SABRIL 500 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje v kombinaciji z drugimi antiepileptičnimi zdravili pri bolnikih z rezistentno parcialno epilepsijo s sekundarno generalizacijo ali brez nje v primerih, ko so se vse druge kombinacije zdravil izkazale za nezadostne ali jih bolnik ni prenašal.

Monoterapija infantilnih spazmov (Westov sindrom).

Zdravljenje z zdravilom Sabril sme začeti samo specialist epileptolog, nevrolog ali pediatrični nevrolog. Spremljanje mora potekati pod nadzorom specialista epileptologa, nevrologa ali pediatričnega nevrologa.

Odmerjanje

Zdravilo Sabril je namenjeno za peroralno uporabo enkrat ali dvakrat na dan; bolnik ga lahko vzame pred obrokom ali po njem. Uživanje hrane ne spremeni deleža absorpcije zdravila Sabril.

Če epilepsija po ustreznem preizkusnem obdobju ni klinično pomembno obvladana, je treba zdravljenje z vigabatrinom prekiniti. Vigabatrin je nato treba postopoma ukiniti pod skrbnim zdravniškim nadzorom. Klinično pomembno izboljšanje se običajno opazi v 2 do 4 tednih pri bolnikih z infantilnimi spazmi in v 12 tednih pri bolnikih z refraktarnimi kompleksnimi parcialnimi napadi.

Odrasli

Učinek je po navadi največji z odmerki od 2 do 3 g na dan. Bolnikovi trenutni shemi antiepileptičnega zdravljenja dodamo začetni odmerek 1 g vigabatrina na dan. Potem moramo dnevni odmerek titrirati s povečevanjem po 0,5 g v tedenskih presledkih, odvisno od kliničnega odziva in prenašanja. Največji priporočeni odmerek je 3 g/dan.

Med koncentracijo v plazmi in učinkovitostjo ni neposredne korelacije. Trajanje učinka zdravila je bolj odvisno od hitrosti ponovne sinteze GABA-transaminaze, kot od koncentracije zdravila v plazmi (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Pediatrična populacija

Rezistentna parcialna epilepsija

Priporočeni začetni odmerek za novorojenčke, otroke in mladostnike je 40 mg/kg/dan. Priporočila za vzdrževanje glede na telesno maso so:

Telesna masa: 10 do 15 kg: 0,5-1 g/dan

15 do 30 kg: 1-1,5 g/dan

30 do 50 kg: 1,5-3 g/dan

> 50 kg: 2-3 g/dan

V nobeni skupini ne smemo prekoračiti največjega priporočenega odmerka.

Monoterapija infantilnih spazmov (Westov sindrom)

Priporočeni začetni odmerek je 50 mg/kg/dan. Če je potrebno, ga lahko postopno povečujemo v teku enega tedna. Otroci so dobro prenašali odmerke do 150 mg/kg/dan.

Starejši bolniki in bolniki z ledvično okvaro

Ker se vigabatrin izloča skozi ledvici, moramo biti z njim previdni pri starejših in še zlasti pri bolnikih, ki imajo očistek kreatinina manjši od 1 ml/s. Pretehtati je treba prilagoditev odmerka ali pogostnosti jemanja. Takšni bolniki se lahko odzovejo na manjši vzdrževalni odmerek. Bolnike je treba spremljati glede neželenih učinkov, npr. sedacije ali zmedenosti (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Preobčutljivost na vigabatrin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Pri bolnikih, ki so prejemali vigabatrin, so ugotavljali veliko prevalenco (približno 1/3 bolnikov) okvar vidnega polja (OVP). Te se po navadi pojavijo po mesecih ali letih zdravljenja z vigabatrinom. Stopnja zožitve vidnega polja je lahko huda. Večina bolnikov, ki so imeli s perimetrijo potrjene okvare, je bila asimptomatskih. Zato je ta neželeni učinek mogoče zanesljivo odkriti samo s sistematično perimetrijo, ki pa je po navadi mogoča le pri bolnikih z razvojno starostjo nad 9 let. Za dojenčke, otroke in osebe, ki ne morejo opraviti perimetrije, se lahko upošteva elektroretinografija (ERG), optična koherenčna tomografija (OCT – Optical Coherence Tomography) in/ali druge metode, ki so primerne za bolnika. Bolniki morajo ob začetku zdravljenja z vigabatrinom in nato v rednih presledkih opraviti sistematične presejalne preglede za odkrivanje okvar vidnega polja in zmanjšane ostrine vida (glejte Okvare vidnega polja in Ostrina vida).

