Lysodren 500 mg tablete

Simptomatsko zdravljenje napredovalega (neizrezljivega, metastatskega ali relapsiranega) karcinoma

skorje nadledvične žleze (ACC - adrenocortical carcinoma).

Učinek zdravila Lysodren na nefunkcionalne karcinome skorje nadledvične žleze ni dognan.

Zdravljenje naj uvede in spremlja primerno izkušen zdravnik. Odmerjanje

Zdravljenje pri odraslih je treba začeti z odmerkom 2–3 g mitotana na dan in odmerek progresivno povečevati (npr. v dvotedenskih intervalih), dokler ravni mitotana v plazmi ne dosežejo območja terapevtskih koncentracij 14–20 mg/l.

Če je nadzor simptomov Cushingovega sindroma pri zelo simptomatskih bolnikih nujen, bo morda treba uporabiti večje začetne odmerke od 4–6 g na dan in dnevni odmerek povečevati hitreje (npr. vsak teden).

Na splošno ni priporočljivo uporabiti začetnih odmerkov, večjih od 6 g/dan.

Prilagajanje, nadzorovanje in prekinitev odmerjanja

Cilj prilagajanja odmerka je doseči območje terapevtskih koncentracij (ravni mitotana v plazmi 14–20 mg/l), ki zagotavlja optimalno uporabo zdravila Lysodren ob sprejemljivi varnosti. Nekateri podatki so pokazali, da lahko koncentracije mitotana v plazmi nad 14 mg/l okrepijo učinkovitost (glejte poglavje 5.1). Plazemske koncentracije mitotana višje od 20 mg/l so mogoče povezane s hudimi neželenimi učinki, vključno z nevrotoksičnostjo, in ne prinašajo koristi v smislu učinkovitosti, zato se te mejne vrednosti koncentracije ne sme preseči. Koncentracijo mitotana v plazmi je treba nadzorovati, da se prilagodi odmerek zdravila Lysodren in prepreči doseganje toksičnih koncentracij. Za dodatne informacije o testiranju vzorcev se obrnite na imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali njegovega lokalnega predstavnika (glejte poglavje 7).

Odmerjanje je treba prilagoditi vsakemu bolniku posebej na podlagi nadzorovanja plazemskih koncentracij mitotana in klinične tolerance, dokler plazemske koncentracije mitotana ne dosežejo

območja terapevtskih koncentracij 14–20 mg/l. Ciljna plazemska koncentracija se ponavadi doseže v 3 do 5 mesecih.

Plazemske koncentracije mitotana je treba izmeriti po vsakem prilagajanju odmerka in v pogostih intervalih (npr. vsaka dva tedna), dokler ni dosežen optimalni vzdrževalni odmerek. Pri večjih začetnih odmerkih je treba plazemske koncentracije nadzorovati pogosteje (npr. vsak teden). Upoštevati je treba, da prilagoditve nimajo takojšnjega vpliva na koncentracijo mitotana v plazmi (glejte

poglavje 4.4). Poleg tega je treba zaradi kopičenja v tkivih koncentracijo mitotana v plazmi redno

meriti (npr. enkrat mesečno) po tem, ko je bil vzdrževalni odmerek dosežen.

Redno spremljanje (npr. vsaka dva meseca) plazemske koncentracije mitotana je nujno tudi po prekinitvi zdravljenja. Zdravljenje se lahko nadaljuje, ko je plazemska koncentracija mitotana med 14 in 20 mg/l. Zaradi podaljšanega razpolovnega časa lahko znatne koncentracije v serumu vztrajajo več tednov po koncu zdravljenja.

Če se pojavijo resni neželeni učinki, kot npr. nevrotoksičnost, je morda potrebno začasno prekiniti zdravljenje z mitotanom. V primeru blage toksičnosti je potrebno odmerek zmanjševati, dokler se ne doseže največji prenosljivi odmerek.

Zdravljenje z zdravilom Lysodren naj traja, dokler so opazne klinične koristi zdravila. Če kliničnih koristi ni opaziti po 3 mesecih optimalnega odmerjanja, je treba z zdravljenjem trajno prekiniti.

Posebne populacije bolnikov

Pediatrična populacija

Izkušenj pri otrocih je malo.

Odmerjanje mitotana pri pediatričnih bolnikih ni povsem določeno, vendar se zdi, da je po prilagoditvi

odmerjanja glede na telesno površino, ekvivalentno odmerjanju pri odraslih bolnikih.

