviralafenamid najbolj zastopana vrsta radioaktivnosti v prvih nekaj urah in sečna kislina v preostalem obdobju.
Izločanje
Emtricitabin se primarno izloča preko ledvic – celoten odmerek se izolira iz urina (približno 86 %) in iz blata (približno 14 %). 13 % odmerka emtricitabina je iz urina izoliranega v obliki treh presnovkov. Sistemski očistek emtricitabina je v povprečju 307 ml/min. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovni čas izločanja emtricitabina približno 10 ur.
Ledvično izločanje nespremenjenega tenofoviralafenamida je manj pomembna pot z < 1 % odmerka, izločenega v urinu. Tenofoviralafenamid se pretežno izloča po presnovi v tenofovir.
Tenofoviralafenamid in tenofovir imata mediani razpolovni čas v plazmi 0,51 oz. 32,37 ur. Tenofovir se izloča preko ledvic s pomočjo glomerularne filtracije in aktivnega tubularnega izločanja.
Farmakokinetika pri posebnih populacijah
Starost, spol in etnična pripadnost
Za emtricitabin ali tenofoviralafenamid ni bilo identificirane klinično pomembne farmakokinetične razlike glede na starost, spol ali etnično pripadnost.
Pediatrična populacija
Izpostavljenosti emtricitabinu in tenofoviralafenamidu (v kombinaciji z elvitegravirom in kobicistatom), ki jih je doseglo 24 pediatričnih bolnikov, starih 12 do < 18 let, ki so prejemali emtricitabin in tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitegravirom in kobicistatom v študiji
GS-US-292-0106, so bile podobne izpostavljenostim, doseženim pri predhodno nezdravljenih odraslih (preglednica 7).
Preglednica 7: Farmakokinetika emtricitabina in tenofoviralafenamida pri mladostnikih in odraslih, ki se predhodno niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili
| Mladostniki | Odrasli | |||||
| FTCa | TAFb | TFVb | FTCa | TAFc | TFVc | |
| AUCtau(ng•h/ml) | 14.424,4(23,9) | 242,8 (57,8) | 275,8 (18,4) | 11.714,1 (16,6) | 206,4 (71,8) | 292,6(27,4) |
| Cmax (ng/ml) | 2.265,0 (22,5) | 121,7 (46,2) | 14,6 (20,0) | 2.056,3 (20,2) | 162,2 (51,1) | 15,2 (26,1) |
| Ctau (ng/ml) | 102,4 (38,9)b | n/v | 10,0 (19,6) | 95,2 (46,7) | n/v | 10,6 (28,5) |
E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamidijev fumarat FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidijev fumarat; TFV = tenofovir n/v = ne velja
Podatki so predstavljeni kot povprečje (% CV).
-
n = 24 mladostnikov (GS-US-292-0106); n = 19 odraslih (GS-US-292-0102)
-
n = 23 mladostnikov (GS-US-292-0106, populacijska FK-analiza)
-
n = 539 (TAF) ali 841 (TFV) odraslih (GS-US-292-0111 in GS-US-292-0104, populacijska FK-analiza)
Ledvična okvara
Klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih lastnostih tenofoviralafenamida ali tenofovirja med zdravimi osebami in bolniki s hudo ledvično okvaro (ocenjeni CrCl ≥ 15 ml/min in < 30 ml/min) v študiji 1. faze s tenofoviralafenamidom niso opazili. V ločeni študiji 1. faze samo z emtricitabinom je bila povprečna sistemska izpostavljenost emtricitabinu večja pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ocenjeni CrCL < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic (11,8 µg•h/ml). Učinkovitost in varnost emtricitabina in tenofoviralafenamida pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (ocenjeni CrCl ≥ 15 ml/min in < 30 ml/min) nista bili dokazani.
Izpostavljenosti emtricitabinu in tenofovirju pri 12 bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni CrCl < 15 ml/min) na kronični hemodializi, ki so prejemali emtricitabin in tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov (E/C/F/TAF) v študiji GS-US-292-1825, so bile značilno večje kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki tenofoviralafenamida v primerjavi s tistimi z normalnim delovanjem ledvic. Novih varnostnih vprašanj pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi, ki so prejemali emtricitabin in tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov, ni bilo (glejte poglavje 4.8).
Farmakokinetičnih podatkov o emtricitabinu in tenofoviralafenamidu pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni CrCl < 15 ml/min), ki niso na kronični hemodializi, ni. Varnosti emtricitabina in tenofoviralafenamida pri teh bolnikih niso dokazali.
Jetrna okvara
Farmakokinetičnih lastnosti emtricitabina pri preizkušancih z jetrno okvaro niso proučevali, vendar jetrni encimi emtricitabina ne presnavljajo v pomembnem obsegu, zato je vpliv jetrne okvare verjetno omejen.
Klinično pomembnih sprememb v farmakokinetiki tenofoviralafenamida ali njegovega presnovka tenofovirja pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro niso opazili. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro so skupne plazemske koncentracije tenofoviralafenamida in tenofovirja nižje kot pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Po popravku za vezavo na beljakovine pa je plazemska koncentracija nevezanega (prostega) tenofoviralafenamida pri bolnikih s hudo jetrno okvaro primerljiva s tisto pri osebah z normalnim delovanjem jeter.
Sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C
Farmakokinetične lastnosti emtricitabina in tenofoviralafenamida pri bolnikih s hkratno okužbo s HBV in/ali HCV niso v celoti ovrednotili.
Farmacevtski podatki - Descovy 200 mg/10 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat
Filmska obloga
polivinilalkohol titanov dioksid makrogol 3350 smukec
črni železov oksid (E172)
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE), s polipropilensko, za otroke varno zaporko z neprekinjeno nitko, obloženo z indukcijsko aktivirano aluminijasto folijo, ki vsebuje 30 filmsko obloženih tablet. Vsaka plastenka vsebuje silikagelsko sušilno sredstvo in poliestrsko vato.
Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: škatle z 1 plastenko s po 30 filmsko obloženimi tabletami in škatle s po 60 (2 plastenki po 30) in 90 (3 plastenke po 30) filmsko obloženimi tabletami.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.