Spevigo 450 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Spevigo 450 mg
Zdravilo Spevigo je indicirano za zdravljenje izbruhov generalizirane pustulozne psoriaze (GPP) pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več, v obliki monoterapije.
Zdravljenje morajo uvesti in nadzorovati zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem bolnikov z vnetnimi boleznimi kože.
Zdravljenje se lahko začne z napolnjeno injekcijsko brizgo kot podkožna injekcija za preprečevanje izbruhov GPP (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za zdravilo Spevigo 150 mg in 300 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi) ali z intravenskim odmerkom spesolimaba za zdravljenje izbruha GPP.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek za zdravljenje izbruhov GPP pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več, ki tehtajo vsaj 40 kg, je enkratni 900-mg odmerek (dve viali po 450 mg) v obliki intravenske infuzije. Če simptomi izbruha bolezni vztrajajo, se lahko 1 teden po začetnem odmerku aplicira dodatni 900-mg odmerek.
Zdravila Spevigo niso preučevali pri bolnikih s telesno maso manjšo od 40 kg. Na podlagi farmakokinetičnega modeliranja in simulacije je priporočeni odmerek za mladostnike, stare 12 let in več, ki tehtajo ≥ 30 in < 40 kg, enkratni 450-mg odmerek (ena viala po 450 mg) v obliki intravenske infuzije (glejte poglavje 5.2). Če simptomi izbruha bolezni vztrajajo, se lahko 1 teden po začetnem odmerku aplicira dodaten 450-mg odmerek (ena viala po 450 mg).
Klinični podatki za zdravljenje nadaljnjih izbruhov so zelo omejeni (glejte poglavje 4.4).
Klinični podatki za sočasno uporabo drugih zdravil za zdravljenje GPP in spesolimaba so omejeni. Spesolimab se ne sme uporabljati za zdravljenje izbruha bolezni v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje GPP, npr. sistemskimi imunosupresivi (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Posebne populacije
Starejši
Prilagajanje odmerka ni potrebno.
Ledvična ali jetrna okvara
Spesolimaba pri teh populacijah bolnikov niso formalno proučevali. Na splošno ni pričakovati, da bi te bolezni kakor koli klinično pomembno vplivale na farmakokinetiko monoklonskih protiteles, zato prilagajanje odmerka ni potrebno.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost spesolimaba pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo je namenjeno samo za intravensko infuzijo. Ne sme se dajati s hitro intravensko infuzijo ali v obliki bolusa.
Po redčenju z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje se zdravilo daje v obliki 90-minutne neprekinjene intravenske infuzije po intravenski liniji, ki vsebuje sterilen, nepirogen linijski filter z majhno vezavo beljakovin (velikost por 0,2 mikrona). Skozi isti intravenski dostop sočasno ni dovoljeno dajati drugih infuzij.
V primerih, ko se infundiranje upočasni ali začasno prekine, skupni čas infundiranja (vključno s časom prekinitve) ne sme biti daljši od 180 minut (glejte poglavje 4.4).
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Okužbe
Spesolimab lahko poveča tveganje za okužbe (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih s kronično okužbo ali ponavljajočo se okužbo v anamnezi je treba pretehtati morebitna tveganja in pričakovane klinične koristi zdravljenja, preden se jim predpiše spesolimab. Zdravljenje s spesolimabom se ne sme uvesti pri bolnikih s kakršno koli klinično pomembno aktivno okužbo, dokler okužba ne izzveni ali se ustrezno ne zdravi. Bolnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z zdravnikom, če se po zdravljenju s spesolimabom pojavijo znaki ali simptomi klinično pomembne okužbe.
Ocena glede tuberkuloze pred zdravljenjem
Pred začetkom zdravljenja s spesolimabom je bolnike treba oceniti glede okužbe s tuberkulozo (TB). Spesolimab je kontraindiciran pri bolnikih z aktivno okužbo s TB (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih z latentno TB, TB v anamnezi ali možno predhodno izpostavljenostjo osebam z aktivno tuberkulozo, pri katerih ni mogoče potrditi, da so prejeli ustrezno zdravljenje, je treba pred začetkom zdravljenja s spesolimabom razmisliti o zdravljenju TB. Po zdravljenju s spesolimabom je treba bolnike spremljati glede znakov in simptomov aktivne TB.
Preobčutljivost in z infuzijo povezane reakcije
Pri uporabi monoklonskih protiteles, kot je spesolimab, se lahko pojavijo preobčutljivost in z infuzijo povezane reakcije. Preobčutljivost lahko vključuje takojšnje reakcije, kot je anafilaksija, in zapoznele reakcije, kot je reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).
