Ramelso 10 mg/5 mg trde kapsule

Zdravilo Ramelso je indicirano kot nadomestno zdravljenje bolnikov s hipertenzijo, pri katerih je krvni tlak ustrezno urejen s sočasno uporabo ramiprila in amlodipina, ob hkratnem jemanju enakega odmerka, kot v zdravilu Ramelso, vendar v ločenih zdravilih.

Odmerjanje

Priporočeni dnevni odmerek je ena kapsula predpisane jakosti.

Zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov ni primerno za začetno zdravljenje.

Če je treba odmerek prilagoditi, je treba določiti režim odmerjanja za vsako posamezno učinkovino, nato pa se lahko preide na zdravilo Ramelso.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki, ki se zdravijo z diuretiki

Pri bolnikih, ki se zdravijo z diuretiki, je potrebna previdnost, ker se pri njih lahko pojavi pomanjkanje tekočine in/ali soli. Spremljati je treba delovanje ledvic in koncentracijo kalija v serumu.

Bolniki z okvaro jeter

Največji dnevni odmerek za takšne bolnike je 2,5 mg ramiprila. Odmerka ramiprila 2,5 mg s tem

zdravilom ni mogoče doseči.

Bolniki z okvaro ledvic

Da bi ugotovili optimalni začetni in vzdrževalni odmerek pri bolnikih z okvaro ledvic, je treba bolnikom odmerek prilagoditi posamično, z ločeno titracijo odmerkov ramiprila in amlodipina (za več informacij, glejte SmPC posameznega zdravila).

Bolnikom z okvaro ledvic je treba dnevni odmerek ramiprila določiti glede na očistek kreatinina:

• če je očistek kreatinina ≥ 60 ml/min, se uporaba zdravila Ramelso priporoča samo bolnikom, ki so kot začetni odmerek prejemali 5 mg ramiprila. Največji dnevni odmerek je 10 mg.

• če je očistek kreatinina med 10 ml/min in 60 ml/min ter pri hipertenzivnih bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, se uporaba zdravila Ramelso priporoča samo bolnikom, za katere je bil med titriranjem določen optimalni odmerek ramiprila 5 mg. Največji dnevni odmerek ramiprila je 5 mg. Pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, je treba zdravilo dati nekaj ur po hemodializi.

Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka amlodipina ni treba prilagoditi.

Amlodipina se z dializo ne da odstraniti. Amlodipin je treba uporabiti še posebej previdno pri bolnikih,

ki se zdravijo z dializo (glejte poglavje 4.4).

Med zdravljenjem z zdravilom Ramelso je treba spremljati delovanje ledvic in serumsko koncentracijo kalija. V primeru poslabšanja ledvične funkcije, je treba uporabo zdravila Ramelso prekiniti in ga nadomestiti z ustrezno prilagojenima posameznima učinkovinama.

Starejši

Začetni odmerek ramiprila mora biti manjši, nadaljnja titracija pa bolj postopna, ker obstaja večja možnost neželenih učinkov. Starejši bolniki lahko prejemajo običajne odmerke amlodipina, vendar je pri povečevanju odmerkov potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).

Uporaba zdravila Ramelso pri zelo starih in slabotnih bolnikih ni priporočljiva.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Ramelso pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani, zato uporaba ni pripročljiva.

Trenutni razpoložljivi podatki za ramipril in amlodipin so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar

priporočil glede odmerjanja ni mogoče podati.

Način uporabe

Zdravilo Ramelso je treba jemati peroralno, enkrat na dan, vsak dan ob istem času, neodvisno od hrane. Ne jemljite zdravila z grenivkinim sokom (glejte poglavje 4.5).

Trdih kapsul ne lomite ali žvečite, jemljite jih z zadostno količino tekočine (npr. vode).

Povezano z zdravilom Ramelso:

• Preobčutljivost na učinkovino ali kateri koli zaviralec ACE (zaviralec angiotenzinske konvertaze) ali derivate dihidropiridina ali na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Bolniki z okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

  Ramipril

• Anamneza angioedema (hereditarnega, idiopatskega ali angioedema zaradi zaviralcev ACE ali

  antagonistov receptorjev angiotenzina II (AIIRA) v preteklosti).

• Sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Ramiprila se ne sme uvesti prej, kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

• Izventelesno zdravljenje, med katerim pride kri v stik z negativno nabitimi površinami (glejte poglavje 4.5).

• Pomembna obojestranska stenoza ledvičnih arterij ali stenoza ledvične arterije edine delujoče

  ledvice.

• Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Pri bolnikih s hipotenzivnimi ali hemodinamsko nestabilnimi stanji.

  Sočasna uporaba zdravila Ramelso in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

  Amlodipin

• Huda hipotenzija.

• Šok (vključno s kardiogenim šokom).

• Zapora pretoka krvi iz levega prekata (npr. močno izražena aortna stenoza).

• Hemodinamsko nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu.

Ramipril

Posebne skupine bolnikov

Nosečnost

Zdravljenje z zaviralci ACE, kot je ramipril, ali z antagonisti receptorjev angiotenzina II (AIIRA), se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE/AIIRA nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE/AIIRA takoj prekiniti in, če je primerno, začeti z alternativnim zdravljenjem (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Bolniki s posebnim tveganjem za hipotenzijo

• Pri bolnikih z močno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron obstaja možnost akutnega izrazitega padca krvnega tlaka in poslabšanja delovanja ledvic zaradi zavrtja ACE, posebej če je zaviralec ACE ali sočasni diuretik uporabljen prvič ali prvič v večjem odmerku.

  Ker se pričakuje pomembna aktivacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron, je nujen zdravnikov

  nadzor krvnega tlaka npr. pri bolnikih:

  • s hudo hipertenzijo,

  • z dekompenziranim kongestivnim srčnim popuščanjem,

  • s pomembno hemodinamsko motnjo pretoka krvi skozi levi prekat (npr. stenoza aortne ali mitralne zaklopke),

  • z enostransko stenozo ledvične arterije in drugo funkcionalno ledvico,

  • s pomanjkanjem soli, tekočine ali z možnostjo, da bi do pomanjkanja prišlo (vključno z bolniki,

    ki jemljejo diuretike),

  • s cirozo jeter in/ali z ascitesom,

  • po načrtovani veliki operaciji ali med anestezijo z anestetiki, ki povzročijo hipotenzijo.

    Praviloma je treba pred začetkom zdravljenja odpraviti dehidracijo, hipovolemijo in pomanjkanje soli (pri bolnikih s srčnim popuščanjem je treba pazljivo pretehtati ukrepe za odpravo teh motenj v primerjavi s tveganjem za volumsko preobremenitev).

• Prehodno ali trajno srčno popuščanje po miokardnem infarktu.

• Bolniki s tveganjem za ishemijo srca ali možganov v primeru akutne hipotenzije. V začetnem obdobju zdravljenja je potreben poseben zdravniški nadzor.

Starejši

Glejte poglavje 4.2.

Operacije

Priporočljivo je, da dan pred operacijo prekinete zdravljenje z zaviralci ACE, kot je ramipril.

Bolniki z okvaro delovanja jeter

Največji dnevni odmerek ramiprila pri bolnikih z okvaro jeter je 2,5 mg. Odmerka ramiprila 2,5 mg ni mogoče doseči s tem zdravilom.

Spremljanje delovanja ledvic

Pred in med zdravljenjem je treba spremljati delovanje ledvic in odmerek ustrezno prilagoditi, posebej v prvih tednih zdravljenja. Bolnike z okvaro ledvic je potrebno posebej previdno spremljati (glejte poglavje 4.2). Obstaja tveganje za okvaro delovanja ledvic, posebno pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem ali po presaditvi ledvice.

