REBETOL 200 mg trde kapsule

Ribavirin
2

Zdravila za zdravljenje infekcij z virusom hepatitisa c Zdravila z direktnim delovanjem na viruse

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

H/Rp - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Izjemoma se lahko uporablja pri nadaljevanju zdravljenja na domu ob odpustu iz bolnišnice in nadaljnjem zdravljenju.

Omejitve predpisovanja

Ni podatka.

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Ostale informacije

Registrirano ime

REBETOL 200 mg trde kapsule

Sestava

Ribavirin 200 mg / 1 kapsula

Farmacevtska oblika

kapsula, trda

Imetnik dovoljenja

MERCK SHARP & DOHME B.V.

Datum veljavnosti

18.10.2023

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - REBETOL 200 mg

Indikacije

Zdravilo Rebetol je v kombinaciji z drugimi zdravili indicirano za zdravljenje kronične okužbe z virusom

hepatitisa C (HCV) pri odraslih bolnikih (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

Zdravilo Rebetol je v kombinaciji z drugimi zdravili indicirano za zdravljenje kronične okužbe z virusom hepatitisa C (HCV) pri pediatričnih bolnikih (otrocih, starih 3 leta ali več, in mladostnikih), ki predhodno še niso bili zdravljeni in nimajo jetrne dekompenzacije (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

Odmerjanje

Zdravljenje mora uvesti in spremljati le zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov s kroničnim

hepatitisom C. Odmerjanje

Zdravilo Rebetol je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili, kot je opisano v poglavju 4.1. Za dodatne informacije o predpisovanju posameznih zdravil in za dodatna priporočila o odmerjanju pri sočasni uporabi z zdravilom Rebetol, prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil,

ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Rebetol.

Kapsule zdravila Rebetol naj bolnik jemlje peroralno vsak dan v dveh deljenih odmerkih (zjutraj in

zvečer) s hrano.

Odrasli

Priporočeni odmerek in trajanje zdravljenja z zdravilom Rebetol sta odvisna od bolnikove telesne mase in zdravil, ki so uporabljena v kombinaciji. Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih

značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z zdravilom Rebetol.

V primerih, kadar ni specifičnih priporočil glede odmerka, je treba pri bolnikih s telesno maso < 75 kg uporabiti odmerek 1.000 mg in pri bolnikih s telesno maso > 75 kg odmerek 1.200 mg.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Pediatrična populacija

Podatkov pri otrocih, mlajših od 3 let, ni na voljo.

Opomba: Za bolnike, ki tehtajo < 47 kg ali ne morejo pogoltniti kapsule, prosimo, glejte Povzetek

glavnih značilnosti zdravila Rebetol 40 mg/ml peroralna raztopina.

Odmerek zdravila Rebetol za otroke in mladostnike se določi na podlagi bolnikove telesne mase. Kot primer je odmerjanje glede na telesno maso med souporabo z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b prikazano v preglednici 1. Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih

značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z zdravilom Rebetol, ker za nekatere kombinirane

sheme ne veljajo smernice za odmerjanje zdravila Rebetol, navedene v preglednici 1.

Preglednica 1 Odmerek zdravila Rebetol na podlagi telesne mase, ko se pri pediatričnipopulaciji uporablja v kombinaciji z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b
Telesna masa bolnika (kg)	Dnevni odmerek zdravilaRebetol	Število 200 mg kapsul
47 - 49	600 mg	3 kapsule ^a
50 - 65	800 mg	4 kapsule ^b
> 65	Glejte priporočila za odmerke za odrasle

a1 zjutraj, 2 zvečer

b2 zjutraj, 2 zvečer

Prilagoditev odmerka v primeru neželenih učinkov

Prilagoditev odmerka pri odraslih

Zmanjšanje odmerka zdravila Rebetol je odvisno od začetnega odmerjanja zdravila Rebetol, ki pa je odvisno od zdravila, uporabljenega v kombinaciji z zdravilom Rebetol.

Če se pri bolniku pojavijo resni neželeni učinki, ki bi lahko bili povezani z zdravilom Rebetol, je treba, če je to primerno, odmerek zdravila Rebetol prilagoditi ali uporabo zdravila prekiniti, dokler neželeni učinek ne izzveni oziroma se njegova izrazitost ne zmanjša.

Preglednica 2 prikazuje smernice za prilagoditev odmerka in prenehanje zdravljenja na podlagi bolnikove koncentracije hemoglobina, stanja srca in koncentracije indirektnega bilirubina.

Preglednica 2 Obvladovanje neželenih učinkov
Laboratorijske vrednosti	Odmerek zdravila Rebetol zmanjšajte*,če:	ZdraviloRebetol prenehajte uporabljati,če:
Hemoglobin pri bolnikih brezsrčne bolezni	< 10 g/dl	< 8,5 g/dl
Hemoglobin pri bolnikih zanamnezo stabilne srčnebolezni	≥ 2 g/dl znižanje hemoglobina vkaterem koli4-tedenskem obdobju medzdravljenjem (stalno zmanjšanjeodmerka)	< 12 g/dl kljub 4-tedenskiuporabi manjšega odmerka
Bilirubin – indirektni

5 mg/dl

4 mg/dl (odrasli)

*Pri bolnikih, ki prejemajo odmerek 1.000 mg (< 75 kg) ali 1.200 mg (> 75 mg), je treba odmerek zdravila Rebetol zmanjšati na 600 mg/dan (uporabljen kot ena 200-mg kapsula zjutraj in dve 200 mg kapsuli zvečer). Če nepravilnost izgine, se lahko zdravilo Rebetol znova začne uporabljati v odmerku 600 mg na dan, katerega se nato po presoji lečečega zdravnika poveča na 800 mg na dan. Vendar pa

vrnitev na večje odmerke ni priporočljiva.

Pri bolnikih, ki prejemajo odmerek 800 mg (< 65 kg) - 1.000 mg (65-80 kg) - 1.200 mg (81-105 kg) ali

1.400 mg (> 105 kg), naj bo prvo zmanjšanje odmerka zdravila Rebetol za 200 mg/dan (razen pri

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

bolnikih, ki prejemajo 1.400 mg - pri njih odmerek zmanjšajte za 400 mg/dan). Če je potrebno, lahko opravite tudi drugo zmanjšanje odmerka zdravila Rebetol za dodatnih 200 mg/dan. Bolniki, katerih odmerek zdravila Rebetol je zmanjšan na 600 mg na dan, naj prejmejo po eno 200 mg kapsulo zjutraj in dve 200 mg kapsuli zvečer.

V primeru resnih neželenih učinkov, ki bi lahko bili povezani z zdravili, uporabljenimi v kombinaciji z zdravilom Rebetol, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti teh zdravil, ker za nekatere kombinirane sheme ne veljajo smernice za odmerjanje in/ali prenehanje uporabe zdravila Rebetol,

opisane v preglednici 2.

Prilagoditev odmerka pri pediatričnih bolnikih

Za zmanjšanje odmerka glede na koncentracije hemoglobina veljajo pri pediatričnih bolnikih brez srčne bolezni enake smernice kot pri odraslih bolnikih brez srčne bolezni (preglednica 2).

Podatkov o pediatričnih bolnikih s srčno boleznijo ni na voljo (glejte poglavje 4.4).

Preglednica 3 prikazuje smernice za prenehanje zdravljenja glede na bolnikovo koncentracijo indirektnega bilirubina.

Preglednica 3 Obvladovanje neželenih učinkov
Laboratorijske vrednosti	Zdravilo Rebetol prenehajte uporabljati, če:
Bilirubin – indirektni	(otroci in mladostniki, zdravljeni z interferonom alfa-2b) ali(otroci in mladostniki, zdravljeni s peginterferonom alfa-2b)

5 mg/dl (> 4 tedne)
4 mg/dl (> 4 tedne)

Posebne skupine bolnikov

Starejši (stari ≥ 65 let)

Ni videti, da bi starost pomembno vplivala na farmakokinetiko zdravila Rebetol. Vendar je treba, enako kot pri mlajših bolnikih, pred začetkom uporabe zdravila Rebetol preveriti delovanje ledvic (glejte poglavje 5.2).

Pediatrični bolniki (otroci, stari 3 leta ali več, in mladostniki)

Zdravilo Rebetol se lahko uporablja v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b (glejte poglavje 4.4). Farmacevtsko obliko zdravila Rebetol je treba izbrati glede na individualne lastnosti posameznega bolnika.

Varnost in učinkovitost uporabe ribavirina skupaj z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili pri

teh bolnikih nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Za dodatna priporočila o odmerjanju pri sočasni uporabi, prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih

značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z zdravilom Rebetol.

Okvara ledvic

Farmakokinetika zdravila Rebetol je pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic spremenjena zaradi zmanjšanega navideznega očistka kreatinina pri teh bolnikih (glejte poglavje 5.2). Zato je priporočljivo pred uvedbo zdravila Rebetol pri vseh bolnikih ovrednotiti delovanje ledvic. Odrasli bolniki z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do 50 ml/min) morajo izmenično prejemati dnevna odmerka 200 mg in 400 mg. Odrasli bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek

kreatinina < 30 ml/min) in bolniki s končno odpovedjo ledvic (ESRD – end stage renal disease) ali tisti na hemodializi morajo prejemati 200 mg zdravila Rebetol na dan. Preglednica 4 prikazuje smernice za prilagoditev odmerka pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic. Bolnike z okvarjenim

delovanjem ledvic je treba bolj skrbno spremljati zaradi morebitnega razvoja anemije. Podatkov o prilagoditvi odmerka pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ni na voljo.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 4 Prilagoditev odmerka v primeru okvare ledvic pri odraslih bolnikih
Očistek kreatinina	Odmerek zdravila Rebetol (dnevni)
30 do 50 ml/min	izmenična odmerka 200 mg in 400 mg vsak drugi dan
Manj kot 30 ml/min	200 mg na dan
Hemodializa (ESRD)	200 mg na dan

Okvara jeter

Med zdravilom Rebetol in delovanjem jeter ni farmakokinetičnih interakcij (glejte poglavje 5.2). Za uporabo pri bolnikih z dekompenzirano cirozo jeter glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z zdravilom Rebetol.

Način uporabe

Zdravilo Rebetol je treba uporabljati peroralno s hrano.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Nosečnost (glejte poglavja 4.4, 4.6 in 5.3). Pri ženskah v rodni dobi zdravljenja z zdravilom

Rebetol ne smete uvesti, dokler ne dobite negativnega izvida testa nosečnosti tik pred začetkom

zdravljenja.
Dojenje.
Huda obstoječa srčna bolezen v anamnezi, vključno z nestabilno ali nenadzorovano srčno boleznijo v preteklih šestih mesecih (glejte poglavje 4.4).
Hemoglobinopatije (npr. talasemija, anemija srpastih celic).

Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z zdravilom

Rebetol, za kontraindikacije, specifične za ta zdravila.

Posebna opozorila

Zdravilo Rebetol je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili (glejte poglavje 5.1).

Preden začnete zdravljenje, prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti (peg)interferona alfa za podrobnosti o priporočilih za spremljanje in obvladovanje spodaj navedenih neželenih učinkov in upoštevajte druge previdnostne ukrepe povezane s (peg)interferonom alfa.

Kombinirano zdravljenje z zdravilom Rebetol in (peg)interferonom alfa je povezano z več resnimi neželenimi učinki. Med njimi so:

hudi psihiatrični učinki in učinki na osrednje živčevje (kot so depresija, samomorilne misli, poskus samomora in agresivno vedenje itd.)
zastoj rasti pri otrocih in mladostnikih, ki je lahko pri nekaterih bolnikih ireverzibilen
zvišanje ščitnico stimulirajočega hormona (TSH) pri otrocih in mladostnikih
hude očesne bolezni
zobne in obzobne bolezni

Pediatrična populacija

Pri odločitvi, da se kombiniranega zdravljenja s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b ne odloži do odrasle dobe, je pomembno upoštevati, da je to kombinirano zdravljenje povzročilo zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih lahko ireverzibilen. Odločitev za zdravljenje mora biti sprejeta za vsakega bolnika posebej.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Hemoliza

V kliničnih preskušanjih so pri do 14 % odraslih bolnikov in 7 % otrok in mladostnikov, zdravljenih z zdravilom Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b, opažali znižanje vrednosti hemoglobina na < 10 g/dl. Čeprav zdravilo Rebetol nima neposrednih srčnožilnih učinkov, lahko anemija povezana z zdravilom Rebetol povzroči poslabšanje delovanja srca, poslabšanje simptomov koronarne bolezni ali oboje. Zato morate zdravilo Rebetol pri bolnikih z obstoječo boleznijo srca uporabljati previdno (glejte poglavje 4.3). Pred začetkom zdravljenja morate ovrednotiti stanje srca in ga klinično spremljati med zdravljenjem. Če se pojavi kakršno koli poslabšanje, morate

zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Srčnožilni učinki

Odrasle bolnike s kongestivnim srčnim popuščanjem ali miokardnim infarktom v anamnezi in/ali s predhodnimi ali obstoječimi motnjami srčnega ritma morate skrbno nadzorovati. Pri bolnikih z obstoječimi motnjami delovanja srca je priporočljivo opravljati snemanje EKG pred in med zdravljenjem. Srčne aritmije (predvsem supraventrikularne) se običajno odzovejo na konvencionalno

zdravljenje, vendar lahko zahtevajo prekinitev zdravljenja. Ni podatkov o otrocih in mladostnikih s srčno boleznijo v anamnezi.