Pri otrocih in mladostnikih je treba zdravljenje začeti z odmerkom 1,5 do 3,5 g/m²/dan z namenom doseči 4 g/m²/dan. Plazemske koncentracije mitotana je treba nadzorovati enako kot pri odraslih, posebna pozornost pa je potrebna, ko plazemske koncentracije dosežejo 10 mg/l, saj lahko pride do hitrega povečanja plazemske koncentracije. Odmerek se lahko zmanjša po 2 ali 3 mesecih, glede na plazemske koncentracije mitotana, ali če se pojavi resna toksičnost.

Jetrna okvara

Pri uporabi mitotana pri bolnikih z jetrno okvaro ni izkušenj, zato ni dovolj podatkov, s katerimi bi se lahko priporočil odmerek za to skupino bolnikov. Ker se mitotan presnavlja predvsem preko jeter, se pričakuje, da bodo plazemske koncentracije mitotana višje pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter. Uporaba mitotana pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter ni priporočljiva. Pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim delovanjem jeter je treba biti previden in nadzorovati je treba delovanje jeter. Za te bolnike še posebej priporočamo spremljanje plazemskih koncentracij mitotana (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara

Pri uporabi mitotana pri bolnikih z ledvično okvaro ni izkušenj, zato ni podatkov s katerimi bi se lahko priporočil odmerek za to skupino bolnikov. Uporaba mitotana pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni priporočljiva. V primerih blage do zmerne ledvične okvare pa je potrebna previdnost. Za te bolnike še posebej priporočamo spremljanje plazemskih koncentracij mitotana (glejte poglavje 4.4).

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Pri uporabi mitotana pri starejših bolnikih ni izkušenj, zato ni podatkov s katerimi bi se lahko priporočil odmerek za to skupino bolnikov. Pri teh bolnikih je treba je biti previden, predvsem pa je priporočljivo redno nadzorovati plazemske koncentracije mitotana.

Način uporabe

Skupni dnevni odmerek je treba razdeliti v dva ali tri odmerke, kakor je primerno za bolnika. Tablete

je treba zaužiti s kozarcem vode in med obroki, ki vsebujejo hrano, bogato z maščobami (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba svetovati, naj ne uporabljajo tablet, ki kažejo znake kvarjenja, skrbnikom pa, naj med rokovanjem s tabletami uporabljajo rokavice za enkratno uporabo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Sočasna uporaba s spironolaktonom (glejte poglavje 4.5)

Pred začetkom zdravljenja: Pred začetkom zdravljenja z mitotanom je treba kirurško odstraniti velike metastatske mase, da se zmanjša tveganje za infarkt in krvavitve v tumorju zaradi hitrega citotoksičnega učinka mitotana.

Tveganje za oslabljeno delovanje nadledvične žleze: Vsi bolniki z nefunkcionalnim tumorjem in 75 % bolnikov s funkcionalnim tumorjem kažejo znake oslabljenega delovanja nadledvične žleze. Pri teh bolnikih bo morda potrebno nadomeščanje steroidov. Ker mitotan zviša plazemske koncentracije beljakovin, ki se vežejo na stereoide, so za optimalno odmerjanje nadomestnih steroidov potrebna merjenja prostega kortizola in kortikotropina (ACTH) (glejte poglavje 4.8). Glukokortikoidna insuficienca je pogostejša, vendar se lahko pojavi tudi mineralokortikoidna insuficienca, zato bo morda potrebno ustrezno prilagoditi nadomeščanje steroidov.

Šok, huda travma ali okužba: Ker je poglavitno delovanje mitotana supresija nadledvične žleze, je potrebno zdravljenje začasno prekiniti v primerih šoka, hude travme ali okužbe. V teh primerih je potrebno dajati eksogene steroide, saj nadledvična žleza morda ne začne takoj izločati steroidov. Zaradi povečanega tveganja akutne adrenokortikalne insuficience, je potrebno bolnikom svetovati, da takoj obvestijo svojega zdravnika v primerih poškodbe, okužbe ali katerekoli sočasne druge bolezni.

Spremljanje plazemskih koncentracij: Koncentracijo mitotana v plazmi je treba nadzorovati, da se prilagodi odmerek mitotana, zlasti če se zdravljenje začenja z večjimi odmerki. Za doseganje želenih terapevtskih ravni v območju 14–20 mg/l in izogibanje specifičnim neželenim reakcijam je morda potrebno prilagajanje odmerka (glejte poglavje 4.2). Za dodatne informacije o testiranju vzorcev se obrnite na imetnika dovoljenja za promet z zdravilom ali njegovega lokalnega predstavnika (glejte poglavje 7).

Jetrna ali ledvična okvara: Pri bolnikih s hudo jetrno ali ledvično okvaro ni dovolj podatkov, s katerimi bi lahko upravičili uporabo mitotana. Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno ali ledvično okvaro je potrebna previdnost, zlasti pa je priporočeno spremljanje plazemskih koncentracij mitotana (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, zdravljenih z mitotanom, so opazili hepatotoksičnost. Opazili so primere poškodbe jeter (hepatocelularne, holestatske in mešane) in avtoimunega hepatitisa. Redno je treba opravljati teste delovanja jeter (ravni alanin-transaminaze [ALT], aspartat-transaminaze [AST] bilirubina in alkalne fosfataze [ALP]), zlasti v prvih mesecih zdravljenja ali kadar je treba povečati odmerek. Če sta AST in/ali ALT povišana za > 5 ULN ali ALP ali bilirubin za > 2 ULN, obstaja tveganje za poškodbo jeter/odpoved delovanja jeter. V tem primeru je treba zdravljenje z zdravilom Lysodren prekiniti.

Zdravljenje se lahko nadaljuje po presoji zdravnika, odvisno od resnosti dogodka in bolnikovega kliničnega stanja.

Presnovne in prehranske motnje: Ne glede na odmerjanje zdravila Lysodren je treba redno spremljati trigliceride, zlasti pri bolnikih z dislipidemijo (kot so presnovni sindrom, zloraba alkohola, prehrana z visoko vsebnostjo maščob ...) ali s tveganjem zanjo. V primeru hude hipertrigliceridemije se lahko

razmisli o zdravljenju za zniževanje trigliceridov in prekinitvi zdravljenja z zdravilom Lysodren, saj je

to potencialni vzrok za akutni pankreatitis.

Kopičenje mitotana v tkivih: Maščobno tkivo lahko deluje kot zbiralnik mitotana, zaradi česar se podaljša razpolovni čas in poveča možnost kopičenja mitotana. Posledično se kljub stalnemu odmerku koncentracija mitotana lahko zviša. Zato je spremljanje plazemske koncentracije mitotana (npr. vsaka dva meseca) nujno tudi po prekinitvi zdravljenja, saj lahko pride do podaljšanega sproščanja mitotana. Previdnost in pozorno spremljanje plazemskih koncentracij mitotana sta zelo priporočena pri zdravljenju bolnikov s prekomerno telesno maso in bolnikov, ki so pred kratkim shujšali.

Motnje osrednjega živčnega sistema: Dolgotrajno neprekinjeno dajanje visokih odmerkov mitotana lahko povzroči reverzibilne poškodbe možganov in motnje delovanja. V rednih intervalih je potrebno opravljati vedenjske in nevrološke ocene bolnikov, še posebej če plazemske koncentracije presežejo 20 mg/l (glejte poglavje 4.8).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema: Zdravljenje z mitotanom lahko vpliva na vse krvne celice. Med zdravljenjem z mitotanom so pogosto poročali o levkopeniji (vključno z nevtropenijo), anemiji in trombocitopeniji (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z mitotanom je treba spremljati število rdečih in belih krvničk ter trombocitov.

Čas krvavitve: Pri bolnikih zdravljenih z mitotanom so poročali o podaljšanem času krvavitve. Pri nekaterih bolnikih je lahko čas krvavitve in vitro normalen, vendar s patološko agregacijo trombocitov, povzročeno z adenozin difosfatom (ADP). To je potrebno upoštevati, če se preučuje možnost kirurških posegov (glejte poglavje 4.8).

Varfarin in kumarinu podobna antikoagulacijska zdravila: Kadar se mitotan daje bolnikom, ki uporabljajo kumarinu podobne antikoagulante, je treba bolnike skrbno spremljati zaradi morebitne spremembe odmerka antikoagulacijskega zdravila (glejte poglavje 4.5).

Snovi, ki se presnavljajo preko citokroma P450 in zlasti citokroma 3A4: Mitotan je pospeševalec jetrnih encimov in se mora uporabljati previdno v primerih sočasne uporabe zdravil, na katere vpliva jetrna presnova (glejte poglavje 4.5).

Ženske pred menopavzo: v tej populaciji so opazili večjo pojavnost nemalignih makrocist na jajčnikih, pogosto na obeh jajčnikih in več cist naenkrat. Makrociste na jajčnikih so lahko simptomatske (npr. medenična bolečina ali nelagodje, vaginalna krvavitev ali motnje menstruacije) ali asimptomatske.

