Daurismo 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Daurismo 100 mg
Zdravilo Daurismo je v kombinaciji z majhnim odmerkom citarabina indicirano za zdravljenje novo diagnosticirane de novo ali sekundarne akutne mieloične levkemije (AML) pri odraslih bolnikih, ki niso kandidati za standardno indukcijsko kemoterapijo.
Zdravilo Daurismo sme predpisovati samo zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni, oziroma je treba to zdravilo predpisovati pod njegovim nadzorom.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 100 mg glazdegiba enkrat na dan v kombinaciji z majhnim odmerkom citarabina (glejte poglavje 5.1). Zdravljenje z glazdegibom je treba nadaljevati, dokler bolniku klinično koristi.
Zakasneli ali izpuščeni odmerek glazdegiba
Če bolnik odmerek izbruha, mu ne smemo dati nadomestnega odmerka, pač pa mora počakati do naslednjega načrtovanega odmerka. Če bolnik odmerek izpusti ali ga ne vzame ob običajnem času, ga mora vzeti takoj, ko se spomni, razen če je od načrtovanega časa odmerjanja minilo že več kot 10 ur; v tem primeru bolnik ne sme vzeti izpuščenega odmerka. Bolniki ne smejo vzeti 2 odmerkov hkrati, da bi nadomestili izpuščeni odmerek.
Prilagajanje odmerka
Glede na posameznikovo varnost in prenašanje zdravila bo morda potrebna prilagoditev odmerka. Če je potrebno zmanjšanje odmerka, je treba odmerek glazdegiba zmanjšati na 50 mg peroralno enkrat na dan.
Smernice za prilagajanje odmerkov in ukrepanje pri določenih neželenih učinkih so navedene v preglednicah 1, 2, 3 in 4.
Prilagajanje začetnega odmerka glede na bolnikovo starost, raso, spol ali telesno maso ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Ocenjevanje laboratorijskih vrednosti in nenormalnega intervala QT pred uvedbo zdravljenja
Pred uvedbo zdravljenja in vsaj enkrat na teden v prvem mesecu je treba oceniti celotno krvno sliko, elektrolite ter delovanje ledvic in jeter (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja s tem zdravilom in kot je klinično indicirano v nadaljevanju (npr. če bolnik poroča o mišičnih znakih in simptomih; glejte poglavje 4.4), je treba določiti ravni kreatin-kinaze (CK – creatine kinase) v serumu. Pred uvedbo zdravljenja, približno 1 teden po uvedbi in nato enkrat na mesec naslednja 2 meseca je treba spremljati elektrokardiogram (EKG) za oceno podaljšanja intervala QT, korigiranega za srčni utrip (QTc) (glejte poglavje 4.4).
Preglednica 1. Prilagajanje odmerka in ukrepanje v primeru neželenih učinkov – podaljšanje intervala QT (podaljšanje korigiranega intervala QT na vsaj 2 ločenih elektrokardiogramih (EKG))
| Neželeni učinek: podaljšan QT naEKG | Priporočila za prilagajanje odmerka in ukrepanje |
| korigiran interval QT od 480 ms do 500 ms | Ocenite ravni elektrolitov in jih dodajte, kot je klinično indicirano.Preglejte in prilagodite sočasna zdravila z znanimi učinki podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 4.5).Spremljajte EKG vsaj enkrat na teden še 2 tedna po izboljšanju podaljšanja intervala QT na 480 ms ali manj. |
| korigiran interval QT, daljši od 500 ms | Ocenite ravni elektrolitov in jih dodajte, kot je klinično indicirano.Preglejte in prilagodite sočasna zdravila z znanimi učinki podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 4.5).Prekinite zdravljenje z zdravilom Daurismo.Zdravljenje z zdravilom Daurismo nadaljujte v zmanjšanem odmerku 50 mg enkrat na dan, ko se korigiran interval QT vrne na vrednost znotraj 30 ms od izhodiščne vrednosti ali na 480 ms ali manj.Spremljajte EKG vsaj enkrat na teden še 2 tedna po izboljšanju podaljšanja intervala QT.Razmislite o ponovnem povečanju odmerka zdravila Daurismo na 100 mg enkrat na dan, če za podaljšanje intervala QT lahko ugotovite drugo etiologijo. |
| podaljšanje korigiranega intervala QT in življenjskoogrožajoča aritmija | Trajno prekinite zdravljenje z zdravilom Daurismo. |
Preglednica 2. Prilagajanje odmerka in ukrepanje v primeru zvečanj vrednosti CK in neželenih učinkov, povezanih z mišicami
| Neželeni učinek:resnost zvečanja vrednosti CK | Priporočila za prilagajanje odmerka in ukrepanje |
| stopnja 1[zvečanje vrednosti CK > ZMN -2,5 × ZMN] | Nadaljujte zdravljenje z zdravilom Daurismo v enakem odmerku in spremljajte ravni CK enkrat na teden do izboljšanja na izhodiščno raven in zatem enkrat na mesec. Spremljajte spremembe mišičnih simptomov do izboljšanja na izhodiščno raven.Redno preverjajte delovanje ledvic (serumski kreatinin) in poskrbite za zadostno hidracijo bolnika. |
| stopnja 2 brez okvare ledvic(serumski Cr ≤ ZMN) [zvečanje vrednosti CK > 2,5 × ZMN -5 × ZMN] | Prekinite zdravljenje z zdravilom Daurismo in spremljajte ravni CK enkrat na teden do izboljšanja na izhodiščno raven.Spremljajte spremembe mišičnih simptomov do izboljšanja na izhodiščno raven. Po izboljšanju nadaljujte zdravljenje z zdravilom Daurismo v enakem odmerku in zatem merite ravni CK enkrat na mesec.Redno preverjajte delovanje ledvic (serumski kreatinin) in poskrbite za zadostno hidracijo bolnika.Če se simptomi ponovno pojavijo, prekinite zdravljenje z zdravilom Daurismo do izboljšanja na izhodiščno raven. Ponovno uvedite zdravilo Daurismo v odmerku 50 mg enkrat na dan in upoštevajte enaka priporočila za spremljanje.Če simptomi vztrajajo, razmislite o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Daurismo. |