Tveganje za teratogenost

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Rebetol mora zdravnik bolnike in bolnice izčrpno seznaniti s teratogenim tveganjem zdravila Rebetol, potrebo po učinkoviti in stalni kontracepciji, možnostjo za neuspešnost kontracepcije ter možnimi posledicami nosečnosti, če se ta pojavi med zdravljenjem ali po

zdravljenju z zdravilom Rebetol (glejte poglavje 4.6). Za laboratorijske kontrole nosečnosti, prosimo, glejte Laboratorijske preiskave.

Akutna preobčutljivost

Če se razvije akutna preobčutljivostna reakcija (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija,

anafilaksija), je treba uporabo zdravila Rebetol takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Pri prehodnih izpuščajih zdravljenja ni treba prekiniti.

Delovanje jeter

Vsakega bolnika, pri katerem se med zdravljenjem pojavijo pomembne motnje delovanja jeter, je treba skrbno spremljati. Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z zdravilom Rebetol, za priporočila o prenehanju uporabe oziroma prilagoditvi odmerkov.

Okvara ledvic

Farmakokinetika zdravila Rebetol je pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic spremenjena zaradi zmanjšanega navideznega očistka pri teh bolnikih. Zato je priporočljivo pred uvedbo zdravila Rebetol pri vseh bolnikih ovrednotiti delovanje ledvic. Zaradi bistvenega zvišanja koncentracije ribavirina v plazmi pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic je pri odraslih bolnikih z očistkom

kreatinina < 50 ml/minuto odmerek zdravila Rebetol priporočljivo prilagoditi. Podatkov o prilagoditvi

odmerka pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ni na voljo (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Koncentracijo hemoglobina je treba med zdravljenjem skrbno spremljati in po potrebi ustrezno ukrepati (glejte poglavje 4.2).

Možnost za poslabšanje imunosupresije

V literaturi so poročali o pancitopeniji in supresiji kostnega mozga, ki sta se pojavili v 3 do 7 tednih po dajanju peginterferona in zdravila Rebetol sočasno z azatioprinom. Mielotoksičnost je bila

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

reverzibilna v 4 do 6 tednih po prekinitvi protivirusne terapije za HCV in sočasnega azatioprina in se

po ponovni uvedbi enega od obeh zdravljenj ni ponovila (glejte poglavje 4.5).

Sočasna okužba s HCV/HIV

Mitohondrijska toksičnost in laktacidoza:

Pri bolnikih s pozitivnim izvidom na HIV in sočasno okužbo s HCV, ki se zdravijo z nukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze (NRTI – nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (posebno ddI in d4T) v povezavi z interferonom alfa in ribavirinom, je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pozitivnih na HIV, ki se zdravijo po shemi NRTI, mora zdravnik pri sočasnem zdravljenju z zdravilom Rebetol skrbno spremljati pokazatelje mitohondrijske toksičnosti in laktacidoze. Za dodatne podrobnosti glejte poglavje 4.5.

Jetrna dekompenzacija pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HCVin HIVin imajo napredovalo cirozo

jeter

Sočasno okuženi bolniki z napredovalo cirozo, ki prejemajo kombinirano protivirusno terapijo (cART - combined anti-retroviral therapy), imajo lahko zvečano tveganje za nastanek jetrne dekompenzacije in smrti. Med druge osnovne dejavnike pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV in HIV, ki bi lahko bili povezani z večjim tveganjem za jetrno dekompenzacijo, sodita tudi zdravljenje z didanozinom in zvišana serumska koncentracija bilirubina.

Sočasno okužene bolnike, ki prejemajo tako antiretrovirusno zdravljenje (ARV) kot zdravljenje hepatitisa, je treba skrbno spremljati in jim v teku zdravljenja določati oceno po Child-Pughu. Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z zdravilom

Rebetol, za priporočila o prenehanju uporabe oziroma prilagoditvi odmerkov. Če bolezen napreduje

do jetrne dekompenzacije, je treba pri teh bolnikih nemudoma ukiniti zdravljenje hepatitisa in ponovno oceniti učinkovitost antiretrovirusnega zdravljenja.

Hematološke motnje pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV in HIV

Bolniki, ki so sočasno okuženi z virusom HCV in HIV ter se zdravijo s peginterferonom

alfa-2b/ribavirinom in s terapijo cART, imajo lahko zvečano tveganje za nastanek hematoloških motenj (v obliki nevtropenije, trombocitopenije in anemije) v primerjavi s tistimi, ki so okuženi samo s HCV. Čeprav bi lahko pri večini teh bolnikov zmanjšali odmerek, je pri tej skupini bolnikov

potrebno skrbno spremljanje hematoloških parametrov (glejte poglavje 4.2, "Laboratorijske preiskave" v nadaljevanju in poglavje 4.8).

Bolniki, zdravljeni z zdravilom Rebetol in zidovudinom, imajo zvečano tveganje za pojav anemije,

zato sočasna uporaba zdravila Rebetol in zidovudina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z majhnim številom celic CD4

Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HCV in HIV, je na voljo malo podatkov o učinkovitosti in varnosti zdravila (N = 25) za tiste, ki imajo število celic CD4 manjše od 200 celic/μl. Pri zdravljenju bolnikov z majhnim številom celic CD4 je torej potrebna previdnost.

Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti protiretrovirusnih zdravil, uporabljenih sočasno s terapijo za HCV, da bi se bolj zavedali in bi lahko obvladovali toksične učinke vsakega od teh zdravil ter potencialno prekrivanje njihovih toksičnih učinkov z zdravilom Rebetol.

Laboratorijske preiskave

Pred pričetkom zdravljenja morate pri vseh bolnikih opraviti standardne hematološke, biokemične preiskave krvi (celotno krvno sliko in diferencialno krvno sliko, število trombocitov, določanje vrednosti elektrolitov in serumskega kreatinina, teste delovanja jeter, določanje vrednosti sečne kisline) in test nosečnosti. Sprejemljive začetne vrednosti, ki lahko služijo kot smernice pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Rebetol:

hemoglobin Odrasli: ≥ 12 g/dl (ženske); ≥ 13 g/dl (moški)

Otroci in mladostniki: ≥ 11 g/dl (ženske); ≥ 12 g/dl (moški)

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Laboratorijske preiskave je treba opraviti v 2. in 4. tednu zdravljenja, kasneje pa periodično glede na

klinično stanje bolnika. Vrednost HCV-RNA je treba med zdravljenjem meriti periodično (glejte

poglavje 4.2).

Pri uporabi zdravila Rebetol se lahko zaradi hemolize zviša koncentracija sečne kisline. Zato je treba

pri k temu nagnjenih bolnikih skrbno spremljati možnost nastanka protina.

Laktoza

Ena kapsula zdravila Rebetol vsebuje 40 mg laktoze. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

Izsledki študij in vitro z uporabo pripravkov človeških in podganjih jetrnih mikrosomov niso pokazali

presnove zdravila Rebetol prek encimov citokroma P450. Zdravilo Rebetol ne zavira encimov citokroma P450. Študije toksičnosti niso pokazale znakov, da zdravilo Rebetol inducira jetrne encime. Možnost interakcij prek encimov citokroma P450 je torej minimalna.

Zaradi inhibitornega učinka na inozin-monofosfat-dehidrogenazo lahko zdravilo Rebetol vpliva na presnovo azatioprina, kar lahko privede do kopičenja 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP). Le- tega so povezovali z mielotoksičnostjo pri bolnikih, ki so se zdravili z azatioprinom. Uporabi pegiliranega alfa interferona in zdravila Rebetol sočasno z azatioprinom se je treba izogibati. V posameznih primerih, kjer je korist sočasnega zdravljenja z zdravilom Rebetol in azatioprinom večja kot možno tveganje, je med sočasnim zdravljenjem z azatioprinom priporočljivo skrbno spremljanje hematoloških parametrov, da se lahko ugotovijo znaki mielotoksičnosti. V primeru pojava znakov mielotoksičnosti je potrebno zdravljenje z obema zdraviloma prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Ni bilo opravljenih nobenih študij medsebojnega delovanja zdravila Rebetol z drugimi zdravili, razen

za peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b in antacide.

V farmakokinetični študiji večkratnih odmerkov niso beležili nobenih farmakokinetičnih interakcij

med zdravilom Rebetol in peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b.

Antacidi

Biološka uporabnost zdravila Rebetol v odmerku 600 mg se je zmanjšala pri sočasni uporabi antacida ^{z magnezijem, aluminijem in simetikonom. Vrednost AUC}tf ^{se je zmanjšala za 14}^%.^{Možno je, da je} bila zmanjšana biološka uporabnost v tej študiji posledica zakasnjenega prehajanja zdravila Rebetol ali spremenjenega pH. Ta interakcija ni klinično pomembna.

Nukleozidni analogi

Uporaba nukleozidnih analogov, samih ali v kombinaciji z drugimi nukleozidi, je povzročila laktacidozo. Med farmakološke učinke zdravila Rebetol sodi tudi povečanje količine fosforiliranih presnovkov purinskih nukleozidov in vitro. Takšno delovanje lahko zveča tveganje za pojav laktacidoze, ki jo povzročajo analogi purinskih nukleozidov (npr. didanozin ali abakavir). Sočasna uporaba zdravila Rebetol in didanozina ni priporočljiva. Poročali so o primerih mitohondrijske

toksičnosti, še posebej v obliki laktacidoze in pankreatitisa, od katerih so bili nekateri smrtni (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Kadar je bil zidovudin vključen v shemo zdravljenja okužbe s HIV, so poročali o poslabšanju anemije zaradi uporabe zdravila Rebetol, čeprav natančen mehanizem tega pojava ni znan. Zaradi povečanega tveganja za anemijo torej sočasna uporaba zdravila Rebetol z zidovudinom ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4). Pri zdravljenju z uveljavljeno kombinirano protivirusno shemo (ART) je treba premisliti o zamenjavi zidovudina. To je lahko še posebej pomembno pri bolnikih, pri katerih je znano, da so imeli v preteklosti že anemijo zaradi jemanja zidovudina.

Zaradi dolge razpolovne dobe lahko do medsebojnega delovanja pride še do dva meseca

(5 razpolovnih dob zdravila Rebetol) po koncu zdravljenja z zdravilom Rebetol (glejte poglavje 5.2).

Ni dokazov o medsebojnem delovanju zdravila Rebetol z nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze ali zaviralci proteaz.

V literaturi so poročali o nasprotujočih izsledkih pri sočasni uporabi abakavirja in zdravila Rebetol.

Nekateri podatki kažejo, da obstaja pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusoma HIV in HCV ter prejemajo ART z abakavirjem, tveganje za manjšo stopnjo odziva na zdravljenje s pegiliranim interferonom in zdravilom Rebetol. Pri sočasni uporabi obeh zdravil je potrebna previdnost.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi/kontracepcija za moške in ženske

Bolnice

Nosečnice ne smejo uporabljati zdravila Rebetol (glejte poglavji 4.3 in 5.3). Preprečitvi zanositve bolnice med zdravljenjem je treba posvetiti posebno skrb (glejte poglavje 5.3). Zdravljenja z zdravilom Rebetol ne smete uvesti, dokler ne dobite negativnega izvida testa nosečnosti tik pred začetkom zdravljenja. Ženska v rodni dobi mora uporabljati zanesljivo kontracepcijo med zdravljenjem in še devet mesecev po njem. V tem času morate vsak mesec redno opravljati teste

nosečnosti. Če bolnica med zdravljenjem ali v roku devetih mesecev po koncu zdravljenja kljub temu zanosi, jo morate opozoriti na veliko teratogenost zdravila Rebetol za plod (glejte poglavje 4.4).

Moški bolniki in njihove partnerke

Preprečitvi zanositve pri partnerkah moških bolnikov, ki jemljejo zdravilo Rebetol, je treba posvetiti posebno pozornost (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.3). Zdravilo Rebetol se namreč kopiči intracelularno in se iz telesa izloča zelo počasi. Ni znano, ali ima zdravilo Rebetol iz sperme potencialne teratogene ali genotoksične učinke na človeški zarodek ali plod. Čeprav podatki o približno 300 prospektivno spremljanih nosečnostih z izpostavljenostjo očeta zdravilu Rebetol niso pokazali ne povečanega tveganja za pojav malformacij v primerjavi s splošno populacijo, ne specifičnega vzorca malformacij, morate moškim bolnikom ali njihovim partnerkam v rodni dobi svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Rebetol in še šest mesecev po koncu zdravljenja uporabljajo učinkovito kontracepcijo. V

tem času morate vsak mesec redno opravljati teste nosečnosti. Moškim z nosečo partnerko naročite,

naj uporabljajo kondom, da se čim bolj zmanjša prehajanje zdravila Rebetol v partnerko.

