Adobil 160 mg/48 mg v 5 ml peroralna suspenzija

Zdravilo Adobil je indicirano za kratkotrajno obvladovanje blage do zmerne akutne bolečine, ki se je ne da lajšati s paracetamolom ali ibuprofenom (v monoterapiji) pri otrocih, starih od 2 do 12 let s telesno maso 12 kg ali več.

Odmerjanje

Za peroralno uporabo in samo za kratkotrajno uporabo (ne več kot 3 dni).

Za lajšanje simptomov je treba uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek najkrajši možni čas (glejte

poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Zdravilo Adobil je namenjeno za uporabo pri otrocih, starih od 2 do 12 let.

Zdravilo Adobil ni namenjeno za uporabo pri otrocih, mlajših od 2 let, in pri otrocih s telesno maso

manjšo od 12 kg.

Odmerke je treba dati vsakih 6 ur, po potrebi, vendar ne več kot 4 odmerke v 24 urah.

Pri otrocih do 10. leta starosti je nujno treba upoštevati navodila za odmerjanje glede na telesno maso

otroka in ne starost, ki je približna in je navedena le informativno.

* Pri otrocih, starejših od 10 let, razmerje med telesno maso in starostjo ni več homogeno zaradi razvoja v času pubertete, ki ima različen vpliv na telesno maso, odvisno od spola in značilnosti posameznika.

Bolniki z ledvično/jetrno okvaro

Ledvična okvara

Previdnost je potrebna pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro. Odmerjanje je treba določiti individualno. Pri teh bolnikih je treba uporabiti najmanjši možni odmerek in spremljati ledvično funkcijo (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje je treba prekiniti pri tistih bolnikih, pri katerih se razvije huda ledvična odpoved. To zdravilo je kontraindicirano pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (glejte poglavje 4.3).

Jetrna okvara

Previdnost je potrebna pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro ali Gilbertovim sindromom. Pri bolnikih z zmanjšano jetrno funkcijo je treba odmerjanje določiti individualno, odmerek mora biti zmanjšan ali odmerni interval podaljšan (glejte poglavje 4.4). To zdravilo je kontraindicirano pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.3).

Način uporabe

peroralna uporaba

Plastenko je treba pred uporabo dobro pretresti. Za odmerjanje pravilnega volumna v mililitrih je treba

uporabiti umerjeno brizgo (glejte poglavje 6.5).

Navodila za uporabo brizge:

1. Pred uporabo tresite plastenko najmanj 10 sekund.

2. Brizgo čvrsto potisnite v čep (odprtino) na vratu plastenke.

3. Za napolnitev brizge obrnite plastenko navzdol. Med držanjem brizge na mestu, nežno povlecite bat navzdol in potegnite zdravilo do ustrezne oznake na brizgi.

4. Plastenko obrnite pokonci in nežno zasukajte brizgo, da jo odstranite iz čepa na plastenki.

5. Položite konec brizge v otrokova usta, običajno ob rob ust med dlesnimi in licem. Pritisnite bat

   navzdol in počasi ter nežno iztisnite zdravilo.

6. Če je v tabeli zgoraj priporočeno, da morate dati več kot 5 ml zdravila, ponovite korake od 2 do 5, da aplicirate ustrezen odmerek zdravila.

7. Po uporabi ponovno namestite zaporko na vrh plastenke in jo tesno zaprite. Vsa zdravila

   shranjujte nedosegljivo otrokom.

8. Brizgo operite s toplo vodo in pustite, da se posuši.

• Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Bolniki, pri katerih so se po jemanju acetilsalicilne kisline ali drugih nesteroidnih protivnetnih

  zdravil (NSAID) pojavili astma, koprivnica ali alergijske reakcije.

• Aktivna peptična razjeda/krvavitev oziroma peptična razjeda/krvavitev v anamnezi (dve ali

  več ločenih epizod dokazane razjede ali krvavitve).

• Gastrointestinalne krvavitve ali perforacije v anamnezi, ki so bile povezane s predhodnim

  zdravljenjem z NSAID.

• Bolniki s hudim srčnim popuščanjem (NYHA razred IV), odpovedjo jeter ali ledvično

  odpovedjo (glejte poglavje 4.4).

• Bolniki z možgansko ali drugo aktivno krvavitvijo.

• Bolniki z motnjami nastajanja krvi, motnjami strjevanja krvi in stanji, ki vključujejo povečano

  nagnjenje h krvavitvam.

• V zadnjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

• Bolniki s hudo dehidracijo (npr. povzročena zaradi bruhanja, diareje ali nezadostnega vnosa tekočin).

• Sočasna uporaba z drugimi zdravili, ki vsebujejo NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2 (COX-2) in dnevnimi odmerki acetilsalicilne kisline nad 75 mg (glejte poglavje 4.5).

• Sočasna uporaba z drugimi zdravili, ki vsebujejo paracetamol (glejte poglavje 4.5).

Neželene učinke je mogoče zmanjšati z uporabo najmanjšega učinkovitega odmerka najkrajši možni čas, ki je potreben za obvladanje simptomov. To zdravilo je namenjeno kratkotrajni uporabi in uporaba daljša od 3 dni ni priporočljiva.

