Bisatum 20 mg filmsko obložene tablete

Hiperholesterolemija

Zdravilo Bisatum je indicirano kot dodatek k dieti za znižanje povišanih ravni celokupnega holesterola, holesterola LDL (LDL-h), apolipoproteina B in trigliceridov pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 10 let ali več, s primarno hiperholesterolemijo, vključno z družinsko hiperholesterolemijo (heterozigotna oblika) ali kombinirano (mešano) hiperlipidemijo (kar ustreza tipoma IIa in IIb po Fredricksonovi razvrstitvi), kadar odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe ni zadosten.

Zdravilo Bisatum je indicirano tudi za znižanje povišanih ravni celokupnega holesterola in holesterola LDL pri odraslih s homozigotno obliko družinske hiperholesterolemije kot dodatek drugim načinom terapevtskega zniževanja ravni lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšni načini niso na voljo.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

Zdravilo Bisatum je indicirano za preprečevanje srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih, za katere so ocenili, da pri njih obstaja veliko tveganje za prvi srčno-žilni dogodek (glejte poglavje 5.1), kot dodatek k obvladovanju drugih dejavnikov tveganja.

Odmerjanje

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Bisatum je treba bolniku predpisati standardno dieto za znižanje ravni holesterola, ki jo mora nadaljevati tudi med zdravljenjem z zdravilom Bisatum.

Odmerke je treba določiti za posamezne bolnike glede na izhodiščno koncentracijo holesterola LDL, cilj zdravljenja in bolnikov odziv.

Običajni začetni odmerek je 10 mg enkrat dnevno. Odmerke je treba prilagajati v presledku 4 tednov ali več. Največji odmerek je 80 mg enkrat dnevno.

Primarna hiperholesterolemija in kombinirana (mešana) hiperlipidemija

Pri večini bolnikov je nadzor nad boleznijo mogoče doseči z 10 mg odmerkom zdravila Bisatum enkrat dnevno. Terapevtski odziv je opazen že v 2 tednih, največji odziv pa se po navadi pokaže v 4 tednih. Odziv se med kroničnim zdravljenjem ohrani.

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Zdravljenje je treba začeti z 10 mg zdravila Bisatum dnevno. Odmerke je treba določiti za posamezne bolnike in jih prilagajati vsake 4 tedne, do odmerka 40 mg dnevno. Potem je mogoče povečati odmerek do največ 80 mg dnevno ali pa atorvastatin v odmerku 40 mg uporabiti v kombinaciji

z adsorbentom žolčnih kislin.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Na voljo so samo omejeni podatki (glejte poglavje 5.1).

Odmerek atorvastatina pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je od 10 do 80 mg dnevno (glejte poglavje 5.1). Zdravilo Bisatum je treba pri teh bolnikih uporabiti kot dodatek drugim načinom terapevtskega zniževanja ravni lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšni načini niso na voljo.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

V preskušanjih primarne preventive so uporabljali odmerek 10 mg dnevno. Za doseganje ravni holesterola LDL, kakršne priporočajo trenutne smernice, bodo morda potrebni večji odmerki.

Okvara ledvic

Odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Zdravilo Bisatum je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro jeter (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter je zdravilo Bisatum kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Starostniki

Pri bolnikih, starejših od 70 let, ki jemljejo priporočene odmerke, sta učinkovitost in varnost zdravila podobni kot pri splošni populaciji.

Pediatrična populacija

Hiperholesterolemija

Pediatrične bolnike smejo zdraviti samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem pediatrične hiperlipidemije. Bolnike je treba redno spremljati za ocenitev napredka.

Za bolnike, stare 10 let in več, je priporočeni začetni odmerek atorvastatina 10 mg dnevno,

s prilagajanjem do 20 mg na dan. Prilagajanje je treba pri pediatričnih bolnikih opraviti glede na

posameznikov odziv in prenašanje. Informacije o varnosti zdravila pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z odmerki, večjimi od 20 mg (kar ustreza približno 0,5 mg/kg), so omejene.