Nosečnost

Uporaba zdravila Rebetol je kontraindicirana med nosečnostjo. Predklinične študije so pokazale, da je zdravilo Rebetol teratogeno in genotoksično (glejte poglavji 4.4 in 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Rebetol pri ljudeh izloča v materino mleko. Zaradi možnosti za pojav neželenih učinkov pri dojenih otrocih je treba dojenje ukiniti pred pričetkom zdravljenja.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Plodnost

Predklinični podatki

Plodnost: V študijah na živalih je zdravilo Rebetol povzročilo reverzibilne učinke na

spermatogenezo (glejte poglavje 5.3).
Teratogenost: Za zdravilo Rebetol je bil dokazan pomemben teratogeni in/ali embriocidni

potencial pri vseh živalskih vrstah, pri katerih so bile opravljene ustrezne študije. Tovrstni učinki so se pojavili že pri tako majhnih odmerkih, kot je ena dvajsetina priporočenega

odmerka pri ljudeh (glejte poglavje 5.3).
Genotoksičnost: Zdravilo Rebetol povzroča genotoksične učinke (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Zdravilo Rebetol nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, druga zdravila uporabljena pri kombiniranem zdravljenju pa imajo lahko tovrsten učinek. Bolnike, ki so med zdravljenjem utrujeni, zaspani ali zmedeni, morate opozoriti, da ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Izrazit varnostni problem pri zdravilu Rebetol je hemolitična anemija, ki se pojavi v prvih tednih zdravljenja. Hemolitična anemija, povezana z uporabo zdravila Rebetol, lahko poslabša delovanje srca in/ali že obstoječo srčno bolezen. Pri nekaterih bolnikih so opažali tudi zvišanje vrednosti sečne kisline

in indirektnega bilirubina v povezavi s hemolizo.

Neželeni učinki, navedeni v tem poglavju, izvirajo v prvi vrsti iz kliničnih preskušanj in/ali spontano

poročanih neželenih učinkov, ko je bilo zdravilo Rebetol uporabljeno v kombinaciji z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b.

Uporaba ribavirina v kombinaciji z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili (DAA – direct antiviral agent)

Na podlagi pregleda podatkov o varnosti, pridobljenih iz kliničnih študij pri odraslih z DAA v

kombinaciji z ribavirinom, so bili najpogosteje ugotovljeni neželeni učinki, povezani z ribavirinom, anemija, navzea, bruhanje, astenija, izčrpanost, nespečnost, kašelj, dispneja, pruritus in izpuščaj. Razen anemije večina teh neželenih učinkov ni bila resnih in so izzveneli brez ukinitve zdravljenja.

Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z zdravilom Rebetol, za dodatne neželene učinke, poročane pri teh zdravilih.

Odrasli

Dvojno zdravljenje s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b

Varnost uporabe zdravila Rebetol kapsule so ovrednotili na podlagi izsledkov štirih kliničnih preskušanj pri bolnikih, ki še niso bili izpostavljeni interferonu (predhodno nezdravljeni bolniki). V dveh preskušanjih so raziskovali Rebetol v kombinaciji z interferonom alfa-2b, v dveh pa Rebetol v

kombinaciji s peginterferonom alfa-2b.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z interferonom alfa-2b in zdravilom Rebetol po predhodni ponovitvi bolezni po terapiji z interferonom, ali pri tistih, ki se zdravijo krajši čas, bo varnostni profil verjetno boljši od spodaj opisanega.

Seznam neželenih učinkov pri odraslih v preglednici

Neželeni učinki, ki so navedeni v preglednici 5, so povzeti iz izkušenj, zbranih v kliničnih preskušanjih pri odraslih bolnikih, ki se še niso zdravili s tem zdravilom in so jih z njim zdravili eno

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

leto, ter iz obdobja trženja zdravila. V preglednici 5 je za primerjavo podano tudi nekaj neželenih učinkov, ki so jih običajno pripisovali zdravljenju z interferonom, vendar so o njih poročali tudi med zdravljenjem hepatitisa C (v kombinaciji z zdravilom Rebetol). Prosimo, glejte tudi povzetek glavnih

značilnosti zdravila za peginterferon alfa-2b ali interferon alfa-2b za neželene učinke, ki jih

pripisujejo monoterapiji z interferoni. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih, z naslednjimi kategorijami pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (od ≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 5 Neželeni učinki, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji ali v obdobju trženjazdravila Rebetol skupaj s pegiliranim interferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b
Organski sistem	Neželeni učinki
Infekcijske in parazitske bolezni
Zelo pogosti:	virusna okužba, faringitis
Pogosti:	bakterijska okužba (vključno s sepso), glivna okužba, gripa,okužba zgornjih dihal, bronhitis, herpes simpleks, sinuzitis, otitis media, rinitis, okužba sečil
Občasni:	okužba spodnjih dihal
Redki:	pljučnica*
Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)
Pogosti:	neopredeljene novotvorbe
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Zelo pogosti:	anemija, nevtropenija
Pogosti:	hemolitična anemija, levkopenija, trombocitopenija, limfadenopatija, limfopenija
Zelo redki:	aplastična anemija*
Neznana:	čista aplazija eritrocitov, idiopatska trombocitopeničnapurpura, trombotična trombocitopenična purpura
Bolezni imunskega sistema
Občasni:	preobčutljivost za zdravila
Redki:	sarkoidoza*, revmatoidni artritis (nov pojav ali poslabšanjeobstoječega)
Neznana:	sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, sistemski eritematoznilupus, vaskulitis, akutne preobčutljivostne reakcije vključno z urtikarijo, angioedemom, bronhokonstrikcijo, anafilaksijo
Bolezni endokrinega sistema
Pogosti:	hipotiroidizem, hipertiroidizem
Presnovne in prehranske motnje
Zelo pogosti:	anoreksija
Pogosti:	hiperglikemija, hiperurikemija, hipokalciemija, dehidracija,povečan apetit
Občasni:	sladkorna bolezen, hipertrigliceridemija*
Psihiatrične motnje
Zelo pogosti:	depresija, tesnoba, čustvena labilnost, nespečnost
Pogosti:	samomorilne misli, psihoza, agresivno vedenje, zmedenost, vznemirjenost, jeza, spremembe razpoloženja, nenormalno vedenje, živčnost, motnje spanja, zmanjšana spolna sla,apatičnost, nenormalne sanje, jok
Občasni:	poskus samomora, napad panike, halucinacije
Redki:	bipolarna motnja*
Zelo redki:	samomor*
Neznana:	morilske misli, manija, spremembe duševnega stanja

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 5 Neželeni učinki, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji ali v obdobju trženjazdravila Rebetol skupaj s pegiliranim interferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b
Organski sistem	Neželeni učinki
Bolezni živčevja
Zelo pogosti:	glavobol, omotica, suha usta, motnje koncentracije
Pogosti:	amnezija, motnje spomina, sinkopa, migrena, ataksija, parestezije, disfonija, izguba okusa, hipoestezija, hiperestezija, hipertonija, somnolenca, motnje pozornosti,tremor, disgevzija
Občasni:	nevropatija, periferna nevropatija
Redki:	epileptični napadi (konvulzije)*
Zelo redki:	cerebrovaskularne krvavitve, cerebrovaskularna ishemija,encefalopatija, polinevropatija
Neznana:	paraliza obraznega živca, mononevropatije
Očesne bolezni
Pogosti:	motnje vida, zamegljen vid, konjunktivitis, draženje očesa,bolečine v očeh, motnje vida, bolezni solzne žleze, suho oko
Redki:	mrežnične krvavitve, retinopatije (vključno z edemom makule), zapora mrežnične arterije, zapora mrežnične vene, nevritis vidnega živca, edem papile, zmanjšanjeostrine vida ali zmanjšanje vidnega polja*, eksudati na mrežnici
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
Pogosti:	vrtoglavica, poslabšanje/izguba sluha, tinitus, bolečine vušesih
Srčne bolezni
Pogosti:	palpitacije, tahikardija
Občasni:	miokardni infarkt
Redki:	kardiomiopatija, aritmije*
Zelo redki:	srčna ishemija*
Neznana:	perikardni izliv, perikarditis
Žilne bolezni
Pogosti:	hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi
Redki:	vaskulitis
Zelo redki:	periferna ishemija*
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Zelo pogosti:	dispneja, kašelj
Pogosti:	epistaksa, motnje dihanja, kongestija sluznice dihal, kongestija sinusov, zamašen nos, rinoreja, povečana sekrecija v zgornjih dihalih, bolečine v žrelu in grlu,neproduktiven kašelj
Zelo redki:	pljučni infiltrati, pnevmonitis, intersticijski pnevmonitis*
Bolezni prebavil
Zelo pogosti:	diareja, bruhanje, navzea, bolečine v trebuhu
Pogosti:	ulcerozni stomatitis, stomatitis, razjede v ustih, kolitis,bolečine v zgornjem desnem kvadrantu trebuha, dispepsija,gastroezofagealni refluks*, glositis, heilitis, napihnjenost trebuha, krvavitve iz dlesni, gingivitis, mehko blato, zobne bolezni, zaprtje, napenjanje
Občasni:	pankreatitis, bolečine v ustih
Redki:	ishemični kolitis
Zelo redki:	ulcerozni kolitis*
Neznana:	parodontalna bolezen, zobna bolezen, pigmentacija jezika

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 5 Neželeni učinki, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji ali v obdobju trženjazdravila Rebetol skupaj s pegiliranim interferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b
Organski sistem	Neželeni učinki
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Pogosti:	hepatomegalija, zlatenica, hiperbilirubinemija*
Zelo redki:	hepatotoksičnost (vključno s smrtnimi primeri)*
Bolezni kože in podkožja
Zelo pogosti:	alopecija, pruritus, suha koža, izpuščaj
Pogosti:	psoriaza, poslabšanje psoriaze, ekcem, preobčutljivostna reakcija za svetlobo, makulopapulozni izpuščaj, eritematozni izpuščaj, nočno potenje, hiperhidroza, dermatitis, akne, furunkuloza, eritem, urtikarija, kožne bolezni, podplutbe, povečano potenje, nenormalna teksturalas, bolezni nohtov*
Redki:	kožna sarkoidoza
Zelo redki:	Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalnanekroliza, multiformni eritem*
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Zelo pogosti:	artralgija, mialgija, mišično-skeletne bolečine
Pogosti:	artritis, bolečine v hrbtu, mišični krči, bolečine v udih
Občasni:	bolečine v kosteh, mišična šibkost
Redki:	rabdomioliza, miozitis
Bolezni sečil
Pogosti:	pogosto uriniranje, poliurija, nenormalen seč
Redki:	odpoved ledvic, insuficienca ledvic*
Zelo redki:	nefrotski sindrom*
Motnje reprodukcije in dojk
Pogosti:	ženske: amenoreja, menoragija, menstrualne motnje,dismenoreja, bolečine v dojkah, bolezni jajčnikov, bolezni nožnice; moški: impotenca, prostatitis, motnje erekcije; spolne motnje (neopredeljene)*
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Zelo pogosti:	utrujenost, mrzlica, zvišana telesna temperatura, gripipodobna bolezen, astenija, razdražljivost
Pogosti:	bolečine v prsih, tiščanje v prsih, periferni edem, splošnoslabo počutje, nenormalno počutje, žeja
Občasni:	obrazni edem
Preiskave
Zelo pogosti:	zmanjšanje telesne mase
Pogosti:	šum na srcu

* Ker je bilo zdravilo Rebetol vedno predpisano skupaj z zdravili, ki vsebujejo interferon alfa, in ker našteti neželeni učinki temeljijo na izkušnjah v obdobju trženja in ne omogočajo natančne opredelitve pogostnosti, so zgoraj navedene pogostnosti vzete iz kliničnih preskušanj z uporabo zdravila Rebetol v kombinaciji z interferonom alfa-2b (pegiliranim ali nepegiliranim).

Opis izbranih neželenih učinkov

Znižanje koncentracije hemoglobina za > 4 g/dl so opazili pri 30 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rebetol in peginterferon alfa-2b, ter pri 37 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rebetol in interferon alfa-2b. Pri do 14 % odraslih bolnikov in 7 % otrok in mladostnikov, zdravljenih z zdravilom Rebetol v kombinaciji bodisi s peginterferonom alfa-2b ali z interferonom alfa-2b, se je vrednost hemoglobina znižala pod 10 g/dl.