Priporoča se, da se ocena vida opravi na začetku zdravljenja (najpozneje 4 tedne po začetku jemanja vigabatrina), vsake 3 do 6 mesecev med zdravljenjem in približno 3 do 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja.

Razpoložljivi podatki kažejo, da so okvare vidnega polja ireverzibilne tudi po prekinitvi jemanja vigabatrina. Prav tako ne moremo izključiti poslabšanja okvar vidnega polja po prekinitvi zdravljenja.

Razen pri infantilnih spazmih zdravljenja z zdravilom Sabril ne smemo začeti kot monoterapije.

Zato smemo vigabatrin uporabiti le po skrbni oceni razmerja med koristjo in tveganjem v primerjavi z

drugimi možnostmi zdravljenja.

Zaradi tveganja za izgubo vida je treba ob odsotnosti pomembnega izboljšanja po ustreznem poskusu zdravljenja takoj začeti s postopnim ukinjanjem zdravljenja. Odziv bolnika na vigabatrin in nadaljnjo potrebo po njem je treba redno ponovno ocenjevati.

Uporaba vigabatrina pri bolnikih s predhodno, klinično pomembno okvaro vidnega polja ni

priporočljiva.

Okvare vidnega polja (OVP)

Po razpoložljivih podatkih je običajni vzorec koncentrična zožitev vidnega polja na obeh očesih, ki je praviloma izrazitejša nazalno kot temporalno. V sredini vidnega polja (znotraj 30 stopinj

ekscentrično) je pogosto prisotna anularna okvara nazalno. OVP, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali vigabatrin, so segale od blagih do hudih. Značilnost hudih primerov je lahko tunelski vid. V hudih primerih so poročali tudi o slepoti.

Večina bolnikov, pri katerih so bile okvare potrjene s perimetrijo, pred tem spontano ni opazila nobenih simptomov, celo v primerih, ko je bila s perimetrijo ugotovljena okvara huda, ne. Razpoložljivi podatki kažejo, da so OVP tudi po prekinitvi uporabe vigabatrina ireverzibilne. Prav tako ne moremo izključiti poslabšanja okvar vidnega polja po prekinjenem zdravljenju.

Združeni podatki prevalenčnih raziskav kažejo, da ima OVP do 1/3 bolnikov, ki prejemajo vigabatrin. Moški so morda bolj ogroženi kot ženske. Odprta klinična študija je pokazala možno povezanost med tveganjem za okvare vidnega polja in obsegom izpostavljenosti vigabatrinu, tako kar zadeva dnevni odmerek (od 1 grama do več kot 3 grame) kot kar zadeva trajanje zdravljenja (maksimalno v prvih treh letih zdravljenja).

Vsi bolniki bi morali pred začetkom zdravljenja z vigabatrinom opraviti oftalmološki pregled s

pregledom vidnega polja.

Priporočljivo je, da vid spremlja oftalmolog, ki ima izkušnje z interpretacijo vidnega polja in možnost izvedbe razširjene indirektne oftalmoskopije mrežnice. Ker je testiranje vida pri dojenčkih težko, se izguba vida morda ne bo zaznala, dokler ne bo huda. Za bolnike, ki prejemajo vigabatrin, se priporoča ocena vidnega polja/mrežnice na začetku zdravljenja (najpozneje 4 tedne po začetku jemanja vigabatrina), vsakih 3 do 6 mesecev med zdravljenjem in približno 3 do 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja. Diagnostični pristop mora biti prilagojen posameznemu bolniku in kliničnem stanju.