| stopnja 3 ali 4 brez okvare ledvic (serumski Cr ≤ ZMN) [stopnja 3 (zvečanje vrednosti CK[stopnja 4 (zvečanje vrednosti CK | Prekinite zdravljenje z zdravilom Daurismo in spremljajte ravni CK enkrat na teden do izboljšanja na izhodiščno raven. Spremljajte spremembe mišičnih simptomov do izboljšanja na izhodiščno raven.Redno preverjajte delovanje ledvic (serumski kreatinin) in poskrbite za zadostno hidracijo bolnika.Če delovanje ledvic ni okvarjeno in se vrednost CK izboljša na izhodiščno, razmislite o nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Daurismo v odmerku 50 mg enkrat na dan. Ravni CK je treba meriti enkrat na teden še 2 meseca poponovni uvedbi zdravila Daurismo, zatem pa enkrat na mesec. |
| stopnja 2, 3 ali 4 z okvaro ledvic (serumski Cr > ZMN skladno sCTCAE 4.0) | Če je delovanje ledvic okvarjeno, prekinite zdravljenje z zdravilom Daurismo in poskrbite za zadostno hidracijo bolnika ter ocenite druge sekundarne vzroke okvare ledvic.Spremljajte ravni CK in serumskega kreatinina enkrat na teden do izboljšanja na izhodiščno raven.Spremljajte spremembe mišičnih simptomov do izboljšanja na izhodiščno raven.Če se ravni CK in serumskega kreatinina vrnejo na izhodiščno raven, razmislite o nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Daurismo v odmerku 50 mgenkrat na dan in še 2 meseca merite ravni CK enkrat na teden, zatem pa enkrat na mesec; v nasprotnem primeru zdravljenje trajno ukinite. |
-
5 × ZMN - 10 × ZMN)]
-
10 × ZMN)]
Okrajšave: CK = kreatin-kinaza; Cr = kreatinin; ZMN = zgornja meja normale; CTCAE = merila NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Preglednica 3. Prilagajanje odmerka in ukrepanje v primeru neželenih učinkov – hematološka toksičnost
| Neželeni učinek:hematološka toksičnost | Priporočila za prilagajanje odmerka in ukrepanje |
| število trombocitov manj kot 10 × 109/l v obdobju več kot42 dni v odsotnosti bolezni | Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom Daurismo in majhnim odmerkom citarabina. |
| število nevtrofilcev manj kot 0,5 × 109/l v obdobju več kot42 dni v odsotnosti bolezni | Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom Daurismo in majhnim odmerkom citarabina. |
Preglednica 4. Prilagajanje odmerka in ukrepanje v primeru neželenih učinkov – nehematološka toksičnost
| Neželeni učinek: nehematološka toksičnost | Priporočila za prilagajanje odmerka in ukrepanjeČe neželeni učinek pripišemo majhnemu odmerku citarabina in ne zdravilu Daurismo, lahko ta majhni odmerek citarabina prilagodimo, odmerjanjezdravila Daurismo pa ostane enako. |
| stopnja 3* | Prekinite zdravljenje z zdravilom Daurismo in/ali majhnim odmerkom citarabina, dokler se simptomi ne izboljšajo na stopnjo ≤ 1 ali se vrnejo na izhodiščno raven.Nadaljujte zdravljenje z zdravilom Daurismo v enakem odmerku ali v zmanjšanem odmerku 50 mg.Nadaljujte zdravljenje z majhnim odmerkom citarabina v enakem odmerku ali v zmanjšanem odmerku 15 mg ali 10 mg.Če se toksičnost ponovi, zdravljenje z zdravilom Daurismo in/ali majhnim odmerkom citarabina ukinite.† |
| stopnja 4* | Prekinite zdravljenje z zdravilom Daurismo, dokler se simptomi ne izboljšajo na stopnjo ≤ 1 ali se vrnejo na izhodiščno raven.Po izboljšanju nadaljujte zdravljenje z zdravilom Daurismo v odmerku 50 mg ali ukinite zdravljenje po presoji predpisovalca. |
* Določanje stopenj v skladu s CTCAE 4.0: stopnja 1 je blaga, stopnja 2 zmerna, stopnja 3 huda in stopnja 4 življenjsko ogrožajoča.
† Ob odločitvi za trajno ukinitev zdravljenja z majhnim odmerkom citarabina je treba ukiniti tudi zdravljenje z zdravilom Daurismo, razen če ima posamezen bolnik od zdravljenja z zdravilom Daurismo klinično korist in zdravljenje z zdravilom Daurismo prenaša.
Okrajšave: CTCAE = merila NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Prilagajanje odmerka pri sočasni uporabi z zmernimi induktorji CYP3A4
Sočasni uporabi zdravila Daurismo in zmernih induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati. Če se sočasni uporabi zmernih induktorjev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Daurismo povečati na odmerek, ki ga bolnik še prenaša, kot je prikazano v preglednici 5. Po 7 dneh po ukinitvi zdravljenja z zmernim induktorjem CYP3A4 je treba nadaljevati zdravljenje z zdravilom Daurismo v odmerku, ki ga je bolnik prejemal pred uvedbo zmernega induktorja CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Preglednica 5. Priporočila za prilagajanje odmerka zdravila Daurismo pri sočasni uporabi zmernih induktorjev CYP3A4
| Trenutni odmerek | Prilagojeni odmerek |
| 100 mg peroralno enkrat na dan | 200 mg peroralno enkrat na dan |
| 50 mg peroralno enkrat na dan | 100 mg peroralno enkrat na dan |
Posebne populacije
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter prilagajanje odmerka ni priporočljivo (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni priporočljivo. Pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, podatkov ni na voljo (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Daurismo pri pediatrični populaciji (stari < 18 let) nista bili dokazani. Zdravila Daurismo se ne sme uporabljati pri pediatrični populaciji, ker ni pričakovati pomembne terapevtske koristi v primerjavi z obstoječimi zdravljenji za pediatrične bolnike (glejte poglavje 5.1).
Način uporabe
Zdravilo Daurismo je za peroralno uporabo. Lahko se vzame s hrano ali brez nje. Bolnike je treba spodbujati, da vzamejo svoj odmerek vsak dan ob približno istem času.
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Embriofetalna toksičnost
Na osnovi njegovega mehanizma delovanja in ugotovitev iz študij embriofetalne razvojne toksičnosti na živalih velja, da lahko zdravilo Daurismo povzroči smrt zarodka oziroma ploda ali hude prirojene okvare, če ga jemljejo nosečnice. Nosečnice je treba seznaniti z morebitnim tveganjem za plod (glejte poglavje 4.6).
