BCG-medac prašek in vehikel za intravezikalno suspenzijo

Zdravljenje neinvazivnega urotelijskega karcinoma mehurja:

• kurativno zdravljenje karcinoma in situ,

• profilaktično zdravljenje ponovitev:

  • urotelijskega karcinoma, omejenega na mukozo:

    • Ta G1-G2, če je tumor multifokalen in/ali gre za ponovitev,

    • Ta G3,

  • urotelijskega karcinoma v lamini propriji, vendar ne v mišicah mehurja (T1),

  • karcinoma in situ.

Zdravilo BCG-medac smejo dajati zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje s to vrsto zdravljenja. Odmerjanje

Odrasli in starejši

Za eno instilacijo v sečni mehur je potrebna vsebina ene viale, resuspendirana, kot je navedeno.

Začetno zdravljenje

Terapijo z BCG je treba začeti približno 2 do 3 tedne po transuretralni resekciji (TUR) ali biopsiji mehurja, brez travmatske kateterizacije, in jo ponavljati v tedenskih intervalih 6 tednov. Pri srednje

tveganih in zelo tveganih tumorjih mora temu slediti vzdrževalno zdravljenje. Shema vzdrževalnega zdravljenja je opisana spodaj.

Vzdrževalno zdravljenje

Na podlagi kliničnih študij je vzdrževalno zdravljenje po začetnem zdravljenju zelo priporočljivo. Priporočena vzdrževalna shema obsega 3 instilacije v tedenskih intervalih, ki se dajejo vsaj 1 leto do 3 let, in sicer v 3., 6., 12., 18., 24., 30. in 36. mesecu. Po tej shemi se v 3-letnem obdobju opravi do

27 instilacij.

Čeprav vzdrževalno zdravljenje zmanjša možnost za ponovitve in lahko zavre napredovanje bolezni, lahko neželeni učinki in neugodje pri zdravljenju pri nekaterih bolnikih prevladajo nad koristmi. Zato sta ocena razmerja med tveganjem in koristjo in upoštevanje bolnikovih želja pomembna pred začetkom ali nadaljevanjem vzdrževalnega zdravljenja. Potrebo po vzdrževalnem zdravljenju po prvem letu zdravljenja je treba nadalje oceniti na vsakih 6 mesecev na podlagi klasifikacije tumorja in kliničnega odziva.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila BCG-medac pri otrocih nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Način uporabe

Zdravilo BCG-medac je namenjeno intravezikalni uporabi po rekonstituciji.

Za navodila glede priprave suspenzije zdravila BCG-medac pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Bolnik v času 4 ur pred instilacijo do 2 uri po njej ne sme piti.

Uretralni kateter se vstavi v mehur v aseptičnih pogojih. Uporabiti je treba zadostno količino lubrikanta, da se zmanjša možnost poškodbe sluznice sečnice in s tem tveganje za hude zaplete ter da je postopek manj neprijeten za bolnika. Pred instilacijo zdravila BCG-medac je treba izprazniti sečni mehur. Popolna izpraznitev mehurja po kateterizaciji zmanjša ostanek lubrikanta, ki je morda dosegel mehur in se izvede pred instilacijo zdravila BCG-medac.

Zdravilo BCG-medac se aplicira v mehur s katetrom pri nizkem tlaku. Instilirana suspenzija zdravila BCG-medac mora ostati v mehurju 2 uri. V tem času mora imeti suspenzija zadosten stik s celotno mukozno površino mehurja. Bolnika je zato treba mobilizirati, kolikor je le mogoče, v primeru, da je bolnik priklenjen na posteljo, pa ga je treba vsakih 15 minut obrniti s hrbta na trebuh in obratno. Po 2 urah mora bolnik z uriniranjem v sedečem položaju izločiti instilirano suspenzijo.

Če ni specifičnih medicinskih kontraindikacij, je priporočena hiperhidracija bolnika 48 ur po vsaki instilaciji.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom BCG-medac, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zdravila BCG-medac se ne sme uporabljati pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom in osebah s prirojenimi ali pridobljenimi imunskimi pomanjkljivostmi, ki so posledica sočasne bolezni (npr. pozitivne serologije HIV, levkemije, limfoma), zdravljenja raka (npr. s citostatičnimi zdravili, obsevanji) ali imunosupresivnega zdravljenja (npr. s kortikosteroidi).

Zdravila BCG-medac se ne sme uporabiti pri osebah z aktivno tuberkulozo. Tveganje za aktivno tuberkulozo je treba izključiti z ustrezno anamnezo in diagnostičnimi testi v skladu z nacionalnimi smernicami, če so indicirani.

Radioterapija mehurja v anamnezi.

Zdravljenje z zdravilom BCG-medac je kontraindicirano pri ženskah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6).

Zdravila BCG-medac se ne sme aplicirati prej kot 2 do 3 tedne po TUR, biopsiji mehurja ali travmatski kateterizaciji.

Perforacija mehurja, ki lahko poveča tveganje za hude sistemske okužbe (glejte poglavje 4.4).

Akutna okužba sečil (glejte poglavje 4.4). Asimptomatska izolirana levkociturija in asimptomatska bakteriurija nista kontraindikaciji za intravezikalno zdravljenje z zdravilom BCG-medac in antibiotična profilaksa ni potrebna.

Zdravila BCG-medac se ne sme uporabljati za subkutano, intradermalno, intramuskularno ali intravensko aplikacijo ali za cepljenje.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Zdravljenje simptomov, znakov ali sindroma

Glejte poglavje 4.8.

Varnostni ukrepi za ravnanje z zdravilom

Z zdravilom BCG-medac se ne sme rokovati v istem prostoru niti z njim ne sme rokovati isto osebje, ki pripravlja citotoksična zdravila za intravensko uporabo. Z zdravilom BCG-medac ne smejo rokovati osebe, ki imajo znano imunsko pomanjkljivost. Izogibati se je treba stiku zdravila BCG-medac s kožo in sluznico. Kontaminacija lahko povzroči preobčutljivostno reakcijo ali okužbo zadevnega predela.

Razlitje zdravila BCG-medac

Razlito suspenzijo zdravila BCG-medac je treba obrisati z razkužilom, ki dokazano deluje proti mikobakterijam. Razlitje na koži je treba obrisati z ustreznim razkužilom.

Splošna higiena bolnika

Po uriniranju je priporočljivo umivanje rok in predela spolovila. To še posebej velja pri prvih mikturicijah po instilaciji zdravila BCG-medac. Če se kontaminirajo kožne lezije, je priporočljiva uporaba ustreznega razkužila.

Tuberkulinski testi

Kožni testi

Intravezikalno zdravljenje z zdravilom BCG-medac lahko povzroči občutljivost za tuberkulin in zaplete poznejše tolmačenje kožnih tuberkulinskih testov za diagnosticiranje mikobakterijske okužbe. Zato je treba reaktivnost na tuberkulin izmeriti pred dajanjem zdravila BCG-medac.

Odkrivanje bakterij Bacillus Calmette-Guérin

Zdravniki se morajo zavedati, da negativen izvid biopsije in negativni rezultati testov ne izključujejo sistemske okužbe z BCG. V več primerih mikrobi niso bili odkriti, čeprav so bolniki dejansko imeli sistemsko okužbo z BCG. Razpoložljive metode (mikroskopija, PCR in/ali kulture in/ali odkrivanje histologije, združljive s tuberkulozo) niso zanesljive.

Hude sistemske okužbe z BCG/reakcije

Travmatska instilacija lahko pospeši septikemične dogodke z BCG z možnim septičnim šokom in življenjsko ogrožajočo situacijo. Za možnosti zdravljenja glejte poglavje 4.8.

Pred vsako instilacijo BCG v mehur je treba izključiti okužbe sečil (vnetje sluznice mehurja lahko poveča tveganje za hematološko diseminacijo BCG). Če se med zdravljenjem z BCG odkrije okužbo sečil, je treba zdravljenje prekiniti, dokler se izvid urina ne normalizira in dokler ni končano zdravljenje z antibiotiki.

Pred začetkom zdravljenja z BCG je treba upoštevati možnost hudih sistemskih okužb z BCG, ki zahtevajo zdravljenje proti tuberkulozi, zlasti pri starejših bolnikih (glejte poglavje Starejši bolniki) in bolnikih z okvaro jeter.

O hudih sistemskih okužbah z BCG/reakcijah so poročali pri manj kot 5 % bolnikov. Za znake in simptome glejte poglavje 4.8.

V primeru suma na sistemsko okužbo se je treba posvetovati s specialistom za nalezljive bolezni. Okužba z BCG je lahko potencialno smrtno nevarna. Za dodatne informacije glejte poglavje 4.8.

V nasprotju s sistemskimi okužbami se Reiterjev sindrom kaže predvsem kot imunsko posredovana reakcija, ki ni vedno posledica diseminiranih bakterij BCG, temveč jo lahko sprožijo tudi bakterije BCG, ki so prisotne samo lokalno v sečilih.

Zvišana telesna temperatura ali makrohematurija

Zdravljenje je treba odložiti, dokler zvišana telesna temperatura oz. makrohematurija ne mineta.

Majhna kapaciteta mehurja

Tveganje za retrakcijo mehurja se lahko poveča pri bolnikih z majhno kapaciteto mehurja.

HLA-B27

Pri HLA-B27-pozitivnih bolnikih se lahko pogosteje pojavita reakcijski artritis ali Reiterjev sindrom.

Izbruh latentne okužbe z BCG (vključno z zapoznelo diagnozo)

Na voljo so poročila o posameznih primerih, ko so bakterije BCG vztrajale v telesu več let. Te latentne okužbe z BCG lahko izbruhnejo leta po prvotni okužbi in izvirajo predvsem iz granulomatoznega pnevmonitisa, abscesov, okuženih anevrizem ali okužbe vsadka, presadka ali okoliškega tkiva.

Bolnika je treba seznaniti z možnostjo poznega izbruha latentnih okužb z BCG in ga poučiti, kako ukrepati ob pojavu simptomov, kot sta zvišana telesna temperatura in hujšanje iz neznanega razloga.

V primeru suma na izbruh latentne okužbe z BCG se je treba posvetovati s specialistom za nalezljive bolezni.

Starejši bolniki

Uporaba BCG pri starejših bolnikih ni kontraindicirana. Vendar je treba pred prvim dajanjem zdravila razmisliti o tveganju za sistemsko okužbo z BCG/reakcijo. Starejši bolniki imajo lahko okvaro delovanja ledvic ali jeter, ki bi lahko vplivala na zdravljenje z zdravili proti tuberkulozi v primeru hude sistemske okužbe z BCG/reakcije. Posebna previdnost je potrebna tudi pri starejših bolnikih s slabim splošnim zdravstvenim stanjem.

Nosečnost

Uporaba zdravila BCG-medac med nosečnostjo ni priporočljiva (glejte poglavje 4.6).

Bolniki, ki so v stiku s posamezniki z oslabljenim imunskim sistemom

Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom BCG-medac, se morajo držati ustreznih higienskih ukrepov, če so v stiku z bolniki z oslabljenim imunskim sistemom. Bakterije M. bovis so manj patogene kot M. tuberculosis in o prenosu s človeka na človeka še niso poročali, vendar tega ni mogoče izključiti, zlasti pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom.

Spolni prenos

O spolnem prenosu BCG še niso poročali, vendar je en teden po zdravljenju z BCG med spolnim odnosom priporočljiva uporaba kondoma.

Bakterije BCG so občutljive za protituberkulozna zdravila (npr. etambutol, streptomicin,

p-aminosalicilno kislino [PAS], izoniazid [INH] in rifampicin), antibiotike in antiseptike. Opisana je odpornost proti pirazinamidu in cikloserinu.

Med intravezikalnim zdravljenjem z instilacijo BCG se je treba izogibati hkratni uporabi tuberkulostatikov in antibiotikov, kot so fluorokinoloni, doksiciklin ali gentamicin, saj so bakterije BCG zanje občutljive.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila BCG-medac pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Raziskave reprodukcije na živalih niso bile izvedene. Uporaba zdravila BCG-medac med nosečnostjo ni priporočljiva.

Dojenje

Ni dovolj podatkov o izločanju BCG/presnovkov v materino mleko. Zdravilo BCG-medac je med dojenjem kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Ugotovili so, da intravezikalno zdravljenje z BCG neugodno vpliva na spermatogenezo in lahko povzroča oligospermijo ali azoospermijo. Študije na živalih kažejo, da bi bili ti učinki lahko prehodni in reverzibilni. Vendar naj moški pred začetkom zdravljenja poiščejo nasvet glede možnosti za shranjevanje semenske tekočine.

Lokalni ali sistemski simptomi med zdravljenjem z zdravilom BCG-medac lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih in pogostnosti. Spodaj navedene pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki pri zdravljenju z BCG so pogosti, vendar običajno blagi in prehodni. Neželeni učinki s številom instilacij BCG običajno naraščajo.

Pogosto se lahko pojavi mialgija, občasno pa artritis/artralgije in kožni izpuščaji. V večini primerov artritisa, artralgij in kožnih izpuščajev lahko te simptome pripišemo preobčutljivostnim reakcijam bolnika na BCG. Včasih je treba uporabo zdravila BCG-medac prekiniti.