Z uporabo zdravila pri otrocih, starih od 6 do 10 let, je malo izkušenj (glejte poglavje 5.1). Zdravilo Bisatum ni indicirano za zdravljenje bolnikov, mlajših od 10 let.

Za to skupino bolnikov bodo morda primernejše druge farmacevtske oblike in jakosti. Način uporabe

Zdravilo Bisatum je namenjeno peroralni uporabi. Vsak dnevni odmerek atorvastatina je treba zaužiti naenkrat, kadar koli čez dan, s hrano ali brez nje.

Zdravilo Bisatum je kontraindicirano pri bolnikih:

• s preobčutljivostjo na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• z aktivno boleznijo jeter ali nepojasnjenim trdovratnim povišanjem serumskih ravni transaminaz, ki presega 3-kratno zgornjo normalno mejo,

• med nosečnostjo in v obdobju dojenja ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6).

Učinki na jetra

Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti preiskave delovanja jeter in jih pozneje ponavljati v rednih presledkih. Preiskave delovanja jeter je treba opraviti tudi, če se med zdravljenjem pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na poškodbo jeter. Bolnike, pri katerih se povišajo ravni transaminaz, je treba spremljati, dokler nenormalnosti ne izginejo. Če povišanje ravni transaminaz, ki presega 3-kratno zgornjo normalno mejo, traja dalj časa, se priporoča zmanjšanje odmerka zdravila Bisatum ali ukinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Bisatum je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki uživajo znatne količine alkohola in/ali imajo anamnezo bolezni jeter.

Študija SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

V analizi post-hoc podvrst možganske kapi pri bolnikih brez koronarne srčne bolezni, ki so nedavno imeli možgansko kap ali prehodni ishemični napad (TIA), je bila pojavnost hemoragične kapi večja pri bolnikih, ki so se začeli zdraviti z 80 mg odmerki atorvastatina, kot pri tistih, ki so dobivali placebo. Povečano tveganje so še posebej opazili pri bolnikih, ki so prej imeli hemoragično kap ali ki so ob začetku študije imeli lakunarni infarkt. Pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli hemoragično kap ali lakunarni infarkt, je razmerje med tveganjem in koristjo zdravljenja z 80 mg odmerkom atorvastatina negotovo; pred uvedbo zdravljenja je treba natančno pretehtati morebitno tveganje za hemoragično kap (glejte poglavje 5.1).

Imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (IMNM)

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita.

Učinki na skeletne mišice

Kakor drugi zaviralci reduktaze HMG-CoA lahko tudi atorvastatin v redkih primerih prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napredujejo v rabdomiolizo – ta je lahko smrtno nevarna, značilno zanjo pa je izrazito povišanje vrednosti kreatin-kinaze (za več kot

10-krat nad zgornjo normalno mejo) –, mioglobinemijo in mioglobinurijo, ki lahko povzročijo odpoved ledvic.

Pred zdravljenjem

Atorvastatin je treba previdno dajati bolnikom, ki imajo dejavnike tveganja za rabdomiolizo. V naslednjih okoliščinah je treba pred začetkom zdravljenja s statini določiti vrednost kreatin-kinaze:

• okvara ledvic

• hipotiroidizem

• osebna ali družinska anamneza podedovanih mišičnih motenj

• toksični učinki statinov ali fibratov na mišice v anamnezi

• bolezen jeter in/ali uživanje alkohola v znatnih količinah v anamnezi

• pri starostnikih (starejših od 70 let) je treba oceniti, ali je takšno merjenje potrebno, glede na prisotnost drugih dejavnikov tveganja za rabdomiolizo

• okoliščine, v katerih se lahko povišajo koncentracije zdravila v plazmi, na primer pri medsebojnem delovanju z drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5) in pri posebnih skupinah bolnikov, vključno z genetskimi podskupinami (glejte poglavje 5.2)

  V takih primerih je treba pretehtati razmerje med možnim tveganjem in koristmi zdravljenja ter klinično spremljati bolnika. Če ima bolnik pomembno povečane izhodiščne vrednosti kreatin-kinaze (več kot 5-krat večje od zgornje normalne meje), zdravljenja ne smemo uvesti.

