Lotestrol 2,5 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zaviralci encimov Oznaka ATC: L02B G04

Nesteroidni zaviralec aromataze (zaviralec biosinteze estrogenov), zdravila z delovanjem na novotvorbe.

Farmakodinamski učinki

Odprava z estrogenom posredovane stimulacije rasti je pogoj za odziv tumorja, kadar je rast tumorskega tkiva odvisna od prisotnosti estrogenov in se uporablja endokrinološko zdravljenje. Pri ženskah v pomenopavzi estrogeni nastajajo zlasti zaradi delovanja encima aromataze, ki spreminja adrenalne androgene (predvsem androstendion in testosteron) v estron in estradiol. Supresijo biosinteze estrogenov v perifernih tkivih in rakavem tkivu je tako mogoče doseči s specifičnim zavrtjem encima aromataze.

Letrozol je nesteroiden zaviralec aromataze. Aromatazo zavira s kompetitivno vezavo na hem aromataze citokroma P450; to zmanjša biosintezo estrogenov v vseh tkivih, v katerih je prisotna.

Pri zdravih ženskah v pomenopavzi enkratni odmerki 0,1, 0,5 in 2,5 mg letrozola zmanjšajo estron v serumu za 75-78 % in estradiol za 78 % v primerjavi z izhodiščem. Največja supresija je dosežena v 48 do 78 urah.

Pri bolnicah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke dnevni odmerki od 0,1 do 5 mg zmanjšajo koncentracijo estradiola, estrona in estronsulfata v plazmi za 75 do 95 % v primerjavi z izhodiščem pri vseh zdravljenih bolnicah. Z odmerki 0,5 mg in večjimi so številne vrednosti estrona in estronsulfata v laboratorijskih preizkusih pod mejo zaznave, kar kaže, da je s takšnimi odmerki dosežena večja supresija estrogenov. Supresija estrogenov se je pri vseh bolnicah ohranila med celotnim zdravljenjem.

Letrozol zavira delovanje aromataze zelo specifično. Okvarjene adrenalne steroidogeneze niso opažali. Pri ženskah v pomenopavzi, zdravljenimi z dnevnim odmerkom letrozola od 0,1 do 5 mg, niso ugotovili pomembnih sprememb plazemskih koncentracij kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona in ACTH ali plazemske aktivnosti renina. Stimulacijski test ACTH po 6 in 12 tednih zdravljenja z dnevnimi odmerki 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 in 5 mg ni pokazal zavrtja nastajanja aldosterona ali kortizola. Zato dodajanje glukokortikoidov in mineralokortikoidov ni potrebno.

Pri zdravih ženskah, ki so dobile enkratne odmerke letrozola 0,1, 0,5 in 2,5 mg, niso ugotovili spremenjene koncentracije androgenov (androstendiona in testosterona) v plazmi; prav tako niso odkrili spremenjene koncentracije androstendiona v plazmi pri ženskah v pomenopavzi, ki so dobivale dnevne odmerke od 0,1 do 5 mg. To kaže, da blokada biosinteze estrogenov ne povzroči kopičenja androgenskih prekurzorjev. Letrozol pri bolnicah ne vpliva na koncentracijo LH in FSH v plazmi, prav tako ne vpliva na delovanje ščitnice, vrednoteno s TSH in privzemom T3 in T4.

Adjuvantno zdravljenje

V multicentrični, dvojno slepi študiji so več kot 8000 žensk v pomenopavzi z reseciranim zgodnjim rakom dojke s pozitivnimi receptorji randomizirali na eno od naslednjih alternativ:

Alternativa 1:

1. tamoksifen 5 let

2. letrozol 5 let

3. tamoksifen 2 leti in nato letrozol 3 leta

4. letrozol 2 leti in nato tamoksifen 3 leta

Alternativa 2:

1. tamoksifen 5 let B letrozol 5 let

Podatki v preglednici 2 prikazujejo rezultate na podlagi podatkov iz spremljevalnih krakov vsake randomizacijske alternative in podatkov iz dveh krakov s prehodom do 30 dni po prehodu. Analiza monoterapije v primerjavi z zaporedjem endokrinoloških zdravljenj bo opravljena, ko bo doseženo potrebno število dogodkov.