Lokalni neželeni učinki

Nelagodje in bolečine med uriniranjem ter pogosto uriniranje se pojavijo pri do 90 % bolnikov. Cistitis in vnetna reakcija (granulomi) so lahko ključen del protitumorskega delovanja.

Nadaljnji lokalni neželeni učinki, ki se pojavljajo občasno, pa so: makroskopska hematurija, okužbe sečil, retrakcija mehurja, obstrukcija sečil, kontrahiran mehur, simptomatski granulomatozni prostatitis, orhitis in epididimitis. Redko se pojavi ledvični absces. Nadalje se lahko z neznano pogostnostjo pojavljajo motnje spolovil (npr. bolečine v nožnici, disparevnija).

Prehodna sistemska reakcija na BCG

Lahko se pojavijo rahlo zvišana telesna temperatura, gripi podobni simptomi in splošno slabo počutje. Ti simptomi navadno izzvenijo v 24 do 48 urah in zanje uporabimo standardno simptomatsko zdravljenje. Te reakcije so znaki začenjajoče se imunske reakcije. Vse bolnike, ki dobivajo to zdravilo, je treba pozorno spremljati in jim svetovati, naj poročajo o vsakem pojavu zvišane telesne temperature in drugih dogodkih zunaj sečil.

Hude sistemske neželene reakcije/okužbe

Prepoznati in ločiti med okužbo z BCG in imunsko reakcijo na BCG je zahtevno, saj so simptomi na začetku zelo podobni. V nasprotju z omenjenim je prehodna sistemska reakcija na BCG zelo pogost neželeni učinek, ki ga je treba razlikovati.

Klinični znaki in simptomi okužbe z BCG/reakcije so na začetku zvišana telesna temperatura

> 39,5 °C, ki traja vsaj 12 ur, zvišana telesna temperatura > 38,5 °C, ki traja vsaj 48 ur, in slabšanje splošnega zdravstvenega stanja. Značilni znaki okužbe, ki se razvijejo sčasoma, so miliarna pljučnica, granulomatozni hepatitis, nenormalni rezultati testov jetrnih funkcij (zlasti zvišanje ravni alkalne fosfataze), disfunkcija organov (razen urogenitalnega trakta) z granulomatoznim vnetjem pri biopsiji. V primeru suma na sistemsko okužbo se je treba posvetovati s specialistom za nalezljive bolezni.

Okužba z BCG je lahko potencialno smrtno nevarna.

Čeprav se simptomi sistemske okužbe z BCG ne razlikujejo od tuberkuloze, bolnika ni treba izolirati, ker so bakterije M. bovis za človeka manj patogene kot bakterije M. tuberculosis.

V primeru izbruha latentne okužbe imajo bolniki navadno simptome zvišane telesne temperature in hujšanja iz neznanega razloga. Več poročil o primerih kaže, da je diagnosticiranje zahtevno, saj se simptomi razlikujejo in zdravniki ne posumijo na vzročno zvezo z okužbo z BCG.

Pravilna in zgodnja diagnoza ter posledično ustrezno zdravljenje sta pomembna za izid, zlasti pri starejših ali oslabelih bolnikih, da se izognemo usodnim posledicam. Na voljo je opozorilna kartica za bolnika, ki je izdana za ta namen in jo je treba izročiti bolniku (glejte tudi poglavje 4.4).

V primeru suma na izbruh latentne okužbe z BCG se je treba posvetovati s specialistom za nalezljive bolezni.

V primeru sepse, granulomatoznih reakcij (npr. pljuč ali jeter) in drugih imunsko posredovanih reakcij bi lahko bila priporočljiva dodatna uporaba kortikosteroidov.

Za priporočila o zdravljenju glejte spodnjo preglednico.

*Opozorilo: Bakterije BCG so občutljive za vse trenutno uporabljane tuberkulostatike, razen za pirazinamid. Če je potrebno tritirno zdravljenje proti tuberkulozi, je običajno priporočena kombinacija izoniazida (INH), rifampicina in etambutola.

**glejte definicijo zgoraj

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Preveliko odmerjanje je malo verjetno, saj ena viala zdravila BCG-medac ustreza enemu odmerku.

Ni podatkov, ki bi kazali, da lahko preveliko odmerjanje vodi do drugih simptomov kot do opisanih neželenih učinkov.