  Meritve ravni kreatin-kinaze

  Raven kreatin-kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za povišanje ravni kreatin-kinaze (CK), ker je v tem primeru razlaga izmerjenih vrednosti težavna. Če so izhodiščne ravni kreatin-kinaze (CK) pomembno povišane (več kot 5-krat nad ZNM), je treba rezultate potrditi s ponovnimi meritvami čez 5 do 7 dni.

  Med zdravljenjem

• Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika takoj obvestijo o bolečinah v mišicah, krčih ali šibkosti, zlasti če te simptome spremlja splošno slabo počutje ali povišana telesna temperatura.

• Če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z atorvastatinom, je treba izmeriti bolnikove ravni kreatin-kinaze. Če so te ravni pomembno povišane (več kot 5-krat višje od zgornje normalne meje), je treba zdravljenje prekiniti.

• Če so mišični simptomi zelo izraziti in bolniku povzročajo težave v vsakodnevnem življenju, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja tudi, če so ravni kreatin-kinaze enake ali manjše od 5-kratne zgornje normalne meje.

• Če simptomi izginejo in se ravni kreatin-kinaze povrnejo v normalno stanje, se lahko znova uvede zdravljenje z atorvastatinom ali alternativnim statinom, vendar v najmanjšem odmerku in ob skrbnem spremljanju bolnika.

• Če se pojavi klinično pomembno povišanje ravni kreatin-kinaze (več kot 10-kratna ZNM), če je diagnosticirana rabdomioliza ali če obstaja sum nanjo, je treba uporabo atorvastatina prekiniti.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Tveganje za rabdomiolizo se poveča, če se atorvastatin uporablja sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povišajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kot so močni zaviralci CYP3A4 ali transportnih beljakovin (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol in zaviralci HIV-proteaze, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, itn.). Tveganje za pojav miopatije se lahko poveča tudi med sočasno uporabo z gemfibrozilom in drugimi derivati fibrične kisline, eritromicinom, niacinom in ezetimibom. Če je to mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili, razmisliti o drugih alterativnih zdravljenjih (brez medsebojnega delovanja).

Če je sočasna uporaba teh zdravil z atorvastatinom nujna, je treba natančno pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem pri sočasnem zdravljenju. Kadar bolniki dobivajo zdravila, ki povišajo

koncentracijo atorvastatina v plazmi, se priporoča manjši največji odmerek atorvastatina. Če bolniki jemljejo močne zaviralce CYP3A4, je treba razmisliti tudi o zmanjšanju začetnega odmerka atorvastatina, poleg tega pa se priporoča ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov (glejte

poglavje 4.5).

Zdravilo Bisatum se ne sme uporabljati sočasno z oblikami fusidne kisline za sistemsko uporabo oziroma v sedmih dneh po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, se mora prekiniti jemanje statina za celoten čas zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statina, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je potrebno svetovati naj se nemudoma obrnejo na zdravnika, če opazijo simptome mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti mišic.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih primerih, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, na primer za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem zdravljenju z zdravilom Bisatum in fusidno kislino ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem, izjemoma poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč (glejte poglavje 4.8). Med prisotnimi znaki so lahko dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, izguba telesne mase in povišana telesna temperatura). Kadar obstaja sum, da se je pri bolniku razvila intersticijska bolezen pljuč, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekatera dejstva kažejo na to, da statini zvišujejo raven glukoze v krvi. Pri nekaterih bolnikih, ki imajo visoko tveganje za razvoj sladkorne bolezni, lahko povzroči raven hiperglikemije, ki zahteva formalno zdravljenje sladkorne bolezni. Vendar pa to ne predstavlja razloga za prenehanje zdravljenja s statini, saj to tveganje odtehta zmanjšanje tveganja za žilne bolezni pri bolnikih, ki uporabljajo zdravila iz te skupine. Bolnike, ki so v večji nevarnosti (vrednost glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvišana raven trigliceridov, hipertenzija), je treba spremljati klinično in biokemijsko v skladu z nacionalnimi smernicami.