Zdravila Daurismo se ne sme uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Daurismo je treba pri bolnicah v rodni dobi preveriti, ali so noseče. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Daurismo in še vsaj 30 dni po zadnjem odmerku vedno uporabljajo učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).
Moški
Glazdegib je lahko prisoten v spermi. Bolnike s partnerkami je treba seznaniti s potencialnim tveganjem za izpostavljenost prek sperme in jim naročiti, naj med zdravljenjem z zdravilom Daurismo in še vsaj 30 dni po zadnjem odmerku vedno uporabljajo učinkovito kontracepcijo, vključno s kondomom (s spermicidom, če je na voljo), tudi po vazektomiji, da preprečijo izpostavljenost noseče partnerke ali partnerke v rodni dobi (glejte poglavje 4.6).
Če bolnica ali partnerka bolnika zanosi ali domneva, da je zanosila med zdravljenjem z zdravilom Daurismo ali v 30 dneh po zadnjem odmerku, mora o tem takoj obvestiti zdravnika (glejte poglavje 4.6).
Na podlagi predkliničnih ugotovitev o varnosti velja, da lahko glazdegib potencialno zmanjša sposobnost razmnoževanja pri moških. Moški se morajo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Daurismo posvetovati glede učinkovitega ohranjanja plodnosti (glejte poglavje 4.6).
Podaljšanje intervala QT
V randomizirani študiji (Študija 1) pri bolnikih z AML in MDS (mielodisplastični sindrom) z velikim tveganjem, ki so se zdravili z zdravilom Daurismo in majhnim odmerkom citarabina v primerjavi samo z majhnim odmerkom citarabina, so poročali o podaljšanem intervalu QT stopnje 3/4 na EKG pri 3,5 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Daurismo in majhnim odmerkom citarabina, ter pri 2,4 % bolnikov, ki se je zdravil samo z majhnim odmerkom citarabina.
Elektrolite je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Daurismo, vsaj enkrat na teden v prvem mesecu, zatem pa enkrat na mesec ves čas zdravljenja. Nenormalne vrednosti elektrolitov je treba korigirati.
Oceniti je treba sočasna zdravila. Pri zdravilih z znanimi učinki podaljšanja QT in/ali močnim potencialom za zaviranje CYP3A4 je treba razmisliti o drugih možnostih.
EKG za oceno podaljšanja intervala QTc je treba spremljati pred uvedbo zdravila Daurismo, približno 1 teden po uvedbi zdravila in zatem enkrat na mesec naslednja 2 meseca. Pri bolnikih s sindromom prirojenega podaljšanja intervala QT, kongestivnim srčnim popuščanjem, nenormalnimi vrednostmi elektrolitov ali bolnikih, ki jemljejo zdravila z znanimi učinki podaljšanja QT, je priporočljivo pogostejše spremljanje EKG. Če je EKG nenormalen, ga je treba ponoviti. Anomalije je treba obravnavati takoj in treba je razmisliti o prilagoditvi odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Spremljanje krvne slike in delovanja jeter
Pred uvedbo zdravljenja in vsaj enkrat na teden v prvem mesecu je treba oceniti celotno krvno sliko ter delovanje jeter. Zatem je treba delovanje jeter in krvno sliko spremljati, kot je klinično indicirano, vendar vsaj enkrat na mesec. V primeru toksičnosti za jetra ali hematološke toksičnosti bo morda potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).
Neželeni učinki, povezani z mišicami
V Študiji 1 so mišične krče opazili pri 22,6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Daurismo in majhnim odmerkom citarabina, ter pri 4,8 % bolnikov, ki se je zdravil samo z majhnim odmerkom citarabina.
Vse bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Daurismo, je treba seznaniti s tveganjem za neželene učinke, povezane z mišicami. Treba jim je naročiti, naj takoj poročajo o kakršnikoli nepojasnjeni bolečini v mišicah, občutljivosti ali oslabelosti mišic, ki se pojavi med zdravljenjem z zdravilom Daurismo, ali če simptomi vztrajajo po prekinitvi zdravljenja.
Pred uvedbo zdravila Daurismo in kot je klinično indicirano v nadaljevanju (npr. če bolnik poroča o mišičnih znakih in simptomih), je treba določiti ravni CK v serumu. Priporočljiva je obravnava močno zvečanih vrednosti CK na podlagi trenutnih standardov medicinske prakse in z upoštevanjem ustreznih smernic zdravljenja. Upoštevati je treba priporočila za prilagajanje odmerka ali ukrepanje (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Bolnike z obstoječo okvaro ledvic ali dejavniki tveganja za motnjo delovanja ledvic je treba skrbno spremljati. Delovanje ledvic je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja in vsaj enkrat na teden v prvem mesecu zdravljenja z zdravilom Daurismo. Med zdravljenjem je treba elektrolite in delovanje ledvic spremljati enkrat na mesec (glejte poglavje 4.2).
Pomožne snovi
Intoleranca za laktozo
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Učinki drugih zdravil na farmakokinetiko glazdegiba
In vitro je CYP3A4 odgovoren za večino deplecije glazdegiba in je prispeval k nastanku drugih manj pomembnih oksidativnih presnovkov, CYP2C8 in UGT1A9 pa imata manjši vlogi pri presnovi glazdegiba.
Snovi, ki lahko zvečajo koncentracijo glazdegiba v plazmi Zaviralci CYP3A4
Ketokonazol, močan zaviralec CYP3A4, ki so ga dajali v odmerku 400 mg enkrat na dan v obdobju
7 dni, je pri enkratnem 200 mg peroralnem odmerku glazdegiba pri zdravih preskušancih povečal povprečno površino pod krivuljo (AUCinf) za ~2,4-krat in največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) za 40 %. Ob sočasnem dajanju z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. boceprevir, kobicistat, konivaptan, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, telaprevir, troleandomicin, vorikonazol, ritonavir, grenivka ali sok grenivke) je potrebna previdnost, saj lahko pride do zvečanja koncentracije glazdegiba v plazmi. Če je mogoče, je priporočljivo drugo sočasno zdravilo brez potenciala ali s čim manjšim potencialom za zaviranje CYP3A4 (glejte poglavje 4.4).