Pri bolnikih, zdravljenih s spesolimabom, so poročali o takojšnjih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaktičnimi reakcijami (glejte poglavje 4.8).
Če se pri bolniku pojavijo znaki anafilaksije ali druge resne preobčutljivosti, je treba zdravljenje s spesolimabom nemudoma prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.3).
Če se pri bolniku med intravenskim infundiranjem pojavi blaga ali zmerna preobčutljivost ali druga z infundiranjem povezana reakcija, je treba zdravljenje prekiniti in razmisliti o ustreznem medikamentoznem zdravljenju (npr. s sistemskimi antihistaminiki in/ali kortikosteroidi). Ko reakcija izzveni, se lahko infundiranje nadaljuje z zmanjšano hitrostjo infundiranja, ki se postopoma povečuje, da se infundiranje dokonča (glejte poglavje 4.2).
Uporaba pri bolnikih z neposrednim, življenjsko nevarnim izbruhom GPP
Izkušenj z uporabo spesolimaba pri bolnikih z neposrednim, življenjsko nevarnim izbruhom GPP ali izbruhom, ki zahteva intenzivno zdravljenje, ni.
Sočasna uporaba z drugimi zdravili za zdravljenje GPP
Varnost in učinkovitost spesolimaba v kombinaciji z imunosupresivi, vključno z biološkimi zdravili, nista bili sistematično ocenjeni (glejte poglavje 4.5). V klinični študiji zdravljenja izbruhov GPP je bilo pri večini drugih zdravil (biološka zdravila, druga sistemska imunomodulacijska zdravila) potrebno obdobje premora v zdravljenju (»washout«), zdravljenje z nekaterimi zdravili pa so pred začetkom zdravljenja s spesolimabom prekinili brez obdobja premora v zdravljenju (metotreksat, ciklosporin, retinoidi, zdravila za lokalno uporabo) (glejte poglavje 5.1).
Sočasna uporaba drugih imunosupresivov in spesolimaba ni priporočljiva. Ob začetku zdravljenja s spesolimabom je treba prekiniti zdravljenje z drugimi zdravili za zdravljenje GPP in za zdravljenje izbruha sočasna uporaba drugih zdravil ni dovoljena (npr. sistemskih imunosupresivov).
Ponovno zdravljenje
Na voljo so zelo omejeni podatki o učinkovitosti in varnosti za ponovno zdravljenje s spesolimabom pri ponovnem izbruhu. V študiji Effisayil 1 je pet bolnikov prejelo ponovno zdravljenje za nadaljnje nove izbruhe in so jih spremljali najmanj 8 tednov.
Cepljenja
Ni znano, ali spesolimab vpliva na učinkovitost cepiv.
Podatki o morebitnem sekundarnem prenosu okužbe z živimi cepivi pri bolnikih, ki prejemajo spesolimab, niso na voljo (glejte poglavje 4.5). Časovni razmik med cepljenji z živimi cepivi in začetkom zdravljenja s spesolimabom mora biti najmanj 4 tedne. Živa cepiva se ne smejo dajati še najmanj 16 tednov po zdravljenju s spesolimabom.
Za dodatne informacije o imunizaciji pred začetkom zdravljenja za preprečevanje izbruhov GPP glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Spevigo 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi.
Periferna nevropatija
Ni znano kakšna je možnost pojava periferne nevropatije pri uporabi spesolimaba. V kliničnih preskušanjih s spesolimabom so poročali o primerih periferne nevropatije. Zdravniki morajo biti pozorni na simptome, ki bi lahko kazali na nov pojav periferne nevropatije.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Polisorbati
To zdravilo vsebuje 3 mg polisorbata 20 v eni 7,5-ml viali. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Pri bolnikih z GPP ni pričakovati, da bi bil spesolimab povzročitelj s citokini posredovanih medsebojnih delovanj preko CYP.
Sočasno s spesolimabom ni dovoljeno dajati živih cepiv (glejte poglavje 4.4).
Izkušnje s sočasno uporabo spesolimaba in imunosupresivov pri bolnikih z GPP so omejene (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi spesolimaba pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Predklinične študije, pri katerih so uporabili nadomestno monoklonsko protitelo proti za miši specifičnemu IL36R, ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Znano je, da človeški imunoglobulin (IgG) prehaja skozi placento. Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi spesolimaba bolje izogibati.