Bolnice so spremljali mediano 26 mesecev, 76 % bolnic več kot 2 leti in 16 % (1252 bolnic) 5 let ali več.

Primarna končna točka preskušanja je bilo preživetje brez bolezni (DFS), ki je bilo ocenjeno kot čas od randomizacije do najzgodnejšega dogodka lokoregionalnega ali oddaljenega recidiva (metastaze) primarne bolezni, razvoja invazivnega kontralateralnega raka dojke, pojava drugega primarnega raka (ki ni rak dojke) ali smrt zaradi kateregakoli vzroka brez predhodnega z rakom povezanega dogodka. Letrozol je v primerjavi s tamoksifenom zmanjšal tveganje recidiva za 19 % (razmerje ogroženost 0,81, p = 0,003). Petletni delež DFS je bil z letrozolom 84,0 % in s tamoksifenom 81,4 %. Izboljšanje DFS je z letrozolom opazno že po 12 mesecih in se ohrani več kot 5 let. Letrozol je značilno zmanjšal tudi tveganje v primerjavi s tamoksifenom, ne glede na to, ali je bila predhodno uporabljena adjuvantna kemoterapija (razmerje ogroženosti 0,72, p = 0,018) ali ne (razmerje ogroženosti 0,84, p = 0,044).

Glede sekundarne končne točke celotnega preživetja je bilo zabeleženih 358 smrti (166 z letrozolom in 192 s tamoksifenom). Celotno preživetje se med zdravljenjema ni značilno razlikovalo (razmerje ogroženosti 0,86, p = 0,15). Preživetje brez oddaljene bolezni (oddaljenih metastaz), ki je nadomestek za celotno preživetje, se je značilno razlikovalo v celoti (razmerje ogroženosti 0,73, p = 0,001) in po vnaprej specificiranih stratifikacijskih podskupinah. Letrozol je v primerjavi s tamoksifenom značilno zmanjšal tveganje sistemske odpovedi za 17 % (razmerje ogroženost 0,83, p = 0,02).

Pojavljanje kontralateralnega raka dojke je bilo sicer v korist letrozola, a razlika ni bila značilna (razmerje ogroženosti 0,61, p = 0,09). Eksploratorna analiza DFS glede na status bezgavk je pokazala

značilno superiornost letrozola pred tamoksifenom, kar zadeva zmanjšanje tveganja recidiva pri bolnicah z boleznijo s pozitivnimi bezgavkami (HR 0,71; 95 % CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), medtem ko pri bolnicah z boleznijo z negativnimi bezgavkami razlika med zdravljenjema ni bila značilna (HR 0,98; 95 % CI 0,77, 1,25; p = 0,89). To manjšo korist pri bolnicah z negativnimi bezgavkami je potrdila eksplanatorna interakcijska analiza (p = 0,03).

Bolnice, ki so prejemale letrozol, so imele manj drugih malignomov (1,9 %) kot bolnice, ki so prejemale tamoksifen (2,4 %). Zlasti pojavnost endometrijskega raka je bila z letrozolom manjša kot s tamoksifenom (0,2 % v prim. z 0,4 %).

Preglednici 2 in 3 povzemata rezultate. Analize, povzete v preglednici 4, ne vključujejo 2 zaporednih krakov randomizacijske alternative 1, tj. upoštevajo le krake z monoterapijo.