Zdravila, ki spreminjajo pH v želodcu
Sočasno dajanje enkratnega 100 mg odmerka glazdegiba na tešče skupaj z večkratnimi odmerki zaviralca protonske črpalke (PPI – proton-pump inhibitor), rabeprazola, ni spremenilo izpostavljenosti glazdegibu v plazmi (razmerje vrednosti AUCinf: 100,6 %). Sočasno dajanje glazdegiba in zdravil za zmanjševanje kisline (vključno s PPI, antagonisti receptorjev H2 in lokalno delujočimi antacidi) je dovoljeno.
Snovi, ki lahko zmanjšajo koncentracijo glazdegiba v plazmi Induktorji CYP3A4
Rifampicin, močan induktor CYP3A4, ki so ga dajali v odmerku 600 mg enkrat na dan v obdobju 11 dni, je pri enkratnem 100 mg peroralnem odmerku glazdegiba pri zdravih preskušancih zmanjšal povprečno vrednost AUCinf za 70 % in vrednost Cmax za 35 %. Sočasni uporabi z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin in šentjanževka) se je treba izogibati, saj lahko zmanjšajo koncentracijo glazdegiba v plazmi.
Simulacije s farmakokinetičnim modeliranjem na fiziološki osnovi so pokazale, da sočasno dajanje efavirenza (zmernega induktorja CYP3A4) in glazdegiba zmanjša vrednost AUCinf za 55 % in vrednost Cmax za 25 %. Sočasni uporabi zmernih induktorjev CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) se je treba izogibati, saj ravno tako lahko zmanjšajo koncentracijo
glazdegiba v plazmi (glejte poglavje 4.4). Če se sočasni uporabi zmernih induktorjev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba povečati odmerek zdravila Daurismo (glejte poglavje 4.2).
Učinek glazdegiba na farmakokinetiko drugih zdravil
Farmakodinamične interakcije
Zdravila, ki znano podaljšajo interval QT
Glazdegib lahko podaljša interval QT. Zato je treba skrbno razmisliti o sočasni uporabi glazdegiba in drugih zdravil, ki znano podaljšajo interval QT ali povzročajo pojav torsades de pointes (kot so amjodaron, dizopiramid, dofetilid, ibutilid, sotalol, kinidin, droperidol, haloperidol, metadon, moksifloksacin, pimozid) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmakokinetične interakcije
Prenašalci zdravil
Študije in vitro so pokazale, da ima glazdegib v klinično pomembnih koncentracijah lahko potencial za zaviranje prenosa, posredovanega prek P-glikoproteina (P-gp, v prebavilih) in beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein, sistemsko in v prebavilih). Zato je treba substrate P-gp (npr. digoksin) ali BCRP z ozkim terapevtskim indeksom v kombinaciji z glazdegibom uporabljati previdno.
Študije in vitro zaviranja prenašalcev
Študije in vitro so pokazale, da ima glazdegib v klinično pomembnih koncentracijah lahko potencial za zaviranje beljakovine za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE – multidrug and toxin extrusion protein)1 in MATE2K.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Če zdravilo Daurismo uporabljamo pri ženskah v rodni dobi, jim je treba svetovati, naj se izogibajo zanositvi. Pred uvedbo zdravljenja je treba pri bolnicah v rodni dobi preveriti, ali so noseče. Če bolnica zanosi med jemanjem zdravila Daurismo, jo je treba seznaniti z morebitno nevarnostjo za plod.
Na osnovi njegovega mehanizma delovanja in ugotovitev iz študij embriofetalnega razvoja na živalih velja, da lahko zdravilo Daurismo škoduje plodu, če ga jemljejo nosečnice. Ženske v rodni dobi, ki prejemajo to zdravilo, morajo med zdravljenjem z zdravilom Daurismo in še vsaj 30 dni po zadnjem odmerku vedno uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če bolnica zanosi ali domneva, da je zanosila med zdravljenjem z zdravilom Daurismo ali v 30 dneh po zadnjem odmerku, mora o tem takoj obvestiti zdravnika (glejte poglavje 4.4).
Moški
Glazdegib je lahko prisoten v spermi. Bolniki med zdravljenjem z zdravilom Daurismo in še vsaj 30 dni po zadnjem odmerku ne smejo darovati sperme. Bolnike s partnerkami je treba seznaniti s potencialnim tveganjem za izpostavljenost prek sperme in jim naročiti, naj med zdravljenjem z zdravilom Daurismo in še vsaj 30 dni po zadnjem odmerku vedno uporabljajo učinkovito kontracepcijo, vključno s kondomom (s spermicidom, če je na voljo), tudi po vazektomiji, da
preprečijo izpostavljenost noseče partnerke ali partnerke v rodni dobi. Bolniki morajo takoj obvestiti zdravnika, če njihova partnerka zanosi, medtem ko se zdravijo z zdravilom Daurismo ali v 30 dneh po zadnjem odmerku (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Daurismo pri nosečnicah ni. Na osnovi njegovega mehanizma delovanja in ugotovitev iz študij embriofetalne razvojne toksičnosti na živalih velja, da lahko glazdegib škoduje
plodu, če ga jemljejo nosečnice (glejte poglavje 5.3). Zdravila Daurismo se ne sme uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Študij pri ljudeh za oceno učinka glazdegiba na nastajanje mleka, njegove prisotnosti v materinem mleku ali njegovih učinkov na dojenega otroka niso izvedli. Ni znano, ali se glazdegib in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Glede na potencial za resne neželene učinke glazdegiba pri dojenih otrocih dojenje med zdravljenjem z zdravilom Daurismo in še vsaj 1 teden po zadnjem odmerku ni priporočljivo (glejte poglavje 5.3).
Plodnost
Na podlagi predkliničnih ugotovitev o varnosti velja, da lahko glazdegib potencialno zmanjša sposobnost razmnoževanja pri moških. Moški se morajo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Daurismo posvetovati glede učinkovitega ohranjanja plodnosti. Na podlagi njegovega mehanizma delovanja velja, da lahko zdravilo Daurismo zmanjša plodnost pri ženskah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Daurismo ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Kljub temu morajo biti bolniki, pri katerih se med jemanjem zdravila Daurismo pojavi utrujenost ali drugi simptomi (npr. mišični krči, bolečina, navzea), ki vplivajo na njihovo sposobnost normalnega reagiranja, med vožnjo ali upravljanjem strojev previdni.
Povzetek varnostnega profila
Celokupni varnostni profil zdravila Daurismo temelji na podatkih iz kliničnih študij, vključno s Študijo 1 pri 84 bolnikih z AML (n = 75) in MDS z velikim tveganjem (n = 9). Mediana izpostavljenost zdravilu Daurismo v celotnem naboru podatkov je bila 75,5 dneva.