Večina primerov anemije, nevtropenije in trombocitopenije je bila blagih (1. ali 2. stopnje po WHO). Bilo je tudi nekaj primerov hujše nevtropenije (3. stopnje po WHO: 39 od 186 [21 %] in 4. stopnje po WHO: 13 od 186 [7 %]) med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Rebetol v kombinaciji s

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

peginterferonom alfa-2b; pri 7 % bolnikov iz te terapevtske skupine so poročali tudi o levkopeniji

3. stopnje po WHO.

Pri nekaterih bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Rebetol v kombinaciji s peginterferonom

alfa-2b ali interferonom alfa-2b v kliničnih preskušanjih, so opažali povečanje vrednosti sečne kisline in indirektnega bilirubina v povezavi s hemolizo, vendar so se te vrednosti povrnile na začetno raven v štirih tednih po koncu terapije. Med bolniki s povečanimi vrednostmi sečne kisline se je le pri zelo majhnem številu bolnikov, zdravljenih s to kombinacijo, pojavil klinično opazen protin in pri nobenem ni bila potrebna prilagoditev zdravljenja ali izločitev iz kliničnega preskušanja.

Bolniki, sočasno okuženi s HCVin HIV

Bolniki, ki so bili sočasno okuženi s HCV in HIV in so prejemali zdravilo Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b, so imeli naslednje dodatne neželene učinke, ki jih niso opažali pri bolnikih s samo eno okužbo, v študijah pa so o njih poročali s pogostnostjo > 5 %: peroralna kandidoza (14 %), pridobljena lipodistrofija (13 %), zmanjšano število limfocitov CD4 (8 %), zmanjšan apetit (8 %),

zvišana vrednost gama glutamiltransferaze (9 %), bolečine v hrbtu (5 %), zvišana vrednost amilaze v

krvi (6 %), zvišana koncentracija mlečne kisline v krvi (5 %), citolitični hepatitis (6 %), zvišana vrednost lipaze (6 %) in bolečine v udih (6 %).

Mitohondrijska toksičnost

Pri HIV-pozitivnih bolnikih, ki so prejemali shemo NRTI skupaj z zdravilom Rebetol zaradi sočasne okužbe s HCV, so poročali o mitohondrijski toksičnosti in o laktacidozi (glejte poglavje 4.4).

Laboratorijske vrednosti pri bolnikih, sočasno okuženih s HCVin HIV

Četudi se je hematološka toksičnost v obliki nevtropenije, trombocitopenije in anemije pogosteje pojavljala pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV in HIV, so lahko pri večini teh bolnikov toksične učinke odpravili s prilagoditvijo odmerka in je bila zaradi njih le redko potrebna predčasna

ukinitev zdravila (glejte poglavje 4.4). O hematoloških motnjah so poročali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b, kot pri tistih, ki so prejemali zdravilo Rebetol v kombinaciji z interferonom alfa-2b. V študiji 1 (glejte poglavje 5.1) so opazili

zmanjšanje absolutnega števila nevtrofilcev pod 500 celic/mm³ pri 4 % (8/194) bolnikov in

zmanjšanje števila trombocitov pod 50.000/mm³ pri 4 % (8/194) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b. O anemiji (hemoglobin < 9,4 g/dl) so poročali pri 12 % (23/194) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b.

Zmanjšanje števila limfocitov CD4

Zdravljenje z zdravilom Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b je bilo povezano z

zmanjšanjem absolutnega števila celic CD4+ v prvih 4 tednih, brez zmanjšanja odstotka celic CD4+. Zmanjšanje števila celic CD4+ je bilo reverzibilno in se je popravilo po zmanjšanju odmerka ali po

prekinitvi terapije. Uporaba zdravila Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ni imela opaznega negativnega vpliva na nadzor viremije HIV med samim zdravljenjem ali pozneje, med

spremljanjem bolnikov. Za sočasno okužene bolnike s številom celic CD4+ < 200/µl je na voljo malo

podatkov o varnosti zdravila (n = 25) (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Kombinirana terapija s peginterferonom alfa-2b

V kliničnem preskušanju pri 107 otrocih in mladostnikih (starih od 3 do 17 let), zdravljenih s kombinirano terapijo s peginterferonom alfa-2b in zdravilom Rebetol, je bila potrebna prilagoditev odmerka pri 25 % bolnikov, najpogosteje zaradi anemije, nevtropenije in izgube telesne mase. Na

splošno je bil profil neželenih učinkov pri otrocih in mladostnikih podoben, kot so ga opazili pri

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

odraslih, čeprav pri pediatričnih bolnikih obstaja tudi posebna skrb glede zastoja rasti. V času

kombinirane terapije s pegiliranim interferonom alfa-2b in zdravilom Rebetol, ki je trajala do

48 tednov, so opazili zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih povzročil manjšo telesno višino (glejte poglavje 4.4). Izguba telesne mase in zastoj rasti sta bila zelo pogosta med zdravljenjem (ob koncu zdravljenja je znašalo povprečno zmanjšanje telesne mase 15 percentilov, višine pa 8 percentilov glede na izhodiščno vrednost) in tudi njihova hitrost rasti je bila zmanjšana (pri 70 % bolnikov se je upočasnila za do 3 percentile).

Po 24. tednih spremljanja bolnikov po zaključku zdravljenja se je njihova telesna masa glede na izhodiščne vrednosti, zmanjšala za 3 percentile, telesna višina pa za 7 percentilov. Pri 20 % otrok se je nadaljevala tudi počasnejša rast (upočasnila se je za do 3 percentile). Štiriindevetdeset od 107 otrok je bilo vključenih v 5-letno dolgoročno spremljevalno preskušanje. Učinki na rast so bili pri otrocih,

zdravljenih 24 tednov, manjši kot pri otrocih, zdravljenih 48 tednov. Otrokom, zdravljenim 24 tednov,

se je percentil telesne višine za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja zmanjšal za 1,3 percentila, zdravljenim 48 tednov pa za 9,0 percentilov. Štiriindvajsetim odstotkom otrok (11/46), zdravljenih 24 tednov, in 40 % otrok (19/48), zdravljenih 48 tednov, se je od časa pred zdravljenjem do konca 5-letnega dolgoročnega spremljanja telesna višina za starost zmanjšala za

15 percentilov v primerjavi z izhodiščnim percentilom pred zdravljenjem. Pri enajstih odstotkih otrok (5/46), zdravljenih 24 tednov, in 13 % otrok (6/48), zdravljenih 48 tednov, so od časa pred zdravljenjem do konca 5-letnega dolgoročnega spremljanja opazili zmanjšanje > 30 percentilov

telesne višine za starost. Za telesno maso se je percentil telesne mase za starost od časa pred

zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja otrokom, zdravljenim 24 tednov, zmanjšal za

1,3 percentila in otrokom, zdravljenim 48 tednov, za 5,5 percentila. Za indeks telesne mase (ITM) se je percentil ITM za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja otrokom, zdravljenim 24 tednov, zmanjšal za 1,8 percentila in otrokom, zdravljenim 48 tednov, za

7,5 percentila. Znižanje srednjega percentila telesne višine po 1 letu po začetku spremljanja je bilo

najbolj izrazito pri otrocih pred puberteto. Pri otrocih, zdravljenih 48 tednov, se zmanjšanje

Z vrednosti telesne višine, telesne mase in ITM, ki so ga opazili v času zdravljenja, v primerjavi z normativno populacijo na koncu dolgoročnega spremljanja ni povsem popravilo (glejte poglavje 4.4).

V fazi zdravljenja v tej študiji so bili neželeni učinki z največjo prevalenco pri vseh preiskovancih zvišana telesna temperatura (80 %), glavobol (62 %), nevtropenija (33 %), utrujenost (30 %), anoreksija (29 %) in eritem na mestu injiciranja (29 %). Zaradi neželenih učinkov je bilo zdravljenje ukinjeno le pri enem preiskovancu (po pojavu trombocitopenije). Neželeni učinki, o katerih so poročali v tej študiji, so bili po jakosti večinoma blagi ali zmerni. O hudih neželenih učinkih so poročali pri 7 % (8/107) vseh preiskovancih in mednje so sodili bolečina na mestu injiciranja (1 %), bolečina v udih (1 %), glavobol (1 %), nevtropenija (1 %) in zvišana telesna temperatura (4 %).

Pomembni neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem pri tej populaciji bolnikov, so bili živčnost (8 %), agresija (3 %), jeza (2 %), depresija/depresivno razpoloženje (4 %) ter hipotireoza (3 %), 5 preiskovancev pa je prejelo zdravljenje z levotiroksinom zaradi hipotireoze oziroma zvišane

vrednosti TSH.

Kombinirana terapija z interferonom alfa-2b

V kliničnih preskušanjih pri 118 otrocih in mladostnikih starih od 3 do 16 let zdravljenih s kombinacijo interferona alfa-2b in zdravila Rebetol, je bilo pri 6 % zdravljenje ukinjeno zaradi

neželenih učinkov. Na splošno je bil profil neželenih učinkov v omejeni proučevani populaciji otrok

in mladostnikov podoben kot pri odraslih, čeprav obstaja pri pediatričnih bolnikih še posebna skrb glede zastoja rasti, saj so med zdravljenjem opazili zmanjšanje percentila višine (srednje percentilno zmanjšanje za 9 percentilov) in percentila telesne mase (srednje percentilno zmanjšanje za

13 percentilov). V obdobju 5-letnega spremljanja bolnikov po koncu zdravljenja je bila srednja višina otrok v 44. percentilu, kar je pod mediano vrednostjo normativne populacije in manj od srednje vrednosti njihove višine na začetku zdravljenja (48. percentil). Dvajset otrok (21 %) od skupaj

97 otrok je imelo zmanjšanje telesne višine za > 15 percentilov, 10 od teh 20 otrok pa je imelo

zmanjšanje telesne višine za > 30 percentilov od začetka zdravljenja do konca dolgoročnega

spremljanja bolnikov (do 5 let). Podatki o končni višini v odrasli dobi so bili na voljo za 14 od teh otrok in so pokazali, da je bilo pri dvanajstih 10 do 12 let po koncu zdravljenja zmanjšanje percentila

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

telesne višine še vedno > 15 percentilov. V času kombinirane terapije z interferonom alfa-2b in zdravilom Rebetol, ki je trajala do 48 tednov, so opazili zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih povzročil manjšo končno telesno višino v odrasli dobi. Zmanjšanje srednjega percentila višine od

začetka zdravljenja do konca dolgoročnega spremljanja bolnikov pa je bilo najbolj izrazito pri otrocih

pred puberteto (glejte poglavje 4.4).

Poleg tega so pri pediatričnih bolnikih pogosteje poročali o samomorilnih mislih ali poskusih samomora kot pri odraslih bolnikih (2,4 % v primerjavi z 1 %) med zdravljenjem in v 6-mesečnem obdobju spremljanja bolnikov po zdravljenju. Tako kot odrasli bolniki so tudi otroci in mladostniki imeli še druge psihiatrične neželene učinke (npr. depresijo, čustveno labilnost in zaspanost) (glejte poglavje 4.4). Poleg tega so se pri otrocih in mladostnikih pogosteje kot pri odraslih bolnikih pojavile

težave na mestu injiciranja, zvišana telesna temperatura, anoreksija, bruhanje in čustvena labilnost.

Prilagoditev odmerka je bila potrebna pri 30 % bolnikov, najpogosteje zaradi anemije in nevtropenije.