Preglednica 2: Preživetje brez bolezni in celotno preživetje (populacija ZNZ)

1 CI: interval zaupanja (confidence interval)

2 Log-rang test, stratifikacija po randomizacijski alternativi in uporabi predhodne adjuvantne kemoterapije

Preglednica 3: Preživetje brez bolezni in celotno preživetje po statusu bezgavk in predhodni adjuvantni kemoterapiji (populacija ITT)

• pozitiven

• negativen

• pozitiven

• negativen

• da

• ne

• pozitiven

• negativen

• da

• ne

1 CI: interval zaupanja

2 Značilnost za Coxov model

Preglednica 4: Primarna temeljna analiza: Končne točke učinkovitosti glede na randomizacijsko alternativo; kraki z monoterapijo (populacija ITT)

1 HR = razmerje ogroženosti (hazard ratio)

2 CI = interval zaupanja

3 Navedena vrednost p temelji na log-rang testu s stratifikacijo po adjuvantni kemoterapiji za vsako randomizacijsko alternativo ter po randomizacijski alternativi in adjuvantni kemoterapiji za celotno analizo

Mediano trajanje zdravljenja (populacija za varnost) je bilo 25 mesecev; 73 % bolnic je bilo zdravljenih več kot 2 leti in 22 % bolnic več kot 4 leta. Mediano spremljanje je bilo z letrozolom in s tamoksifenom 30 mesecev.

Neželeni učinki, za katere je obstajal sum, da so povezani z raziskovanim zdravilom, so bili zabeleženi pri 78 % bolnic, zdravljenih z letrozolom, in pri 73 % bolnic, zdravljenih s tamoksifenom. Najpogostejši neželeni dogodki med uporabo letrozola so bili vročinski oblivi, nočno znojenje, artralgija, povečanje telesne mase in navzea. Od teh je bila le artralgija značilno pogostejša z letrozolom kot s tamoksifenom (20 % v prim. s 13 % za tamoksifen). Zdravljenje z letrozolom je bilo povezano z večjim tveganjem za osteoporozo (2,2 % v prim. z 1,2 % s tamoksifenom). V celoti in ne glede na vzročnost so bili kardiovaskularni/cerebrovaskularni dogodki v obdobju kadarkoli po randomizaciji zabeleženi v enakih deležih pri bolnicah v obeh terapevtskih krakih (10,8 % za letrozol, 12,2 % za tamoksifen). Med temi so o trombemboličnih dogodkih poročali značilno manj pogosto z letrozolom (1,5 %) kot s tamoksifenom (3,2 %) (p < 0,001), o srčnem popuščanju pa so pri letrozolu poročali značilno pogosteje (0,9 %) kot pri tamoksifenu (0,4 %) (p = 0,006). Med bolnicami, ki so imele izhodiščno vrednost celotnega holesterola v serumu v normalnem območju, se je zvišanje celotnega holesterola v serumu na več kot 1,5-kratno ULN pojavilo pri 5,4 % bolnic v kraku z letrozolom, in pri 1,1 % bolnic v kraku s tamoksifenom.

Podaljšano adjuvantno zdravljenje

V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji, ki je zajela več kot 5100 bolnic po menopavzi s primarnim rakom dojke, ki je imel pozitivne receptorje ali neznan status, so tiste bolnice, ki so ostale brez bolezni po dokončanju adjuvantnega zdravljenja s tamoksifenom (4,5 do 6 let) randomizirali na letrozol ali placebo.

Primarna analiza po mediano približno 28-mesečnem spremljanju (25 % bolnic od bolnic, spremljanih vsaj 38 mesecev) je pokazala, da je letrozol v primerjavi s placebom zmanjšal tveganje recidiva za 42

% (razmerje ogroženosti 0,58, p = 0,00003). Statistično značilno korist glede DFS v korist letrozola so opazili ne glede na status bezgavk: negativne bezgavke – razmerje ogroženosti 0,48 (p = 0,002), pozitivne bezgavke – razmerje ogroženosti 0,61 (p = 0,002).

Glede sekundarne končne točke celotnega preživetja (OS=overall survival) so poročali o 113 smrtih (51 z letrozolom in 62 s placebom). V celoti se OS med zdravljenjema ni značilno razlikovalo (razmerje ogroženosti 0,82, p = 0,29).

Potem se je študija nadaljevala kot neslepa in bolnice iz kraka s placebom so lahko prešle na letrozol, če so želele. Po razslepitvi študije se je več kot 60 % bolnic v kraku s placebom, primernih za prehod, odločilo za prehod na letrozol (tj. pozna podaljšana adjuvantna populacija). Bolnice, ki so s placeba prešle na letrozol, tamoksifena niso prejemale mediano 31 mesecev (razpon: od 14 do 79 mesecev).

