Farmakoterapevtska skupina: endokrino zdravljenje, antiestrogeni, oznaka ATC: L02BA03

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptorjev (ER) z afiniteto, primerljivo afiniteti estradiola. Fulvestrant zavira trofično delovanje estrogenov brez kakršne koli delno agonistične (estrogenu podobne) aktivnosti. Mehanizem delovanja je povezan z zmanjšanjem ravni estrogenskih receptorskih proteinov. Klinična preskušanja pri ženskah po menopavzi s primarnim rakom dojke so pokazala, da fulvestrant značilno bolj zmanjša raven proteinov ER pri tumorjih z izraženimi estrogenskimi receptorji v primerjavi s placebom. Prišlo je tudi do značilnega zmanjšanja izražanja progesteronskih receptorjev, kar je v skladu s pomanjkanjem intrinzičnih učinkov agonistov estrogena. Dokazano je tudi, da fulvestrant v odmerku 500 mg zmanjša število ER in proliferacijski označevalec Ki67 v večji meri kot fulvestrant v odmerku 250 mg pri neoadjuvantnem zdravljenju tumorjev dojke po menopavzi.

Klinična učinkovitost in varnost pri napredovalem raku dojke

Samostojno zdravljenje

Zaključeno je bilo klinično preskušanje 3. faze pri 736 ženskah po menopavzi z napredovalim rakom dojke, ki se jim je bolezen ponovila med ali po adjuvantnem endokrinem zdravljenju, ali je napredovala po endokrinem zdravljenju za napredovalo bolezen. V študijo je bilo vključenih 423 bolnic, pri katerih je do napredovanja ali ponovitve bolezni prišlo med zdravljenjem z antiestrogeni (AE podskupina) in 313 bolnic, pri katerih je prišlo do napredovanja ali ponovitve med zdravljenjem z zaviralci aromataze (AI podskupina). Ta študija je primerjala učinkovitost in varnost fulvestranta v odmerku 500 mg (n = 362) in fulvestranta v odmerku 250 mg (n = 374). Primarni cilj preskušanja je bilo preživetje brez napredovanja

bolezni (PFS – progression-free survival), ključni sekundarni cilji učinkovitosti pa so vključevali stopnjo objektivnega odziva (ORR – objective response rate), stopnjo klinične koristi (CBR – clinical benefit rate) in celokupno preživetje (OS – overall survival). Rezultati učinkovitosti iz študije CONFIRM so predstavljeni v preglednici 3.

Preglednica 3 Povzetek rezultatov primarnega cilja učinkovitosti (PFS) in ključnih sekundarnih ciljev učinkovitosti iz študije CONFIRM

a Fulvestrant je indiciran pri bolnicah, pri katerih se je bolezen ponovila ali napredovala med zdravljenjem z

antiestrogeni. Na podlagi rezultatov pri AI podskupini ni možno narediti zaključkov.

b Celokupno preživetje je predstavljeno za končne analize preživetja pri 75 % zrelosti.

c Nominalna p-vrednost brez korekcije za večkratne primerjave med uvodnimi analizami celokupnega preživetja pri 50 % zrelosti in posodobljenimi analizami preživetja pri 75 % zrelosti.

d ORR je bila ocenjena pri bolnicah, pri katerih je bilo mogoče odziv oceniti ob izhodišču (tj. pri tistih z merljivo boleznijo na začetku raziskave: 240 bolnic v skupini fulvestrant 500 mg in 261 bolnic v skupini fulvestrant 250 mg).

^e Bolnice z najboljšim objektivnim odzivom; popolni odziv, delni odziv ali stabilna bolezen ≥ 24 tednov. PFS: preživetje brez napredovanja bolezni; ORR: stopnja objektivnega odziva; OR: objektivni odziv (OR – Objective response); CBR: stopnja klinične koristi; CB: klinična korist; OS: celokupno preživetje; K-M:Kaplan- Meier; IZ: interval zaupanja; AI: zaviralec aromataze; AE: antiestrogen.

Pri ženskah po menopavzi z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke z izraženimi hormonskimi receptorji (receptorji za estrogen in/ali progesteron), ki predhodno niso bile zdravljene s kakršnim koli hormonskim zdravljenjem, so izvedli randomizirano, dvojno slepo, dvojno zakrito (double-

dummy), multicentrično študijo 3. faze, v kateri so primerjali fulvestrant v odmerku 500 mg z anastrozolom v odmerku 1 mg. Skupno 462 bolnic so v razmerju 1:1 zaporedno randomizirali na prejemanje 500 mg fulvestranta ali 1 mg anastrozola.

Randomizacijo so stratificirali glede na okoliščine bolezni (lokalno napredovala ali metastatska),

predhodno kemoterapijo za napredovalo bolezen in merljivost bolezni.

Primarni cilj učinkovitosti v študiji je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ki ga je skladno z merili RECIST 1.1 (Merila za ocenjevanje odziva pri solidnih tumorjih, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ocenil raziskovalec. Ključna sekundarna cilja učinkovitosti pa sta vključevala celokupno preživetje (OS) in stopnjo objektivnega odziva (ORR).

Mediana starost bolnic, vključenih v to študijo, je bila 63 let (razpon: 36–90). Večina bolnic (87,0 %) je imela metastatsko bolezen ob izhodišču. Petinpetdeset odstotkov (55,0 %) bolnic je imelo ob izhodišču visceralno metastazo. Skupno 17,1 % bolnic je predhodno prejemalo kemoterapijo za zdravljenje napredovale bolezni; 84,2 % bolnic je imelo merljivo bolezen.

Pri večini vnaprej določenih podskupin bolnic so opažali dosledne rezultate. V podskupini bolnic z boleznijo, omejeno na nevisceralno metastazo (n = 208), je bilo razmerje ogroženosti 0,592 (95 % IZ: 0,419, 0,837) v skupini s fulvestrantom, v primerjavi s skupino z anastrozolom. V podskupini bolnic z visceralno metastazo (n = 254) je bilo razmerje ogroženosti 0,993 (95 % IZ: 0,740, 1,331) v skupini s fulvestrantom, v primerjavi s skupino z anastrozolom. Rezultati učinkovitosti iz študije FALCON so predstavljeni v preglednici 4 in na sliki 1.

Preglednica 4 Povzetek rezultatov primarnega cilja učinkovitosti (PFS) in ključnih sekundarnih ciljev učinkovitosti (po oceni raziskovalca pri študijski populaciji) – študija FALCON

DoR: trajanje odziva (Duration of Response)

Slika 1 Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca pri

študijski populaciji) – študija FALCON

Čas od randomizacije (meseci)

Število bolnic s tveganjem

Zaključeni sta bili dve klinični preskušanji 3. faze pri skupno 851 ženskah po menopavzi z napredovalim rakom dojke, pri katerih se je bolezen ponovila med ali po adjuvantnem endokrinem zdravljenju ali je bolezen napredovala po endokrinem zdravljenju za napredovalo bolezen. 77 % bolnic, vključenih v študije, je imelo raka dojke z izraženimi estrogenskimi receptorji. V teh preskušanjih so primerjali varnost in učinkovitost mesečne uporabe 250 mg fulvestranta v primerjavi z dnevno uporabo 1 mg anastrozola (zaviralec aromataze). V celoti je bil fulvestrant v mesečnem odmerku 250 mg vsaj tako učinkovit kot anastrozol v smislu preživetja brez napredovanja bolezni, objektivnega odziva in časa do nastopa smrti.

Med obema zdravljenima skupinama ni bilo statistično značilnih razlik v katerem od omenjenih končnih ciljev. Primarni končni cilj je bilo preživetje brez napredovanja bolezni. Združena analiza obeh preskušanj je pokazala, da je do napredovanja bolezni prišlo pri 83 % bolnic, ki so prejemale fulvestrant, v primerjavi s 85 % bolnic, ki so prejemale anastrozol. Združena analiza obeh preskušanj je pokazala razmerje ogroženosti za 250 mg fulvestranta proti anastrozolu za preživetje brez napredovanja bolezni 0,95 (95 % IZ 0,82 do 1,10). Stopnja objektivnega odziva je bila pri uporabi 250 mg fulvestranta 19,2 % v primerjavi s 16,5 % pri uporabi anastrozola. Mediani čas do nastopa smrti je bil 27,4 mesecev pri bolnicah, ki so se zdravile s fulvestrantom, in 27,6 mesecev pri bolnicah, ki so se zdravile z anastrozolom. Razmerje ogroženosti za 250 mg fulvestranta proti anastrozolu za čas do nastopa smrti je bilo 1,01 (95 % IZ 0,86 do 1,19).

Kombinirano zdravljenje s palbociklibom

Pri ženskah z lokalno napredovalim rakom dojke (HR-positive, HER2-negative), neprimernim za resekcijo ali obsevanje s kurativnim namenom, ali z metastatskim rakom dojke, ne glede na njihov menopavzalni status, pri katerih je bolezen napredovala po predhodnem endokrinem zdravljenju v okviru (neo)adjuvantnega ali metastatskega zdravljenja, so izvedli mednarodno, randomizirano, dvojno slepo, multicentrično študijo 3. faze z vzporednimi skupinami, ki je primerjala fulvestrant v odmerku 500 mg v kombinaciji s palbociklibom v odmerku 125 mg ter fulvestrant v odmerku 500 mg v kombinaciji s placebom.

Skupno 521 žensk pred menopavzo, v perimenopavzi ali po menopavzi, pri katerih je bolezen napredovala med ali v 12 mesecih po dokončanem adjuvantnem endokrinem zdravljenju ali med oziroma v 1 mesecu od predhodnega endokrinega zdravljenja za napredovalo bolezen, so v razmerju 2:1 randomizirali na kombinacijo fulvestrant in palbociklib ali fulvestrant in placebo in jih stratificirali glede na dokumentirano občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje, stanje menopavze ob vključitvi v študijo (pred menopavzo/v perimenopavzi v primerjavi s po menopavzi) in prisotnost visceralnih

metastaz. Ženske pred menopavzo/v perimenopavzi so prejele goserelin (agonist LHRH). Bolnice z napredovalo/metastatsko, simptomatsko, visceralno razširjeno boleznijo, pri katerih je bilo tveganje za življenjsko ogrožajoče zaplete (vključno z bolnicami z masivnimi nenadzorovanimi izlivi (plevralnimi, perikardialnimi, peritonealnimi), pljučnim limfangitisom in več kot 50 % vključenostjo jeter), niso bile primerne za vključitev v študijo.

Bolnice so dodeljeno zdravljenje prejemale do objektivnega napredovanja bolezni, simptomatskega poslabšanja, nesprejemljive toksičnosti, smrti ali umika privolitve za sodelovanje, kar koli od tega je nastopilo prej. Prehodi med skupinama zdravljenja niso bili dovoljeni.

Bolnice v skupini s fulvestrantom in palbociklibom so bile po izhodiščnih demografskih in prognostičnih značilnostih dobro usklajene z bolnicami v skupini s fulvestrantom in placebom. Mediana starost bolnic, vključenih v to študijo, je bila 57 let (razpon: 29–88). V obeh skupinah je bila večina bolnic belk z dokumentirano občutljivostjo na predhodno hormonsko zdravljenje in menopavzalnim statusom po menopavzi. Približno 20 % bolnic je bilo pred menopavzo ali v perimenopavzi. Vse bolnice so predhodno prejele sistemsko zdravljenje in večina bolnic v obeh skupinah zdravljenja je zaradi primarne diagnoze predhodno prejela kemoterapijo. Več kot polovica bolnic (62 %) je imela oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0, 60 % bolnic je imelo visceralne metastaze in 60 % bolnic je zaradi primarne diagnoze predhodno prejelo več kot 1 shemo hormonskega zdravljenja.

Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ki ga je skladno z merili RECIST

1.1 ocenil raziskovalec. Podporne analize PFS so temeljile na neodvisnem centralnem radiološkem pregledu. Sekundarni cilji so vključevali OR, CBR, celokupno preživetje (OS), varnost in čas do poslabšanja (TTD - time-to-deterioration) bolečine.

Študija je dosegla primarni cilj podaljšanja PFS po oceni raziskovalca ob vmesni analizi, izvedeni pri 82 % načrtovanih dogodkov PFS; rezultati so presegli predhodno določeno Haybittle-Petovo mejo učinkovitosti (α = 0,00135), s čimer sta bila dokazana statistično značilno podaljšanje PFS in klinično pomemben učinek zdravljenja. Zrelejša posodobitev podatkov o učinkovitosti je predstavljena v preglednici 5.

Po spremljanju, ki je mediano trajalo 45 mesecev, je bila končna analiza OS opravljena na podlagi

310 dogodkov (60 % randomiziranih bolnic). Med skupino s palbociklibom in fulvestrantom ter skupino s placebom in fulvestrantom so ugotovili 6,9-mesečno razliko v medianem OS; ta rezultat ni bil statistično značilen ob vnaprej opredeljeni ravni značilnosti 0,0235 (1-stransko). V skupini s placebom in fulvestrantom je 15,5 % randomiziranih bolnic kot nadaljnje zdravljenje po napredovanju prejemalo palbociklib in druge zaviralce CDK.

Rezultati PFS po oceni raziskovalcev in končni podatki o OS v študiji PALOMA3 so prikazani v

preglednici 5. Ustrezna Kaplan-Meierjeva prikaza sta predstavljena na slikah 2 in 3.

Preglednica 5 Rezultati učinkovitosti – študija PALOMA3 (po oceni raziskovalca pri

študijski populaciji)

CBR = odziv s klinično koristjo (clinical benefit response), IZ = interval zaupanja, N = število bolnikov, OR = objektivni odziv (objective response).

Rezultati sekundarnih opazovanih dogodkov temeljijo na potrjenih in nepotrjenih odzivih upoštevaje merila RECIST 1.1.

* Ni statistično značilno.

† 1-stranska vrednost p iz testa log-rank, stratificiranega glede na prisotnost visceralnih metastaz in občutljivosti na

predhodno endokrino zdravljenje ob randomizaciji.

100

Slika 2. Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca pri študijski populaciji) – študija PALOMA3 (datum zamejitve 23. oktober 2015)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Število bolnic s tveganjem

čas (meseci)

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt v skupini s fulvestrantom in palbociklibom so opazili v vseh podskupinah bolnic, opredeljenih s stratifikacijskimi faktorji in izhodiščnimi značilnostmi. To je bilo očitno pri ženskah pred menopavzo/v perimenopavzi (razmerje ogroženosti 0,46 [95 % IZ: 0,28, 0,75]) in ženskah po menopavzi (razmerje ogroženosti 0,52 [95 % IZ: 0,40, 0,66]) ter bolnicah z visceralno metastatsko boleznijo (razmerje ogroženosti 0,50 [95 % IZ: 0,38, 0,65]) in bolnicah z nevisceralno metastatsko boleznijo (razmerje ogroženosti 0,48 [95 % IZ: 0,33, 0,71]). Korist je bila prav tako opažena ne glede na število linij predhodnega zdravljenja metastatske bolezni, naj je bilo to 0 (razmerje ogroženosti 0,59 [95 % IZ: 0,37, 0,93]), 1 (razmerje ogroženosti 0,46 [95 % IZ: 0,32, 0,64]), 2

(razmerje ogroženosti 0,48 [95 % IZ: 0,30, 0,76]) ali ≥ 3 (razmerje ogroženosti 0,59 [95 % IZ: 0,28,

1,22]).

Slika 3. Kaplan-Meierjev prikaz celokupnega preživetja (populacija z namenom zdravljenja) –

študija PALOMA3 (datum zamejitve 13. april 2018)

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Dodatni merili učinkovitosti (OR and TTR), ocenjeni v podskupinah bolnic z visceralno boleznijo ali brez

nje, sta prikazani v preglednici 6.

Preglednica 6 Rezultati učinkovitosti pri visceralni in nevisceralni bolezni iz študije PALOMA3 (študijska populacija)

* Rezultati za odziv, ki temeljijo na potrjenih in nepotrjenih odzivih.

N = število bolnic, IZ = interval zaupanja, OR = objektivni odziv, TTR = čas do prvega odziva tumorja.

Simptome, o katerih so poročale bolnice, so ocenili z vprašalnikom o kakovosti življenja (QLQ)-C30 in njegovim modulom za rak dojke (EORTC QLQ-BR23), ki ju je pripravila Evropska organizacija za raziskovanje in zdravljenje raka (EORTC - European Organization for Research and Treatment of Cancer). Vprašalnik je ob izhodišču in vsaj pri 1 obisku po izhodišču izpolnilo skupno 335 bolnic iz skupine s fulvestrantom in palbociklibom ter 166 bolnic iz skupine s fulvestrantom in placebom.

Čas do poslabšanja je bil vnaprej opredeljen kot čas med izhodiščem in prvim pojavom povečanja rezultata za simptom bolečine od izhodišča za ≥ 10 točk. Dodatek palbocikliba fulvestrantu se je izkazal kot koristen, s tem, da je pomembno podaljšal čas do poslabšanja simptoma bolečine, v primerjavi s kombinacijo fulvestranta in placeba (mediana 8,0 mesecev, v primerjavi z 2,8 meseci; razmerje

ogroženosti 0,64 [95 % IZ: 0,49, 0,85]; p < 0,001).

Učinki na endometrij po menopavzi

Predklinični podatki ne kažejo, da bi imel fulvestrant stimulatorni učinek na endometrij po menopavzi

(glejte poglavje 5.3). V 2-tedenski študiji pri zdravih prostovoljkah po menopavzi, ki so prejemale 20 mikrogramov etinilestradiola na dan, so ugotovili, da je predhodno zdravljenje s fulvestrantom v

odmerku 250 mg vodilo k pomembnemu zmanjšanju stimulacije endometrija po menopavzi, v primerjavi s predhodnim zdravljenjem s placebom, kar je bilo ocenjeno z ultrazvočnim merjenjem debeline endometrija.

Do 16 tednov trajajoče neoadjuvantno zdravljenje s 500 mg ali z 250 mg fulvestranta pri bolnicah z rakom dojke ni klinično pomembno spremenilo debeline endometrija, kar kaže na odsotnost agonističnega učinka. Pri preiskovanih bolnicah z rakom dojke ni dokazov o neželenih učinkih na endometrij. Na voljo ni podatkov o morfologiji endometrija.

V dveh kratkotrajnih študijah (1 teden in 12 tednov) pri bolnicah pred menopavzo z benignimi ginekološkimi obolenji niso opazili značilne razlike v debelini endometrija (z ultrazvočnim merjenjem) med tistimi, ki so prejemale fulvestrant, in tistimi, ki so prejemale placebo.

Učinki na kosti

Dolgoročnih podatkov o učinku fulvestranta na kosti ni. Do 16 tednov trajajoče neoadjuvantno zdravljenje s 500 mg ali z 250 mg fulvestranta pri bolnicah z rakom dojke ni klinično pomembno spremenilo serumskih označevalcev kostne premene.

Pediatrična populacija

Fulvestrant ni indiciran za uporabo pri otrocih.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s fulvestrantom za vse skupine pediatrične populacije pri raku dojke (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

V odprti študiji 2. faze so raziskovali varnost, učinkovitost in farmakokinetiko fulvestranta pri

30 deklicah, starih od 1 do 8 let, s progresivno prezgodnjo puberteto, povezano z McCune-Albrightovim

sindromom (MAS). Pediatrične bolnice so prejemale mesečni intramuskularni odmerek fulvestranta 4 mg/kg. Ta 12-mesečna študija, pri kateri so raziskovali vrsto MAS končnih ciljev, je pokazala

zmanjšanje pogostnosti vaginalnih krvavitev in zmanjšanje hitrosti napredovanja staranja kosti. Najnižje koncentracije fulvestranta v stanju dinamičnega ravnovesja pri otrocih v tej študiji so bile podobne tistim pri odraslih (glejte poglavje 5.2). Ta majhna študija ni sprožila novih pomislekov glede varnosti, vendar 5-letni podatki še niso na voljo.

Absorpcija

Po aplikaciji intramuskularne injekcije fulvestranta z dolgotrajnim učinkom se fulvestrant počasi absorbira in doseže največje plazemske koncentracije (Cmax) po okoli 5 dneh. Uporaba sheme s fulvestrantom v odmerku 500 mg doseže raven izpostavljenosti, ki je enaka ali blizu tisti v stanju dinamičnega ravnovesja, v prvem mesecu odmerjanja (povprečje [KV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dan/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). V stanju dinamičnega ravnovesja se plazemske koncentracije fulvestranta ohranjajo v relativno ozkem območju z do približno 3-kratno razliko med največjimi in najmanjšimi koncentracijami. Po intramuskularni aplikaciji je izpostavljenost približno sorazmerna z odmerkom v območju odmerkov od 50 mg do 500 mg.

Porazdelitev

Fulvestrant se obsežno in hitro porazdeli. Velik navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vdss), ki je približno od 3 l/kg do 5 l/kg, kaže, da je porazdelitev predvsem ekstravaskularna. Fulvestrant se v veliki meri (99 %) veže na plazemske proteine. Frakcije lipoproteinov zelo nizke gostote

(VLDL), lipoproteinov nizke gostote (LDL) in lipoproteinov visoke gostote (HDL) so glavne komponente za vezavo. Študije medsebojnega delovanja z zdravili v zvezi s kompetitivno vezavo na proteine niso bile izvedene. Vloga globulina, ki veže spolne hormone (SHBG - sex hormone-binding globulin), ni bila določena.

Biotransformacija

Presnova fulvestranta še ni bila povsem ugotovljena, vendar pa vključuje kombinacije številnih možnih presnovnih poti, analognih tistim za endogene steroide. Znani presnovki (vključno s 17-keton, sulfon, 3- sulfat, 3- in 17-glukuronidnimi presnovki) so bodisi manj aktivni bodisi izkazujejo podobno aktivnost kot fulvestrant v modelih z antiestrogeni. Študije, v katerih so uporabili preparate človeških jeter in rekombinantne humane encime, kažejo, da je CYP3A4 edini izoencim P450, ki sodeluje pri oksidaciji fulvestranta, čeprav se zdi, da in vivo prevladujejo poti, ki ne vključujejo P450. In vitro podatki kažejo, da fulvestrant ne zavira CYP450 izoencimov.

Izločanje

Fulvestrant se izloča predvsem v obliki presnovkov. Glavna pot izločanja je z blatom, z urinom se ga izloči manj kot 1 %. Fulvestrant ima velik očistek 11 ± 1,7 ml/min/kg, kar kaže na visoko jetrno ekstrakcijsko razmerje. Končni razpolovni čas (t1/2) po intramuskularni aplikaciji določa hitrost absorpcije, in je bil ocenjen na 50 dni.

Posebne skupine

V populacijski farmakokinetični analizi podatkov iz kliničnih študij 3. faze niso ugotovili razlik v farmakokinetičnih profilih fulvestranta glede na starost (območje od 33 let do 89 let), telesno maso (40- 127 kg) ali raso.

Okvara ledvic

Blaga do zmerna okvara ledvične funkcije ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko fulvestranta.

Okvara jeter

Farmakokinetika fulvestranta je bila ovrednotena v kliničnem preskušanju z enkratnim odmerkom pri

