Dolzep 5 mg orodisperzibilne tablete

Tablete Dolzep so indicirane za simptomatsko zdravljenje blage do zmerno hude Alzheimerjeve demence.

Odrasli/starejši

Zdravljenje začnemo z odmerkom 5 mg enkrat na dan. Odmerek 5 mg na dan je treba vzdrževati vsaj en mesec; to omogoči ovrednotenje najzgodnejših kliničnih odzivov na zdravljenje in vzpostavitev ravnotežne koncentracije donepezilijevega klorida. Po enomesečnem kliničnem ovrednotenju zdravljenja z odmerkom 5 mg na dan lahko odmerek zdravila Dolzep povečamo na 10 mg enkrat na dan. Največji priporočeni dnevni odmerek je 10 mg. Odmerki, večji od 10 mg na dan, v kliničnih preskušanjih niso bili raziskani.

Zdravljenje mora vpeljati in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje pri diagnosticiranju in zdravljenju Alzheimerjeve demence. Bolezen mora biti diagnosticirana v skladu s sprejetimi smernicami (npr. DSM

IV, MKB 10). Zdravljenje z donepezilom smemo začeti le, če je na voljo skrbnik, ki bo redno nadzoroval bolnikovo jemanje zdravila. Vzdrževalno zdravljenje se lahko nadaljuje, dokler za bolnika obstaja terapevtska korist, zato je treba klinično korist donepezila redno ocenjevati. Ko znakov terapevtskega učinka ni več, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja. Individualnega odziva na donepezil ni mogoče predvideti.

Po prenehanju zdravljenja je opazno postopno izginjanje koristnih učinkov zdravila Dolzep. Okvara ledvic ali jeter

Pri bolnikih z okvaro ledvic je mogoče uporabiti podobno odmerno shemo, saj ta okvara ne vpliva na

očistek donepezilijevega klorida.

Zaradi možnega povečanja izpostavljenosti pri blagi do zmerni okvari jeter (glejte poglavje 5.2) je treba odmerek povečevati v skladu z individualnim prenašanjem. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Pediatrična populacija

Zdravila Dolzep ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih.

Način uporabe

Bolnik mora zdravilo Dolzep zaužiti zvečer, tik preden gre spat. Tableto mora položiti na jezik in pustiti, da se razpusti, preden jo pogoltne, bodisi z vodo ali brez nje (po želji).

Preobčutljivost za donepezilijev klorid, piperidinske derivate ali katero od pomožnih snovi, navedenih v poglavju 6.1.

Uporaba zdravila Dolzep ni raziskana pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo demenco, drugimi vrstami demence in drugimi vrstami spominske prizadetosti (npr. s kognitivnim poslabšanjem, povezanim s starostjo).

Anestezija

Verjetno je, da donepezil kot zaviralec holin-esteraze med anestezijo čezmerno poveča mišično relaksacijo, povzročeno s sukcinilholinom.

Bolezni srca in ožilja

Zaradi svojega farmakološkega delovanja lahko zaviralci holin-esteraze vagotonično vplivajo na srčno frekvenco (npr. povzročijo bradikardijo). Možnost takšnega delovanja je lahko še zlasti pomembna pri bolnikih s sindromom bolnega sinusnega vozla ali drugimi supraventrikularnimi motnjami prevajanja, npr. sinoatrijskim ali atrioventrikularnim blokom.

Opisani so primeri sinkope in epileptičnih napadov. Pri diagnostični obravnavi takšnih bolnikov je treba upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz.

Bolezni prebavil

Bolnike, ki jih bolj ogrožajo ulkusi (npr. bolnike z anamnezo ulkusne bolezni ali bolnike, ki sočasno jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila), je treba nadzirati glede simptomov. Vendar klinične študije z donepezilom v primerjavi s placebom niso pokazale večje incidence peptične ulkusne bolezni ali gastrointestinalnih krvavitev.

Sečila in spolovila

Holinomimetiki lahko ovirajo odtekanje urina iz sečnega mehurja, vendar tega med kliničnimi preskušanji z donepezilom niso opažali.

Bolezni živčevja

Epileptični napadi - domnevajo, da imajo holinomimetiki določen potencial za povzročanje generaliziranih konvulzij, vendar so lahko epileptični napadi tudi izraz Alzheimerjeve bolezni.