Posodobljene analize z-namenom-zdravljenja so bile opravljene po mediano 49-mesečnem spremljanju. V kraku z letrozolom je vsaj 30 % bolnic dokončalo 5 let in 59 % jih je dokončalo vsaj 4 leta spremljanja. V posodobljeni analizi DFS je letrozol značilno zmanjšal tveganje recidiva raka dojke v primerjavi s placebom (razmerje ogroženosti 0,68; 95 % CI 0,55, 0,83; p = 0,0001). Letrozol je tudi značilno zmanjšal obete novega invazivnega kontralateralnega raka za 41 % v primerjavi s placebom (razmerje obetov 0,59; 95 % CI 0,36, 0,96; p = 0,03). V preživetju brez oddaljene bolezni in celotnem preživetju ni bilo značilnih razlik.

Posodobljeni rezultati (mediano trajanje spremljanja je bilo 40 mesecev) podštudije mineralne gostote kosti (BMD=bone mineral density) (zajela je 226 bolnic) so pokazali, da je bil po 2 letih v primerjavi z izhodiščem letrozol povezan z večjim zmanjšanjem BMD v celotnem kolku (mediano zmanjšanje 3,8 % v BMD kolka v primerjavi z medianim zmanjšanjem 2,0 % v skupini s placebom (p = 0,012, korigirano za uporabo bisfosfonatov p = 0,018). Prejemnicam letrozola se je BMD v ledveni hrbtenici bolj zmanjšala, čeprav razlika ni bila značilna.

V podštudiji BMD je bilo obvezno sočasno dodajanje kalcija in vitamina D.

Posodobljeni rezultati (mediano trajanje spremljanja je bilo 50 mesecev) podštudije lipidov (zajela je 347 bolnic) med krakom z letrozolom in krakom s placebom ne kažejo značilnih razlik v celotnem holesterolu ali kateri od lipidnih frakcij.

Posodobljena analiza temeljne študije je med obdobjem zdravljenja poročala o neželenih kardiovaskularnih dogodkih pri 11,1 % bolnic v kraku z letrozolom in pri 8,6 % v kraku s placebom (do

prehoda). Med temi dogodki so bili miokardni infarkt (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %), angina pektoris, ki je zahtevala kirurško ukrepanje (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), novonastala angina pektoris ali poslabšanje angine pektoris (letrozol 1,7 %, placebo 1,2 %), trombembolični dogodki (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) in cerebrovaskularni dogodek (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).

Globalne skupne ocene telesnega in duševnega stanja niso pokazale značilnih razlik, kar kaže, da letrozol v celoti gledano ni poslabšal kakovosti življenja v primerjavi s placebom.

Razlike v zdravljenju v korist placeba so bile opazne pri ocenah bolnic, zlasti v zvezi z merami telesnega delovanja, telesnih bolečin, vitalnosti, spolnosti in vazomotorike. Te razlike so bile sicer statistično značilne, vendar niso bile ocenjene kot klinično pomembne.

Zdravljenje prve izbire

Eno kontrolirano, dvojno slepo preskušanje je primerjalo 2,5 mg letrozola z 20 mg tamoksifena kot zdravila prve izbire pri ženskah po menopavzi z napredovalim rakom dojke. Pri 907 ženskah je bil letrozol superioren tamoksifenu, kar zadeva čas do napredovanja (primarna končna točka) in celotni objektivni odziv, čas do neuspeha zdravljenja in klinično korist.

Rezultate povzema preglednica 5.