Najpogosteje (≥ 20 %) poročani neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Daurismo, so bili anemija (45,2 %), krvavitve (45,2 %), febrilna nevtropenija (35,7 %), navzea (35,7 %), pomanjkanje apetita (33,3 %), utrujenost (30,9 %), mišični krči (30,9 %), trombocitopenija (30,9 %), pireksija (29,7
%), diareja (28,5 %), pljučnica (28,5 %), disgevzija (26,1 %), periferni edem (26,1 %), zaprtje (25 %), bolečina v trebuhu (25 %), izpuščaj (25 %), dispneja (25 %), bruhanje (21,4 %) in zmanjšanje telesne mase (20,2 %).
Najpogosteje poročani neželeni učinki, ki so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Daurismo, privedli do zmanjšanja odmerka, so bili mišični krči (4,7 %), utrujenost (3,5 %), febrilna nevtropenija (3,5 %), anemija (2,3 %), trombocitopenija (2,3 %) in podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu (2,3 %). Najpogosteje poročani neželeni učinki, ki so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Daurismo, privedli do trajne ukinitve zdravljenja, so bili pljučnica (5,9 %), febrilna nevtropenija (3,5 %) in navzea
(2,3 %).
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 6 so predstavljeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Daurismo. Neželeni učinki so navedeni glede na organski sistem in kategorijo pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10) in pogosti (≥ 1/100 do < 1/10). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči pogostnosti učinkov vseh stopenj.
Preglednica 6: Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah (n = 84)
| Organski sistem | Priporočeni izraz | Vse stopnje | ||
| pogostnost | vse stopnje (%) | stopnja ≥ 3 (%) | ||
| Infekcijske in parazitske bolezni | pljučnica sepsa okužba sečil | zelo pogosti pogosti pogosti | 28,55,95,9 | 23,85,91,1 |
| Bolezni krvi in | anemija | zelo pogosti | 45,2 | 41,6 |
| limfatičnega sistema | febrilna nevtropenijatrombocitopenija | zelo pogostizelo pogosti | 35,730,9 | 35,730,9 |
| nevtropenija | zelo pogosti | 15,4 | 11,9 | |
| Presnovne in prehranske motnje | pomanjkanje apetita | zelo pogosti | 33,3 | 3,5 |
| Bolezni živčevja | disgevzijaa | zelo pogosti | 26,1 | 0 |
| Srčne bolezni | podaljšanje intervala QT naelektrokardiogramub atrijska fibrilacija | pogostipogosti | 8,37,1 | 3,52,3 |
| Žilne bolezni | krvavitvec | zelo pogosti | 45,2 | 11,9 |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | dispneja | zelo pogosti | 25 | 7,1 |
| Bolezni prebavil | navzea | zelo pogosti | 35,7 | 2,3 |
| diareja | zelo pogosti | 28,5 | 4,7 | |
| zaprtje | zelo pogosti | 25 | 1,1 | |
| bolečina v trebuhud | zelo pogosti | 25 | 0 | |
| bruhanje | zelo pogosti | 21,4 | 2,3 | |
| stomatitis | pogosti | 4,7 | 0 | |
| Bolezni kože in | izpuščaje | zelo pogosti | 25 | 2,3 |
| podkožja | alopecija | zelo pogosti | 10,7 | 0 |
| Bolezni mišično- | mišični krčif | zelo pogosti | 30,9 | 5,9 |
| skeletnega sistema invezivnega tkiva | artralgija | zelo pogosti | 11,9 | 0 |
| Splošne težave in | utrujenost | zelo pogosti | 30,9 | 14,2 |
| spremembe na mestu | zmanjšanje telesne mase | zelo pogosti | 20,2 | 2,3 |
| aplikacije | pireksija | zelo pogosti | 29,7 | 2,3 |
| periferni edem | zelo pogosti | 26,1 | 0 | |
| Preiskave | zmanjšanje števila trombocitov | zelo pogosti | 16,6 | 16,6 |
| zmanjšanje števila belih krvnih | zelo pogosti | 15,4 | 13 | |
| celic | ||||
| zmanjšanje števila nevtrofilcev | zelo pogosti | 13 | 13 | |
a. Disgevzija vključuje naslednja priporočena izraza: disgevzija, agevzija.
b Podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu vključuje naslednja priporočena izraza: podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, ventrikularna tahikardija.
c Krvavitve vključujejo naslednje priporočene izraze: petehije, epistaksa, kontuzija, hematom, intrakranialna krvavitev, purpura, krvavitev iz danke, krvavitev iz zadnjika, ekhimoza, krvavitev v prebavilih, krvavitev iz dlesni, hematurija, krvavitev, krvavitev v ustih, krvavitev v možganih, krvavitev v očesni veznici, kontuzija očesa, krvavitev v očesu, krvavitev v želodcu, hematemeza, hemoptiza, krvavitev iz hemoroidov, hematom na mestu vsadka, podplutbe na mestu injiciranja, retroperitonealni hematom, subarahnoidna krvavitev, trombotična citopenična purpura, krvavitev v sapnik, krvavitev v sečnico.
d. Bolečina v trebuhu vključuje naslednje priporočene izraze: bolečina v trebuhu, bolečina v zgornjem delu trebuha, bolečina v spodnjem delu trebuha.
e. Izpuščaj vključuje naslednje priporočene izraze: eritem, pruritus, izpuščaj, makulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, pruritični izpuščaj.
f. Mišični krči vključujejo naslednje priporočene izraze: nehotene mišične kontrakcije, mišični krči, mišična napetost, mišično-skeletna bolečina, mialgija.
Opis izbranih neželenih učinkov
Mišični krči
V Študiji 1 so mišične krče (vseh stopenj) opazili pri 22,6 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Daurismo in majhen odmerek citarabina, v primerjavi s 4,8 % bolnikov v skupini, ki je prejemala samo majhen odmerek citarabina. Mišične krče stopenj 3 in 4 so opazili pri 4,7 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Daurismo in majhen odmerek citarabina, ter pri nobenem bolniku v skupini, ki je prejemala samo majhen odmerek citarabina.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Specifičnega antidota za zdravilo Daurismo ni. Zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila Daurismo mora obsegati simptomatsko zdravljenje in spremljanje z EKG.