Preobčutljivost/angioedem

Pri bolnikih zdravljenih z ACE inhibitorji, vključno z ramiprilom, so poročali o angioedemu (glejte poglavje 4.8).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem. Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej, kot 36 ur po zadnjem odmerku zdravila Ramelso. Zdravljenja z zdravilom Ramelso se ne sme uvesti prej, kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z drugimi zaviralci NEP (neprilizin) (npr. racekadotril), zaviralci mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) in z vildagliptinom lahko poveča tveganje za

angioedem (npr. otekanje dihalnih poti ali jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralce ACE, je na začetku uporabe zaviralcev NEP (npr. racekadotril), zaviralcev mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) in vildagliptina potrebna previdnost.

Če pride do angioedema, je treba z jemanjem ramiprila prenehati.

Nemudoma je treba uvesti ustrezno zdravljenje. Bolnika je treba opazovati vsaj 12 do 24 ur in ga odpustiti šele potem, ko simptomi popolnoma izginejo.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci ACE, vključno z ramiprilom, je bil opisan intestinalni angioedem

(glejte poglavje 4.8). Bolniki so imeli bolečine v trebuhu (z navzeo ali bruhanjem ali brez njiju).

Anafilaktične reakcije med desenzibilizacijo

Med zdravljenjem z zaviralci ACE se povečata verjetnost in izrazitost anafilaktičnih in anafilaktoidnih reakcij na strupe žuželk in druge alergene. Pred desenzibilizacijo je treba prehodno z jemanjem ramiprila prenehati.

Spremljanje elektrolitov: hiperkaliemija

Pri nekaterih bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci ACE, vključno z ramiprilom, so zabeležili hiperkaliemijo. Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, bolnikih, ki so stari več kot 70 let, bolnikih z neurejeno sladkorno boleznijo, pri bolnikih s stanji, kot so dehidracija, akutna dekompenzacija srca, presnovna acidoza, pri bolnikih, ki jemljejo prehranska dopolnila s kalijem (vključno z nadomestki soli), diuretike, ki varčujejo s kalijem, in druga zdravila, ki povečujejo koncentracijo kalija v plazmi (npr. heparin, trimetoprim, kotrimoksazol, poznan tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol in antagoniste aldosterona ali antagoniste angiotenzinskih receptorjev), pa se lahko pojavi hiperkaliemija. Če presodite, da je sočasna uporaba naštetih zdravil primerna, je priporočeno redno kontroliranje koncentracije kalija v serumu. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba diuretike, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste angiotenzinskih receptorjev uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu ter delovanje ledvic (glejte poglavje 4.5).

Spremljanje elektrolitov: hiponatriemija

Pri nekaterih bolnikih, ki so se zdravili z ramiprilom, so opazili sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH) in poznejšo hiponatriemijo. Pri starejših in drugih bolnikih s tveganjem za hiponatriemijo je priporočljivo redno spremljanje koncentracije natrija v serumu.

Nevtropenija/agranulocitoza

Tako nevtropenijo ali agranulocitozo, kakor tudi trombocitopenijo in anemijo so zabeležili redko, poročali so tudi o depresiji kostnega mozga. Priporočene so kontrole krvnih celic bele vrste, saj lahko odkrijemo morebitno levkopenijo. Pogostejše kontrole so priporočene na začetku zdravljenja, pa tudi pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ali s sočasno kolagensko boleznijo (npr. eritematozni lupus ali skleroderma) ter med zdravljenjem z zdravili, ki lahko spremenijo krvno sliko (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Etnične razlike

V primerjavi z drugimi rasami, zaviralci ACE pogosteje povzročijo angioedem pri bolnikih črne rase. Tako kot drugi zaviralci ACE, lahko tudi ramipril manj učinkovito zmanjša krvni tlak pri bolnikih črne rase, v primerjavi z drugimi rasami, verjetno zaradi večje prevalence hipertenzije z majhno koncentracijo renina pri hipertenzivni populaciji črne rase.

Kašelj

Pri uporabi zaviralcev ACE so poročali o kašlju. Značilno je, da je ta kašelj neproduktiven, trdovraten in po prekinitvi zdravljenja izgine. V diferencialni diagnostiki kašlja je treba upoštevati kašelj povzročen z zaviralci ACE.