Preglednica 5: Rezultati po mediano 32 mesecih spremljanja

Pri bolnicah z neznanim statusom receptorjev in bolnicah s pozitivnim statusom receptorjev je bil čas do napredovanja z letrozolom značilno daljši in delež odziva značilno večji kot s tamoksifenom. Podobno je bil čas do napredovanja z letrozolom značilno daljši in delež odziva značilno večji ne glede na to, ali je bilo uporabljeno adjuvantno antiestrogensko zdravljenje ali ne. Čas do napredovanja je bil z letrozolom značilno daljši ne glede na dominantno mesto bolezni. Mediani čas do napredovanja je bil pri bolnicah, ki so imele samo bolezen mehkih tkiv, z letrozolom skoraj dvakrat daljši (mediano 12,1 meseca za letrozol in 6,4 meseca za tamoksifen), prav tako pri bolnicah z visceralnimi metastazami (mediano 8,3 meseca za letrozol in 4,6 meseca za tamoksifen). Delež odziva je bil pri bolnicah, ki so imele samo bolezen mehkih tkiv, z letrozolom značilno večji (50 % letrozol, 34 % tamoksifen), prav tako pri bolnicah z visceralnimi metastazami (28 % letrozol, 17 % tamoksifen).

Načrt študije je v primeru napredovanja bolezni dopuščal prehod bolnic na drugo zdravljenje ali izstop iz študije. Približno 50 % bolnic je prešlo v drugi krak zdravljenja in prehod je bil do 36. meseca praktično popoln. Mediani čas do prehoda je bil 17 mesecev (letrozol na tamoksifen) in 13 mesecev (tamoksifen na letrozol).

Letrozol je kot zdravilo prve izbire za napredovalega raka dojke dosegel mediano celotno preživetje 34 mesecev v primerjavi s 30 meseci za tamoksifen (log-rang test p = 0,53, neznačilno). Boljše preživetje je spremljalo letrozol vsaj do 24 mesecev. Delež preživetja je bil po 24 mesecih v skupini z letrozolom 64 % in v skupini s tamoksifenom 58 %. Dejstvo, da ni bilo opazne prednosti letrozola glede celotnega preživetja, je mogoče pojasniti z navzkrižnim načrtom študije.

Celotno trajanje endokrinološkega zdravljenja (čas do kemoterapije) je bilo z letrozolom značilno daljše (mediano 16,3 meseca, 95 % CI od 15 do 18 mesecev) kot s tamoksifenom (mediano 9,3 meseca, 95 % CI od 8 do 12 mesecev) (log-rang p = 0,0047).

Zdravljenje druge izbire

Opravljeni sta bili dve dobro kontrolirani klinični preskušanji, ki sta primerjali dva odmerka letrozola (0,5 mg in 2,5 mg), in sicer prva z megestrolacetatom in druga z aminoglutetimidom; preskušanji sta zajeli ženske v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke, zdravljene z antiestrogeni.

Čas do napredovanja se med letrozolom 2,5 mg in megestrolacetatom ni značilno razlikoval (p = 0,07). Statistično značilne razlike v korist 2,5 mg letrozola so bile v primerjavi z megestrolacetatom opazne v celotnem deležu objektivnega odziva tumorja (24 % v primerjavi s 16 %, p = 0,04) in v času do neuspeha zdravljenja (p = 0,04). Celotno preživetje se med krakoma ni značilno razlikovalo (p = 0,2).

V drugi študiji se delež odziva med 2,5 mg letrozola in aminoglutetimidom ni značilno razlikoval (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg je bil statistično superioren aminoglutetimidu, kar zadeva čas do napredovanja (p = 0,008), čas do neuspeha zdravljenja (p = 0,003) in celotno preživetje (p = 0,002).

Absorpcija

Letrozol se hitro in popolnoma absorbira iz prebavil (povprečna absolutna biološka uporabnost: 99,9

%). Hrana rahlo zmanjša hitrost absorpcije (mediani t^max je 1 uro na tešče in 2 uri na poln želodec,

povprečni C^max pa 129 ± 20,3 nmol/liter na tešče in 98,7 ± 18,6 nmol/liter na poln želodec), toda obseg absorpcije (AUC) se ne spremeni. Majhna sprememba hitrosti absorpcije ne velja za klinično pomembno, zato je letrozol mogoče jemati ne glede na obroke.