V kliničnih študijah so glazdegib dajali v odmerkih do 640 mg/dan. Toksični učinki, ki so omejevali odmerek in o katerih so poročali, so bili navzea, bruhanje, dehidracija, hipotenzija, utrujenost, omotica, hipoksija, plevralni izliv in periferni edem.
Farmakološke lastnosti - Daurismo 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC: L01XJ03
Mehanizem delovanja
Glazdegib je zaviralec signalne poti Hedgehog (Hh), ki se veže na transmembransko beljakovino SMO (smoothened), kar privede do zmanjšane aktivnosti transkripcijskega faktorja z gliomom povezanega onkogena (GLI – glioma-associated oncogene) in signaliziranja po poti navzdol. Signalna pot Hh je potrebna za ohranjanje populacije levkemičnih matičnih celic (LSC – leukaemic stem cell), torej vezava glazdegiba na SMO in njegovo zaviranje SMO zmanjšata ravni GLI1 v celicah AML ter potencial celic AML za sprožitev levkemije. Signalna pot Hh sodeluje tudi pri odpornosti proti kemoterapiji in tarčnemu zdravljenju. V predkliničnem modelu AML je glazdegib v kombinaciji z majhnim odmerkom citarabina bolj zaviral večanje velikosti tumorja kot sam glazdegib ali sam majhen odmerek citarabina. Vendar pa mehanizem delovanja te kombinacije ni v celoti znan.
Elektrofiziologija srca
Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Daurismo v supraterapevtskem odmerku > 270 mg, so opazili podaljšanje intervala QT, korigiranega za srčni utrip (QTc). Učinek dajanja glazdegiba na korigiran interval QT so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, štirikrat križani, s placebom nadzorovani in odprti, z moksifloksacinom nadzorovani študiji z enkratnim odmerkom pri 36 zdravih preskušancih. Pri terapevtskih koncentracijah v plazmi (ki so jih dosegli z enkratnim 150 mg odmerkom) je bila največja sprememba korigiranega intervala QT, prilagojena za placebo in izhodišče, 8,03 ms (90 % IZ: 5,85; 10,22 ms). Pri približno dvakratni terapevtski koncentraciji (supraterapevtski, ki so jo dosegli z enkratnim 300 mg odmerkom) je bila sprememba intervala QTc 13,43 ms (95 % IZ: 11,25; 15,61 ms). Moksifloksacin (400 mg), ki so ga uporabili kot pozitivno kontrolo, je pokazal povprečno spremembo intervala QTc od izhodišča 13,87 ms. Nihče od
preskušancev po prejemu kateregakoli zdravljenja ni izpolnjeval kategorialnega kriterija absolutnega korigiranega intervala QT ≥ 480 ms ali podaljšanja korigiranega intervala QT od izhodišča za ≥ 30 ms. Nobena od nenormalnosti EKG ni veljala za klinično pomembno oziroma raziskovalec o njih ni poročal kot o neželenih učinkih (glejte poglavje 4.4).
Poleg tega so po enkratnem odmerku in večkratnih odmerkih zbrali tudi zaporedne, trojne EKG za oceno učinka glazdegiba kot samostojne učinkovine na korigiranem intervalu QT pri 70 bolnikih z napredovalim rakom (od 5 mg do 640 mg enkrat na dan). Na podlagi analize izpostavljenosti in odziva je bila ocenjena povprečna sprememba intervala QTc od izhodišča 5,30 ms (95 % IZ: 4,40; 6,24 ms) pri povprečni opaženi vrednosti Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja po dajanju priporočenega odmerka glazdegiba 100 mg enkrat na dan.
Klinična učinkovitost in varnost
Zdravilo Daurismo v kombinaciji z majhnim odmerkom citarabina so preučevali v multicentrični, randomizirani, odprti študiji 2. faze (Študija 1) pri skupno 132 bolnikih, med katerimi je bilo
116 bolnikov s predhodno nezdravljeno de novo ali sekundarno AML, ki niso bili primerni za prejemanje intenzivne kemoterapije, kot je bilo opredeljeno z izpolnjevanjem vsaj enega od naslednjih kriterijev: a) starost > 75 let, b) huda srčna bolezen, c) izhodiščno stanje zmogljivosti 2 po skupini ECOG (eastern cooperative oncology group) ali d) serumski kreatinin ob izhodišču > 1,3 mg/dl.
Bolnike so randomizirali v razmerju 2 : 1 na prejemanje bodisi zdravila Daurismo (100 mg peroralno enkrat na dan) in majhnega odmerka citarabina (20 mg s.c. dvakrat na dan od 1. do 10. dne
28-dnevnega cikla) (n = 78) bodisi samo majhnega odmerka citarabina (n = 38) v 28-dnevnih ciklih do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolnike so glede na citogenetiko ob randomizaciji stratificirali po prognostičnem dejavniku tveganja (ugodno/srednje ugodno ali neugodno).
Demografski podatki in značilnosti bolezni ob izhodišču so prikazani v preglednici 7. Skupini zdravljenja sta bili na splošno uravnoteženi glede demografskih podatkov in značilnosti bolezni ob izhodišču. V obeh skupinah je imelo 40 % bolnikov z AML neugodno citogenetsko tveganje, 60 % pa ugodno/srednje ugodno citogenetsko tveganje.
Učinkovitost so ugotavljali z izboljšanjem celokupnega preživetja (OS – overall survival, opredeljeno od datuma randomizacije do smrti iz kateregakoli vzroka) v skupini, ki je prejemala zdravilo Daurismo in majhen odmerek citarabina, v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo majhen odmerek citarabina. Po medianem spremljanju približno 20 mesecev z 81 % opaženih smrti je bila med bolniki z AML skupina, ki je prejemala zdravilo Daurismo in majhen odmerek citarabina, boljša od skupine, ki je prejemala samo majhen odmerek citarabina (slika 1). Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 8.