Bolniki zdravljeni z diuretiki

Glejte poglavje 4.2.

Dvojno zaviranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Amlodipin

Varnost in učinkovitost amlodipina pri hipertenzivni krizi nista bili ugotovljeni.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki s srčnim popuščanjem

Bolnike s srčnim popuščanjem je treba zdraviti previdno. V dolgotrajni, s placebom nadzorovani študiji, pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (razred III in IV po NYHA), so poročali o večji pogostnosti pojavljanja pljučnega edema v skupini, ki je prejemala amlodipin, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (glejte poglavje 5.1). Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za nadaljnje srčno-žilne zaplete in umrljivost.

Bolniki z okvaro delovanja jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter je razpolovni čas amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so večje; priporočila za odmerjanje niso bila določena. Amlodipin je zato pri teh bolnikih treba uvesti v manjših odmerkih in ga uporabljati previdno, tako ob začetku zdravljenja, kot tudi ob povečanju odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je lahko potrebno počasno povečevanje odmerka in pozorno spremljanje.

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih je pri povečevanju odmerka potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Bolniki z okvaro delovanja ledvic

Amlodipin se lahko uporablja v običajnih odmerkih. Spremembe koncentracije amlodipina v plazmi

niso povezane s stopnjo okvare ledvic. Amlodipina se z dializo ne da odstraniti.

Ramipril

Kontraindicirane kombinacije

Izventelesna zdravljenja, med katerimi pride kri v stik z negativno nabitimi površinami, npr. dializa ali hemofiltracija z določenimi visokopretočnimi membranami (npr. poliakrilonitrilnimi membranami) in afereza lipoproteina majhne gostote z dekstranovim sulfatom, zaradi večjega tveganja za hude anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.3). Če je takšno zdravljenje potrebno, je treba uporabiti drugačno vrsto dializne membrane ali drugo skupino antihipertenzivov.

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem: Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4)

Previdnostni ukrepi

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) z zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II ali aliskirenom

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. s hipotenzijo, hiperkaliemijo in z zmanjšanim delovanjem ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavje 4.3, 4.4 in 5.1).

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij in druge učinkovine, ki povečujejo kalij v plazmi

Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z ramiprilom, lahko pojavi hiperkaliemija. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, lahko povzročijo pomembno povečanje kalija v serumu. Pri sočasni uporabi ramiprila z drugimi zdravili, ki povečajo kalij v serumu, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), je potrebna previdnost, saj je za trimetoprim znano, da deluje kot diuretik, ki varčuje s kalijem, podobno kot amilorid. Pri bolnikih, ki so sočasno jemali zaviralce ACE in trimetoprim ali trimetoprim v fiksni kombinaciji s sulfametoksazolom (kotrimoksazol), so opazili povečano tveganje za pojav hiperkaliemije. Kombinacija ramiprila z zgoraj omenjenimi zdravili zato ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati kalij v serumu (glejte poglavje 4.4).

Ciklosporin in takrolimus: Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s ciklosporinom ali takrolimusom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Heparin: Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s heparinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo

je spremljanje kalija v serumu.

Antihipertenzivna zdravila (npr. diuretiki) in druge snovi, ki lahko zmanjšajo krvni tlak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetiki, akutno pitje alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin)

Pričakovati je treba večje tveganje za hipotenzijo (glejte poglavje 4.2 za diuretike).

Vazopresorski simpatikomimetiki in druge snovi (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin),

ki lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek ramipirila

Priporočeno je kontrolirati krvni tlak.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatiki in druge snovi, ki lahko vplivajo na število krvnih celic

Večja verjetnost hematoloških reakcij (glejte poglavje 4.4).

Litijeve soli

Zaviralci ACE lahko zmanjšajo izločanje litija, zato se toksični učinki litija lahko povečajo. Kontrolirati

je treba koncentracijo litija.

Antidiabetična zdravila, vključno z inzulinom

Pojavi se lahko hipoglikemična reakcija. Priporočeno je kontrolirati koncentracijo glukoze v krvi.