Pri odraslih in sodelujočih pediatričnih bolnikih se priporoča perimetrija, po možnosti z avtomatskim testiranjem praga vidnega polja. Dodatno testiranje lahko vključuje tudi elektrofiziologijo (npr. elektroretinografijo [ERG]), slikanje mrežnice (npr. optično koherenčno tomografijo [OCT]) in/ali druge metode, primerne za bolnika. Pri bolnikih, ki jih ni mogoče testirati, se lahko zdravljenje nadaljuje v skladu s klinično presojo, ob ustreznem svetovanju bolniku. Zaradi spremenljivosti je treba rezultate oftalmološkega spremljanja razlagati previdno, priporoča pa se ponovitev ocene, če so rezultati nenormalni ali jih ni mogoče razložiti. V prvih tednih zdravljenja se priporoča ponovitev ocene, da se ugotovi, ali in v kolikšni meri je mogoče pridobiti ponovljive rezultate, ter za usmerjanje izbire ustreznega nadaljnjega spremljanja pri bolniku.

Bolniku in/ali skrbnikom je treba natančno opisati pogostnost in posledice nastanka OVP med zdravljenjem z vigabatrinom. Bolnike je treba poučiti, da povedo o vsaki novi z vidom povezani težavi ali simptomu, ki bi bil lahko povezan z zoženjem vidnega polja. Če se pojavijo z vidom povezani simptomi, je potrebno bolnika napotiti k oftalmologu.

Če se med spremljanjem pokaže zožitev vidnega polja, je treba razmisliti o postopni opustitvi vigabatrina. V primeru odločitve za nadaljevanje zdravljenja je treba poskrbeti za pogostejše spremljanje (perimetrijo), da bi ugotovili napredovanje ali okvare, ki ogrožajo vid.

Vigabatrina ne smemo uporabljati hkrati z drugimi retinotoksičnimi zdravili.

Ostrina vida

Prevalenca zmanjšane ostrine vida pri bolnikih, zdravljenih z vigabatrinom, ni znana.

Zmanjšanje ostrine vida lahko povzročijo bolezni mrežnice, zamegljen vid, atrofija vidnega živca ali nevritis vidnega živca (glejte poglavje 4.8). Ostrino vida je treba oceniti na oftalmološkem pregledu pred začetkom zdravljenja z vigabatrinom in v šestmesečnih presledkih med zdravljenjem.

Nevrološka in psihiatrična stanja

Glede na izide raziskav varnosti pri živalih (glejte poglavje 5.3) je priporočljivo natančno spremljati z vigabatrinom zdravljene bolnike, da bi odkrili neželene učinke na nevrološke funkcije.

Kmalu po začetku zdravljenja z vigabatrinom so bili v redkih primerih opisani encefalopatični simptomi, npr. izrazita sedacija, stupor in zmedenost v povezavi z nespecifično aktivnostjo počasnih valov na elektroencefalogramu. Med dejavnike tveganja za razvoj teh neželenih učinkov vključujemo: začetni odmerek, večji od priporočenega; povečevanje odmerka, hitrejše od priporočenega in v korakih, večjih od priporočenih; ter ledvična odpoved. Ti učinki so bili po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi jemanja vigabatrina reverzibilni (glejte poglavje 4.8).