Dojenje
Podatkov o izločanju spesolimaba v materino mleko ni. Pri človeku v prvih nekaj dneh po rojstvu
pride do izločanja protiteles IgG v mleko, njihova koncentracija pa se kmalu zatem zmanjša na nizko raven. Posledično v prvih nekaj dneh lahko pride do prenosa protiteles IgG na novorojenčka preko mleka. V tem kratkem obdobju tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Pozneje se spesolimab med dojenjem lahko uporablja, če je to klinično potrebno. Če je bilo zdravljenje prekinjeno pred zadnjim trimesečjem nosečnosti, se dojenje lahko začne takoj po rojstvu.
Plodnost
Podatki o vplivu spesolimaba na plodnost pri človeku niso na voljo. Študije na miših, pri katerih so uporabili nadomestno monoklonsko protitelo proti za miši specifičnemu IL36R, ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost, ki bi bili posledica antagonizma IL36R (glejte
poglavje 5.3).
Zdravilo Spevigo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali, so okužbe (17,1 %), pri čemer so o resni okužbi sečil poročali pri 1 bolniku (2,9 %) (glejte Opis izbranih neželenih učinkov).
Preglednica neželenih učinkov
V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih MedDRA in skupinah pogostnosti v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužbaa) | zelo pogosti |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostb) | neznana pogostnost |
| Bolezni kože in podkožja | pruritus | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcije na mestu injiciranja | zelo pogostic) |
| utrujenost | pogosti |
a) okužbi, o katerih so najpogosteje poročali, sta bili okužba sečil (pogosti) in okužba zgornjih dihal (zelo pogosti)
b) na podlagi podatkov iz odprtih podaljšanih preskušanj in izkušenj iz obdobja trženja
c) v preskušanju Effisayil 1 o tem niso poročali
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
Med 1-tedenskim s placebom nadzorovanim obdobjem v preskušanju Effisayil 1 so o okužbah poročali pri 17,1 % bolnikov, zdravljenih s spesolimabom, v primerjavi s 5,6 % bolnikov, ki so prejeli placebo. V preskušanju Effisayil 1 so o resni okužbi (okužbi sečil) poročali pri 1 bolniku (2,9 %) v skupini s spesolimabom, v skupini s placebom pa o njej niso poročali pri nobenem bolniku.
V s placebom nadzorovanem obdobju do 48 tednov so v preskušanju Effisayil 2 o okužbah poročali pri 33,3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Spevigo, in pri 33,3 % bolnikov, zdravljenih s placebom. V preskušanju Effisayil 2 so o resnih okužbah poročali pri 3 bolnikih (3,2 %) v skupini z zdravilom Spevigo in pri nobenem bolniku v skupini s placebom.
Okužbe, ki so jih opažali v kliničnih preskušanjih s spesolimabom, so bile na splošno blage do
zmerne, pri čemer ni bilo očitnega vzorca povezave s patogenom ali vrsto okužbe.
Preobčutljivost
Preobčutljivost zajema takojšnje sistemske preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktično reakcijo. O takojšnjih sistemskih preobčutljivostnih reakcijah so poročali v odprtih podaljšanih preskušanjih in v obdobju trženja.
Reakcije na mestu injiciranja
Reakcije na mestu injiciranja vključujejo eritem, oteklino, bolečino, induracijo, občutek toplote, eksfoliacijo, papulo, pruritus, izpuščaj in urtikarijo na mestu injiciranja. Reakcije na mestu injiciranja so bile običajne blage do zmerne.
Pediatrična populacija
Razpoložljivi podatki za mladostnike so omejeni. 8 mladostnikov z GPP, starih od 14 do 17 let, je bilo vključenih v preskušanje Effisayil 2 (glejte poglavje 5.1). Na splošno je bil varnostni profil pri mladostnikih, ki so se zdravili s spesolimabom (n = 6), skladen z varnostnim profilom pri odraslih in ni bilo ugotovljenih novih pomislekov glede varnosti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največji odmerek spesolimaba, ki so ga dajali v kliničnih preskušanjih, je bil 1200 mg intravensko ali podkožno. Neželeni učinki, ki so jih opažali pri preiskovancih, ki so prejeli enkraten ali ponavljajoče se odmerke do 1200 mg, so bili skladni z že znanim varnostnim profilom spesolimaba.
V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da se bolnika spremlja glede kakršnih koli znakov ali simptomov neželenih učinkov in uvede simptomatsko zdravljenje, če je to potrebno.
Farmakološke lastnosti - Spevigo 450 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC22
Mehanizem delovanja
Spesolimab je humanizirano antagonistično monoklonsko protitelo IgG1 (imunoglobulin G1), ki zavira signaliziranje humanega receptorja za interlevkin 36 (IL36R). Vezava spesolimaba na IL36R prepreči poznejšo aktivacijo IL36R preko njegovih ligandov (IL36 α, β in γ) ter navzdolnjo aktivacijo provnetnih poti.