Nesteroidna protivnetna zdravila in acetilsalicilna kislina

Pričakovati je lahko zmanjšanje antihipertenzivnega učinka ramiprila. Poleg tega lahko sočasno zdravljenje z zaviralci ACE in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic in povečanje koncentracije kalija v krvi.

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z zaviralci NEP (npr. racekadotril), zaviralci mTOR (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) in vildagliptinom lahko poveča tveganje za angioedem. Previdnost je potrebna na začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Amlodipin

Vplivi drugih zdravil na amlodipin

Zaviralci CYP3A4

Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 (zaviralci proteaze, azolski antimikotiki, makrolidi, kot sta eritromicin ali klaritromicin, verapamil ali diltiazem) lahko povzroči pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu. Klinične posledice teh farmakokinetičnih sprememb so lahko izrazitejše pri starejši populaciji. Morda bo potrebno klinično spremljanje in prilagajanje odmerka.

Klaritromicin je zaviralec CYP3A4. Pri bolnikih, ki prejemajo klaritromicin v kombinaciji z amlodipinom, obstaja povečano tveganje za hipotenzijo. Kadar se amlodipin daje sočasno s klaritromicinom, je priporočeno natančno opazovanje bolnikov.

Induktorji CYP3A4

Ob sočasni uporabi znanih induktorjev CYP3A4 se plazemska koncentracija amlodipina lahko spreminja. Zato je med in po sočasnem zdravljenju, zlasti z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, šentjanževka), treba spremljati krvni tlak in razmisliti o prilagoditvi odmerka.

Grenivka ali grenivkin sok

Sočasna uporaba amlodipina in grenivke ali grenivkinega soka ni priporočena, saj se pri nekaterih bolnikih lahko poveča biološka uporabnost in s tem okrepi učinek na zmanjšanje krvnega tlaka.

Dantrolen (infuzija)

Po dajanju verapamila in intravenske infuzije dantrolena so pri živalih opazili ventrikularno fibrilacijo in srčno-žilni kolaps s smrtnim izidom, povezan s hiperkaliemijo. Zaradi nevarnosti pojava hiperkaliemije, se je priporočljivo izogibati sočasni uporabi zaviralcev kalcijevih kanalčkov, kakršen je amlodipin, pri bolnikih, ki so občutljivi na maligno hipertermijo in pri zdravljenju bolnikov z maligno hipertermijo.

Vplivi amlodipina na druga zdravila

Zdravila z antihipertenzivnimi lastnostmi

Učinki amlodipina na zmanjšanje krvnega tlaka prispevajo k učinkom drugih antihipertenzivov na

zmanjšanje krvnega tlaka.

Takrolimus

Obstaja tveganje povečanih koncentracij takrolimusa v krvi, kadar se zdravilo daje sočasno z amlodipinom. V izogib toksičnosti takrolimusa je pri dajanju amlodipina bolnikom, zdravljenih s takrolimusom, potrebno spremljanje koncentracij takrolimusa v krvi in prilagoditev odmerka takrolimusa, kadar je to potrebno.

Ciklosporin

Študije medsebojnega delovanja med ciklosporinom in amlodipinom pri zdravih prostovoljcih ali drugih populacijah, razen pri bolnikih s presajeno ledvico, pri katerih so opazili spremenljivo povečanje koncentracije ciklosporina (za povprečno 0–40 %), niso bile izvedene. Pri bolnikih s presajeno ledvico, ki prejemajo amlodipin, je treba razmisliti o spremljanju koncentracije ciklosporina in po potrebi zmanjšati njegov odmerek.

Simvastatin

Sočasna uporaba večkratnih odmerkov amlodipina (10 mg) in simvastatina (80 mg) je privedla do 77 % povečanja izpostavljenosti simvastatinu, v primerjavi s samostojno uporabljenim simvastatinom. Odmerek simvastatina je treba pri bolnikih, ki jemljejo amlodipin, omejiti na 20 mg dnevno.

Atorvastatin, digoksin ali varfarin

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja amlodipin ni vplival na farmakokinetiko atorvastatina,

digoksina ali varfarina.