Holinomimetiki morda lahko izzovejo ekstrapiramidne simptome ali jih poslabšajo. Pljučne bolezni

Bolnikom z anamnezo astme ali obstruktivne pljučne bolezni je treba zaviralce holin-esteraze zaradi

holinomimetičnega delovanja predpisovati previdno.

Izogibati se je treba sočasni uporabi donepezila z drugimi zaviralci acetilholin-esteraze in z agonisti ali antagonisti holinergičnega sistema.

Huda okvara jeter

Podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter ni.

Umrljivost v kliničnih preskušanjih vaskularne demence

Opravljena so bila tri 6-mesečna klinična preskušanja pri osebah, ki so izpolnjevale merila NINDS-AIREN za verjetno ali možno vaskularno demenco (VaD). Merila NINDS-AIREN so oblikovana za identifikacijo bolnikov, pri katerih kaže, da je do demence prišlo zgolj iz žilnih vzrokov in izključujejo bolnike z diagnozo Alzheimerjeve bolezni. V prvi študiji je bila umrljivost pri jemanju 5 mg donepezilijevega klorida 2/198 (1,0 %), pri jemanju 10 mg donepezilijevega klorida 5/206 (2,4 %) in pri placebu 7/199 (3,5 %). V drugi študiji je bila umrljivost pri jemanju 5 mg donepezilijevega klorida 4/208 (1,9 %), pri jemanju 10 mg donepezilijevega klorida 3/215 (1,4 %) in pri placebu 1/193 (0,5 %). V tretji študiji je bila umrljivost pri jemanju 5 mg donepezilijevega klorida 11/648 (1,7 %) in pri placebu 0/326 (0

%). V vseh treh študijah vaskularne demence skupaj je bila umrljivost v skupini z donepezilijevim kloridom številčno večja (1,7 %) kot v skupini s placebom (1,1 %), vendar razlika ni bila statistično značilna. Kot kaže, je bila večina smrti pri bolnikih, ki so dobivali donepezilijev klorid ali placebo, posledica različnih žilnih vzrokov, pričakovanih v tej starostniški populaciji z že obstoječo žilno boleznijo. Analiza vseh resnih žilnih dogodkov (s smrtnim izidom ali brez njega) ni pokazala, da bi se delež pojavljanja v skupini z donepezilijevim kloridom razlikoval glede na placebo.

Ko so kumulativno zajeli študije Alzheimerjeve bolezni (n = 4.146), in ko so te študije kumulativno zajeli še z drugimi študijami demence, vključno s študijami vaskularne demence (skupno n = 6.888), je umrljivost v skupini s placebom številčno presegla umrljivost v skupini z donepezilijevim kloridom.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS)

NMS je stanje, ki lahko ogrozi življenje in za katerega so značilni zvišana telesna temperatura, mišična togost, nestabilnost avtonomnega živčevja, spremenjeno stanje zavesti in zvišana količina serumske kreatin fosfokinaze; dodatni znaki lahko vključujejo mioglobinurijo (rabdomioliza) in akutno ledvično odpoved.

Poročajo, da se NMS v povezavi z donepezilom zelo redko pojavlja, še posebej pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi druge antipsihotike.

Če bolnik razvije znake in simptome, ki kažejo na NMS, ali ima nepojasnjeno visoko telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih znakov NMS, je potrebno zdravljenje prekiniti.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Donepezilijev klorid in/ali njegovi presnovki pri ljudeh ne zavirajo presnove teofilina, varfarina, cimetidina ali digoksina. Sočasna uporaba digoksina ali cimetidina ne vpliva na presnovo donepezilijevega klorida. Študije in vitro so pokazale, da pri presnovi donepezila sodelujeta izoencima citokroma P450 3A4 in v manjši meri 2D6. In vitro opravljene študije medsebojnega delovanja zdravil kažejo, da ketokonazol (zaviralec CYP3A4) in kinidin (zaviralec CYP2D6) zavirata presnovo donepezila. To pomeni, da bi lahko presnovo donepezila zavirali ta in drugi zaviralci CYP3A4, npr. itrakonazol in eritromicin, in zaviralci CYP2D6, npr. fluoksetin. V študiji pri zdravih prostovoljcih je ketokonazol povprečno koncentracijo donepezila povečal za približno 30 %. Induktorji encimov, npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin in alkohol, lahko zmanjšajo koncentracijo donepezila. Ker izrazitost zaviralnega oz. indukcijskega učinka ni znana, je treba takšne kombinacije zdravil uporabljati previdno. Donepezilijev klorid lahko ovira delovanje antiholinergičnih zdravil. Obstaja tudi možnost sinergističnega delovanja med sočasnim zdravljenjem z zdravili, kakršna so sukcinilholin, drugi živčnomišični blokatorji ali pa holinergični agonisti ali antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, ki vplivajo na srčno prevajanje.