Seznam neželenih učinkov pri pediatrični populaciji v preglednici

Neželeni učinki, o katerih so poročali in so navedeni v preglednici 6, temeljijo na izkušnjah iz dveh multicentričnih študij pri otrocih in mladostnikih, kjer so uporabljali zdravilo Rebetol z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih, z naslednjimi kategorijami pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (od

≥ 1/1.000 do < 1/100). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 6 Neželeni učinki, o katerih so zelo pogosto, pogosto ali občasno poročali med kliničnimipreskušanji pri otrocih in mladostnikih z zdravilom Rebetol v kombinaciji z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b
Organski sistem	Neželeni učinki
Infekcijske in parazitske bolezni
Zelo pogosti:	virusna okužba, faringitis
Pogosti:	glivna okužba, bakterijska okužba, okužba pljuč, nazofaringitis, streptokokni faringitis, otitis media, sinuzitis,zobni absces, gripa, herpes v ustih, herpes simpleks, okužbasečil, vaginitis, gastroenteritis
Občasni:	pljučnica, askarioza, enterobiaza, herpes zoster, celulitis
Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)
Pogosti:	neopredeljene novotvorbe
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Zelo pogosti:	anemija, nevtropenija
Pogosti:	trombocitopenija, limfadenopatija
Bolezni endokrinega sistema
Zelo pogosti:	hipotiroidizem
Pogosti:	hipertiroidizem, virilizem
Presnovne in prehranske motnje
Zelo pogosti:	anoreksija, povečan apetit, zmanjšan apetit
Pogosti:	hipertrigliceridemija, hiperurikemija
Psihiatrične motnje
Zelo pogosti:	depresija, nespečnost, čustvena labilnost
Pogosti:	samomorilne misli, agresija, zmedenost, občutek odgovornosti, vedenjske motnje, vznemirjenost, somnambulizem, tesnoba, spreminjajoče razpoloženje,nemir, živčnost, motnje spanja, nenormalne sanje, apatija
Občasni:	nenormalno obnašanje, depresivno razpoloženje, emocijskemotnje, strah, nočne more

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 6 Neželeni učinki, o katerih so zelo pogosto, pogosto ali občasno poročali med kliničnimi preskušanji pri otrocih in mladostnikih z zdravilom Rebetol v kombinaciji z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b
Organski sistem	Neželeni učinki
Bolezni živčevja
Zelo pogosti:	glavobol, omotica
Pogosti:	hiperkinezija, tremor, disfonija, parestezije, hipoestezija, hiperestezija, motnje koncentracije, somnolenca, motnjepozornosti, slaba kakovost spanja
Občasni:	nevralgija, letargija, psihomotorična hiperaktivnost
Očesne bolezni
Pogosti:	konjunktivitis, bolečine v očeh, motnje vida, bolezni solznežleze
Občasni:	krvavitev veznice, očesni pruritus, keratitis, zamegljen vid,fotofobija
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
Pogosti:	vertigo
Srčne bolezni
Pogosti:	tahikardija, palpitacije
Žilne bolezni
Pogosti:	bledica, vročinski oblivi
Občasni:	hipotenzija
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Pogosti:	dispneja, tahipneja, epistaksa, kašelj, zamašen nos, draženjenosne sluznice, rinoreja, kihanje, faringolaringealnebolečine
Občasni:	piskanje v pljučih, neugodje v nosu
Bolezni prebavil
Zelo pogosti:	bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, bruhanje, diareja, navzea
Pogosti:	razjede v ustih, ulcerozni stomatitis, stomatitis, aftičen stomatitis, dispepsija, heiloza, glositis, gastroezofagealni refluks, bolezen danke, bolezen prebavil, zaprtje, mehkoblato, zobobol, zobna bolezen, neugodje v trebuhu, bolečinev ustih
Občasni:	gingivitis
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Pogosti:	motnje delovanja jeter
Občasni:	hepatomegalija
Bolezni kože in podkožja
Zelo pogosti:	alopecija, izpuščaj
Pogosti:	pruritus, preobčutljivostna reakcija za svetlobo,makulopapulozni izpuščaj, ekcem, hiperhidroza, akne, kožne bolezni, bolezni nohtov, obarvanje kože, suha koža,eritem, podplutbe
Občasni:	motnje pigmentacije, atopijski dermatitis, luščenje kože
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Zelo pogosti:	artralgija, mialgija, mišično-skeletne bolečine
Pogosti:	bolečine v udih, bolečine v križu, mišični krči
Bolezni sečil
Pogosti:	enureza, motnje uriniranja, inkontinenca seča, proteinurija

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 6 Neželeni učinki, o katerih so zelo pogosto, pogosto ali občasno poročali med kliničnimi preskušanji pri otrocih in mladostnikih z zdravilom Rebetol v kombinaciji z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b
Organski sistem	Neželeni učinki
Motnje reprodukcije in dojk
Pogosti:	ženske: amenoreja, menoragija, menstrualne motnje, bolezninožnice; moški: bolečine v testisih
Občasni:	ženske: dismenoreja
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Zelo pogosti:	utrujenost, mrzlica, zvišana telesna temperatura, gripipodobna bolezen, astenija, splošno slabo počutje, razdražljivost
Pogosti:	bolečine v prsih, edem, bolečine, občutek mraza
Občasni:	neugodje v prsih, obrazna bolečina
Preiskave
Zelo pogosti:	zmanjšana rast (zmanjšana telesna višina in/ali telesna masaglede na starost)
Pogosti:	zvečana količina ščitnico stimulirajočega hormona v krvi,zvečana količina tiroglobulina
Občasni:	pozitivna protitelesa anti-TSH
Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih
Pogosti:	laceracije kože
Občasni:	zmedenost

V kliničnem preskušanju z zdravilom Rebetol in peginterferonom alfa-2b so bile spremembe v laboratorijskih vrednostih večinoma blage ali zmerne. Zaradi zmanjšanja vrednosti hemoglobina, levkocitov, trombocitov in nevtrofilcev ter povečanja vrednosti bilirubina je lahko potrebno bodisi zmanjšanje odmerka ali pa trajna ukinitev terapije (glejte poglavje 4.2). Čeprav so v kliničnem preskušanju pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b, opazili spremembe laboratorijskih vrednosti, pa so se le-te povrnile na začetne vrednosti že v

nekaj tednih po koncu zdravljenja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih z zdravilom Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b je bilo največje preveliko odmerjanje skupni odmerek 10 g zdravila Rebetol

(50 x 200 mg kapsul) in 39 mio i.e. interferona alfa-2b (13 subkutanih injekcij po 3 mio i.e. vsaka), ki ga je v enem dnevu vzel bolnik v poskusu samomora. Bolnika so opazovali dva dni na urgentnem

oddelku in v tem času niso ugotovili nobene neželene reakcije zaradi prevelikega odmerka.

Farmakološke lastnosti - REBETOL 200 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij z virusom hepatitisa C, oznaka ATC: J05AP01.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Mehanizem delovanja

Ribavirin (zdravilo Rebetol) je sintetični nukleozidni analog, ki je pokazal aktivnost proti nekaterim RNA in DNA virusom in vitro. Mehanizem delovanja, preko katerega zdravilo Rebetol v kombinaciji z drugimi zdravili deluje proti HCV, ni znan. Peroralne pripravke zdravila Rebetol v monoterapiji so proučevali v več kliničnih preskušanjih kot možnost zdravljenja kroničnega hepatitisa C. Izsledki teh raziskav so pokazali, da monoterapija z zdravilom Rebetol ni imela nobenega učinka na uničenje

virusa hepatitisa (HCV-RNA) ali na izboljšanje jetrnega histološkega izvida po 6 do 12 mesecih terapije in nadaljnjih 6 mesecih spremljanja bolnikov.

Klinična učinkovitost in varnost

Zdravilo Rebetol v kombinaciji z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili (DAA – direct antiviral agent)):

Prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti zadevnega DAA za celoten opis kliničnih podatkov v

takšni kombinaciji.

V tem povzetku glavnih značilnosti zdravila je podrobno obravnavan le opis uporabe zdravila Rebetol

iz originalnega programa razvoja s (peg)interferonom alfa-2b:

Dvojno zdravljenje s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b:

Uporabo zdravila Rebetol v kombinirani terapiji s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b so

ovrednotili v številnih kliničnih preskušanjih. V te klinične raziskave so vključili bolnike s kroničnim

hepatitisom C, potrjenim s pozitivnim izvidom testa polimerazne verižne reakcije (PCR) na

HCV-RNA (> 30 i.e./ml), izvid jetrne biopsije pa je bil v skladu s histološko diagnozo kroničnega hepatitisa brez drugih vzrokov za kronični hepatitis, poleg tega pa so imeli bolniki tudi nenormalne serumske vrednosti ALT.

Predhodno nezdravljeni bolniki

V treh preskušanjih so raziskovali uporabo interferona pri predhodno nezdravljenih bolnikih in sicer v

dveh z zdravilom Rebetol + interferonom alfa-2b (C95-132 in I95-143) in v eni z zdravilom Rebetol + peginterferonom alfa-2b (C/I98-580). V vseh primerih je zdravljenje trajalo eno leto z

nadaljnjim šestmesečnim spremljanjem bolnikov. Trajni odziv na koncu spremljanja bolnikov je bil

bistveno večji (41 % proti 16 %, p < 0,001) zaradi dodatka zdravila Rebetol interferonu alfa-2b.

V kliničnih preskušanjih C95-132 in I95-143 se je kombinirana terapija z zdravilom Rebetol in interferonom alfa-2b izkazala za statistično značilno bolj učinkovito od monoterapije z interferonom alfa-2b (podvojen trajni odziv). Kombinirana terapija je tudi zmanjšala odstotek ponovitev bolezni. To je veljalo za vse HCV genotipe, a še posebej za genotip 1, kjer se je delež ponovitev zmanjšal za

30 % v primerjavi z monoterapijo z interferonom alfa-2b.

V kliničnem preskušanju C/I98-580 je 1.530 predhodno nezdravljenih bolnikov leto dni prejemalo

enega od naslednjih kombiniranih režimov zdravljenja:

Rebetol (800 mg/dan) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramov/kg na teden) (n = 511).
Rebetol (1.000/1.200 mg/dan) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramov/kg na teden en mesec, potem pa 0,5 mikrogramov/kg na teden 11 mesecev) (n = 514).
Rebetol (1.000/1.200 mg/dan) + interferon alfa-2b (3 mio i.e. trikrat na teden) (n = 505).

V tem preskušanju je bila kombinacija zdravila Rebetol in peginterferona alfa-2b

(1,5 mikrogramov/kg na teden) bistveno bolj učinkovita od kombinacije zdravila Rebetol in interferona alfa-2b, še posebej pri bolnikih, okuženih z genotipom 1. Trajni virološki odziv so ocenjevali na podlagi odziva šest mesecev po prenehanju zdravljenja.

HCV genotip in začetna vrednost virusne obremenitve sta prognostična dejavnika, za katera je znano, da vplivata na odziv. Vendar pa je bil odziv v tej raziskavi odvisen tudi od odmerka zdravila Rebetol, ki so ga dajali v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b. Pri bolnikih, ki so

prejeli > 10,6 mg/kg zdravila Rebetol (800 mg odmerek pri značilnem 75 kg težkem bolniku), je bil

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

delež odziva bistveno višji kot pri tistih, ki so prejeli ≤ 10,6 mg/kg zdravila Rebetol, ne glede na genotip ali virusno obremenitev (preglednica 7), delež odziva pri tistih, ki so prejeli > 13,2 mg/kg

zdravila Rebetol, pa je bil še višji.

Preglednica 7 Trajni virološki odziv pri uporabi zdravila Rebetol + peginterferona alfa-2b (po odmerku zdravila Rebetol [mg/kg], genotipu in virusni obremenitvi)
HCV genotip	Odmerek zdravila Rebetol(mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Vsi genotipi	vsi	54 %	47 %	47 %
	≤ 10,6	50 %	41 %	27 %
		61 %	48 %	47 %
Genotip 1	vsi	42 %	34 %	33 %
	≤ 10,6	38 %	25 %	20 %
		48 %	34 %	34 %
Genotip 1	vsi	73 %	51 %	45 %
≤ 600.000 i.e./ml	≤ 10,6	74 %	25 %	33 %
		71 %	52 %	45 %
Genotip 1	vsi	30 %	27 %	29 %
	≤ 10,6	27 %	25 %	17 %
		37 %	27 %	29 %
Genotip 2/3	vsi	82 %	80 %	79 %
	≤ 10,6	79 %	73 %	50 %
		88 %	80 %	80 %

10,6

10,6

10,6

600.000 i.e./ml

10,6

10,6

P1,5/R zdravilo Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramov/kg)

P0,5/R zdravilo Rebetol (1.000/1.200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 do 0,5 mikrogramov/kg) I/R zdravilo Rebetol (1.000/1.200 mg) + interferon alfa-2b (3 mio i.e.)

V ločenem preskušanju je 224 bolnikov z genotipom 2 ali 3 prejemalo peginterferon alfa-2b v odmerku 1,5 mikrogramov/kg subkutano enkrat na teden, v kombinaciji z zdravilom Rebetol v odmerku od 800 mg do 1.400 mg peroralno, v času 6 mesecev (glede na telesno maso - 1.400 mg za bolnike s telesno maso > 105 kg; vključeni so bili le 3 bolniki) (preglednica 8). 24 % bolnikov je imelo mostno fibrozo ali cirozo (Knodell 3/4).

Preglednica 8 Virološki odziv ob koncu zdravljenja, trajni virološki odziv in ponovitevbolezni po HCV genotipih in virusni obremenitvi*
	Zdravilo Rebetol v odmerku 800 do 1.400 mg na dan plus peginterferon alfa-2b v odmerku 1,5 µg/kg enkrat na teden
	odziv ob koncu zdravljenja	trajni virološki odziv	ponovitev bolezni
Vsi preiskovanci	94 % (211/224)	81 % (182/224)	12 % (27/224)
HCV 2	100 % (42/42)	93 % (39/42)	7 % (3/42)
≤ 600.000 i.e./ml	100 % (20/20)	95 % (19/20)	5 % (1/20)
	100 % (22/22)	91 % (20/22)	9 % (2/22)
HCV 3	93 % (169/182)	79 % (143/182)	14 % (24/166)
≤ 600.000 i.e./ml	93 % (92/99)	86 % (85/99)	8 % (7/91)
	93 % (77/83)	70 % (58/83)	23 % (17/75)

600.000 i.e./ml

600.000 i.e./ml

*Vsakega preiskovanca z nemerljivo koncentracijo HCV-RNA ob obisku v 12. tednu spremljanja bolnikov ali z

manjkajočimi podatki ob obisku v 24. tednu spremljanja bolnikov so šteli med bolnike s trajnim virološkim odzivom. Vsakega preiskovanca z manjkajočimi podatki v časovnem obdobju 12. tedna spremljanja bolnikov in po njem pa so ob obisku v 24. tednu spremljanja bolnikov šteli med bolnike brez virološkega odziva.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

V pivotnem kombiniranem preskušanju so bolniki bolje prenašali 6-mesečno kot enoletno terapijo;

prekinitev zdravljenja 5 % v primerjavi s 14 %, prilagoditev odmerka 18 % v primerjavi z 49 %.