Pediatrična populacija

Varnost pri razvoju pediatričnih bolnikov ni ugotovljena (glejte poglavje 4.8).

Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na atorvastatin

Atorvastatin presnavlja citokrom P450 3A4 (CYP3A4), zdravilo pa je tudi substrat za transportne beljakovine, npr. prenašalca za privzem v jetra OATP1B1. Ob sočasni uporabi z zdravili, ki so zaviralci CYP3A4 ali transportnih beljakovin, se lahko koncentracije atorvastatina v plazmi povišajo, s tem pa je možno povečanje tveganja za miopatijo. Tveganje se lahko poveča tudi zaradi sočasne uporabe atorvastatina z drugimi zdravili, ki lahko sprožijo miopatijo, na primer z derivati fibrične kisline in ezetimibom (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci encima CYP3A4

Izkazalo se je, da se zaradi močnih zaviralcev encima CYP3A4 koncentracije atorvastatina izrazito povišajo (glejte Preglednico 1 in specifične informacije spodaj). Močni zaviralci encima CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol in zaviralci HIV-proteaze, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, itn.) naj se ne uporabljajo sočasno z atorvastatinom, če je

to mogoče. Kadar se sočasni uporaba teh zdravil z atorvastatinom ne moremo izogniti, je treba razmisliti o uporabi manjšega začetnega in največjega odmerka atorvastatina, poleg tega pa se priporoča ustrezno klinično spremljanje bolnika (glejte Preglednico 1).

Zmerni zaviralci encima CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povišajo koncentracije atorvastatina v plazmi (glejte Preglednico 1). Pri uporabi eritromicina v kombinaciji s statini so opazili povečano tveganje za pojav miopatije. Študij medsebojnega delovanja, s katerimi bi ocenili vpliv amiodarona ali verapamila na atorvastatin, niso opravili. Za obe zdravili, amiodaron in verapamil, je znano, da zavirata delovanje encima CYP3A4, zato lahko sočasna uporaba z atorvastatinom povzroči povečano izpostavljenost atorvastatinu. Če bolnik sočasno jemlje zmerne zaviralce encima CYP3A4, je treba razmisliti o uporabi manjšega največjega odmerka atorvastatina, poleg tega pa se priporoča ustrezno klinično spremljanje bolnika. Ustrezno klinično spremljanje se priporoča tudi po uvedbi ali prilagoditvah odmerka zaviralca.

Induktorji encima CYP3A4

Sočasna uporaba atorvastatina z induktorji citokroma P450 3A (npr. efavirenzom, rifampicinom in šentjanževko) lahko privede do različnih znižanj koncentracij atorvastatina v plazmi. Zaradi dvojnega mehanizma medsebojnega delovanja rifampicina (induciranje citokroma P450 3A in zaviranje jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1) se priporoča jemanje atorvastatina in rifampicina ob istem času. Zapoznelo odmerjanje atorvastatina po uporabi rifampicina je namreč povezano

s pomembnim znižanjem koncentracij atorvastatina v plazmi. Vendar je učinek rifampicina na koncentracije atorvastatina v hepatocitih neznan, zato je treba pri bolnikih pozorno spremljati učinkovitost zdravljenja, kadar se ni mogoče izogniti sočasni uporabi obeh zdravil.

Zaviralci transportnih beljakovin

Zaviralci transportnih beljakovin (npr. ciklosporin) lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte Preglednico 1). Učinek zaviranja jetrnih privzemnih prenašalcev na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če je sočasna uporaba nujna, se priporočata zmanjšanje odmerka in klinično spremljanje učinkovitosti zdravljenja (glejte Preglednico 1).