Zaviralci encima mTOR (tarče rapamicina pri sesalcih)

Zaviralci mTOR, kot so sirolimus, temsirolimus in everolimus, so substrati CYP3A. Amlodipin je šibek zaviralec CYP3A. Ob sočasni uporabi zaviralcev mTOR lahko amlodipin poveča izpostavljenost zaviralcem mTOR.

Nosečnost

Ramipril

Uporaba ramiprila v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4), v drugem in

tretjem trimesečju nosečnosti pa je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti z alternativnim zdravljenjem.

Znano je, da izpostavljenost zaviralcem ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte tudi poglavje 5.3 "Predklinični podatki o varnosti"). V primeru izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje, se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic. Novorojenčke mater, ki so jemale zaviralce ACE, je treba natančno opazovati glede hipotenzije, oligurije in hiperkaliemije (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.4).

Amlodipin

Varnosti uporabe amlodipina med nosečnostjo niso ugotavljali.

V študijah na živalih so pri velikih odmerkih opazili škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba med nosečnostjo je priporočljiva le v primeru, ko ni druge varnejše izbire, in, ko bolezen sama predstavlja večje tveganje za mater in plod.

Dojenje

Ramipril

Ker informacij o jemanju ramiprila v obdobju dojenja ni dovolj (glejte poglavje 5.2), njegova uporaba v tem obdobju ni priporočljiva. Boljša izbira so alternativna zdravila z uveljavljenim boljšim varnostnim profilom za uporabo v obdobju dojenja, še posebej pri dojenju novorojenčka ali nedonošenčka.

Amlodipin

Amlodipin se izloča v materino mleko. Ocenjujejo, da je delež materinega odmerka, ki ga prejme otrok, v interkvartilnem razponu 3–7 %, največji delež pa je 15 %. Učinek amlodipina na dojene otroke ni znan. Odločitev o nadaljevanju ali prenehanju dojenja oziroma o nadaljevanju ali prenehanju zdravljenja z amlodipinom je treba sprejeti upoštevajoč koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z amlodipinom za mater.

Plodnost

Amlodipin

Pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavi semenčice. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V eni študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Ramelso ima lahko blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Nekateri neželeni učinki kot so omotica, glavobol, utrujenost ali slabost, lahko vplivajo na bolnikovo koncentracijo in reakcijski čas. Posledično ti neželeni učinki predstavljajo tveganje v situacijah, ki zahtevajo večjo osredotočenost in budnost, kot je upravljanje vozil ali strojev. To tveganje je še posebej izrazito v začetnih fazah zdravljenja ali pri prehodu iz drugih zdravil. Nekaj ur po prvem odmerku ali ob povečanju odmerka ni priporočljivo voziti ali upravljati s stroji.

Povzetek varnostnega profila Ramipril

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali med zdravljenjem z ramiprilom, so hiperkaliemija,

glavobol, omotica, hipotenzija, ortostatska hipotenzija, izguba zavesti, neproduktiven, dražeč kašelj, bronhitis, sinuzitis, dispneja, vnetje prebavil, prebavne motnje, nelagodje v trebuhu, dispepsija, driska, slabost, bruhanje, izpuščaj, zlasti makulopapulozen, mišični krči, mialgija, bolečine v prsih, utrujenost. Resni neželeni učinki vključujejo agranulocitozo, pancitopenijo, hemolitično anemijo, miokardni infarkt, angioedem, vaskulitis, bronhospazem, akutni pankreatitis, odpoved jeter, akutno odpoved ledvic, hepatitis, eksfoliativni dermatitis, toksično epidermalno nekrolizo, Stevens-Johnsonov sindrom in multiformni eritem.

Amlodipin

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali med zdravljenjem z amlodipinom, so somnolenca, omotica, glavobol, palpitacije, vročinski oblivi, bolečine v trebuhu, navzea, otekanje gležnjev, edem in utrujenost. Resni neželeni učinki vključujejo levkopenijo, trombocitopenijo, miokardni infarkt, atrijsko fibrilacijo, ventrikularno tahikardijo, vaskulitis, akutni pankreatitis, hepatitis, angioedem, multiformni eritem, eksfoliativni dermatitis in Steven-Johnsonov sindrom.