Sočasni uporabi zdravila Adobil in drugih NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2, se je treba izogibati.

Da bi se izognili nevarnosti prevelikega odmerjanja:

• se ne sme sočasno uživati drugih zdravil, ki vsebujejo paracetamol,

• se ne sme sočasno uživati drugih zdravil, ki vsebujejo ibuprofen,

• se ne sme pod nobenim pogojem prekoračiti največjega dnevnega odmerka.

  Jetrna okvara

  Uporaba paracetamola v večjih odmerkih, kot je priporočeno, lahko vodi v hepatotoksičnost in celo v

  odpoved jeter ter smrt.

  Bolnikom, ki kažejo znake poslabšanja jetrne funkcije, je priporočljivo zmanjšati odmerek. Zdravljenje je potrebno prekiniti pri bolnikih, pri katerih se razvije huda odpoved jeter (glejte poglavje 4.2).

  Bolnikom z okvarjeno jetrno funkcijo ali anamnezo jetrnih bolezni ali bolnikom, ki so na dolgotrajnem zdravljenju z ibuprofenom ali paracetamolom, je treba redno spremljati jetrno funkcijo, saj so poročali o manjšem in prehodnem vplivu ibuprofena na jetrne encime. Poročali so o hudih reakcijah na jetrih, vključno z zlatenico in smrtnimi primeri hepatitisa, čeprav redkih, ki so se pojavili ob uporabi ibuprofena in tudi drugih NSAID. Če se nenormalni izvidi jetrnih testov ne izboljšajo ali se poslabšajo oziroma če se pojavijo klinični znaki in simptomi, ki nakazujejo na razvoj jetrnih bolezni, ali če se pojavijo sistemske manifestacije (npr. eozinofilija, izpuščaj, itd.), je zdravljenje z ibuprofenom treba prekiniti. Poročali so, da obe učinkovini povzročata hepatotoksičnost in celo odpoved jeter, še posebej paracetamol.

  Jemanje več dnevnih odmerkov v enem odmerku lahko hudo poškoduje jetra; v takih primerih se ne pojavi vedno nezavest. Kljub temu je treba zaradi tveganja za nepopravljive poškodbe jeter takoj poiskati zdravniško pomoč (glejte poglavje 4.9).

  Previdnost je priporočljiva v primeru naslednjih dejavnikov tveganja, ki lahko znižajo prag za pojav hepatotoksičnih učinkov paracetamola. Odmerek mora biti v teh primerih prilagojen, največji dnevni odmerek pri teh bolnikih pa nikakor ne sme biti prekoračen (glejte poglavje 4.2):

• zmerna ledvična okvara (lahko vodi do kopičenja konjugiranih spojin),

• blaga do zmerna jetrna okvara (vključno z Gilbertovim sindromom),

• akutni hepatitis,

• sočasno zdravljenje z zdravili, ki vplivajo na jetrno funkcijo,

• pomanjkanje encima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze,

• hemolitična anemija,

• dehidracija, hipovolemija,

• kronična podhranjenost, anoreksija, bulimija ali kaheksija (zmanjšana rezerva jetrnega glutationa),

• bolniki, ki uživajo številne snovi, ki inducirajo jetrne encime (alkohol, barbiturati, antikonvulzivi); v teh primerih se lahko poveča kopičenje toksičnih presnovkov paracetamola ali pa pride do nastanka jetrnih lezij (glejte poglavje 4.5).

Ledvična okvara

Paracetamol se lahko uporablja pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo brez prilagoditve odmerka. Obstaja manjše tveganje za pojav toksičnosti paracetamola pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično odpovedjo.

Zdravljenje je treba prekiniti pri tistih bolnikih, pri katerih se razvije huda ledvična odpoved (glejte poglavje 4.3).

Vendar pa to zdravilo vsebuje ibuprofen, zato je potrebna previdnost pri uvajanju zdravljenja z ibuprofenom pri dehidriranih bolnikih. Glavna metabolita ibuprofena se pretežno izločata z urinom, zato lahko okvara ledvične funkcije povzroči njuno kopičenje. Pomembnost tega ni znana. Poročali so, da NSAID povzročajo nefrotoksičnost različnih oblik: intersticijski nefritis, nefritični sindrom in ledvično odpoved. Ledvična okvara zaradi uporabe ibuprofena je običajno reverzibilna. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic, srca ali jeter, bolnikih, ki uporabljajo diuretike in zaviralce angiotenzinske konvertaze, je potrebna previdnost, saj lahko uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil povzroči poslabšanje ledvične funkcije. Pri teh bolnikih je treba uporabiti najmanjši možni odmerek in spremljati ledvično funkcijo.

Sočasna uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE) ali antagonistov receptorjev za angiotenzin, protivnetnih zdravil in tiazidnih diuretikov

Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo ACE (zaviralec ACE ali antagonist receptorjev za angiotenzin), protivnetnih učinkovin (NSAID ali zaviralec COX-2) in tiazidnih diuretikov poveča tveganje za ledvično okvaro. To vključuje uporabo zdravil, ki vsebujejo fiksne kombinacije učinkovin iz različnih skupin. Ob sočasni uporabi teh zdravil je potrebno pogostejše spremljanje koncentracije kreatinina v serumu, še posebej pri uvedbi kombiniranega zdravljenja. Potrebna je previdnost pri uporabi kombinacij zdravil iz teh treh skupin, še posebej pri bolnikih z obstoječo ledvično okvaro.

Hematološki učinki

Redko so poročali o pojavu krvnih diskrazij. Bolnikom na dolgotrajnem zdravljenju z ibuprofenom je

treba redno spremljati hematološke parametre.

Koagulacijske motnje

Tako kot drugi NSAID lahko tudi ibuprofen zavira agregacijo trombocitov. Dokazano je, da ibuprofen podaljša čas krvavitve (vendar v normalnem območju) pri zdravih posameznikih. Ker je lahko učinek podaljšanja časa krvavitve pretirano izražen pri bolnikih z obstoječimi motnjami hemostaze, je treba zdravila, ki vsebujejo ibuprofen, uporabljati previdno pri osebah z okvarami intrinzične koagulacije in tistih, ki prejemajo antikoagulantno zdravljenje.

Gastrointestinalne krvavitve, razjede in perforacije

Med zdravljenjem z vsemi NSAID so poročali o krvavitvah, razjedah ali perforacijah v prebavilih, lahko s smrtnim izidom; pojavijo se lahko kadarkoli med zdravljenjem z ali brez predhodnih opozorilnih simptomov ali anamneze resnih gastrointestinalnih dogodkov.

Tveganje za krvavitve, razjede ali perforacije v prebavilih se povečuje s povečevanjem odmerkov NSAID in pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli razjede, še zlasti, če je bila prisotna tudi krvavitev ali

perforacija (glejte poglavje 4.3). Pri teh bolnikih je treba začeti zdravljenje z najmanjšim možnim odmerkom.

Pri teh bolnikih, kot tudi pri bolnikih, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z majhnimi odmerki acetilsalicilne kisline ali drugimi zdravili, ki lahko povečajo tveganje za neželene učinke na prebavilih (glejte poglavje 4.5), je treba razmisliti o kombiniranem zdravljenju z zdravili za zaščito sluznice (npr. mizoprostol ali zaviralci protonske črpalke) (glejte spodaj in poglavje 4.5).

Bolniki z anamnezo toksičnih učinkov na prebavila morajo poročati o vsakem nenavadnem abdominalnem simptomu (zlasti o krvavitvah iz prebavil), še posebej na začetku zdravljenja. Previdnost je priporočljiva pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki lahko povečajo tveganje za razjede ali krvavitve, kot so peroralni kortikosteroidi, antikoagulanti, kot je varfarin, selektivni zaviralci privzema serotonina ali zaviralci agregacije trombocitov, kot je acetilsalicilna kislina (glejte poglavje 4.5).

Če se pri bolniku, ki uporablja ibuprofen, pojavi krvavitev ali razjeda v prebavilih, je treba zdravljenje

prekiniti.

NSAID je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo bolezni prebavil (ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen), ker se ta stanja lahko poslabšajo (glejte poglavje 4.8). Ker vsebuje ibuprofen, je treba zdravilo Adobil pri bolnikih s porfirijo in noricami (varicella) uporabljati previdno.

Srčno-žilni trombotični dogodki

Klinične študije kažejo, da je lahko uporaba ibuprofena, zlasti pri velikih odmerkih (2400 mg/dan), povezana z majhnim povečanjem tveganja za arterijske trombotične dogodke (na primer miokardni infarkt ali možganska kap). Epidemiološke študije na splošno ne kažejo, da so majhni odmerki ibuprofena (npr. ≤ 1200 mg/dan) povezani s povečanim tveganjem za arterijske trombotične dogodke.

Bolniki z nenadzorovano hipertenzijo, kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA razred II–III), ugotovljeno ishemično srčno boleznijo, periferno arterijsko boleznijo in/ali možgansko-žilno boleznijo se lahko z ibuprofenom zdravijo le po temeljitem premisleku, pri tem pa se je treba izogibati velikim odmerkom (2400 mg/dan).

Odločitev je treba temeljito pretehtati tudi pred začetkom dolgotrajnega zdravljenja bolnikov, ki imajo dejavnike tveganja za srčno-žilne dogodke (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, sladkorna bolezen, kajenje), zlasti če so potrebni veliki odmerki ibuprofena (2400 mg/dan).

Hipertenzija

Uporaba NSAID lahko povzroči pojav nove ali poslabšanje obstoječe hipertenzije. Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila proti hipertenziji in NSAID, lahko pride do oslabljenega antihipertenzivnega odziva. Potrebna je previdnost pri predpisovanju NSAID bolnikom s hipertenzijo. Ob začetku zdravljenja z NSAID in nato v rednih intervalih je treba spremljati krvni tlak.

Srčno popuščanje

Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali NSAID, so opazili zastajanje tekočin in edem, zato je potrebna previdnost pri bolnikih, ki jim zastaja tekočina ali imajo srčno popuščanje.