Farmakodinamični učinki
Po zdravljenju bolnikov z GPP z intravenskim spesolimabom so po 1 tednu v serumu in koži opazili znižane ravni C-reaktivnega proteina (CRP), IL6, s celicami T pomagalkami (Th1/Th17) posredovanih citokinov, s keratinociti posredovanih vnetnih označevalcev, nevtrofilnih mediatorjev in provnetnih citokinov v primerjavi z izhodiščem, kar je bilo povezano z zmanjšanjem klinične resnosti. Ta znižanja ravni bioloških označevalcev so postala izrazitejša pri zadnjem merjenju v 8. tednu
preskušanja Effisayil 1. Klinična učinkovitost in varnost
Effisayil 1 (1368-0013)
Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano študijo (Effisayil 1) so izvedli za oceno klinične učinkovitosti in varnosti spesolimaba pri odraslih bolnikih z izbruhi generalizirane pustulozne psoriaze (GPP), diagnosticiranih po merilih evropske mreže strokovnjakov za redko in hudo psoriazo (ERASPEN – European Rare And Severe Psoriasis Expert Network), ne glede na stanje mutacije IL36RN. Bolnike so randomizirali, če so imeli izbruh zmerne do hude GPP, ki so ga opredelili na podlagi skupnega rezultata zdravnikove splošne ocene generalizirane pustulozne psoriaze
(GPPGA – Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment) (v razponu od 0 [brez] do 4 [huda]) najmanj 3 (zmerna), prisotnosti svežih pustul (pustul, ki so se pojavile na novo ali so se poslabšale), podocene pustulacije po GPPGA najmanj 2 (blaga) in prekritosti najmanj 5 % telesne površine z eritemom ter prisotnosti pustul. Bolniki so morali pred randomizacijo prekiniti sistemsko in lokalno zdravljenje GPP (glejte preglednico 2). Bolnike z življenjsko nevarnim izbruhom GPP in bolnike, ki so potrebovali intenzivno zdravljenje, so izključili iz študije.
Preglednica 2: Najkrajši čas med prekinitvijo zdravljenja z nedovoljenimi zdravili za zdravljenje GPP in randomizacijo (Effisayil 1)*
| Trajanje obdobja premora v zdravljenju (»washout«) | Zdravila ali razred zdravil |
| 2 meseca | adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guselkumab, infliksimab, iksekizumab, natalizumab, risankizumab, rituksimab, sekukinumab, tildrakizumab, ustekinumab, visilizumab,raziskovalna zdravila za psoriazo (nebiološka zdravila) |
| 6 tednov | etanercept |
| 30 dni | sistemska imunomodulacijska zdravila (npr. kortikosteroidi**, ciklofosfamid), tofacitinib, apremilast; druga sistemska zdravila za zdravljenje psoriaze (npr. fumarati), kateri koli raziskovalni pripomoček ali zdravilo (razen zdravil za psoriazo);fotokemoterapija (npr. PUVA); afereza z adsorpcijo granulocitov in monocitov |
| 7 dni | anakinra |
* Zdravljenje se ni začelo 1 teden pred randomizacijo: fototerapija (npr. UVA, UVB), topikalno zdravljenje psoriaze ali katere koli druge bolezni kože (npr. topikalni kortikosteroidi, topikalni analogi vitamina D, katran, antralin, topikalni retinoidi); zdravljenje se ni začelo 2 tedna pred randomizacijo, v 2 tednih pred randomizacijo se odmerek ni povečal, zdravilo pa je moralo biti ukinjeno pred prejemom prvega odmerka: metotreksat, ciklosporin, retinoidi.
** Za inhalacijske kortikosteroide za zdravljenje astme ali kortikosteroidne kapljice, ki se dajejo v oko ali uho, ni omejitev.
Primarni opazovani dogodek v študiji je bil delež bolnikov s podoceno pustulacije po GPPGA 0 (kar je pomenilo, da ni bilo vidnih pustul) 1 teden po zdravljenju. Ključni sekundarni opazovani dogodek v študiji je bil delež bolnikov s skupno oceno po GPPGA 0 ali 1 (čista ali skoraj čista koža) po 1 tednu. Pri podoceni pustulacije po GPPGA 0 in skupni oceni po GPPGA 0/1 so v primerih uporabe drugega zdravila (t.i. »escape medication«) (zdravljenja po izbiri raziskovalca, če se je bolezen poslabšala), rešilnega zdravila (enkratnega 900-mg intravenskega odmerka spesolimaba) ali manjkajočih podatkov, bolnike opredelili kot neodzivne (NRI-non responder imputation).