Preglednica 7. Demografski podatki in značilnosti bolezni ob izhodišču pri bolnikih z AML
| Demografski podatki in značilnosti bolezni | Zdravilo Daurismo in majhen odmerek citarabina(n = 78) | Samo majhen odmerek citarabina (n = 38) |
| Demografski podatki | ||
| Starostmediana (najmanj, največ) (leta)≥ 75 let n (%) | 77 (64; 92)48 (62) | 76 (58; 83)23 (61) |
| Spol, n (%)moški ženski | 59 (76)19 (24) | 23 (61)15 (39) |
| Rasa, n (%)belcitemnopolti ali Afroameričani Azijci | 75 (96)1 (1)2 (3) | 38 (100)0 (0)0 (0) |
| Značilnosti bolezni | ||
| Anamneza bolezni, n (%)de novo AML sekundarna AML | 38 (49)40 (51) | 18 (47)20 (53) |
| Predhodna uporaba hipometilacijskegazdravila (decitabin ali azacitidin), n (%) | 11 (14) | 6 (16) |
| PS po ECOGa, n (%)0 do 12 | 36 (46)41 (53) | 20 (53)18 (47) |
| Stanje citogenetskega tveganja, n (%)ugodno/srednje ugodno neugodno | 49 (63)29 (37) | 21 (55)17 (45) |
| Huda srčna bolezen ob izhodišču, n (%) | 52 (67) | 20 (53) |
| Serumski kreatinin ob izhodišču > 1,3 mg/dl, n (%) | 15 (19) | 5 (13) |
Okrajšave: AML = akutna mieloična levkemija; PS po ECOG = stanje zmogljivosti (performance status) po skupini ECOG (eastern cooperative oncology group); n = število bolnikov.
a Pri 1 bolniku v skupini, ki se je zdravila z zdravilom Daurismo in majhnim odmerkom citarabina, niso poročali o izhodiščnem stanju zmogljivosti po ECOG.
Preglednica 8. Rezultati učinkovitosti pri AML iz Študije 1
| Opazovani dogodek/študijska populacija | Zdravilo Daurismo in majhen odmerekcitarabina | Samo majhen odmerek citarabina |
| OS v študijski populaciji z AML | n = 78 | n = 38 |
| mediano preživetje, meseci (95 % IZ) | 8,3 (4,7; 12,2) | 4,3 (1,9; 5,7) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)a | 0,463 (0,299; 0,717) | |
| vrednost pb | 0,0002 | |
| OS v študijski populaciji z de novo AML | n = 38 | n = 18 |
| mediano preživetje, meseci (95 % IZ) | 6,6 (3,7; 12,4) | 4,3 (1,3; 10,7) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)a | 0,670 (0,362; 1,239) | |
| vrednost pb | 0,0991 | |
| OS v študijski populaciji s sekundarno AML | n = 40 | n = 20 |
| mediano preživetje, meseci (95 % IZ) | 9,1 (4,4; 16,5) | 4,1 (1,5; 6,4) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)a | 0,287 (0,151; 0,548) | |
| vrednost pb | < 0,0001 | |
| Skupina z ugodnim/srednje ugodnimcitogenetskim tveganjem | n = 49 | n = 21 |
| mediano preživetje, meseci (95 % IZ) | 11,1 (7,1; 14,9) | 4,4 (1,8; 8,7) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)a | 0,417 (0,233; 0,744) | |
| vrednost pb | 0,0011 | |
| Skupina z neugodnim citogenetskim tveganjem | n = 29 | n = 17 |
| mediano preživetje, meseci (95 % IZ) | 4,4 (3,4; 9,1) | 3,1 (1,1; 6,4) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)a | 0,528 (0,273; 1,022) | |
| vrednost pb | 0,0269 | |
Okrajšave: AML = akutna mieloična levkemija; IZ = interval zaupanja; n = število bolnikov; OS = celokupno preživetje (overall survival).
a. Razmerje ogroženosti (zdravilo Daurismo in majhen odmerek citarabina/samo majhen odmerek citarabina) na osnovi Coxovega modela sorazmernih tveganj, stratificiranega po prognostični skupini.
b. 1-stranska vrednost p iz stratificiranega log-rank testa na osnovi citogenetskega tveganja.
Skupina zdravljenja:
Daurismo 100 mg + LDAC
Samo LDAC
Mediano OS (95 % IZ)
Daurismo 100 mg - majhen odmerek citarabina: 8,3 meseca [4,7; 12,2]
samo majhen odmerek citarabina: 4,3 meseca [1,9; 5,7]
Razmerje ogroženosti (95 % IZ): 0,463 [0,299-0,717]
Vrednost p: 0,0002
+ okrnjeno
Število bolnikov s tveganjem:
Daurismo 100 mg - LDAC:
Samo LDAC:
Čas preživetja (meseci)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Verjetnost preživetja
Slika 1. Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja pri bolnikih z AML
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; LDAC = majhen odmerek citarabina (low-dose cytarabine); OS = celokupno preživetje (overall survival).
Izboljšanje OS je bilo konsistentno v vseh vnaprej opredeljenih podskupinah glede na citogenetsko tveganje.
Na podlagi odziva po navedbi raziskovalca so bolniki z AML iz skupine, ki je prejemala zdravilo Daurismo in majhen odmerek citarabina, dosegli številčno večjo stopnjo popolnega odziva
(CR – complete response) (opredeljeno kot absolutno število nevtrofilcev ≥ 1000/μl, število trombocitov ≥ 100 000/μl, < 5 % blastnih celic v kostnem mozgu, neodvisnost od transfuzije in odsotnost ekstramedularne bolezni) (17,9 % [95 % IZ: 9,4 %; 26,5 %]) v primerjavi z bolniki iz skupine, ki je prejemala samo majhen odmerek citarabina (2,6 % [95 % IZ: 0,0 %; 7,7 %]).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Daurismo za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju AML (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po enkratnem 100 mg odmerku glazdegiba hitro pride do največje koncentracije v plazmi, z medianim Tmax 2 uri. Po večkratnem odmerjanju 100 mg enkrat na dan do doseženega stanja dinamičnega ravnovesja je bil mediani Tmax glazdegiba od približno 1,3 ure do 1,8 ure.
Učinek hrane
Po peroralni uporabi tablet glazdegiba je povprečna absolutna biološka uporabnost 77,1 % v primerjavi z intravensko uporabo. Dajanje glazdegiba z zelo mastnim, visokokaloričnim obrokom je povzročilo 16 % manjšo izpostavljenost (AUCinf) v primerjavi z dajanjem zjutraj, na tešče. Vpliv hrane na farmakokinetiko glazdegiba ne velja za klinično pomembnega. Glazdegib se lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Po odmerjanju 100 mg glazdegiba enkrat na dan je bila pri bolnikih z rakom povprečna vrednost (koeficient variance, % KV) Cmax glazdegiba 1252 ng/ml (44 %), AUCtau pa 17 210 ng•h/ml (54 %).