Gemfibrozil/derivati fibrične kisline

Pri uporabi fibratov v samostojnem zdravljenju se občasno pojavijo dogodki, povezani z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Pri sočasni uporabi derivatov fibrične kisline in atorvastatina se lahko tveganje za pojav teh dogodkov poveča. Če je sočasna uporaba nujna, je treba uporabljati najmanjši odmerek atorvastatina, s katerim dosežemo želeni cilj zdravljenja, in bolnike je treba ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Ezetimib

Pri uporabi ezetimiba v samostojnem zdravljenju se občasno pojavijo dogodki, povezani z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Torej se pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina tveganje za pojav teh dogodkov lahko poveča. Priporoča se ustrezno klinično spremljanje bolnikov.

Holestipol

Če so holestipol uporabljali sočasno z zdravilom Bisatum, so bile koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi nižje za približno 25 %. Vendar pa je bil učinek na lipide večji, če so zdravilo Bisatum in holestipol uporabljali sočasno, kot če so uporabljali vsako zdravilo posebej.

Fusidna kislina

Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo se lahko poveča pri sočasnem zdravljenju s sistemsko obliko fusidne kisline in statini. Mehanizem te interakcije (farmakodinamičen ali farmakokinetičen ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri).

Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno, se mora jemanje atorvastatina prekiniti za celoten čas zdravljenja s fusidno kislino. Glejte tudi poglavje 4.4.

Vpliv atorvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Digoksin

Pri sočasni uporabi večkratnih odmerkov digoksina in 10 mg atorvastatina so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja rahlo povišale. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.

Peroralna kontracepcijska sredstva

Sočasna uporaba zdravila Bisatum in peroralnih kontracepcijskih sredstev je povišala koncentracijo noretindrona in etinilestradiola v plazmi.

Varfarin

V klinični študiji, v kateri so bolniki dobivali ponavljajoče se odmerke varfarina, je sočasna uporaba atorvastatina v odmerku 80 mg dnevno z varfarinom v prvih 4 dneh odmerjanja povzročila majhno skrajšanje (za približno 1,7 sekunde) protrombinskega časa; protrombinski čas se je v 15 dneh zdravljenja z atorvastatina povrnil na normalno vrednost. Čeprav so poročila o klinično pomembnem medsebojnem delovanju z antikoagulanti zelo redka, je treba pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, pred uvedbo zdravljenja z atorvastatinom ugotoviti protrombinski čas in ga v zgodnjem obdobju zdravljenja dovolj redno preverjati, da bi zagotovili, da ni pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko so dokumentirani stabilni protrombinski časi, jih lahko opazujemo v presledkih, določenih za bolnike, ki jemljejo kumarinske antikoagulante. Če se odmerek atorvastatina spremeni ali zdravljenje začasno prekine, je treba postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki ne jemljejo antikoagulantov, zdravljenje z atorvastatinom ni povezano s krvavitvami ali spremembami v protrombinskem času.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili so opravili samo pri odraslih. Obseg medsebojnega delovanja pri pediatrični populaciji ni znan. Pri zdravljenju pediatrične populacije je treba upoštevati zgoraj opisana medsebojna delovanja pri odraslih in opozorila v poglavju 4.4.

Preglednica 1: Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

* Podatki, navedeni kot x-kratna sprememba, predstavljajo preprosto razmerje med sočasno uporabo in samim atorvastatinom (tj. 1-krat = ni spremembe). Podatki, navedeni kot sprememba v %, predstavljajo odstotek razlike v primerjavi s samim atorvastatinom (tj. 0 % = ni spremembe).