Skupno so randomizirali 53 bolnikov (2 : 1) na prejem enkratnega 900-mg intravenskega odmerka spesolimaba (n = 35) ali placeba (n = 18). Bolniki v obeh zdravljenih skupinah, ki so po 1 tednu še vedno imeli simptome izbruha bolezni, so lahko razkrito prejeli enkratni 900-mg intravenski odmerek spesolimaba, kar je povzročilo, da je 8. dan 12 bolnikov (34 %) v skupini s spesolimabom prejelo drugi odmerek spesolimaba in 15 bolnikov (83 %) v skupini s placebom en odmerek spesolimaba.
Poleg tega je 6 bolnikov (4 v skupini s spesolimabom; 2 v skupini s placebom) prejelo zdravljenje
izbruha z enkratnim 900-mg intravenskim odmerkom spesolimaba zaradi ponovitve izbruha po
8. dnevu.
Preiskovano populacijo je sestavljalo 32 % moških in 68 % žensk. Povprečna starost je bila
43 (razpon: od 21 do 69) let; 55 % bolnikov je bilo Azijcev, 45 % pa je bilo belcev. Večina bolnikov, vključenih v študijo, je imela podoceno pustulacije po GPPGA 3 (43 %) ali 4 (36 %), skupna ocena po GPPGA pri bolnikih pa je bila 3 (81 %) ali 4 (19 %). 24,5 % bolnikov se je predhodno zdravilo z biološkimi zdravili za GPP.
Primarna in ključna sekundarna učinkovitost
Po 1 tednu je bila med skupino s spesolimabom in skupino s placebom statistično značilna razlika v deležu bolnikov, ki so dosegli podoceno pustulacije po GPPGA 0 (kar pomeni, da ni bilo vidnih pustul) in skupno oceno po GPPGA 0 ali 1 (čista ali skoraj čista koža) (glejte preglednico 3).
Preglednica 3: Podocena pustulacije po GPPGA in skupna ocena po GPPGA po 1 tednu (Effisayil 1)
| Placebo | Spesolimab 900 mg i.v. | |
| Število analiziranih bolnikov | 18 | 35 |
| Bolniki, ki so dosegli podoceno pustulacije po GPPGA 0, n (%) | 1 (5,6) | 19 (54,3) |
| Vrednost p* | 0,0004 | |
| Bolniki, ki so dosegli skupno oceno po GPPGA 0 ali 1, n (%) | 2 (11,1) | 15 (42,9) |
| Vrednost p* | 0,0118 | |
GPPGA = zdravnikova splošna ocena generalizirane pustulozne psoriaze; i.v. = intravensko
* enostranska vrednost p
Tako pri primarnem kot ključnem sekundarnem opazovanem dogodku so učinek zdravljenja opazili pri vseh bolnikih ne glede na stanje mutacije IL36RN.
Effisayil 2 (1368-0027)
Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano študijo faze II b (Effisayil 2) so izvedli za oceno učinkovitosti in varnosti spesolimaba za podkožno dajanje pri odraslih in mladostnikih z anamnezo GPP, diagnosticirano po merilih ERASPEN, ne glede na status mutacije IL36RN, ki so imeli v preteklosti vsaj dva izbruha GPP zmerne do hude jakosti. Bolniki so bili randomizirani, če so imeli ob presejanju in randomizaciji skupno oceno GPPGA 0 ali 1. Bolniki so morali sistemsko in topikalno zdravljenje GPP prekiniti pred randomizacijo ali ob njej. Ti bolniki so morali imeti v anamnezi poslabšanje med sočasnim zdravljenjem GPP ali poslabšanje v primeru zmanjšanja odmerka ali prenehanja jemanja teh sočasnih zdravil.
Primarni opazovani dogodek v študiji je bil čas do prvega izbruha GPP do 48. tedna (opredeljeno s podoceno pustulacije po GPPGA ≥ 2 in povišanje skupne ocene GPPGA za ≥ 2 od izhodišča). Ključni sekundarni opazovani dogodek v študiji je bil pojav vsaj enega izbruha do 48. tedna. Dodatni sekundarni opazovani dogodki v 48. tednu so bili čas do prvega poslabšanja glede na lestvico simptomov psoriaze (PSS – Psoriasis Symptom Scale) in glede na dermatološki indeks kakovosti življenja (DLQI – Dermatology Quality of Life Index), ki je določen kot povečanje skupne ocene od izhodišča za 4 točke.
Skupaj so randomizirali 123 bolnikov (1 : 1 : 1 : 1), tako da je vsak prejel eno od štirih zdravljenj (glejte preglednico 4).
Preglednica 4: Zdravljene skupine v študiji Effisayil 2
| Polnilni odmerek | Nadaljnji odmerki | |
| spesolimab | 600 mg podkožno | 300 mg podkožno vsake 4 tedne |
| spesolimab | 600 mg podkožno | 300 mg podkožno vsakih 12 tednov |
| spesolimab | 300 mg podkožno | 150 mg podkožno vsakih 12 tednov |
| Placebo | podkožno zdravljenje | podkožno zdravljenje vsake 4 tedne |
Študijska populacija je zajemala 38,2 % moških in 61,8 % žensk. Povprečna starost je bila 40,4 leta (razpon: od 14 do 75 let), od tega je bilo 8 (6,5 %) mladostnikov (po 2 v vsaki zdravljeni skupini); 64,2 % bolnikov je bilo azijskega porekla, 35,8 % pa belopoltih. Bolniki, vključeni v študijo, so imeli podoceno pustulacije po GPPGA 1 (28,5 %) ali 0 (71,5 %), bolniki pa so imeli skupno oceno GPPGA 1 (86,2 %) ali 0 (13,8 %). Ob randomizaciji je 74,8 % bolnikov prejemalo sistemsko zdravljenje GPP, ki pa je bilo prekinjeno na začetku randomiziranega študijskega zdravljenja.
Čeprav so v študiji Effisayil 2 preučevali 3 režime odmerjanja, je priporočeni režim odmerjanja za preprečevanje izbruhov GPP podkožni polnilni odmerek 600 mg spesolimaba, ki mu sledi podkožni odmerek 300 mg zdravila Spevigo vsake 4 tedne (glejte poglavje 4.2). Spodaj so povzeti rezultati, ki se nanašajo na priporočeni režim odmerjanja.
Bolniki, pri katerih se je pojavil izbruh, so lahko prejeli do dva razkrita 900-mg intravenska odmerka spesolimaba (glejte poglavje 4.2). Intravensko zdravljenje izbruha sta prejela 2 (6,7 %) bolnika v skupini, ki je prejela zdravljenje s priporočenim odmerkom spesolimaba, in 15 (48,4 %) bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.
Zdravljenje s priporočenim odmerkom spesolimaba je v primerjavi s placebom privedlo do statistično pomembnega izboljšanja glede na primarni in ključni sekundarni opazovani dogodek (glejte preglednico 5).
Preglednica 5: Čas do prvega izbruha GPP in pojavitev vsaj enega izbruha GPP do 48. tedna (Effisayil 2)
| Placebo | Priporočeni odmerek spesolimaba | |
| Število analiziranih bolnikov, N | 31 | 30 |
| Bolniki z izbruhi GPP, N (%)* | 16 (51,6) | 3 (10,0) |
| Razmerje ogroženosti (HR)** za čas do prvega izbruha v primerjavi s placebom (95-% IZ) | 0,16(0,05; 0,54) | |
| Vrednost p*** | 0,0005 | |
| Razlika v tveganju za izbruh GPP v primerjavi s placebom (95-% IZ) | –39,0 %(–62,1; –15,9) | |
| Vrednost p**** | 0,0013 | |
* Uporaba intravenskega zdravljenja s spesolimabom ali standardnega zdravljenja za zdravljenje poslabšanja GPP, kot je predpisal raziskovalec, sta veljala kot začetek izbruha GPP.
** Regresijski model po Coxu, stratificiran glede na uporabo sistemskih zdravil za GPP ob randomizaciji
*** Test log-rank, stratificiran glede na uporabo sistemskega zdravljenja GPP ob randomizaciji; enostranska vrednost p
**** Test Cochran-Mantel-Haenszel po multipli imputaciji, stratificiran glede na uporabo sistemskega zdravljenja GPP ob randomizaciji; enostranska vrednost p
Učinkovitost podkožnega priporočenega odmerka spesolimaba v primerjavi s placebom so opazovali kmalu po randomizaciji in opazovanje nadaljevali do 48. tedna (glejte sliko 1).
Slika 1: Čas do prvega izbruha GPP do 48. tedna (Effisayil 2)
Tako za primarni kot za ključni sekundarni dogodek so opazovali učinek zdravljenja pri vseh bolnikih, ne glede na status mutacije IL36RN.
En mladostnik v skupini s placebom je za zdravljenje poslabšanja GPP prejemal standardno zdravljenje, kot je predpisal raziskovalec, in je bil obravnavan kot bolnik z izbruhom GPP. Pri nobenem mladostniku v skupini s priporočenim odmerkom spesolimaba ni prišlo do poslabšanja GPP.
Opazovali so tudi preprečevanje poslabšanja GPP z vidika PSS in DLQI, kot kažejo razmerja ogroženosti za PSS 0,42 (95-% IZ, 0,20; 0,91) in za DLQI 0,26 (95-% IZ, 0,11; 0,62).
Imunogenost
Pri 46 % bolnikov z GPP, zdravljenih z intravenskim spesolimabom v študiji Effisayil 1, so se razvila protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibody). Pri večini preiskovancev, pozitivnih na ADA, so se razvila tudi nevtralizirajoča protitelesa. V študiji Effisayil 2 so se po več subkutanih odmerkih spesolimaba pri 41 % bolnikov razvila ADA. Pri večini preiskovancev, pozitivnih na ADA, so se razvila nevtralizirajoča protitelesa.
Očistek spesolimaba se je povečal skupaj s povečanjem titra ADA.
Ker se pri večini bolnikov v preskušanju Effisayil 1 ni pojavil ponoven izbruh, so podatki o ponovnem zdravljenju bolnikov z ADA (n = 4) omejeni. Trenutno ni znano, ali obstaja korelacija med prisotnostjo ADA proti spesolimabu in ohranjanjem učinkovitosti pri zdravljenju izbruhov. V študiji Effisayil 2 po podkožnem dajanju spesolimaba ni bilo očitnega vpliva prisotnosti ADA na učinkovitost ali varnost.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Spevigo za pediatrično populacijo mlajših od 12 let pri zdravljenju generalizirane pustulozne psoriaze (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Pogojno dovoljenje za promet
Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Populacijski farmakokinetični model so razvili na podlagi podatkov, zbranih pri zdravih preiskovancih, bolnikih z GPP in bolnikih z drugimi boleznimi. Po enkratnem 900-mg intravenskem odmerku je AUC0-∞ (95-odstotni IZ), ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modela, pri običajnem ADA-negativnem bolniku z GPP, znašala 4750 (4510, 4970) µg·dan/ml, Cmax
(95-odstotni IZ) pa 238 (218, 256) µg/ml. Po 600-mg podkožnem polnilnem odmerku spesolimaba, ki mu je sledil 300-mg podkožni odmerek spesolimaba vsake 4 tedne, je bila povprečna (KV%) koncentracija pred naslednjim odmerjanjem v stanju dinamičnega ravnovesja od 33,4 µg/ml (37,6 %) do 42,3 µg/ml (43,0 %).
Absorpcija
Po enkratnem podkožnem odmerku spesolimaba pri zdravih prostovoljcih je bila najvišja koncentracija v plazmi dosežena od 5,5 do 7,0 dni po odmerjanju. Po podkožnem dajanju v trebuh je bila absolutna biološka razpoložljivost nekoliko višja pri višjih odmerkih, in sicer so bile ocenjene vrednosti 58 % pri 150 mg, 65 % pri 300 mg in 72 % pri 600 mg. Na podlagi omejenih podatkov je bila absolutna biološka razpoložljivost v stegnu po subkutanem odmerku 300 mg spesolimaba približno 85 %.
Porazdelitev
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil običajni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 6,4 l.
Biotransformacija
Poti presnove spesolimaba niso opredelili. Ker gre za humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, naj bi se spesolimab po katabolnih poteh razgradil na majhne peptide in aminokisline na podoben način kot endogeni IgG.
Izločanje
Pri linearnem razponu odmerkov (od 0,3 do 20 mg/kg) na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modela je očistek spesolimaba (95-odstotni IZ) pri običajnem ADA-negativnem bolniku z GPP, s telesno maso 70 kg znašal 0,184 l/dan. Končni razpolovni čas je bil 25,5 dneva.
Linearnost/nelinearnost
Pri intravenskem dajanju je bila farmakokinetika spesolimaba linearna, in sicer je bilo povečanje izpostavljenosti pri razponu odmerkov od 0,3 do 20 mg/kg sorazmerno z odmerkom. Tako očistek (Cl) kot končni razpolovni čas sta bila neodvisna od odmerka. Po podkožnem dajanju enojnih odmerkov pa se je izpostavljenost pri razponu odmerkov od 150 mg do 600 mg zaradi rahlo višje biološke razpoložljivosti pri višjih odmerkih povečala nekoliko bolj kot sorazmerno z odmerkom.
Telesna masa
Koncentracije spesolimaba so bile nižje pri preiskovancih z večjo telesno maso in višje pri preiskovancih z nižjo telesno maso. Spesolimaba pri bolnikih z GPP in telesno maso več kot 164 kg niso preučevali.