Hude kožne reakcije

Pri uporabi NSAID so redko poročali o resnih kožnih reakcijah, nekatere so bile smrtne, vključno z eksfoliativnim dermatitisom, Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih je tveganje za pojav teh reakcij največje na začetku zdravljenja, saj se reakcije v večini primerov pojavijo v prvem mesecu zdravljenja. V povezavi z zdravili, ki vsebujejo ibuprofen, so poročali o akutni generalizirani eksantemski pustulozi (AGEP - acute generalised exanthematous pustulosis). Zdravljenje z ibuprofenom je treba prekiniti ob prvem pojavu znakov in simptomov hudih kožnih reakcij, kot so kožni izpuščaj, spremembe na sluznicah ali kateri koli drug znak preobčutljivosti.

Obstoječa astma

Bolniki z astmo, občutljivo na acetilsalicilno kislino, ne smejo uporabljati zdravil z ibuprofenom, pri bolnikih z obstoječo astmo pa je pri uporabi zdravil z ibuprofenom potrebna previdnost.

Oftalmološki učinki

Pri uporabi NSAID so bili opaženi oftalmološki neželeni učinki, zato morajo bolniki, pri katerih se med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo ibuprofen, pojavijo motnje vida, opraviti oftalmološki pregled, ki vključuje pregled centralnih vidnih polj.

Aseptični meningitis

Za zdravila, ki vsebujejo ibuprofen, so poročali o redkih pojavih aseptičnega meningitisa, običajno, a ne vedno, pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom (SLE - systemic lupus erythematosus) ali drugimi boleznimi vezivnega tkiva.

Možni vplivi na laboratorijske preiskave

Pri uporabi obstoječih analitskih sistemov paracetamol ne vpliva na laboratorijske preiskave. Vendar

pri nekaterih metodah obstaja možnost vpliva, kot je opisano spodaj:

Urinski testi:

Paracetamol lahko v terapevtskih odmerkih vpliva na določitve koncentracije 5-hidroksiindolocetne kisline (5HIAA), tako da povzroča lažno pozitivne rezultate. Napačnim rezultatom se lahko izognemo tako, da nekaj ur pred in med zbiranjem urinskega vzorca preiskovanec ne zaužije paracetamola.

Prikritje simptomov osnovnih okužb

Zdravilo Adobil lahko prikrije simptome okužbe, kar lahko privede do zapoznele uvedbe ustreznega zdravljenja in s tem do poslabšanja izida okužbe. To so opazili pri zunajbolnišnični bakterijski pljučnici in bakterijskih zapletih noric. Kadar se zdravilo Adobil daje za lajšanje bolečine, povezane z okužbo, se svetuje spremljanje okužbe. V nebolnišničnem okolju se mora bolnik v primeru vztrajanja ali poslabšanja simptomov posvetovati z zdravnikom.

Pri dolgotrajnem jemanju analgetikov se lahko pojavi glavobol, ki se ne sme zdraviti s povečanjem odmerka zdravila.

Zvišana telesna temperatura

Za to zdravilo s kombinacijo fiksnih odmerkov niso bile izvedene klinične študije, ki bi ocenile varnosti ali učinkovitost pri uporabi za zniževanje zvišane telesne temperature. To zdravilo ni indicirano kot zdravljenje za zniževanje zvišane telesne temperature.

Flukloksacilin

Poročali so o primerih presnovne acidoze z visoko anionsko vrzeljo (HAGMA - high anion gap metabolic acidosis) zaradi piroglutaminske acidoze pri bolnikih s hudo boleznijo, kot sta huda ledvična okvara in sepsa, ali pri bolnikih s podhranjenostjo ali drugimi viri pomanjkanja glutationa (npr. kronični alkoholizem), ki so se s paracetamolom v terapevtskem odmerku zdravili dalj časa ali so prejemali kombinacijo paracetamola in flukloksacilina. Ob sumu na HAGMA zaradi piroglutaminske acidoze se priporoča takojšnja prekinitev zdravljenja s paracetamolom in pozorno spremljanje.

Merjenje 5-oksoprolina v urinu je lahko koristno za prepoznavanje piroglutaminske acidoze kot osnovnega vzroka HAGMA pri bolnikih z več dejavniki tveganja.

Posebna opozorila

Pri bolnikih, ki so na dolgotrajnem zdravljenju s kortikosteroidi, je v izogib poslabšanju bolezni ali adrenalne insuficience potrebna postopna in ne takojšnja ukinitev zdravljenja, ko se v shemo zdravljenja uvedejo zdravila, ki vsebujejo ibuprofen.

Obstajajo dokazi, da lahko zdravila, ki zavirajo ciklooksigenazo/sintezo prostaglandinov, vplivajo na ovulacijo in tako zmanjšajo plodnost žensk. Učinek je reverzibilen po prekinitvi zdravljenja z zdravilom (glejte poglavje 4.6).

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje 250 mg/ml tekočega maltitola. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne

smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

To zdravilo vsebuje 9,6 mg propilenglikola v enem ml, kar je enako do 16 mg/kg/dan.

To zdravilo vsebuje 1 mg benzoata v enem ml.

To zdravilo je kontraindicirano pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki vsebujejo NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2 (COX-2), odmerki acetilsalicilne kisline nad 75 mg na dan in z drugimi zdravili, ki vsebujejo paracetamol (glejte poglavje 4.3).

Za paracetamol je bilo ugotovljeno naslednje medsebojno delovanje z drugimi zdravili:

• Antikoagulantna zdravila (varfarin) - odmerek bo morda treba zmanjšati v primeru jemanja paracetamola in antikoagulantov dalj časa. V tem primeru je priporočena redna kontrola INR (internacionalno normalizirano razmerje).

• Učinkovine, ki povečujejo praznjenje želodca, npr. metoklopramid ali domperidon, povečujejo

  absorpcijo paracetamola.

• Učinkovine, ki zmanjšujejo praznjenje želodca, npr. propantelin, antidepresivi z antiholinergičnim delovanjem in narkotični analgetiki, zmanjšujejo absorpcijo paracetamola.

• Paracetamol lahko poviša koncentracije kloramfenikola v plazmi.

• Pri bolnikih, ki prejemajo druga morebitno hepatotoksična zdravila ali zdravila, ki inducirajo jetrne mikrosomalne encime, kot so alkohol in antikonvulzivi (barbiturati, karbamazepin, fenitoin, primidon), se lahko poveča tveganje za toksičnost paracetamola.

• Izločanje paracetamola in koncentracije v plazmi se lahko spremenijo ob sočasnem jemanju probenecida. Pri sočasnem zdravljenju z probenecidom je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka paracetamola.

• Holestiramin zmanjša absorpcijo paracetamola, zato ne sme biti apliciran v 1 uri po aplikaciji

  paracetamola.

• Poročali so o hudi hepatotoksičnosti pri terapevtskih odmerkih ali zmernih prevelikih odmerkih paracetamola pri bolnikih, ki prejemajo izoniazid samostojno ali v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje tuberkuloze, kot je rifampicin.

• Po uporabi paracetamola je prišlo do hude hepatotoksičnosti pri bolniku, ki je prejemal zidovudin in kotrimoksazol. Pri sočasni uporabi paracetamola in zidovudina lahko pride do nevtropenije in hepatotoksičnosti. Izogibati se je treba pogosti uporabi paracetamola pri bolnikih, ki se zdravijo z zidovudinom.

• Paracetamol lahko povzroči zmanjšanje biološke uporabnosti lamotrigina zaradi morebitne

  indukcije jetrnega metabolizma, kar lahko zmanjša terapevtski učinek.

• Pri sočasni uporabi paracetamola in flukloksacilina je potrebna previdnost, saj je bila sočasna uporaba povezana s presnovno acidozo z visoko anionsko vrzeljo zaradi piroglutaminske acidoze, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja (glejte poglavje 4.4).

  Za ibuprofen je bilo ugotovljeno naslednje medsebojno delovanje z drugimi zdravili:

• Antiagregacijska sredstva in selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI – selective serotonin

  reuptake inhibitors) – povečano tveganje za gastrointestinalne krvavitve (glejte poglavje 4.4).

• Antikoagulanti, vključno z varfarinom – ibuprofen moti stabilnost INR in lahko poveča tveganje za hudo krvavitev in včasih krvavitve s smrtnim izidom, zlasti pri krvavitvah v prebavilih. Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin, se ibuprofen lahko uporablja le, če je to nujno potrebno, bolnike pa je treba skrbno spremljati.

• Ibuprofen lahko zniža ledvični očistek in poviša koncentracije litija v plazmi.

• Nesteroidna protivnetna zdravila lahko zmanjšajo učinek diuretikov in antihipertenzivov. Diuretiki lahko tudi povečajo tveganje za nefrotoksični učinek NSAID. Pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo (npr. dehidrirani bolniki ali starejši bolniki z okvarjeno ledvično funkcijo) lahko sočasna

  uporaba zaviralcev ACE, antagonistov adrenergičnih receptorjev beta ali antagonistov angiotenzina II in zaviralcev ciklooksigenaze vodi do nadaljnjega poslabšanja ledvične funkcije, vključno z morebitno akutno ledvično odpovedjo, ki je običajno reverzibilna. Zato je potrebno to kombinacijo uporabljati previdno, predvsem pri starejših bolnikih. Bolnikom mora biti naročeno, da vzdržujejo zadosten vnos tekočine. Pred uvedbo kombiniranega zdravljenja je treba razmisliti o rednem spremljanju ledvične funkcije.

• Sočasna uporaba ibuprofena in diuretikov, ki varčujejo s kalijem, lahko povzroči hiperkaliemijo.

• Ibuprofen zmanjša očistek metotreksata.

• Ibuprofen lahko poviša koncentracije srčnih glikozidov v plazmi.

• Ibuprofen lahko poveča tveganje za gastrointestinalne krvavitve, zlasti ob sočasnem jemanju kortikosteroidov.