Nosečnost

O uporabi donepezila pri nosečnicah ni zadostnih podatkov.

Študije na živalih niso pokazale teratogenega učinka, dokazani pa sta bili perinatalna in postnatalna toksičnost (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano.

Donepezila se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno.

Dojenje

Donepezil se pri podganah izloča v mleko. Ni znano, ali se donepezilijev klorid pri ljudeh izloča v materino mleko; raziskav pri doječih ženskah ni bilo. Zato ženske med zdravljenjem z donepezilom ne smejo dojiti.

Plodnost

Donepezil ni vplival na plodnost pri podganah.

Donepezil ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Demenca lahko zmanjša sposobnost za vožnjo oz. poslabša zmožnost za upravljanje strojev. Poleg tega lahko donepezil izzove utrujenost, omotico in mišične krče, predvsem na začetku zdravljenja ali po povečanju odmerka. Zdravnik specialist medicine dela mora redno ocenjevati zmožnost bolnikov, ki jemljejo donepezil, da še naprej vozijo ali upravljajo zapletene stroje.

Najpogostejši neželeni učinki so driska, mišični krči, utrujenost, navzea, bruhanje in nespečnost.

Neželene reakcije, opisane pogosteje kot v posameznem primeru, so navedene spodaj po organskem sistemu in pogostnosti. Opredelitev pogostnosti je: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100, < 1/10), občasno (≥ 1/1.000, < 1/100), redko (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redko (<1/10.000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

* Halucinacije, nenormalne sanje, more, vznemirjenost in agresivno vedenje so izginili po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

**Pri diagnostični obravnavi bolnikov zaradi sinkope ali epileptičnih napadov je treba upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz (glejte poglavje 4.4).

***V primeru nepojasnjene motnje delovanja jeter je potrebno razmisliti o prekinitvi uporabe zdravila Dolzep.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika

Center za zastrupitve Zaloška cesta 7

SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Ocenjeni mediani smrtni odmerek donepezilijevega klorida po zaužitju enega odmerka je pri miših 45 mg/kg in pri podganah 32 mg/kg, kar je približno 225-kratni oz. 160-kratni največji priporočeni odmerek za človeka, ki znaša 10 mg na dan. Pri živalih so opažali od odmerka odvisne znake holinergične stimulacije. Med njimi so bili zmanjšanje spontanega gibanja, ležanje na trebuhu, opotekajoča hoja, solzenje, klonične konvulzije, depresija dihanja, slinjenje, mioza, fascikulacije in znižana temperatura telesne površine.

Preveliko odmerjanje zaviralcev holin-esteraze lahko povzroči holinergično krizo, za katero so značilni huda navzea, bruhanje, slinjenje, znojenje, bradikardija, hipotenzija, depresija dihanja, kolaps in konvulzije. Možna je napredujoča mišična šibkost, ki lahko povzroči smrt, če zajame dihalne mišice.

Kot vselej v primeru prevelikega odmerjanja je treba uporabiti splošne podporne ukrepe. Kot antidot pri prevelikem odmerjanju zdravila Dolzep je mogoče uporabiti terciarne antiholinergike, npr. atropin. Priporočljiva je intravenska uporaba atropinijevega sulfata, titriranega na učinek: začetni odmerek je od 1,0 do 2,0 mg i.v., poznejše odmerke pa je treba določiti glede na klinični odziv. Pri drugih holinomimetikih so med sočasno uporabo kvaternarnih antiholinergikov, kakršen je npr. glikopirolat, poročali o atipičnih odzivih krvnega tlaka in srčne frekvence. Ni znano, ali je donepezilijev klorid in/ali njegove presnovke mogoče odstraniti z dializo (hemodializo, peritonealno dializo ali hemofiltracijo).