Porazdelitev
Vezava glazdegiba in vitro na humane beljakovine v plazmi znaša 91 %. Povprečni (% KV) navidezni volumen porazdelitve (Vz/F) je po enkratnem 100 mg odmerku glazdegiba pri bolnikih s hematološkimi malignimi boleznimi znašal 188 (20) l.
Biotransformacija
Primarne presnovne poti glazdegiba sestavljajo N-demetilacija, glukuronidacija, oksidacija in dehidrogenacija. V plazmi sta N-desmetilni in N-glukuronidni presnovek glazdegiba prispevala k 7,9 % oziroma 7,2 % radioaktivnosti v obtoku. Drugi presnovki v plazmi so posamično prispevali k
< 5 % radioaktivnosti v obtoku.
Študije in vitro medsebojnega delovanja Zaviranje in indukcija encimov CYP in vitro
Študije in vitro so pokazale, da zaviralci in induktorji encima CYP3A4 vplivajo na glazdegib. Glejte poglavje 4.5 za nadaljnjo razpravo o zmernih induktorjih CYP3A4. Močan zaviralec CYP3A4 je pri zdravih preskušancih povečal povprečno vrednost površine pod krivuljo (AUCinf) enkratnega 200 mg peroralnega odmerka glazdegiba za ~2,4-krat, največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) pa za 40 %.
Močan induktor CYP3A4 je pri zdravih preskušancih zmanjšal povprečno vrednost AUCinf enkratnega 100 mg odmerka glazdegiba za 70 %, vrednost Cmax pa za 35 %. Uporabi glazdegiba z močnimi
induktorji se je treba izogibati, pri sočasnem dajanju glazdegiba z močnimi zaviralci CYP3A4 pa je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
Izločanje
Povprečni (± SD) razpolovni čas glazdegiba v plazmi je pri bolnikih znašal 17,4 ± 3,7 ure po enkratnem odmerku 100 mg glazdegiba. Geometrična sredina peroralnega očistka po večkratnem odmerjanju je znašala 6,45 l/h. Po peroralnem dajanju radioaktivno označenega 100 mg odmerka glazdegiba zdravim preskušancem so v urinu odkrili povprečno 48,9 % dane radioaktivnosti, v blatu pa 41,7 %. Celokupna povprečna masna bilanca dane radioaktivnosti v izločkih je bila 90,6 %.
Nespremenjeni glazdegib je bil glavna sestavina v človeški plazmi, kjer je predstavljal 69,4 % celotne z zdravilom povezane snovi. Nespremenjeni glazdegib, ki so ga odkrili v urinu in blatu, je predstavljal 17,2 % oziroma 19,5 % odmerka.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izpostavljenost glazdegibu v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax in AUCtau) se je povečevala sorazmerno z odmerkom v razponu odmerjanja od 5 mg do 600 mg enkrat na dan.
Posebne populacije
Okvara jeter
Podatki iz namenskega farmakokinetičnega preskušanja so pokazali, da je bila izpostavljenost skupnemu glazdegibu v plazmi (AUCinf in Cmax) podobna pri preskušancih z normalnim delovanjem jeter in preskušancih z zmerno okvaro jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh), pri preskušancih s hudo okvaro jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh) pa sta bili vrednosti geometrične sredine AUCinf in Cmax 24 % oziroma 42 % manjši v primerjavi s skupino z normalnim delovanjem jeter.
Izpostavljenost nevezanemu glazdegibu (nevezana AUCinf) se je pri preskušancih z zmerno okvaro povečala za 18 %, pri preskušancih s hudo okvaro pa za 16 % v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem jeter. Največja izpostavljenost nevezanemu glazdegibu (nevezana Cmax) se je povečala za 1 % pri preskušancih z zmerno okvaro jeter in zmanjšala za 11 % pri preskušancih s hudo okvaro jeter v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem jeter. Te spremembe ne veljajo za klinično pomembne.
Okvara ledvic
Podatki iz namenskega farmakokinetičnega preskušanja pri preskušancih z različnimi stopnjami okvare delovanja ledvic kažejo, da se je skupna izpostavljenost glazdegibu (AUCinf) pri preskušancih z zmerno okvaro ledvic (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) povečala za 105 %, pri preskušancih s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min) pa za 102 % v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem ledvic (eGFR ≥ 90 ml/min). Največja izpostavljenost glazdegibu (Cmax) se je pri preskušancih z zmerno okvaro ledvic povečala za 37 %, pri preskušancih s hudo okvaro ledvic pa za 20 % v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem ledvic. Te spremembe ne veljajo za klinično pomembne.
Starejši bolniki
Med bolniki, ki so jim dodelili zdravljenje z zdravilom Daurismo in majhnim odmerkom citarabina (n = 88; Študija 1), jih je bilo 97,7 % starih 65 let ali več, 60,2 % pa 75 let ali več. Študija 1 ni vključevala zadostnega števila bolnikov, mlajših od 65 let, da bi bilo mogoče določiti razlike v neželenih učinkih v primerjavi s tistimi, o katerih so poročali bolniki, starejši od 65 let.
Starost, rasa, spol in telesna masa
Podatki pri bolnikih, mlajših od 65 let, so omejeni. Populacijske farmakokinetične analize pri odraslih bolnikih (n = 269) kažejo, da starost, spol, rasa in telesna masa nimajo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko glazdegiba.
Farmacevtski podatki - Daurismo 100 mg
Jedro tablete
natrijev karboksimetilškrob mikrokristalna celuloza (E460(i))
kalcijev hidrogenfosfat (brezvodni) (E341ii) magnezijev stearat (E470b)
Filmska obloga
laktoza monohidrat hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) makrogol (E1521) triacetin (E1518)
rumeni železov oksid (E172)
rdeči železov oksid (E172) (samo 100 mg tablete)
Pretisni omot iz PVC (polivinilklorida), zapečaten z aluminijasto folijo, ki vsebuje 10 filmsko obloženih tablet, ali plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE – high-density polyethylene) s polipropilensko zaporko, ki vsebuje 30 ali 60 filmsko obloženih tablet.
Daurismo 25 mg filmsko obložene tablete
Ena škatla vsebuje 60 filmsko obloženih tablet v 6 pretisnih omotih. Ena škatla vsebuje 60 filmsko obloženih tablet v plastenki iz HDPE.
Daurismo 100 mg filmsko obložene tablete
Ena škatla vsebuje 30 filmsko obloženih tablet v 3 pretisnih omotih. Ena škatla vsebuje 30 filmsko obloženih tablet v plastenki iz HDPE.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.