posameznicah z blago do zmerno okvaro jeter (A in B stopnjo po Child – Pughovi klasifikaciji). Uporabljen je bil velik odmerek oblike intramuskularne injekcije s krajšim delovanjem. Pri posameznicah z okvaro jeter se je vrednost AUC povečala za približno 2,5-krat v primerjavi z zdravimi posameznicami. Pri bolnicah, ki so prejemale fulvestrant, je pričakovana dobra sposobnost prenašanja takšne povečane izpostavljenosti. Posameznice s hudo okvaro jeter (stopnjo C po Child – Pughovi klasifikaciji) niso bile ovrednotene.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika fulvestranta je bila ovrednotena v kliničnem preskušanju pri 30 deklicah s progresivno prezgodnjo puberteto, povezano z McCune-Albrightovim sindromom (glejte poglavje 5.1). Pediatrične bolnice so bile stare od 1 do 8 let in so prejemale mesečni intramuskularni odmerek fulvestranta 4 mg/kg. Geometrijska srednja vrednost (standardna deviacija) najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmin,ss ) in AUCss je bila 4,2 (0,9) ng/ml in 3680 (1020) ng^* hr/ml. Čeprav so bili zbrani podatki maloštevilni, kažejo, da so najmanjše koncentracije fulvestranta v stanju dinamičnega ravnovesja pri otrocih v skladu s tistimi pri odraslih.

etanol (96-odstotni) benzilalkohol benzilbenzoat

ricinusovo olje, rafinirano

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

2 leti

Shranjujte in prevažajte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Temperaturnih odklonov zunaj razpona od 2 °C do 8 °C mora biti čim manj. To vključuje izogibanje

shranjevanju pri temperaturah nad 30 °C in shranjevanju več kot 28 dni pri povprečni temperaturi pod 25

°C (vendar nad 2 °C - 8 °C). Po temperaturnih odklonih je treba zdravilo takoj vrniti v priporočene pogoje shranjevanja (shranjujte in prevažajte v hladilniku pri temperaturi 2 °C - 8 °C). Ker je vpliv temperaturnih odklonov na kakovost zdravila kumulativen, se 28-dnevnega obdobja ne sme preseči v celotnem 2-letnem roku uporabnosti zdravila Fulvestrant Accord (glejte poglavje 6.3). Izpostavljenost temperaturam pod 2

°C zdravilu ne bo škodovala, pod pogojem, da ni shranjeno pri temperaturi pod -20 °C. Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Oprema z napolnjeno injekcijsko brizgo obsega:

Napolnjena injekcijska brizga iz prozornega stekla tipa I z batnim zamaškom in potisnim batom, opremljena z zaporko z zaščito pred posegom, ki vsebuje 250 mg fulvestranta v 5 ml raztopine. Priložena je tudi varnostna igla (BD SafetyGlide®) za povezavo z valjem.

Zdravilo Fulvestrant Accord je na voljo v pakiranju z dvema napolnjenima injekcijskima brizgama za enkratno uporabo.

Navodila za uporabo

Opozorilo – varnostne igle pred uporabo ne avtoklavirajte. Roke morajo ves čas – med uporabo in odstranjevanjem – ostati za iglo.

Injekcijskim brizgam je priložena varnostna igla BD SafetyGlide®.

OPOMBA: Zaradi bližine spodaj potekajočega ishiadičnega živca je v primeru injiciranja zdravila Fulvestrant Accord v dorzoglutealni predel potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Za vsako od obeh brizg:

• Previdno vzemite stekleni valj brizge iz ležišča in preverite,

• Zavrtite plastični pokrovček zaporke z zaščito pred posegom na Luer nastavku brizge, da odstranite pokrovček s pritrjenim gumijastim zamaškom

• S potegom odprite zunanjo ovojnino varnostne igle (BD SafetyGlide). Namestite varnostno iglo na Luer nastavek brizge (glejte sliko 2).

• Zavrtite, da se igla pritrdi na nastavek Luer. Vrtite, dokler ni

• Potegnite ščitnik naravnost z igle, da se izognete poškodbi konice igle.

• Prenesite napolnjeno brizgo na mesto aplikacije.

• Odstranite ovojnico igle.

• Parenteralne raztopine je treba pred uporabo pregledati in se prepričati, da ne vsebujejo delcev in da niso spremenile barve.

• Izpustite odvečni zrak iz brizge.

Odstranjevanje

Napolnjene injekcijske brizge so samo za enkratno uporabo.

To zdravilo lahko predstavlja tveganje za vodno okolje. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.