Na podlagi farmakokinetičnega modeliranja in simulacije je priporočeni odmerek za mladostnike,
stare 12 let in več, ki tehtajo ≥ 30 in < 40 kg, polovica odmerka, priporočenega za odrasle in mladostnike, stare 12 let in več, ki tehtajo vsaj 40 kg (glejte poglavje 4.2).
Izpostavljenost pri bolnikih, ki tehtajo ≥ 30 in < 40 kg in prejmejo zmanjšan odmerek, je po pričakovanjih primerljiva z izpostavljenostjo, ki so jo ugotovili v študijah GPP.
Starejši/spol/rasa
Glede na populacijske farmakokinetične analize starost, spol in rasa nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko spesolimaba.
Jetrna in ledvična okvara
Ker gre za monoklonsko protitelo, ni pričakovati, da bi se spesolimab izločal preko jeter ali ledvic. Uradnih preskušanj za oceno vpliva jetrne ali ledvične okvare na farmakokinetiko spesolimaba niso izvedli.
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala, da bi blaga jeterna okvara oz. blaga ali zmerna ledvična okvara vplivala na sistemsko izpostavljenost spesolimabu.
Pediatrična populacija
Farmakokinetike spesolimaba pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 14 let, niso raziskali. Farmakokinetika spesolimaba v plazmi, opažena pri mladostnikih, je bila skladna s farmakokinetiko spesolimaba v plazmi pri odraslih.
Farmacevtski podatki - Spevigo 450 mg
natrijev acetat trihidrat (E262)
ledocetna kislina (E260) (za uravnavanje pH) saharoza
argininijev klorid polisorbat 20 (E432) voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala
3 leta.
Po odprtju
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo po odprtju razredčiti in infundirati takoj. Po pripravi infuzije
Kemijsko in fizikalno stabilnost razredčene raztopine med uporabo so dokazali za 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 30 °C.
Z mikrobiološkega vidika je treba razredčeno raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če se ne uporabi takoj, je za pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik, običajno pa shranjevanje ne sme biti daljše od 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je redčenje potekalo v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih. V času med pripravo in začetkom dajanja mora biti raztopina za infundiranje zaščitena pred svetlobo v skladu z lokalnimi standardnimi postopki.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Pred uporabo lahko neodprto vialo največ 24 ur shranjujete pri temperaturi do 30 °C, če je shranjena v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po odprtju in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
7,5 ml koncentrata v brezbarvni 10-ml stekleni viali (steklo tipa I) s prevlečenim gumijastim zamaškom in aluminijasto objemno zaporko z modrim plastičnim gumbom.
Velikost pakiranja 2 viali.
To zdravilo je združljivo z infuzijskimi seti, izdelanimi iz polivinilklorida (PVC), polietilena (PE), polipropilena (PP), polibutadiena in poliuretana (PUR), ter linijskimi membranskimi filtri, izdelanimi iz polietersulfona (PES; nevtralni in s pozitivnim nabojem) in poliamida (PA) s pozitivnim nabojem.
Navodila za rokovanje z zdravilom
-
Vialo je treba pred uporabo vizualno pregledati. Če je raztopina motna, razbarvana ali vsebuje velike ali obarvane delce, je vialo treba zavreči.
-
Zdravilo Spevigo je namenjeno samo za enkratno uporabo.
-
Za pripravo raztopine za infundiranje je treba uporabiti aseptično tehniko:
-
Za priporočeni odmerek 900 mg iz 100-ml vsebnika z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje izvlecite 15 ml in jih zavrzite ter količino počasi nadomestite s 15 ml sterilnega koncentrata spesolimaba (dve viali po
450 mg/7,5 ml).
-
Za priporočeni odmerek 450 mg iz 100-ml vsebnika z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje izvlecite 7,5 ml in jih zavrzite ter količino počasi nadomestite s 7,5 ml sterilnega koncentrata spesolimaba (ena viala po
450 mg/7,5 ml).
-
Pred uporabo nežno premešajte. Razredčeno raztopino spesolimaba za infundiranje morate uporabiti takoj.
-
-
Zdravila Spevigo ne smemo mešati z drugimi zdravili. Za dajanje razredčene raztopine spesolimaba za infundiranje lahko uporabite že obstoječo intravensko linijo, če upoštevate zgoraj navedene informacije o združljivosti. Linijo morate pred infundiranjem in po koncu infundiranja izprati z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje. Skozi isti intravenski dostop sočasno ni dovoljeno dajati drugih infuzij.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.