V neprimerjalnem preskušanju je 235 bolnikov, ki so bili okuženi z virusom genotipa 1 in so imeli majhno virusno obremenitev (< 600.000 i.e./ml), prejemalo peginterferon alfa-2b v odmerku

1,5 mikrogramov/kg subkutano enkrat na teden, v kombinaciji z zdravilom Rebetol v odmerku, prilagojenem glede na telesno maso. Skupna stopnja trajnega virološkega odziva po 24-tedenskem zdravljenju je bila 50 %. 41 % preiskovancev (97/235) ni imelo merljivih koncentracij HCV-RNA v plazmi v 4. in 24. tednu zdravljenja. V tej podskupini bolnikov je bila stopnja trajnega virološkega

odziva 92 % (89/97). Vmesna analiza je pokazala visoko stopnjo trajnega virološkega odziva v tej

podskupini (n = 49), ki je bila tudi prospektivno potrjena (n = 48).

Majhna količina predhodnih podatkov kaže, da je lahko zdravljenje, ki traja 48 tednov, povezano z večjo stopnjo trajnega virološkega odziva (11/11) in z manjšim tveganjem za ponovitev bolezni (0/11 v primerjavi s 7/96 po 24. tednih zdravljenja).

V velikem randomiziranem preskušanju so primerjali varnost in učinkovitost 48-tedenskega zdravljenja z dvema shemama peginterferona alfa-2b in zdravila Rebetol [peginterferon alfa-2b v odmerku 1,5 µg/kg in 1 µg/kg subkutano enkrat na teden, oboje v kombinaciji z zdravilom Rebetol 800 do 1.400 mg peroralno na dan (v dveh deljenih odmerkih)] in zdravljenja s peginterferonom alfa-2a 180 µg enkrat na teden subkutano z ribavirinom od 1.000 do 1.200 mg peroralno na dan (v dveh deljenih odmerkih) pri 3.070 odraslih s kroničnim hepatitisom C genotipa 1, ki predhodno niso

bili zdravljeni. Odziv bolnikov na zdravljenje so merili na podlagi trajnega virološkega odziva (SVR - Sustained Virologic Response), ki je opredeljen kot nemerljiva koncentracija HCV-RNA v 24. tednu po koncu zdravljenja (glejte preglednico 9).

Preglednica 9 Virološki odziv v 12. tednu zdravljenja, odziv ob koncu zdravljenja, pogostnost ponovnih izbruhov bolezni* in trajni virološki odziv (SVR)
Terapevtska skupina	% (število) bolnikov
	peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg+ zdravilo Rebetol	peginterferon alfa-2b 1 µg/kg+ zdravilo Rebetol	peginterferon alfa-2a 180 µg+ ribavirin
Virološki odziv pribolnikih z nemerljivo koncentracijoHCV-RNA v 12. tednuzdravljenja	40 (407/1.019)	36 (366/1.016)	45 (466/1.035)
Odziv ob koncuzdravljenja*	53 (542/1.019)	49 (500/1.016)	64 (667/1.035)
Ponovitev bolezni*	24 (123/523)	20 (95/475)	32 (193/612)
SVR*	40 (406/1.019)	38 (386/1.016)	41 (423/1.035)
SVR pri bolnikih z nemerljivo koncentracijoHCV-RNA v 12. tednuzdravljenja	81 (328/407)	83 (303/366)	74 (344/466)

*PCR test za določitev HCV-RNA s spodnjo mejo kvantifikacije 27 i.e./ml

Kriterij za ukinitev zdravljenja je bila odsotnost zgodnjega virološkega odziva do 12. tedna zdravljenja (merljiva koncentracija HCV-RNA z zmanj^{šanjem za <} 2 log10 ^{glede na začetne vrednosti).}

V vseh treh terapevtskih skupinah so bile pogostnosti trajnega virološkega odziva podobne. Pri

Afroameričanih (kar je znan neugoden prognostični dejavnik za izkoreninjenje HCV) je zdravljenje s kombinirano terapijo z peginterferonom alfa-2b (1,5 µg/kg) in zdravilom Rebetol vodilo do večje pogostnosti trajnega virološkega odziva kot pri odmerku peginterferona alfa-2b 1 µg/kg. Pri odmerku

peginterferona alfa-2b 1,5 µg/kg z odmerkom zdravila Rebetol pa so bile pogostnosti trajnega

virološkega odziva nižje pri bolnikih s cirozo, pri tistih z normalnimi vrednostmi ALT, pri tistih z

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

začetnim virusnim bremenom > 600.000 i.e./ml in pri tistih, ki so bili starejši od 40 let. Kavkazijci so imeli večje pogostnosti trajnega virološkega odziva kot Afroameričani. Med bolniki z nemerljivimi koncentracijami HCV-RNA ob koncu zdravljenja je bila pogostnost ponovnih izbruhov bolezni 24 %.

Predvidljivost trajnega virološkega odziva pri predhodno nezdravljenih bolnikih

Virološki odziv do 12. tedna je opredeljen kot najmanj 2-log zmanjšanje virusne obremenitve ali nemerljive koncentracije HCV-RNA. Virološki odziv do 4. tedna je opredeljen kot zmanjšanje virusne obremenitve za najmanj 1-log ali nemerljive koncentracije HCV-RNA. Za navedene časovne točke (4. teden zdravljenja in 12. teden zdravljenja) so pokazali, da napovedujejo trajni virološki

odziv (preglednica 10).

Preglednica 10 Napovedna vrednost virološkega odziva med kombiniranim zdravljenjem s peginterferonom alfa-2b 1,5 µg/kg in zdravilom Rebetol od 800 do 1.400 mg
	Negativna	Pozitivna
	Ni odziva Ni Negativna v tednu trajnega napovedna zdravljenja odziva vrednost	Odziv v Pozitivnatednu Trajni napovedna zdravljenja odziv vrednost
Genotip 1*
Do 4. tedna***(n = 950)
Negativen izvidtesta na HCV-RNA	834 539 65 %(539/834)	116 107 92 %(107/116)
Negativen izvid testa na HCV-RNAalizmanjšanje virusnegabremena za ≥ 1 log	220 210 95 %(210/220)	730 392 54 %(392/730)
Do 12. tedna***(n = 915)
Negativen izvid testa na HCV-RNA	508 433 85 %(433/508)	407 328 81 %(328/407)
Negativen izvid testa na HCV-RNAalizmanjšanje virusnegabremena za ≥ 2 log	206 205 N/A^†	709 402 57 %(402/709)
Genotip 2, 3**
Do 12 tedna(n = 215)
Negativen izvid testa na HCV-RNAalizmanjšanje virusnegabremena za ≥ 2 log	2 1 50 %(1/2)	213 177 83 %(177/213)

*Genotip 1 naj prejme 48 tednov zdravljenja.

** Genotipa 2 in 3 naj prejmeta 24 tednov zdravljenja.

***Predstavljeni izsledki se nanašajo na eno časovno točko. Možno je, da manjka en bolnik oziroma da je imel v 4. tednu in v 12. tednu različna rezultata.

^† V protokolu so bili uporabljeni naslednji kriteriji: Če je izvid določanja HCV-RNA v 12. tednu pozitiven in se je virusno

breme zmanjšalo za < 2 log10 glede na začetne vrednosti, naj bolnik preneha z zdravljenjem. Če pa je izvid določanja HCV-RNA v 12. tednu pozitiven in za ≥ 2 log10 manjši od začetne vrednosti, pa v 24. tednu ponovno opravite določanje vrednosti HCV-RNA in če je izvid pozitiven, naj bolnik preneha z zdravljenjem.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Bolniki, sočasno okuženi s HCVin HIV

Pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV, sta bili opravljeni dve preskušanji. V

preglednici 11 je predstavljen odziv bolnikov na zdravljenje pri obeh preskušanjih.

Študija 1 (RIBAVIC; P01017) je bila randomizirana, multicentrična študija, v katero so vključili

412 predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki so bili sočasno okuženi tudi z virusom HIV. Bolnike so naključno razporedili bodisi v skupino, ki bo prejemala zdravili

Rebetol (800 mg/dan) in peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/teden), ali pa v skupino, ki bo prejemala zdravili Rebetol (800 mg/dan) in interferon alfa-2b (3 milijone i.e. trikrat na teden) v času 48 tednov, s 6-mesečnim spremljanjem. Študija 2 (P02080) je bila randomizirana, enocentrična študija, v katero so vključili 95 predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki so bili sočasno okuženi tudi z virusom HIV. Bolnike so naključno razporedili bodisi v skupino, ki bo

prejemala zdravili Rebetol (800-1.200 mg/dan glede na telesno maso) in peginterferon alfa-2b (100 ali 150 µg/teden glede na telesno maso) ali pa zdravili Rebetol (800-1.200 mg/dan glede na

telesno maso) in interferon alfa-2b (3 milijone i.e. trikrat na teden). Zdravljenje je trajalo 48 tednov, bolnike pa so spremljali 6 mesecev, razen tistih, ki so bili okuženi z genotipoma 2 ali 3 in so imeli virusno breme < 800.000 i.e./ml (Amplicor) - te so zdravili 24 tednov in jih spremljali 6 mesecev.

Preglednica 11 Trajni virološki odziv glede na genotip po prejemanju zdravila Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV in HIV
	Študija 11			Študija 22
					Zdravilo
	Zdravilo	Zdravilo		Zdravilo	Rebetol (800-
	Rebetol	Rebetol		Rebetol (800-	1200 mg/dan^d
	(800 mg/dan)	(800 mg/dan) +		1200 mg/dan^d	+
	+	interferon		+	interferon
	peginterferon	alfa-2b		peginterferon	alfa-2b
	alfa-2b(1,5 µg/kg/	(3 milijone i.e.trikrat na	Vredn	alfa-2b(100 ali	(3 milijonei.e. trikrat na	Vredno
	teden)	teden)	ost p^a	150^cµg/teden)	teden)	st p^b
Vsi	27 % (56/205)	20 % (41/205)	0,047	44 % (23/52)	21 % (9/43)	0,017
Genotip 1, 4	17 % (21/125)	6 % (8/129)	0,006	38 % (12/32)	7 % (2/27)	0,007
Genotip 2, 3	44 % (35/80)	43 % (33/76)	0,88	53 % (10/19)	47 % (7/15)	0,730

Mio i.e. = milijonov mednarodnih enot

a: vrednost p pri Cochran-Mantel Haenszelovem testu hi-kvadrat b: vrednost p pri testu hi-kvadrat

c: preiskovanci s telesno maso < 75 kg so prejemali 100 µg peginterferona alfa-2b na teden, preiskovanci s telesno maso

≥ 75 kg pa so prejemali 150 µg peginterferona alfa-2b na teden.

d: odmerek zdravila Rebetol je znašal 800 mg za bolnike s telesno maso < 60 kg, 1.000 mg za bolnike s telesno maso od 60 do 75 kg in 1.200 mg za tiste s telesno maso > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S in sod. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L in sod. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histološki odziv na zdravljenje

V študiji 1 so biopsijo jeter opravili pred in po zdravljenju - na voljo so podatki za 210 od

412 preiskovancev (51 %). Pri preiskovancih, zdravljenih z zdravilom Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b, sta se zmanjšali tako ocena po Metavirju kot ocena po Ishaku. Ta upad je bil statistično značilen pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje (-0,3 pri oceni po Metavirju in -1,2 pri oceni po Ishaku) in stabilen (-0,1 pri oceni po Metavirju in -0,2 pri oceni po Ishaku) pri tistih, ki se

niso odzvali na zdravljenje. Kar zadeva aktivnost bolezni, se je pri približno eni tretjini bolnikov s trajnim odzivom pokazalo izboljšanje, pri nobenem od bolnikov pa ni prišlo do poslabšanja. Glede fibroze v tej študiji niso opažali izboljšanja, steatoza pa je bila bistveno izboljšana pri bolnikih, okuženih z genotipom 3 virusa HCV.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Predhodno zdravljeni bolniki

- Ponovno zdravljenje s peginterferonom alfa-2b v kombinaciji z zdravilom Rebetol v primeru neuspešnega predhodnega zdravljenja (za bolnike s ponovitvijo bolezni in tiste, ki se niso odzvali na predhodno terapijo):

V neprimerjalnem preskušanju so skupaj 2.293 bolnikov z zmerno do hudo fibrozo, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje s kombinacijo interferona alfa in ribavirina neuspešno, ponovno zdravili s peginterferonom alfa-2b v odmerku 1,5 mikrograma/kg enkrat na teden subkutano, v kombinaciji z

zdravilom Rebetol v odmerku, odvisnem od bolnikove telesne mase. Neuspešnost predhodnega zdravljenja so opredelili kot ponovitev bolezni (relaps) ali odsotnost odziva na zdravljenje (bolniki so imeli pozitiven izvid na HCV-RNA ob koncu najmanj 12-tedenskega zdravljenja).