Poročali so o posameznih primerih zapletenih cist (torzija adneksov in razpok hemoragične ciste). Po prenehanju jemanja mitotana so opazili izboljšanje. Ženskam je treba svetovati, naj v primeru ginekoloških simptomov, kot je krvavitev in/ali medenična bolečina, poiščejo zdravniško pomoč. Pri ženskah pred menopavzo, ki se zdravijo z mitotanom, je priporočljivo redno spremljanje jajčnikov z ultrazvokom.

Pediatrična populacija: Pri otrocih in mladostnikih lahko v času zdravljenja z mitotanom opazimo nevro-psihološko nazadovanje. V teh primerih je potrebno preiskati delovanje ščitnice, da se odkrije morebitne okvare ščitnice povezane z zdravljenjem z mitotanom.

Spironolakton: Mitotan se ne sme dajati sočasno s spironolaktonom, ker lahko ta učinkovina ovira delovanje mitotana (glejte poglavje 4.3).

Varfarin in kumarinu podobna antikoagulacijska zdravila: Poročajo, da mitotan pospešuje presnavljanje varfarina z indukcijo mikrosomskih encimov v jetrih. To delovanje lahko povzroči potrebo po večjih odmerkih varfarina. Zato je treba bolnike, ki se sočasno zdravijo z mitotanom in kumarinu podobnimi antikoagulacijskimi zdravili, skrbno spremljati zaradi morebitne spremembe odmerka antikoagulacijskega zdravila.

Snovi, ki se presnavljajo preko citokroma P450: Za mitotan je dokazano, da ima pospeševalni učinek na encime citokroma P450. Zaradi tega se lahko spremenijo plazemske koncentracije snovi, ki se presnavljajo preko citokroma P450. Ker ni poznano, kateri izoencimi P450 so vpleteni, je potrebna pazljivost pri sočasnem predpisovanju učinkovin, ki se presnavljajo po tej poti, med drugim tudi antikonvulzivov, rifabutina, rifampicina, grizeofulvina in šentjanževke (Hypericum perforatum). Zlasti je za mitotan dokazano, da inducira citokrom 3A4. Zato se lahko spremenijo plazemske koncentracije snovi, ki se presnavljajo prek citokroma 3A4. Pri sočasnem predpisovanju učinkovin, ki se presnavljajo po tej poti, kot so, med drugimi, sunitinib, etopozid in midazolam, je potrebna previdnost, pri sočasni uporabi z mitotanom pa je treba odmerek ustrezno prilagoditi. Indukcija encimov bo verjetno vztrajala tudi po prenehanju zdravljenja z mitotanom.

Zdravila, ki delujejo na osrednje živčevje: V visokih koncentracijah mitotan lahko povzroči neželene učinke v osrednjem živčnem sistemu (glejte poglavje 4.8). Čeprav specifični podatki o farmakodinamičnih interakcijah v centralnem živčnem sistemu niso na voljo, pa je ta učinek mitotana potrebno upoštevati pri sočasnem predpisovanju zdravil, ki delujejo sedativno na osrednji živčni sistem.

Hrana, bogata z maščobami: Na podlagi podatkov o različnih pripravkih mitotana ugotavljajo, da

jemanje s hrano, bogato z maščobo, pospeši absorpcijo mitotana (glejte poglavje 5.2).

Proteini, ki se vežejo na hormone: Pokazali so, da mitotan poveča plazemske koncentracije proteinov, ki se vežejo na hormone (npr. globulina, ki se veže na spolne hormone (SHBG) in globulina, ki se veže na kortikosteroide (CBG). To je treba upoštevati pri interpretaciji rezultatov hormonskih preiskav, lahko pa tudi povzroči ginekomastijo.

Nosečnost

Podatki iz omejenega števila izpostavitev med nosečnostjo nakazujejo okvare nadledvične žleze pri plodu po izpostavljenosti mitotanu. Mitotan so zaznali v krvi plodove popkovine. Nosečnice je treba opozoriti na morebitno tveganje za plod. Študije vpliva mitotana na razmnoževanje pri živalih niso bile izvedene. V študijah na živalih s podobnimi snovmi so odkrili reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Zdravila Lysodren ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja in po prekinitvi zdravljenja, dokler so koncentracije mitotana v plazmi zaznavne, uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo, kar lahko traja več mesecev. Upoštevati je potrebno podaljšano izločanje mitotana iz telesa po prekinitvi jemanja zdravila Lysodren (glejte poglavje 5.2).

Dojenje

Ker je mitotan lipofilne narave, je verjetno, da se izloča v materinem mleku. Zaradi možnosti resnih neželenih učinkov pri dojenem otroku je dojenje kontraindicirano med jemanjem mitotana (glejte poglavje 4.3) in po prekinitvi zdravljenja, dokler so plazemske koncentracije mitotana zaznavne.