** Klinični pomen je opisan v poglavjih 4.4 in 4.5.

*** Ustreza skupnim učinkom atorvastatina.

**** Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo CYP3A4, zato lahko poviša plazemske koncentracije zdravil, ki jih CYP3A4 presnavlja. Zaužitje 240 ml kozarca soka grenivke je povzročilo tudi znižanje vrednosti AUC aktivnega orto-hidroksi presnovka za 20,4 %. Velike količine zaužitega grenivkinega soka (več kot 1,2 litra dnevno, pet dni) so povečale vrednost AUC atorvastatina za 2,5-krat in vrednost AUC aktivnih učinkovin (atorvastatina in presnovkov).

»↑« označuje povečanje in »↓« označuje zmanjšanje.

Preglednica 2: Vpliv atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljanih zdravil

• noretindron 1 mg

• etinilestradiol 35 μg

* Podatki, navedeni kot sprememba v %, predstavljajo odstotek razlike v primerjavi s samim atorvastatinom (tj. 0 % = ni spremembe).

** Pri sočasni uporabi večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona je bil učinek na očistek fenazona majhen ali pod mejo določljivosti.

»↑« označuje povečanje in »↓« označuje zmanjšanje.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo v obdobju zdravljenja uporabljati ustrezna kontracepcijska sredstva (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

V obdobju nosečnosti je zdravilo Bisatum kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Varnost uporabe pri nosečnicah ni ugotovljena (glejte poglavje 4.3). Pri nosečnicah niso opravili nadzorovanih kliničnih preskušanj z atorvastatinom. Prejeta so bila redka poročila o prirojenih anomalijah po intrauterini izpostavitvi zaviralcem reduktaze HMG-CoA. V študijah na živalih so ugotovili toksičen učinek na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenje nosečnice z atorvastatinom lahko zniža fetalno koncentracijo mevalonata, ki je prekurzor v biosintezi holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces in po navadi ima prenehanje jemanja zdravil, ki znižujejo ravni lipidov, med nosečnostjo majhen vpliv na dolgotrajno tveganje za primarno hiperholesterolemijo.

Zato se pri nosečnicah, ženskah, ki poskušajo zanositi ali sumijo, da so noseče, zdravilo Bisatum ne sme uporabljati. V času trajanja nosečnosti ali dokler se ne ugotovi, da ženska ni noseča, je treba zdravljenje z zdravilom Bisatum prekiniti (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se atorvastatin in njegovi presnovki pri ljudeh izločajo v materino mleko. Pri podganah so bile koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobne kot v mleku (glejte poglavje 5.3). Ženske, ki jemljejo zdravilo Bisatum, ne smejo dojiti, ker obstaja možnost resnih neželenih učinkov pri otroku (glejte poglavje 4.3). V obdobju dojenja je zdravilo Bisatum kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih atorvastatin ni imel učinka na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Bisatum nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Povzetek varnostnega profila zdravila

V podatkovni zbirki kliničnih preskušanj z atorvastatinom, nadzorovanih s placebom, ki vsebuje podatke o 16.066 bolnikih (8755 jih je dobivalo atorvastatin in 7311 placebo), zdravljenih povprečno 53 tednov, je zaradi neželenih učinkov prekinilo zdravljenje 5,2 % bolnikov, ki so dobivali atorvastatin, v primerjavi s 4,0 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Naslednji seznam prikazuje profil neželenih učinkov zdravila Bisatum na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj iz obdobja trženja zdravila.

Seznam neželenih učinkov

Ocenjena pogostost neželenih učinkov je po dogovoru razvrščena v naslednje skupine: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni Pogosti: nazofaringitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema Redki: trombocitopenija

Bolezni imunskega sistema

Pogosti: alergijske reakcije

Zelo redki: anafilaksa

Presnovne in prehranske motnje Pogosti: hiperglikemija

Občasni: hipoglikemija, povečanje telesne mase, anoreksija

Psihiatrične motnje

Občasni: nočne more, nespečnost

Bolezni živčevja

Pogosti: glavobol

Občasni: omotica, parestezija, hipestezija, disgevzija, amnezija Redki: periferna nevropatija