Bolniki, ki so imeli negativen izvid na HCV-RNA v 12. tednu zdravljenja, pa so nadaljevali z zdravljenjem še 48 tednov, po zdravljenju pa so jih spremljali še 24 tednov. Odziv v 12. tednu so opredelili kot nezaznavno količino HCV-RNA po 12. tednih zdravljenja. Trajni virološki odziv (SVR)

pa je bil opredeljen kot nezaznavna vrednost HCV-RNA 24 tednov po zdravljenju (preglednica 12).

Preglednica 12 Stopnje odziva na ponovno zdravljenje v primeru, da je bilo predhodno zdravljenjeneuspešno
	Bolniki, pri katerih je bila vrednost HCV–RNA nemerljiva v12. tednu zdravljenja in SVR pri ponovnem zdravljenju
	interferon alfa/ribavirin		peginterferon alfa/ribavirin		Celotna populacija*
	Odziv v12. tednu % (n/N)	SVR % (n/N) 99 % IZ	Odziv v12. tednu % (n/N)	SVR % (n/N) 99 % IZ	SVR % (n/N) 99 % IZ
Skupaj	38,6 (549/1.423)	59,4 (326/549)54,0; 64,8	31,5 (272/863)	50,4 (137/272)42,6; 58,2	21,7 (497/2.293)19,5; 23,9
Prejšnji odziv
Ponovitev bolezni	67,7 (203/300)	59,6 (121/203)50,7; 68,5	58,1 (200/344)	52,5 (105/200)43,4; 61,6	37,7 (243/645)32,8, 42,6
Genotip 1/4	59,7 (129/216)	51,2 (66/129)39,8, 62,5	48,6 (122/251)	44,3 (54/122)32,7; 55,8	28,6 (134/468)23,3; 34,0
Genotip 2/3	88,9 (72/81)	73,6 (53/72)(60,2; 87,0)	83,7 (77/92)	64,9 (50/77)50,9; 78,9	61,3 (106/173)51,7; 70,8
Neodzivni (NR)	28,6 (258/903)	57,0 (147/258)49,0; 64,9	12,4 (59/476)	44,1 (26/59)27,4; 60,7	13,6 (188/1.385)11,2; 15,9
Genotip 1/4	23,0 (182/790)	51,6 (94/182)42,1; 61,2	9,9 (44/446)	38,6 (17/44)19,7; 57,5	9,9 (123/1.242)7,7; 12,1
Genotip 2/3	67,9 (74/109)	70,3 (52/74)56,6; 84,0	53,6 (15/28)	60,0 (9/15)27,4; 92,6	46,0 (63/137)35,0; 57,0
Genotip
1	30,2 (343/1.135)	51,3 (176/343)44,4; 58,3	23,0 (162/704)	42,6 (69/162)32,6; 52,6	14,6 (270/1.846)12,5; 16,7
2/3	77,1 (185/240)	73,0 (135/185)64,6; 81,4	75,6 (96/127)	63,5 (61/96)50,9; 76,2	55,3 (203/367)48,6; 62,0
4	42,5 (17/40)	70,6 (12/17)42,1; 99,1	44,4 (12/27)	50,0 (6/12)12,8; 87,2	28,4 (19/67)14,2; 42,5
METAVIROcena fibroze
F2	46,0 (193/420)	66,8 (129/193)58,1; 75,6	33,6 (78/232)	57,7 (45/78)43,3; 72,1	29,2 (191/653)24,7; 33,8

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 12 Stopnje odziva na ponovno zdravljenje v primeru, da je bilo predhodno zdravljenjeneuspešno
	Bolniki, pri katerih je bila vrednost HCV–RNA nemerljiva v12. tednu zdravljenja in SVR pri ponovnem zdravljenju
	interferon alfa/ribavirin		peginterferon alfa/ribavirin		Celotna populacija*
F3	38,0 (163/429)	62,6 (102/163)52,8; 72,3	32,4 (78/241)	51,3 (40/78)36,7; 65,9	21,9 (147/672)17,8; 26,0
F4	33,6 (192/572)	49,5 (95/192)40,2; 58,8	29,7 (116/390)	44,8 (52/116)32,9; 56,7	16,5 (159/966)13,4; 19,5
Začetno virusnobreme
HVL (> 600 000i.e./ml)	32,4 (280/864)	56,1 (157/280)48,4; 63,7	26,5 (152/573)	41,4 (63/152)31,2; 51,7	16,6 (239/1.441)14,1; 19,1
LVL (≤ 600 000i.e./ml)	48,3 (269/557)	62,8 (169/269)55,2; 70,4	41,0 (118/288)	61,0 (72/118)49,5; 72,6	30,2 (256/848)26,1; 34,2

NR: Neodzivni bolniki so opredeljeni kot tisti, ki imajo pozitiven izvid na serumsko ali plazemsko HCV-RNA ob koncu najmanj 12 tednov zdravljenja.

Plazemska vrednost HCV-RNA je bila izmerjena s raziskovalnim kvantitativnim testom polimerazne verižne reakcije v

centralnem laboratoriju.

*V skupini, ki so jo nameravali zdraviti, je bilo 7 ljudi, pri katerih ni bilo mogoče potrditi najmanj 12 tednov predhodnega zdravljenja.

Skupaj je imelo v 12. tednu zdravljenja približno 36 % (821/2.286) bolnikov nezaznavne koncentracije HCV-RNA v plazmi, kar so merili z raziskovalnim testom (meja detekcije 125 i.e./ml). V tej podskupini je bila stopnja trajnega virološkega odziva 56 % (463/823). Pri bolnikih s predhodno

neuspešnim zdravljenjem z nepegiliranim interferonom oziroma s pegiliranim interferonom in

negativnim izvidom v 12. tednu sta bili pogostnosti trajnega virološkega odziva 59 % oziroma 50 %. Med 480 bolniki z zmanjšanjem količine virusa za > 2 log vrednosti, vendar še vedno z merljivo količino virusa v krvi v 12. tednu zdravljenja, je z zdravljenjem nadaljevalo skupaj 188 bolnikov. Pri teh bolnikih je vrednost SVR znašala 12 %.

Pri bolnikih, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa/ribavirinom, je bila verjetnost, da se bodo odzvali na ponovno zdravljenje v 12. tednu, manjša kot pri tistih, ki se niso odzvali na zdravljenje z nepegiliranim interferonom alfa/ribavirinom (12,4 % v primerjavi z 28,6 %). Če pa se je v 12. tednu pojavil odziv na zdravljenje, je bila razlika v trajnem virološkem

odzivu (SVR) majhna, ne glede na predhodno zdravljenje ali bolnikov predhodni odziv na zdravljenje.

- Ponovno zdravljenje bolnikov s ponovitvijo bolezni z zdravilom Rebetol in interferonom alfa-2b v kombinirani terapiji

V dveh preskušanjih so raziskovali uporabo kombinacije zdravila Rebetol in interferona alfa-2b pri

bolnikih s ponovitvijo bolezni (C95-144 in I95-145); 345 bolnikov s kroničnim hepatitisom, pri katerih se je bolezen ponovila po predhodnem zdravljenju z interferonom, so zdravili šest mesecev, in jih nato spremljali še šest mesecev. Pri kombinirani terapiji z zdravilom Rebetol in interferonom

alfa-2b je bil trajni virološki odziv kar desetkrat večji kot pri monoterapiji z interferonom alfa-2b (49 % proti 5 %, p < 0,0001). Ta koristen učinek se je ohranjal ne glede na standardne napovedne dejavnike odziva na interferon alfa-2b, kot so virusno breme, HCV genotip in histološka stopnja bolezni.

Dolgoročni podatki o učinkovitosti - Odrasli bolniki

V dve veliki, dolgoročni študiji spremljanja bolnikov po zdravljenju v prejšnjih študijah so vključili

skupaj 1.071 bolnikov po končanem zdravljenju z nepegiliranim interferonom alfa-2b (z ali brez zdravila Rebetol) ter 567 bolnikov po končanem zdravljenju s pegiliranim interferonom alfa-2b (z ali brez zdravila Rebetol). Namen teh študij je bil oceniti dolžino trajnega virološkega odziva (SVR) in tudi vpliv nadaljnjega negativnega izvida testov na prisotnost virusa na klinični izid bolezni. Pri

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

462 bolnikih oziroma pri 327 bolnikih je bilo opravljeno najmanj 5-letno dolgoročno spremljanje. V študijah se je bolezen ponovila pri dvanajstih od 492 bolnikov s trajnim virološkim odzivom iz prve skupine in le pri 3 od 366 bolnikov s trajnim virološkim odzivom iz druge skupine.

Kaplan-Meierjeva ocena nadaljnjega neprekinjenega trajnega odziva v času 5 let je znašala 97 % (95 % IZ: 95-99 %) pri bolnikih, ki so prejemali nepegiliran interferon alfa-2b (z ali brez zdravila Rebetol), oziroma 99 % (95 % IZ: 98-100 %) pri tistih, ki so prejemali pegiliran interferon alfa-2b (z ali brez zdravila Rebetol).

Trajni virološki odziv po zdravljenju kronične okužbe s HCV z interferonom alfa-2b (pegiliranim ali

nepegiliranim, z ali brez zdravila Rebetol) vodi do dolgoročne odstranitve virusa, s čimer zagotovimo odpravo jetrne okužbe in klinično "ozdravitev" kronične okužbe z virusom hepatitisa C. Vendar pri bolnikih s cirozo jeter to izključuje pojavljanja različnih težav z jetri (vključno s karcinomom jeter).

Pediatrična populacija

Klinična učinkovitost in varnost

Zdravilo Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

Otroke in mladostnike, stare od 3 do 17 let, s kompenziranim kroničnim hepatitisom C in merljivimi koncentracijami HCV-RNA so vključili v multicentrično preskušanje in jih zdravili z zdravilom Rebetol 15 mg/kg na dan in pegiliranim interferonom alfa-2b 60 µg/m² enkrat na teden v času 24 ali 48 tednov, glede na njihov genotip HCV in virusno breme na začetku preskušanja. Vse bolnike so spremljali še 24 tednov po zdravljenju. Zdravljenje je prejelo skupaj 107 bolnikov, od tega je bilo 52 % žensk, 89 % kavkazijcev, 67 % jih je imelo HCV genotipa 1 in 63 % jih je bilo starih < 12 let. Skupina bolnikov, vključenih v preskušanje, je bila sestavljena predvsem iz otrok z blagim do zmernim hepatitisom C. Zaradi pomanjkanja podatkov pri otrocih z močno napredovalo boleznijo in zaradi nevarnosti za pojav neželenih učinkov je treba pri tej skupini bolnikov skrbno pretehtati

razmerje med tveganji in koristmi zdravljenja s kombinacijo zdravila Rebetol in pegiliranega interferona alfa-2b (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 4.8). Izsledki študije so povzeti v preglednici 13.

Preglednica 13 Pogostnosti trajnega virološkega odziva (n^a,b (%)) pri predhodno nezdravljenihotrocih in mladostnikih po genotipu in dolžini zdravljenja - vsi preiskovancin = 107
	24 tednov	48 tednov
Vsi genotipi	26/27 (96 %)	44/80 (55 %)
Genotip 1	-	38/72 (53 %)
Genotip 2	14/15 (93 %)	-
Genotip 3^c	12/12 (100 %)	2/3 (67 %)
Genotip 4	-	4/5 (80 %)

a: Odziv na zdravljenje je bil opredeljen kot nemerljiva vrednost HCV-RNA v 24. tednu po zdravljenju, spodnja meja detekcije = 125 i.e./ml.

b: n = število preiskovancev, ki so se odzvali na zdravljenje, in število preiskovancev z danim genotipom virusa ter določena dolžina zdravljenja.

c: Bolniki z genotipom 3 in majhnim virusnim bremenom (< 600.000 i.e./ml) so prejeli 24-tedensko zdravljenje, tisti z genotipom 3 in velikim virusnim bremenom (≥ 600.000 i.e./ml) so prejeli 48-tedensko zdravljenje.