Neželeni učinki so po pogostnosti razvrščeni v naslednje skupine: zelo pogosti (≥ 1/10);

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000);

neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* V večini primerov s holestazo. Ramipril

Pediatrična populacija

Varnost ramiprila so spremljali pri 325 otrocih in mladostnikih, starih od 2 do 16 let, v dveh kliničnih preskušanjih. Medtem, ko sta narava in resnost neželenih dogodkov podobna, kot pri odraslih, je pri otrocih večja pogostnost:

Tahikardija, zamašenost nosu in rinitis; "pogosti" (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) pri pediatrični populaciji in "občasni" (tj. ≥ 1/1.000 do 1/100) pri odraslih.

Konjunktivitis; "pogosti" (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) pri pediatrični populaciji in "redki" (tj. ≥ 1/10 000 do 1/1.000) pri odraslih.

Tremor in urtikarija; "občasni" (tj. ≥ 1/1000 do 1/100) pri pediatrični populaciji in "redki" (tj. ≥ 1/10 000 do 1/1000) pri odraslih.

Celoten varnostni profil ramiprila pri pediatričnih bolnikih se bistveno ne razlikuje od varnostnega profila pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana; Tel: +386 (0)8 2000

500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Ramipril

Simptomi

Med simptomi prevelikega odmerjanja zaviralcev ACE so lahko čezmerna periferna vazodilatacija (z izrazito hipotenzijo, šokom), bradikardija, elektrolitske motnje in odpoved ledvic.

Zdravljenje

Bolnika je treba natančno spremljati; zdravljenje mora biti simptomatsko in podporno. Med priporočljivimi ukrepi so primarna detoksifikacija (izpiranje želodca, uporaba adsorbentov) in ukrepi za obnovitev hemodinamske stabilnosti, vključno z uporabo adrenergičnih agonistov alfa 1 ali angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni presnovek ramiprila, se s hemodializo slabo odstrani iz krvnega obtoka.

Amlodipin

Podatki o namernem prevelikem odmerjanju pri ljudeh so omejeni.

Simptomi

Razpoložljivi podatki nakazujejo, da bi izrazito preveliko odmerjanje lahko povzročilo obsežno periferno vazodilatacijo in morda refleksno tahikardijo. Poročali so o izraziti in verjetno dalj časa trajajoči sistemski hipotenziji, ki lahko privede do šoka s smrtnim izidom.

Po prevelikem odmerjanju amlodipina so redko poročali o nekardiogenem pljučnem edemu, ki se lahko pojavi kasneje (24 do 48 ur po zaužitju) in zahteva ventilacijsko podporo. Sprožilni dejavniki so lahko zgodnji ukrepi oživljanja (vključno s preobremenitvijo s tekočino) za vzdrževanje perfuzije in minutnega volumna srca.

Zdravljenje

Klinično pomembna hipotenzija zaradi prevelikega odmerjanja amlodipina zahteva aktivno srčno-žilno podporo, vključno s pogostim nadzorovanjem srčne in dihalne funkcije, namestitvijo okončin v dvignjen položaj in s pozornim spremljanjem volumna tekočine v obtoku in količine izločenega urina. Pri ponovnem vzpostavljanju žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko pomaga vazokonstriktor, če niso prisotne kontraindikacije za njegovo uporabo. Intravensko dani kalcijev glukonat je lahko koristen pri nevtralizaciji učinkov zavrtja kalcijevih kanalčkov.

V nekaterih primerih bi lahko bilo koristno izpiranje želodca. Pri zdravih prostovoljcih je uporaba aktivnega oglja v časovnem obdobju 2 uri po zaužitju 10 mg amlodipina zmanjšala stopnjo njegove absorpcije.

Ker je amlodipin v veliki meri vezan na plazemske beljakovine, dializa verjetno ne bi koristila.