Očesne bolezni

Občasni: zamegljen vid

Redki: motnje vida

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta Občasni: tinitus

Zelo redki: poslabšanje sluha

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pogosti: faringo-laringealna bolečina, epistaksa

Bolezni prebavil

Pogosti: zaprtost, vetrovi, dispepsija, navzea, driska

Občasni: bruhanje, bolečina v zgornjem in spodnjem delu trebuha, spahovanje, pankreatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov Občasni: hepatitis

Redki: holestaza

Zelo redki: odpoved jeter

Bolezni kože in podkožja

Občasni: urtikarija, kožni izpuščaj, pruritus, alopecija

Redki: angionevrotski edem, bulozni dermatitis, vključno z multiformnim eritemom, Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti: mialgija, artralgija, bolečine v okončinah, mišični krči, oteklost sklepov, bolečina v hrbtu

Občasni: bolečina v vratu, utrujene mišice

Redki: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendinopatija, včasih zapletena s pretrganjem kite

Neznana pogostnost: imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (glejte poglavje 4.4.)

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo redki: ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Občasni: slabo počutje, astenija, bolečina v prsih, periferni edem, utrujenost, pireksija

Preiskave

Pogosti: nenormalne vrednosti jetrnih laboratorijskih preiskav, povišanje ravni kreatin-kinaze v krvi

Občasni: pozitiven rezultat za bele krvničke pri preiskavi urina

Kot pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA so tudi pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Bisatum, opažali povišane koncentracije transaminaz v serumu. Spremembe so bile običajno blage in prehodne in zaradi njih ni bilo treba prekiniti zdravljenja. Klinično pomembno povišanje (več kot 3-kratna ZNM) ravni serumskih transaminaz se je pojavilo pri 0,8 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Bisatum. Primeri povišanja so bili povezani z velikostjo odmerka in so bili pri vseh bolnikih reverzibilni.

Povišane ravni kreatin-kinaze v serumu (več kot 3-krat večje od zgornje normalne meje) so izmerili pri 2,5 % bolnikov, ki so dobivali zdravilo Bisatum, kar je podobno kot pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA v kliničnih preskušanjih. Več kot 10-krat višje ravni od zgornje normalne meje so izmerili pri 0,4 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Bisatum (glejte poglavje 4.4).

Učinki skupine zdravil

• motnje spolnosti;

• depresija;

• izjemoma so poročali o intersticijski bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4);

• sladkorna bolezen. Njena pogostost je odvisna od prisotnosti oziroma odsotnosti dejavnikov tveganja (koncentracija glukoze v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povišane ravni trigliceridov, hipertenzija v anamnezi).

Pediatrična populacija

Klinična podatkovna baza o varnosti zdravila vključuje podatke o 249 pediatričnih bolnikih, ki so dobivali atorvastatin, med katerimi je bilo 7 bolnikov starih < 6 let, 14 bolnikov je bilo starih med 6 in 9 let ter 228 bolnikov v starostnem obdobju od 10 do 17 let.

Bolezni živčevja

Pogosti: glavobol

Bolezni prebavil

Pogosti: bolečina v trebuhu

Preiskave

Pogosti: povišanje ravni alanin-aminotransferaze, povišanje ravni kreatin-fosfokinaze v krvi

Na podlagi razpoložljivih podatkov, lahko pri otrocih pričakujemo enako pogostost, vrsto in izrazitost neželenih učinkov kot pri odraslih. Izkušenj v zvezi z varnostjo dolgoročne uporabe pri pediatrični populaciji trenutno ni veliko.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju zdravila Bisatum ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti siptomatsko in po potrebi uvesti podporne ukrepe. Narediti je treba laboratorijske preiskave za oceno delovanja jeter in spremljati raven kreatin-kinaze v serumu. Ker se atorvastatin obsežno veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno povečala njegov očistek.