Zdravilo Rebetol v kombinaciji z interferonom alfa-2b

Otroci in mladostniki, stari od 3 do 16 let in s kompenziranim kroničnim hepatitisom C in merljivimi količinami HCV-RNA (kar je ocenil osrednji laboratorij z uporabo raziskovalnega testa RT-PCR), so bili vključeni v dve multicentrični preskušanji in so zdravilo Rebetol prejemali v odmerku 15 mg/kg na dan skupaj z interferonom alfa-2b v odmerku 3 mio i.e./m² trikrat na teden v času enega leta, čemur je sledilo 6-mesečno spremljanje po zdravljenju. V študijo je bilo vključenih 118 bolnikov; od tega je bilo 57 % moških, 80 % kavkazijcev, 78 % bolnikov z genotipom 1 in 64 % otrok, starih ≤ 12 let.

Populacija je vključevala predvsem otroke z blagim do zmernim hepatitisom C. V dveh multicentričnih študijah je bil delež trajnega virološkega odziva pri otrocih in mladostnikih podoben

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

tistemu pri odraslih. Zaradi pomanjkanja podatkov v teh dveh multičentričnih študijah pri otrocih s hudim napredovanjem bolezni in možnostjo pojava neželenih učinkov je potrebno pred uporabo kombinacije zdravila Rebetol in interferona alfa-2b v tej populaciji skrbno pretehtati razmerje med koristnostjo zdravljenja in tveganjem (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 4.8). Povzetek izsledkov študije je

podan v preglednici 14.

Preglednica 14 Trajni virološki odziv pri predhodno nezdravljenih otrocih in mladostnikih
	Zdravilo Rebetol 15 mg/kg na dan+interferon alfa-2b 3 mio i.e./m2 3-krat na teden
Skupni odziv^a (n = 118)	54 (46 %)*
Genotip 1 (n = 92)	33 (36 %)*
Genotip 2/3/4 (n = 26)	21 (81 %)*

* Število (%) bolnikov

a. Opredeljeno kot vrednost HCV-RNA pod mejo detekcije z uporabo raziskovalnega testa RT-PCR ob koncu zdravljenja in v obdobju spremljanja bolnikov.

Dolgoročni podatki o učinkovitosti zdravila

Zdravilo Rebetol v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

Petletna dolgoročna opazovalna spremljevalna študija je zajela 94 pediatričnih bolnikov s kroničnim

hepatitisom C po zdravljenju v multicentričnem preskušanju. Triinšestdeset od teh bolnikov je imelo trajni odziv. Namen študije je bilo letno ocenjevanje trajanja trajnega virološkega odziva in ugotavljanje vpliva nadaljnje virološke negativnosti na klinične izide pri bolnikih, ki so imeli trajni

odziv 24 tednov po 24- ali 48-tedenskem zdravljenju s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom. Na koncu 5-letnega obdobja je študijo dokončalo 85 % (80/94) vseh vključenih preiskovancev in 86 % (54/63) tistih s trajnim odzivom. Med 5-letnim spremljanjem ni bilo ponovitve pri nobenem

pediatričnem preiskovancu s SVR.

Zdravilo Rebetol v kombinaciji z interferonom alfa-2b

V petletno dolgoročno opazovalno študijo za spremljanje bolnikov so vključili 97 pediatričnih bolnikov s kroničnim hepatitisom C po zdravljenju v dveh prej omenjenih multicentričnih preskušanjih. 70 % (68/97) vseh v študijo vključenih preiskovancev je študijo dokončalo in od tega

jih je 75 % (42/56) doseglo trajni virološki odziv. Namen študije je bil opravljati letne ocene

ohranjanja trajnega virološkega odziva in oceniti vpliv nadaljnjega negativnega izvida o navzočnosti virusa na klinični izid zdravljenja pri bolnikih, ki so pokazali trajni virološki odziv 24 tednov po

48-tedenskem zdravljenju z interferonom alfa-2b in ribavirinom. Pri vseh pediatričnih bolnikih razen enem se je ohranil trajni virološki odziv med dolgoročnim spremljanjem po zaključku zdravljenja z interferonom alfa-2b in ribavirinom. Kaplan-Meierjeva ocena ohranitve trajnega virološkega odziva v času 5 let pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z interferonom alfa-2b in ribavirinom, znaša 98 %

[95 % IZ: 95 %, 100 %]. Poleg tega so bile pri 98 % bolnikov (51/52), ki so imeli normalne vrednosti ALT v 24. tednu spremljanja, ob njihovem zadnjem obisku ohranjene normalne vrednosti ALT.

SVR po zdravljenju kronične okužbe s HCV z nepegiliranim interferonom alfa-2b in zdravilom Rebetol vodi do dolgoročne odstranitve virusa, s čimer zagotovimo odpravo jetrne okužbe in klinično "ozdravitev" kronične okužbe s HCV. Vendar pri bolnikih s cirozo jeter to ne izključuje pojavljanja različnih težav z jetri, vključno s karcinomom jeter.

Farmakokinetika

V navzkrižni študiji z enkratnim odmerkom ribavirina pri zdravih odraslih preiskovancih je bila za

kapsule in peroralno raztopino dokazana bioekvivalenca.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Absorpcija

^{Ribavirin se hitro absorbira po zauži}^{tju enkratnega odmerka (srednji T}max ^{= 1,5}^{ure), čemur sledita} hitra faza porazdelitve in faza podaljšanega izločanja (razpolovna doba absorpcije, porazdelitve in izločanja po enkratnem odmerku je 0,05, 3,73 in 79 ur). Absorpcija zdravila je obsežna. Približno 10 % radioaktivno označenega odmerka se izloči z blatom, vendar je absolutna biološka uporabnost

zdravila približno 45 % do 65 %, verjetno zaradi presnove pri prvem prehodu skozi jetra. Po enkratnih odmerkih od 200 do 1.200 mg ribavirina je odvisnost AUCtf od odmerka linearna. Volumen

porazdelitve je približno 5.000 l. Ribavirin se ne veže na plazemske beljakovine.

Porazdelitev

Prehajanje ribavirina v neplazemskih prostorih so najobsežneje proučevali na eritrocitih in ugotovili, da poteka predvsem pr^{eko ekvilibracijskega nukleozidnega prenašalca tipa} es. ^{Ta vrsta prenašalca je} prisotna na skoraj vseh vrstah celic in je morda odgovorna za velik porazdelitveni volumen ribavirina.

Razmerje koncentracij ribavirina v polni krvi proti plazmi je približno 60 proti 1; prebitek ribavirina v polni krvi pa je v obliki ribavirinskih nukleotidov, sekvestriranih v eritrocitih.

Biotransformacija

Ribavirin ima dve presnovni poti: 1) reverzibilno fosforilacijsko pot ter; 2) razgradno pot, ki obsega deribozilacijo in amidno hidrolizo in tvori triazolski karboksikislinski presnovek. Tako ribavirin kot njegovi triazolski karboksamidni in triazolski karboksikislinski presnovki se izločajo tudi skozi ledvice.

Pokazalo se je, da ima ribavirin veliko inter- in intra-individualno variabilnost farmakokinetičnih parametrov po enkratnem peroralnem odmerku (variabilnost pri posamezniku je bila približno 30 % ^{tako za AUC kot za C}max^{). To je lahko posledica obsežne presnove pri prvem prehodu skozi jetra in}

porazdelitve v krvnem prostoru in izven njega.

Izločanje

Po večkratnem odmerjanju se ribavirin obsežno kopiči v plazmi, s šestkratnim razmerjem med

^{vrednostma AUC}12 ur ^{za večkratno in za enkratno odmerjanje.}^{Po peroralnem odmerjanju ribavirina} 600 mg dvakrat na dan je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v približno štirih tednih; srednja plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je bila približno 2.200 ng/ml. Po

prekinitvi odmerjanja je bila razpolovna doba približno 298 ur, kar je verjetno odraz počasnega izločanja zdravila iz neplazemskih prostorov.

Prehajanje v semensko tekočino

Proučevali so prehajanje ribavirina v semensko tekočino. Koncentracija ribavirina v semenski tekočini je približno dvakrat večja kot v serumu, vendar ko so ocenili sistemsko izpostavljenost ribavirinu pri partnerki po spolnem odnosu z zdravljenim bolnikom, je bila ta še vedno zelo majhna v primerjavi s terapevtskimi plazemskimi koncentracijami ribavirina.

Učinek hrane

Biološka uporabnost enkratnega peroralnega odmerka ribavirina se je povečala ob sočasnem zaužitju ^{zdravila z zelo mastnim obrokom (tako AUC}tf ^{kot C}max ^{sta se povečala za 70}^%).^{Možno je, da je bila} povečana biološka uporabnost v tej raziskavi posledica zakasnjenega prehajanja ribavirina ali spremenjenega pH. Klinični pomen izsledkov te študije z enkratnim odmerkom ni znan. V ključnem preskušanju klinične učinkovitosti so bolnikom naročili, naj za doseganje kar največje plazemske koncentracije ribavirina zdravilo jemljejo sočasno s hrano.

Delovanje ledvic

Glede na objavljene podatke je bila farmakokinetika ribavirina po enkratnem odmerku pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic ^{spremenjena (povečanje AUC}tf in Cmax) v primerjavi s kontrolno skupino

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

(očistek kreatinina > ^{90 ml/minuto).} Povprečna AUCtf je bila pri osebah z očistkom kreatinina med 10 in 30 ml/min trikrat večja kot pri kontrolnih preiskovancih. Pri osebah z očistkom kreatinina med 30 in ^{50 ml/min je bila AUC}tf dvakrat večja kot pri kontrolnih preiskovancih. Kot kaže, je to ^posledica zmanjšanja navideznega očistka ribavirina pri tovrstnih bolnikih. Hemodializa praktično ne spremeni

koncentracije ribavirina.

Delovanje jeter

Pri bolnikih z blagimi, zmernimi ali hudimi motnjami delovanja jeter (A, B ali C po Child-Pughu) je farmakokinetika enkratnih odmerkov ribavirina podobna kot pri normalnih preiskovancih iz kontrolne skupine.

Starejši bolniki (≥ 65 let starosti)

Specifičnih farmakokinetičnih raziskav pri starostnikih niso opravljali, vendar v populacijski

farmakokinetični raziskavi starost ni bila ključni dejavnik kinetike ribavirina; odločilni dejavnik je

delovanje ledvic.

Populacijska farmakokinetična analiza je bila opravljena z uporabo redko vzorčenih serumskih koncentracij iz štirih kontroliranih kliničnih preskušanj. Razviti model očistka je pokazal, da so glavne sospremenljivke telesna masa, spol, starost in serumski kreatinin. Pri moških je bil očistek približno 20 % večji kot pri ženskah. Očistek se je povečeval kot funkcija telesne mase in je upadal po

40. letu. Kaže, da so učinki teh sospremenljivk na očistek ribavirina omejenega kliničnega pomena zaradi precejšnje rezidualne variabilnosti, ki je ta model ni upošteval.

Pediatrična populacija

Zdravilo Rebetol v kombinirani terapiji s peginterferonom alfa-2b

V klinični študiji so ovrednotili farmakokinetične lastnosti zdravila Rebetol in peginterferona alfa-2b pri otrocih in mladostnikih s kroničnim hepatitisom C po prejemanju večkratnih odmerkov. Pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali odmerek peginterferona alfa-2b 60 µg/m² na teden, prilagojen glede

na telesno površino, je bila napovedana logaritemska vrednost ocene razmerja izpostavljenosti zdravilu v času odmernega intervala za 58 % (90 % IZ: 141-177 %) večja od ugotovljene vrednosti pri odraslih, ki so prejemali odmerek 1,5 µg/kg na teden. Farmakokinetika zdravila Rebetol (pri uporabi

normaliziranega odmerka) v tem preskušanju je bila podobna farmakokinetiki, ugotovljeni v prejšnji študiji uporabe zdravila Rebetol v kombinaciji z interferonom alfa-2b pri otrocih in mladostnikih ter pri odraslih bolnikih.

Rebetol v kombinirani terapiji z interferonom alfa-2b

Farmakokinetične lastnosti pri večkratnem odmerjanju zdravila Rebetol kapsule in interferona alfa-2b

pri otrocih in mladostnikih s kroničnim hepatitisom C v starosti od 5 do 16 let so povzete v preglednici 15. Farmakokinetika zdravila Rebetol in interferona alfa-2b (z normaliziranim odmerkom) je podobna pri odraslih in otrocih ali mladostnikih.

Preglednica 15 Srednja vrednost (% CV) farmakokinetičnih parametrov pri večkratnem odmerjanju interferona alfa-2b in zdravila Rebetol kapsule pediatričnim bolnikom s kroničnim hepatitisom C
Parameter	Zdravilo Rebetol15 mg/kg na dan v obliki 2 deljenih odmerkov(n = 17)	Interferon alfa-2b3 mio i.e./m² 3-krat na teden (n = 54)
Tmax (h)	1,9 (83)	5,9 (36)
Cmax (ng/ml)	3.275 (25)	51 (48)
AUC*	29.774 (26)	622 (48)
Navidezni očistek l/h/kg	0,27 (27)	ni bil določen