Opisani so bili primeri nenormalnih izvidov magnetnoresonančnega slikanja možganov, zlasti pri majhnih otrocih, ki so za zdravljenje infantilnih spazmov dobivali velike odmerke vigabatrina. Klinični pomen teh izsledkov trenutno ni znan. Poleg tega so poročali o primerih intramielinskega edema (IME), zlasti pri dojenčkih, zdravljenih zaradi infantilnih spazmov (glejte poglavji 4.8 in 5.3). Poročali so, da je IME po prenehanju uporabe zdravila reverzibilen, zato je v primeru, da se pojavi IME, priporočljivo vigabatrin postopoma prenehati uporabljati.

Pri bolnikih, zdravljenih zaradi infantilnih spazmov, so poročali o motnjah gibanja, vključno z distonijo, diskinezijo in hipertonijo. Koristi in tveganja vigabatrina je treba ovrednotiti pri vsakem bolniku posamezno. Če se med zdravljenjem z vigabatrinom pojavijo novonastale motnje gibanja, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali postopnem prenehanju zdravljenja.

Kot z drugimi antiepileptičnimi zdravili lahko tudi z vigabatrinom nekateri bolniki doživijo pogostejše epileptične napade ali nastop novih vrst napadov (glejte poglavje 4.8). To je lahko tudi posledica prekomernega odmerjanja, zmanjšane plazemske koncentracije sočasno uporabljanih antiepileptičnih zdravil ali paradoksni učinek.

Kot pri drugih antiepileptičnih zdravilih lahko nenadna odtegnitev povzroči ponovne (“rebound”) epileptične napade. Če je pri bolniku predvidena opustitev zdravljenja z vigabatrinom, je priporočljivo postopno zmanjševanje odmerka v obdobju 2 do 4 tednov.

Pri bolnikih z anamnezo psihoze, depresije ali vedenjskih težav je treba vigabatrin uporabljati previdno. Med zdravljenjem z vigabatrinom so poročali o psihiatričih pojavih (npr. agitaciji, depresiji, nenormalnem mišljenju, paranoidnih reakcijah). Ti so se pojavljali tako pri bolnikih s psihiatrično anamnezo kot pri tistih brez nje in so bili po zmanjšanju odmerka vigabatrina ali njegovi postopni opustitvi po navadi reverzibilni.

Samomorilne misli in vedenje

Pri bolnikih, zdravljenih z antiepileptičnimi zdravili, so pri zdravljenju različnih indikacij poročali o pojavu samomorilnih misli in vedenja. Majhno povečanje tveganja za samomorilne misli in vedenje je pokazala tudi meta analiza randomiziranih s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antiepileptičnih zdravil. Mehanizem tveganja še ni znan, vendar razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri vigabatrinu.

Zato je treba bolnike med zdravljenjem spremljati glede znakov samomorilnih misli in vedenja ter razmisliti o primernem zdravljenju. Bolnikom (in negovalcem bolnikov) je potrebno svetovati, da poiščejo zdravniško pomoč takoj, ko se pojavijo znaki samomorilnih misli ali vedenja.

Starejši bolniki in bolniki z ledvično okvaro

Ker se vigabatrin izloča skozi ledvici, je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo očistek kreatinina manjši od 1 ml/s, in pri starejših bolnikih. Te bolnike je treba natančno spremljati glede neželenih učinkov, kot sta sedacija in zmedenost (glejte poglavje 4.2).

Interakcije, ki jih je potrebno upoštevati

Sočasna uporaba vigabatrina in klonazepama lahko poveča sedativni učinek ali vodi v komo (glejte poglavje 4.5). Potrebo po sočasni uporabi je treba skrbno pretehtati.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Ker se vigabatrin ne presnavlja, ni vezan na beljakovine in ni induktor jetrnih encimov za presnovo zdravil, citokroma P450, so interakcije z drugimi zdravili malo verjetne. Vendar so med nadzorovanimi kliničnimi študijami opazili postopno zmanjšanje koncentracije fenitoina v plazmi za 16 do 33 %. Natančna narava te interakcije trenutno ni znana, vendar ni verjetno, da bi bila v večini primerov terapevtsko pomembna.

Med nadzorovanimi kliničnimi študijamiso spremljali tudi plazemske koncentracije karbamazepina, fenobarbitala in natrijevega valproata; ugotovili niso nobenih klinično pomembnih interakcij.

Vigabatrin lahko povzroči zmanjšanje izmerjene plazemske aktivnosti alanin-aminotransferaze (ALT) in, v manjši meri, aspartat-aminotransferaze (AST). Poročali so, da se stopnja supresije ALT giblje od 30 do 100 %. Zato sta ta jetrna testa pri bolnikih, ki jemljejo vigabatrin, lahko kvantitativno nezanesljiva (glejte poglavje 4.8).

Vigabatrin lahko poveča količino aminokislin v urinu, kar lahko privede do lažno pozitivnih testov za določene redke genetične presnovne bolezni (npr. alfa-aminoadipinsko acidurijo).

Sočasna uporaba vigabatrina in klonazepama lahko poveča sedativni učinek ali vodi v komo (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Tveganje, povezano z epilepsijo in antiepileptičnimi zdravili na splošno

Med otroci žensk, zdravljenih z antiepileptičnimi zdravili, je prevalenca malformacij dva- do trikrat večja kot v splošni populaciji. Najpogosteje poročani so heiloshiza, srčno-žilne malformacije in okvare nevralne cevi. Politerapijo lahko spremlja večje tveganje za prirojene malformacije kot monoterapijo. Če je le mogoče, je zato treba uporabljati monoterapijo.

Bolnicam, ki bi lahko zanosile oz. so v rodni dobi, je treba zagotoviti specialistično svetovanje. Če bolnica načrtuje nosečnost, je treba ponovno oceniti potrebo po antiepileptičnem zdravljenju.

Če bolnica zanosi, se učinkovitega zdravljenja epilepsije ne sme nenadoma prekiniti, ker lahko poslabšanje bolezni škoduje materi in plodu.

Tveganje, povezano z vigabatrinom

Na podlagi podatkov o nosečnostih, izpostavljenih vigabatrinu, ki so na voljo na podlagi spontanih poročil, so pri otrocih, katerih matere jemljejo vigabatrin, poročali o nenormalnih rezultatih (prirojene anomalije ali spontani splav). Zaradi omejenih podatkov in sočasne uporabe antiepileptičnih zdravil ni mogoče z gotovostjo sklepati, ali vigabatrin povečuje tveganje za malformacije, če se ga jemlje med nosečnostjo.

Študije na živalih so pokazale reproduktivne toksične učinke (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Sabril se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje bolnice zahteva zdravljenje z vigabatrinom.

Informacij o možnem pojavu okvar vidnega polja pri otrocih, izpostavljenih vigabatrinu in utero, je malo.

Dojenje

Vigabatrin se izloča v materino mleko. O učinkih vigabatrin pri novorojenčkih/dojenčkih ni dovolj informacij. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje zdravljenja z zdravilom Sabril, ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Plodnost

Študije plodnosti pri podganah niso pokazale vpliva na plodnost samcev in samic (glejte

poglavje 5.3).

Splošno pravilo je, da bolnikom z nenadzorovano epilepsijo ni dovoljeno voziti vozil ali upravljati s potencialno nevarnimi stroji. Glede na to, da so med kliničnimi študijami zdravila Sabril opazili zaspanost, je bolnike na začetku zdravljenja treba opozoriti na to možnost.

V povezavi z zdravilom Sabril so pogosto poročali o okvarah vidnega polja, ki lahko pomembno vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri bolnikih je treba opraviti preiskave vidnega polja (glejte poglavje 4.4). Posebno previdni morajo biti bolniki, ki vozijo, upravljajo stroje ali opravljajo nevarna opravila.

Povzetek varnostnega profila

Pri bolnikih, ki so prejemali vigabatrin, so pogosto poročali o okvarah vidnega polja, od blagih do hudih. Hudi primeri lahko povzročijo invalidnost. Po navadi se pojavijo po mesecih ali letih zdravljenja z vigabatrinom. Združeni podatki prevalenčnih raziskav kažejo, da okvare vidnega polja razvije kar 1/3 bolnikov, ki prejemajo vigabatrin (glejte poglavje 4.4).

V nadzorovanih kliničnih študijah je med zdravljenjem z vigabatrinom imelo neželene učinke približno 50 % bolnikov. Pri odraslih so bili to večinoma neželeni učinki, povezani z osrednjim živčevjem, npr. sedacija, zaspanost, utrujenost in motena koncentracija. Pri otrocih sta pogosti vznemirjenost ali

agitiranost. Incidenca teh neželenih učinkov je praviloma večja na začetku zdravljenja in se sčasoma zmanjša.

Kot pri drugih antiepileptičnih zdravilih, se lahko tudi pri bolnikih, zdravljenih z vigabatrinom poveča pogostnost pojavljanja epileptičnih napadov, vključno z epileptičnim statusom. K temu so lahko še posebej nagnjeni bolniki z miokloničnimi napadi. V redkih primerih se lahko pojavi nov mioklonus ali poslabšanje obstoječega.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so na spodnjem seznamu razvrščeni pod oznakami pogostnosti po naslednjem dogovoru:

Zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Med zdravljenjem z vigabatrinom so poročali o psihiatričnih reakcijah. Pojavljale so se pri bolnikih s psihiatrično anamnezo ali brez nje in so bile po zmanjšanju odmerka vigabatrina ali njegovi postopni opustitvi po navadi reverzibilne (glejte poglavje 4.4). Depresija je bila v kliničnih študijah pogosta psihiatrična reakcija, vendar je redko zahtevala prekinitev uporabe vigabatrina.

** Kmalu po začetku zdravljenja z vigabatrinom so bili v redkih primerih opisani encefalopatični simptomi, npr. izrazita sedacija, stupor in zmedenost v povezavi z nespecifično aktivnostjo počasnih valov na elektroencefalogramu. Takšni neželeni učinki so bili po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi uporabe vigabatrina popolnoma reverzibilni (glejte poglavje 4.4).

*** Laboratorijski podatki kažejo, da zdravljenje z vigabatrinom ne privede do ledvične toksičnosti. Opazovali so znižanje ALT in AST, kar velja za posledico zavrtja teh aminotransferaz z vigabatrinom.

Pediatrična populacija

Psihiatrične motnje

Zelo pogosti: vznemirjenost, agitiranost

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Poročali so o prevelikem odmerjanju vigabatrina. V primerih, ko so bili odmerki navedeni, so bili najpogosteje med 7,5 g in 30 g; vendar so poročali tudi o zaužitju do 90 g. Skoraj v polovici primerov je šlo za zaužitje več zdravil. V primerih, ko so poročali o simptomih, sta bila med najpogostejšimi zaspanost in koma. Med drugimi redkeje poročanimi simptomi so vrtoglavica, glavobol, psihoza, depresija dihanja ali apneja, bradikardija, hipotenzija, agitiranost, razdražljivost, zmedenost, nenormalno vedenje in motnje govora. V nobenem primeru preveliko odmerjanje ni povzročilo smrti.

Antidot

Specifičnega antidota ni.

Urgentni postopki

Potrebno je uporabiti običajne podporne ukrepe in pretehtati ukrepe za odstranitev neabsorbiranega zdravila. Kot je pokazala raziskava in vitro, aktivno oglje pomembno ne adsorbira vigabatrina. Učinkovitost hemodialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja vigabatrina ni znana. Pri bolnikih z ledvično odpovedjo, ki so prejemali terapevtske odmerke vigabatrina, je hemodializa v posameznih primerih zmanjšala koncentracijo vigabatrina v plazmi za 40 do 60 %.