• Tveganje za nefrotoksični učinek ciklosporina se poveča ob sočasni uporabi nekaterih nesteroidnih protivnetnih zdravil. Podobno tega učinka ni mogoče izključiti pri sočasni uporabi ciklosporina in ibuprofena.

• NSAID lahko okrepijo učinke sulfonilsečnin. Poročali so o redkih primerih hipoglikemije pri bolnikih, ki so sočasno uporabljali sulfonilsečnino in ibuprofen. Pri sočasni uporabi ibuprofena in sulfonilsečnin je kot previdnostni ukrep priporočeno spremljanje ravni glukoze v krvi.

• NSAID lahko zmanjšajo izločanje aminoglikozidov.

• Sočasna uporaba ibuprofena in fenitoina lahko poviša serumsko raven fenitoina.

• Tveganje za nefrotoksičnost je večje pri sočasni uporabi takrolimusa in ibuprofena.

• Tveganje za hematološko toksičnost je večje pri sočasni uporabi NSAID in zidovudina. Obstajajo dokazi o večjem tveganju za hemartrozo in hematom pri HIV pozitivnih bolnikih s hemofilijo, ki sočasno jemljejo zidovudin in ibuprofen.

• Zdravila, ki vsebujejo probenecid ali sulfinpirazon lahko upočasnijo izločanje ibuprofena.

• Podatki iz raziskav na živalih kažejo, da NSAID lahko povečajo tveganje za konvulzije, povezane z uporabo kinolonskih antibiotikov. Bolniki, ki sočasno jemljejo NSAID in kinolone, imajo lahko povečano tveganje za nastanek konvulzij.

• Sočasna uporaba ibuprofena in zaviralcev CYP2C9 lahko poveča izpostavljenost ibuprofenu (substrat CYP2C9). V eni študiji z vorikonazolom in flukonazolom (zaviralca CYP2C9) so ugotovili, da se je izpostavljenost za S(+) ibuprofen povečala za 80−100 %. Pri sočasni uporabi ibuprofena in močnih zaviralcev CYP2C9 je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ibuprofena, zlasti pri uporabi velikih odmerkov ibuprofena skupaj z vorikonazolom ali flukonazolom.

• Ginko biloba lahko ob sočasni uporabi z NSAID poveča tveganje za krvavitev.

• Če se NSAID uporabijo 8–12 dni po dajanju mifepristona, se učinek mifepristona lahko zmanjša.

• Sočasna uporaba z ritonavirjem lahko povzroči povišane koncentracije NSAID v plazmi.

• Alkohol, difosfonati in oksipentifilin (pentoksifilin) lahko poslabšajo gastrointestinalne neželene učinke in tveganje za krvavitev ter nastanek razjed.

  Acetilsalicilna kislina

  Sočasna uporaba ibuprofena in acetilsalicilne kisline na splošno ni priporočljiva zaradi povečane možnosti pojava neželenih učinkov.

  Podatki iz preskušanj kažejo, da lahko ibuprofen pri sočasni uporabi z acetilsalicilno kislino kompetitivno zavira učinek majhnega odmerka acetilsalicilne kisline na agregacijo trombocitov. Čeprav je ekstrapolacija teh podatkov na klinične situacije negotova, ni mogoče izključiti možnosti, da redna, dolgotrajna uporaba ibuprofena lahko zmanjša kardioprotektivne učinke majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline. Pri občasni uporabi ibuprofena ni pričakovati klinično pomembnega učinka (glejte poglavje 5.1).

  Vpliv na laboratorijske preiskave

  Paracetamol lahko vpliva na določanje sečne kisline v serumu z uporabo fosfovolframove kisline in na določanje krvnega sladkorja z uporabo glukoza-oksidaze-peroksidaze.

Nosečnost

Izkušenj z uporabo tega zdravila pri ljudeh med nosečnostjo ni.

Za ibuprofen

Zavrtje sinteze prostaglandinov lahko neugodno vpliva na nosečnost in/ali razvoj zarodka/ploda. Podatki epidemioloških študij kažejo večje tveganje spontanih splavov in malformacij srca ter gastroshize po uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnji nosečnosti. Absolutno tveganje za srčno-žilne malformacije se je povečalo z manj kot 1 % na približno 1,5 %. Tveganje se verjetno povečuje z odmerkom in trajanjem zdravljenja. Dokazano je, da uporaba zaviralcev sinteze prostaglandinov pri živalih poveča pred- in postimplantacijsko izgubo ter smrtnost zarodkov/plodov. Poleg tega so pri živalih, ki so prejele zaviralce sinteze prostaglandinov v obdobju organogeneze, poročali o večji pojavnosti različnih malformacij, vključno s srčno-žilnimi.

Od 20. tedna nosečnosti dalje lahko uporaba zdravila Adobil povzroči oligohidramnij, ki je posledica nepravilnega delovanja ledvic pri plodu. To se lahko pojavi kmalu po uvedbi zdravljenja in je po prenehanju zdravljenja običajno reverzibilno. Prav tako so po zdravljenju v drugem trimesečju poročali o zožitvi arterioznega duktusa, ki je večinoma izzvenela po prekinitvi zdravljenja. Zaradi tega se v prvem in drugem trimesečju nosečnosti ibuprofena ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno. Če ibuprofen uporablja ženska, ki poskuša zanositi, ali če zdravilo jemlje v prvem ali drugem trimesečju nosečnosti, mora biti odmerek čim manjši, trajanje zdravljenja pa čim krajše. V primeru večdnevne izpostavljenosti zdravilu Adobil od 20. tedna nosečnosti dalje je treba razmisliti o predporodnem spremljanju oligohidramnija in zožitve arterioznega duktusa. V primeru odkritja oligohidramnija ali zožitve arterioznega duktusa je treba z uporabo zdravila Adobil prekiniti.

V tretjem trimesečju nosečnosti lahko vsi zaviralci sinteze prostaglandinov plod izpostavijo:

• kardiopulmonalnim toksičnim učinkom (s prezgodnjo zožitvijo/zaprtjem arterioznega duktusa in pljučno hipertenzijo),

• motenji delovanja ledvic (glejte zgoraj);

  mater in novorojenčka ob koncu nosečnosti pa:

• možnemu podaljšanju časa krvavitve; antiagregacijskemu učinku, ki se lahko pojavi celo po

  zelo majhnih odmerkih,

• zavrtju krčenja maternice in zaradi tega zapoznelemu ali podaljšanemu porodu.

Posledično je zdravilo Adobil kontraindicirano v tretjem trimesečjem nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 5.3).

Za paracetamol

Veliko število podatkov uporabe paracetamola pri nosečnicah ne kaže na pojav prirojenih napak niti na toksičnost za plod/novorojenčka. Epidemiološke študije o razvoju živčevja pri otrocih, izpostavljenih paracetamolu in utero, kažejo nejasne rezultate. Če je klinično potrebno, se paracetamol lahko uporablja med nosečnostjo, vendar v čim manjšem učinkovitem odmerku, čim krajši možni čas in z najmanjšo možno pogostnostjo.

Dojenje

Paracetamol se izloča v materino mleko, vendar ne v klinično pomembnih količinah, zato na podlagi

razpoložljivih objavljenih podatkov dojenje ni kontraindicirano.

Ibuprofen in njegovi presnovki se lahko v zelo majhnih količinah izločajo v materino mleko. Neželeni učinki pri dojenčkih niso znani.

Glede na zgoraj navedene podatke, dojenja ni treba prekiniti med kratkotrajnim zdravljenjem s

priporočenim odmerkom tega zdravila.

Plodnost

Uporaba ibuprofena lahko zmanjša plodnost žensk, zato ga ni priporočljivo uporabljati pri ženskah, ki poskušajo zanositi. Pri ženskah, ki imajo težave z zanositvijo ali opravljajo preiskave zaradi neplodnosti, je treba razmisliti o prenehanju uporabe zdravila.

Po jemanju NSAID so možni neželeni učinki, kot so omotica, zaspanost, utrujenost in motnje vida. Če so bolniki prizadeti, ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Klinična preskušanja s filmsko obloženimi tabletami z odmerkom 500 mg paracetamola in 150 mg ibuprofena pri odraslih ter peroralno suspenzijo z 32 mg/ml paracetamola in 9,6 mg/ml ibuprofena (zdravilo Adobil) pri otrocih niso pokazala drugih neželenih učinkov, kot tistih, ki so znani pri uporabi samo paracetamola ali samo ibuprofena (v monoterapiji).

Neželeni učinki so bili razvrščeni po pogostnosti, ki je navedena v skladu z naslednjim dogovorom:

1. zelo pogosti (≥ 1/10);

2. pogosti (≥ 1/100 < 1/10);

3. občasni (≥ 1/1000 < 1/100);

4. redki (≥ 1/10 000 < 1/1000);

5. zelo redki (< 1/10 000);

6. neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov

1. Presnovna acidoza z visoko anionsko vrzeljo

   Pri bolnikih z dejavniki tveganja, pri katerih se uporablja paracetamol, so opazili primere presnovne acidoze z visoko anionsko vrzeljo zaradi piroglutaminske acidoze (glejte poglavje 4.4).

   Piroglutaminska acidoza se lahko pojavi kot posledica nizkih ravni glutationa pri teh bolnikih.

2. Pojavijo se zamegljen in/ali oslabljen vid, skotom in/ali spremembe barvnega vida, ki pa običajno

   izginejo po prenehanju zdravljenja.

3. Peptična/gastrointestinalna razjeda, perforacija ali krvavitev v prebavilih s simptomi melene,

   hematemeze so včasih smrtne, zlasti pri starejših.

4. Pri prevelikem odmerjanju lahko paracetamol povzroči akutno odpoved jeter, odpoved jeter, jetrno

   nekrozo in poškodbo jeter.

5. Poškodba ledvičnega tkiva (papilarna nekroza), zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju.

6. Neželene učinke na ledvice najpogosteje opazimo po prevelikem odmerjanju, po kronični zlorabi (pogosto z več analgetiki) ali v povezavi s hepatotoksičnostjo, povezano s paracetamolom.

Klinične študije kažejo, da je lahko uporaba ibuprofena, zlasti v velikih odmerkih (2400 mg/dan pri odraslih), povezana z majhnim povečanim tveganjem za arterijske trombotične dogodke (na primer miokardni infarkt ali možganska kap) (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Paracetamol:

Po prevelikem odmerjanju paracetamola se lahko pojavijo poškodbe jeter in celo odpoved, zlasti pri majhnih otrocih z jetrno ali ledvično okvaro, kronično podhranjenostjo ali pri uporabi encimskih induktorjev. Simptomi prevelikega odmerjanja paracetamola v prvih 24 urah so bledica, navzea, bruhanje, anoreksija in bolečina v trebuhu. Poškodba jeter lahko postane opazna od 12 do 48 ur po zaužitju. Lahko se pojavijo nepravilnosti metabolizma glukoze in metabolična acidoza. Pri hudih zastrupitvah se odpoved jeter lahko stopnjuje v encefalopatijo, komo in smrt. V odsotnosti hudih poškodb jeter se lahko razvije akutna ledvična odpoved z akutno tubularno nekrozo. Poročali so o srčnih aritmijah. Poškodbe jeter so zaradi prekomernih količin toksičnih presnovkov možne pri odraslih, ki so zaužili odmerek 10 g ali več paracetamola, ali pri otrocih, ki so zaužili odmerek

150 mg/kg paracetamola.

Opazili so tudi zvišanje vrednosti transaminaz (ALT, AST), laktat dehidrogenaze in bilirubina, hkrati s podaljšanim protrombinskim časom (od 12 do 48 ur po zaužitju).

Ob prisotnosti enega od zgoraj navedenih dejavnikov tveganja se lahko prag hepatotoksičnosti zniža.

Ibuprofen:

Simptomi vključujejo navzeo, bolečino v trebuhu in bruhanje, omotico, krče in redko, izgubo zavesti. Klinične značilnosti prevelikega odmerjanja ibuprofena, ki lahko sledijo, so depresija centralnega živčnega sistema in dihalnega sistema.

Dolgotrajna uporaba večjih odmerkov od priporočenih ali preveliko odmerjanje lahko povzroči ledvično tubulno acidozo in hipokaliemijo.

Pri resni zastrupitvi se lahko pojavi metabolična acidoza.

Zdravljenje

Paracetamol:

Hitro zdravljenje je bistveno za obvladovanje prevelikega odmerjanja paracetamola, tudi kadar ni očitnih simptomov, zaradi tveganj za poškodbe jeter, ki se pojavijo po nekaj urah ali celo dneh. Priporočljivo je takojšnje zdravljenje bolnikov, ki so v predhodnih 4 urah zaužili 7,5 g ali več paracetamola.

Nujni postopek:

• Takojšnja hospitalizacija.

• Odvzem vzorca krvi za določitev začetne koncentracije paracetamola v plazmi.

• Razmisliti je treba o izpiranju želodca.

• Uporaba aktivnega oglja, če je mogoče, v roku ene ure po zaužitju.

• Uporaba antidota acetilcisteina (intravensko) čim prej, če je mogoče v roku 8 ur po zaužitju.

Acetilcistein je najbolj učinkovit, če se ga aplicira v prvih 8 urah po zaužitju prevelikega odmerka; učinek nato med 8 in 16 urami postopoma izgine. Nekoč so bili mnenja, da začetek zdravljenja več kot 15 ur po prevelikem odmerjanju nima učinka in da lahko morda celo poveča tveganje za jetrno encefalopatijo. Vendar pa se je izkazalo, da so zakasnele aplikacije varne, in študije pri bolnikih, ki so bili zdravljeni do 36 ur po zaužitju, kažejo, da je mogoče koristne rezultate doseči po 15 urah. Poleg tega, intravenska aplikacija acetilcisteina bolnikom, ki imajo že razvito fulminantno okvaro jeter, dokazano zmanjša obolevnost in umrljivost.

Začetni odmerek 150 mg/kg acetilcisteina v 200 ml glukoze v koncentraciji 50 mg/ml (5-%) mora biti dan intravensko v 15 minutah, temu sledi intravenska infuzija 50 mg/kg v 500 ml glukoze v koncentraciji 50 mg/ml (5-%) v 4 urah in nato še 100 mg/kg v 1 litru glukoze v koncentraciji 50 mg/ml (5-%) v 16 urah. Otrokom je treba volumen intravenskih tekočin prilagoditi.

Ibuprofen:

V primeru akutnega prevelikega odmerjanja je treba izprazniti želodec, bodisi z bruhanjem ali izpiranjem, čeprav se bo verjetno odstranil le majhen delež zdravila, če je od zaužitja minila več kot ena ura. Ker je učinkovina kisla in se izloča z urinom, je teoretično koristno dati bazo in vzpodbuditi diurezo. Poleg podpornih ukrepov lahko peroralna uporaba aktivnega oglja pomaga zmanjšati absorpcijo in reabsorpcijo tablet ibuprofena.

Dokazi o resnih simptomih se lahko pojavijo šele 4 ali 5 dni po prevelikem odmerjanju, zato je bolnike treba skrbno opazovati daljše obdobje.