Zdravilo Lysodren ima velik vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike, ki se zdravijo

ambulantno, je treba opozoriti, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev.

Podatki o varnosti temeljijo na literaturi (večinoma retrospektivne študije). Več kot 80 % bolnikov zdravljenih z mitotanom je imelo vsaj eno vrsto neželenih učinkov. Spodaj našteti neželeni učinki zdravila so razvrščeni po organskem sistemu in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena na naslednji

način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki

(≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 1: Pogostnost neželenih reakcij

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezni prebavil so najpogosteje poročane (pri 10 do 100 % bolnikov) in so reverzibilne, ko se odmerek zmanjša. Nekateri učinki (anoreksija) predstavljajo začetne znake motenj centralnega živčnega sistema.

Neželeni učinki na živčevje se pojavijo pri približno 40 % bolnikov. Drugi neželeni učinki na osrednji živčni sistem poročani v literaturi so na primer motnje spomina, nasilnost,osrednji centralni vestibularni sindrom, disartrija in Parkinsonov sindrom. Izgleda, da so hudi neželeni učinki vezani na kumulativno izpostavitev mitotanu. Največja verjetnost pojava teh učinkov je, ko so plazemske koncentracije 20 mg/l ali več. Visoki odmerki in podaljšano jemanje lahko privedejo do motenj delovanja možganov. Izgleda, da so neželeni učinki na živčevje reverzibilni po prekinitvi zdravljenja z mitotanom in po znižanju plazemskih koncentracij (glejte poglavje 4.4).

Videti je, da izpuščaji na koži, o katerih so poročali pri 5 do 25 % bolnikov, niso odvisni od odmerka.

O levkopeniji so poročali pri 8 do 12 % bolnikov. Čas krvavitve je pogosto podaljšan (90 %): povezava z mitotanom ali obstoječim bolezenskim stanjem je tudi nejasna. Ta pojav je potrebno upoštevati, če se preučuje možnost kirurških posegov.

Aktivnosti jetrnih encimov (gama-GT, aminotransferaza, alkalna fosfataza) so običajno povečane. Vrednosti jetrnih encimov se običajno normalizirajo, ko se odmerek mitotana zmanjša ali začasno prekine ali preneha jemati. Vendar pa so o avtoimunskem hepatitisu poročali pri 7 % bolnikov brez dodatnih podatkov o mehanizmu. Opazili so zelo redke resne primere poškodb jeter (akutno odpoved jeter in jetrno encefalopatijo).

Hipogonadizem: opisan je bil hipogonadizem pri moških (s simptomi, kot so ginekomastija,

zmanjšan libido, erektilna disfunkcija, motnje plodnosti).

Ženske pred menopavzo

Opisane so bile nemaligne makrociste na jajčnikih (s simptomi, kot so medenična bolečina, vaginalna

krvavitev, motnje menstruacije, ali brez simptomov).

Pediatrična populacija

V času zdravljenja z mitotanom lahko opazimo nevro-psihološko nazadovanje. V teh primerih je potrebno preiskati delovanje ščitnice, da se odkrije morebitne okvare ščitnice, povezane z mitotanom. Opaziti je mogoče tudi hipotiroidizem in zaostalost v rasti. Pri enem pediatričnem bolniku so pet mesecev po začetku zdravljenja opazili primer encefalopatije, za katerega pa so menili, da ni povezan s povišano ravnijo mitotana v plazmi na 34,5 mg/l. Po šestih mesecih ravni mitotana v plazmi ni bilo mogoče zaznati in bolnik je klinično okreval.

Opazili so estrogenu podobne učinke (kot so ginekomastija pri moških in razvoj dojk in/ali vaginalne krvavitve pri ženskah).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje mitotana lahko povzroči motnje delovanja osrednjega živčnega sistema, še posebej če so plazemske koncentracije mitotana večje od 20 mg/l. Dokazanih antidotov v primeru prevelikega odmerjanja mitotana ni. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Lysodren. Bolnika je potrebno skrbno nadzorovati. Motnje so reverzibilne, vendar lahko pa zaradi dolge razpolovne dobe in lipofilne narave mitotana traja več tednov, da se stanje normalizira. Drugi učinki se zdravijo simptomatično. Mitotan se zaradi svoje lipofilne narave verjetno ne dializira.

Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za preveliko odmerjanje (npr. pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro, bolnikih s čezmerno telesno maso ali bolnikih, ki so nedavno shujšali), je priporočeno povečati pogostnost spremljanja plazemske koncentracije mitotana (npr. vsaka dva tedna).