Porazdelitev

Vezava letrozola na beljakovine v plazmi je približno 60 %, predvsem na albumin (55 %). Koncentracija letrozola v eritrocitih je približno 80 % koncentracije v plazmi. Po uporabi 2,5 mg s ¹⁴C označenega letrozola je približno 82 % radioaktivnosti v plazmi predstavljala nespremenjena spojina. Sistemska izpostavljenost presnovkom je torej majhna. Letrozol se hitro in obsežno porazdeli v tkiva. Njegov navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 1,87 ± 0,47 l/kg.

Presnova in odstranjevanje

Presnovni očistek v farmakološko neaktivni karbinolni presnovek je glavna pot odstranjevanja letrozola (CL^m = 2,1 l/h), a je razmeroma počasen v primerjavi z jetrnim pretokom krvi (približno 90 l/h). Ugotovljeno je, da lahko izoencima 3A4 in 2A6 citokroma P450 letrozol pretvorita v ta presnovek. Nastajanje manj pomembnih, neidentificiranih presnovkov ter neposredno izločanje skozi ledvice in v blatu igrajo le majhno vlogo pri celotnem odstranjevanju letrozola. V 2 tednih po uporabi 2,5 mg s ¹⁴C označenega letrozola pri zdravih prostovoljkah po menopavzi se je 88,2 ± 7,6 % radioaktivnosti pojavilo v urinu in 3,8 ± 0,9 % v blatu. Vsaj 75 % radioaktivnosti, ki se je pojavila v urinu v 216 urah (84,7 ± 7,8 % odmerka), je šlo na račun glukuronida karbinolnega presnovka, približno 9 % na račun dveh neidentificiranih presnovkov in 6 % na račun nespremenjenega letrozola.

Navidezni terminalni eliminacijski razpolovni čas v plazmi je približno 2 dni. Po vsakodnevni uporabi 2,5 mg je koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena v 2 do 6 tednih. Koncentracije v plazmi so v stanju dinamičnega ravnovesja približno 7-krat večje od koncentracij, izmerjenih po enkratnem odmerku 2,5 mg, ter 1,5- do 2-krat večje kot vrednosti v stanju dinamičnega ravnovesja, napovedane na podlagi koncentracij, izmerjenih po enem odmerku. To kaže na rahlo nelinearnost farmakokinetike letrozola med dnevno uporabo 2,5 mg. Ker se stanje dinamičnega ravnovesja ohrani skozi čas, je mogoče sklepati, da ne pride do stalnega kopičenja letrozola.

Starost ne vpliva na farmakokinetiko letrozola.

Posebne populacije

V študiji 19 prostovoljcev z različnimi stopnjami delovanja ledvic (24-urni očistek kreatinina od 9 do 116 ml/min) po enem odmerku 2,5 mg niso ugotovili vpliva na farmakokinetiko letrozola. V podobni študiji oseb z različno stopnjo delovanja jeter so bile povprečne vrednosti AUC pri prostovoljcih z zmerno okvaro jeter (stopnja B po Child-Pughu) 37 % večje kot pri zdravih osebah, vendar še vedno

znotraj območja, ugotovljenega pri osebah z okvarjenim delovanjem. V študiji, ki je primerjala farmakokinetiko letrozola po enem samem peroralnem odmerku pri osmih moških s cirozo jeter in hudo okvaro jeter (stopnja C po Child-Pughu) in zdravih prostovoljcih (n = 8), se je AUC povečala za 95 % in t^1/2 za 187 %. Zato je treba letrozol pri takšnih bolnicah uporabljati previdno in po oceni možnih koristi in tveganj.

Jedro tablete

laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza (E460) predgelirani koruzni škrob

natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) magnezijev stearat (E572)

brezvodni koloidni silicijev dioksid (E551)

Filmska obloga

makrogol 8000 smukec (E553b) hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171)

rumeni železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

PVC/aluminijski pretisni omoti.

Velikosti pakiranj: 10, 14, 28, 30, 100, 120 tablet na kartonsko škatlo. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev.