MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
telmisartan 40 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - MicardisPlus 40 mg/12,5 mg
Zdravljenje esencialne hipertenzije.
Zdravilo MicardisPlus, fiksna kombinacija (40 mg telmisartana/12,5 mg hidroklorotiazida (HKTZ) in 80 mg telmisartana/12,5 mg HKTZ), je indicirano pri odraslih, pri katerih krvnega tlaka ne moremo ustrezno uravnati s samim telmisartanom.
Odmerjanje
Bolniki, pri katerih krvnega tlaka ne moremo ustrezno uravnati s samim telmisartanom, naj jemljejo fiksno kombinacijo. Pred prehodom na zdravljenje s fiksno kombinacijo je priporočljivo, da najprej individualno prilagodimo odmerka posameznih sestavin kombinacije. Kadar bolnikovo klinično stanje dopušča, se lahko odločimo za neposreden prehod z monoterapije na zdravljenje s fiksno kombinacijo.
-
Zdravilo MicardisPlus 40 mg/12,5 mg lahko dajemo enkrat na dan bolnikom, pri katerih krvnega tlaka ne moremo ustrezno uravnati z zdravilom Micardis 40 mg.
-
Zdravilo MicardisPlus 80 mg/12,5 mg lahko dajemo enkrat na dan bolnikom, pri katerih krvnega tlaka ne moremo ustrezno uravnati z zdravilom Micardis 80 mg.
Starejši
Odmerka za starejše bolnike ni potrebno prilagajati.
Ledvična okvara
Izkušenj pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro je malo, vendar ne kažejo neželenih učinkov na ledvice, zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Priporočamo periodične kontrolne preglede delovanja ledvic (glejte poglavje 4.3).
Telmisartan se ne odstrani iz krvi s hemofiltracijo in se ga ne da odstraniti z dializo.
Jetrna okvara
Zdravilo MicardisPlus je treba bolnikom z blago do zmerno jetrno okvaro odmerjati previdno. Odmerek telmisartana ne sme biti večji od 40 mg 1-krat na dan. Fiksna kombinacija je kontraindicirana pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila MicardisPlus pri bolnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Uporaba zdravila MicardisPlus ni priporočljiva pri otrocih in mladostnikih.
Način uporabe
Tablete zdravila MicardisPlus se jemljejo peroralno enkrat na dan in se pogoltnejo cele, s tekočino. Zdravilo MicardisPlus se lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
Zdravilo MicardisPlus je treba shranjevati v zaprtem pretisnem omotu, ker so tablete higroskopične. Tablete vzemite iz pretisnega omota tik pred uporabo (glejte poglavje 6.6).
-
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
-
preobčutljivost na druge sulfonamidne derivate (ker je HKTZ sulfonamidni derivat);
-
drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.6);
-
holestaza in obolenja z zaporo žolčevoda;
-
huda jetrna okvara;
-
huda ledvična okvara (očistek kreatinina < 30 ml/min), anurija;
-
refraktarna hipokaliemija, hiperkalcemija.
Sočasna uporaba telmisartana/HKTZ in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z ledvično okvaro (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 5.1).
Nosečnost
Zdravljenja z blokatorji receptorjev za angiotenzin II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čimprej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z blokatorji receptorjev za angiotenzin II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje
z blokatorji receptorjev za angiotenzin II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.6).
Jetrna okvara
Telmisartana/HKTZ ne smemo dajati bolnikom, ki imajo holestazo, obolenja z zaporo žolčevoda ali hudo zmanjšanim delovanjem jeter (glejte poglavje 4.3), ker se telmisartan pretežno izloča v žolč. Pri njih lahko pričakujemo zmanjšan jetrni očistek telmisartana.
Telmisartan/HKTZ moramo previdno dajati tudi bolnikom z motnjami v delovanju jeter ali napredujočo jetrno boleznijo, ker lahko že manjše spremembe ravnovesja tekočin in elektrolitov povzročijo jetrno komo. S telmisartanom/HKTZ pri bolnikih z jetrno okvaro ni izkušenj.
Ledvičnožilna hipertenzija
Pri bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvične arterije ali arterije samo ene delujoče ledvice zdravljenje z zdravili, ki delujejo na renin-angiotenzin-aldosteronski sistem, poveča nevarnost hude hipotenzije in zmanjšanja delovanja ledvic.
Ledvična okvara in ledvični presadek
Telmisartana/HKTZ ne smemo dajati bolnikom s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina
< 30 ml/min) (glejte poglavje 4.3). Z uporabo telmisartana/HKTZ pri bolnikih z nedavno presajeno ledvico ni izkušenj. S telmisartanom/HKTZ je malo izkušenj pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro, zato so priporočljivi periodični kontrolni pregledi serumskih ravni kalija, kreatinina in sečne kisline. Pri bolnikih z ledvično okvaro se lahko pojavi azotemija, ki jo povzročajo tiazidni diuretiki. Telmisartan se ne odstrani iz krvi s hemofiltracijo in se ga ne da odstraniti z dializo.
Bolniki z zmanjšanim volumnom in/ali zmanjšano količino natrija
Pri bolnikih z zmanjšanim volumnom krvi in/ali zmanjšano količino natrija zaradi intenzivnega diuretičnega zdravljenja, omejitve količine soli v hrani, driske ali bruhanja se zlasti po prvem odmerku lahko pojavi simptomatska hipotenzija. Tovrstna stanja, zlasti zmanjšan volumen in/ali zmanjšano količino natrija, je treba uravnati pred zdravljenjem z zdravilom MicardisPlus.
Pri uporabi HKTZ so bili opaženi osamljeni primeri hiponatriemije, ki so jo spremljali nevrološki simptomi (navzea, progresivna dezorientiranost, apatija).
Dvojna blokada renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS)
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.
Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ne sme uporabljati sočasno.
Druga stanja, pri katerih prihaja do spodbujanja renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema
Pri bolnikih, pri katerih sta žilni tonus in ledvična funkcija pretežno odvisna od delovanja renin- angiotenzin-aldosteronskega sistema (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem ali ledvično boleznijo, tudi zožitvijo ledvične arterije), zdravljenje z drugimi zdravili, ki delujejo na ta sistem, povezujejo z akutno hipotenzijo, hiperazotemijo, oligurijo ali redko tudi z akutno odpovedjo ledvic (glejte poglavje 4.8).
Primarni aldosteronizem
Na splošno se bolniki s primarnim aldosteronizmom ne odzivajo na antihipertenzive, ki delujejo z zaviranjem renin-angiotenzinskega sistema, zato zanje zdravljenje s telmisartanom/HKTZ ni priporočljivo.
Zožitev aorte in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Enako kot za druge vazodilatatorje velja posebna previdnost pri dajanju zdravila MicardisPlus bolnikom z zožitvijo aorte ali mitralne zaklopke ali z obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo.
Učinki na presnovo in endokrini sistem
Zdravljenje s tiazidi lahko poslabša toleranco za glukozo, medtem ko se lahko pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo z insulinom ali peroralnimi antidiabetiki in telmisartanom, pojavi hipoglikemija. Pri teh bolnikih je treba zato presoditi o potrebi po spremljanju krvnega sladkorja. Če za to obstaja indikacija, je včasih treba prilagoditi odmerek insulina ali peroralnega antidiabetika. Med zdravljenjem s tiazidi se lahko razvijejo klinični znaki latentnega diabetesa mellitusa.
Z zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki povezujejo povečanje ravni holesterola in trigliceridov, vendar za odmerek po 12,5 mg, ki ga vsebuje zdravilo, poročajo le o minimalnih ali nikakršnih tovrstnih učinkih. Pri nekaterih bolnikih lahko jemanje tiazidov povzroči hiperurikemijo ali napad protina.
Motnje elektrolitskega ravnovesja
Enako kot pri vseh bolnikih, ki se zdravijo z diuretiki, so potrebni periodični kontrolni pregledi ravni elektrolitov v serumu.
Tiazidi, tudi hidroklorotiazid, lahko povzročijo motnje ravnovesja tekočin ali elektrolitov (tudi hipokaliemijo, hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo). Opozorilni znaki, ki kažejo na motnje ravnovesja tekočin ali elektrolitov, so suha usta, žeja, astenija, brezvoljnost, dremavica, nemir, mišična bolečina ali krči, mišična utrujenost, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje, npr. slabost ali bruhanje (glejte poglavje 4.8).
-
Hipokaliemija
Sočasno jemanje telmisartana in tiazidnih diuretikov zmanjšuje možnost razvoja hipokaliemije, ki jo povzročajo tiazidni diuretiki. Možnost, da se bo hipokaliemija pojavila, je večja pri bolnikih z jetrno cirozo, s povečano diurezo ali pri bolnikih, ki peroralno ne dobivajo ustreznih odmerkov elektrolitov, in pri sočasnem zdravljenju s kortikosteroidi ali adrenokortikotropnim hormonom (ACTH – adrenocorticotropic hormone) (glejte poglavje 4.5).
-
Hiperkaliemija
Zaradi antagonističnega delovanja telmisartana v zdravilu na receptorje za angiotenzin II (AT1) je možna tudi hiperkaliemija. Za telmisartan/HKTZ ne poročajo o klinično pomembni hiperkaliemiji. Dejavniki tveganja za njen razvoj so zmanjšano delovanje ledvic ali srčno popuščanje ali obe obolenji in diabetes mellitus. Če se bolniki zdravijo s telmisartanom/HKTZ, moramo biti previdni pri sočasnem dajanju diuretikov, ki varčujejo s kalijem, kalijevih pripravkov ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij (glejte poglavje 4.5).
-
Hipokloremična alkaloza
Pomanjkanje klorida je običajno blago in ga ni treba zdraviti.
-
Hiperkalciemija
Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija s sečem in občasno blago povečajo njegovo raven v serumu, kadar ni znanih motenj njegove presnove. Izrazita hiperkalciemija je lahko znak prikritega hiperparatiroidizma. Pred preiskavo delovanja obščitnice je treba tiazide ukiniti.
-
Hipomagneziemija
Pokazalo se je, da tiazidi povečajo izločanje magnezija s sečem, kar lahko povzroči hipomagneziemijo (glejte poglavje 4.5).
Etnične razlike
Kaže, da telmisartan, tako kot drugi blokatorji receptorjev za angiotenzin II, manj učinkovito znižuje krvni tlak pri črni rasi v primerjavi z drugimi rasami. To je verjetno posledica večje razširjenosti stanj z manjšo količino renina pri osebah črne rase, ki imajo hipertenzijo.
Ishemična bolezen srca
Enako kot pri vseh antihipertenzivih lahko preveliko znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z ishemično kardiopatijo ali ishemično srčnožilno boleznijo povzroči miokardni infarkt ali kap.
Splošno
Preobčutljivostne reakcije na HKTZ se lahko pojavijo pri bolnikih z anamnezo alergije ali bronhialne astme in pri bolnikih brez te anamneze. Preobčutljivostne reakcije so verjetnejše pri bolnikih, ki imajo omenjena obolenja v anamnezi.
Pri uporabi tiazidnih diuretikov, vključno s HKTZ, poročajo o poslabšanju ali aktiviranju sistemskega eritematoznega lupusa.
Za tiazidne diuretike so poročali o primerih fotosenzibilnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se med zdravljenjem pojavi fotosenzibilna reakcija, ga je priporočljivo prekiniti. Če je treba diuretik ponovno uvesti, je priporočljivo izpostavljene dele telesa zaščititi pred soncem ali umetnimi ultravijoličnimi žarki.
Odstop žilnice, akutna miopija in glavkom zaprtega zakotja
Sulfonamid hidroklorotiazid lahko povzroči idiosinkratično reakcijo, ki ima za posledico odstop žilnice z okvaro vidnega polja, akutno prehodno miopijo in akutni glavkom zaprtega zakotja.
Simptoma sta akutno poslabšanje ostrine vida ali očesna bolečina, ki se značilno pojavita v nekaj urah do nekaj tednih po začetku jemanja zdravila. Nezdravljeni akutni glavkom zaprtega zakotja lahko povzroči trajno izgubo vida. Primarno zdravljenje je čim hitrejša prekinitev uporabe hidroklorotiazida. Če se očesni tlak ne uravna, je lahko potrebno takojšnje zdravljenje z zdravili ali operativno zdravljenje. Med dejavniki tveganja za pojav akutnega glavkoma zaprtega zakotja so lahko alergije na sulfonamide ali penicilin v anamnezi.
Nemelanomski kožni rak
Dve epidemiološki študiji, izvedeni na podlagi podatkov registra raka za Dansko, sta pokazali, da zaradi izpostavljenosti povečanemu kumulativnemu odmerku HKTZ obstaja povečano tveganje za razvoj nemelanomskega kožnega raka (bazalnoceličnega karcinoma in ploščatoceličnega karcinoma) (glejte poglavje 4.8). Učinki hidroklorotiazida, ki povzročajo občutljivost na svetlobo, bi lahko delovali kot potencialni mehanizem za nemelanomski kožni rak.
Bolniki, ki se zdravijo s hidroklorotiazidom, morajo biti obveščeni o tveganju za razvoj nemelanomskega kožnega raka, in treba jim je svetovati, naj si redno pregledujejo kožo in naj takoj obvestijo zdravnika, če najdejo kakršne koli na novo nastale sumljive kožne spremembe. Možna preventivna ukrepa za zmanjševanje tveganja za nastanek kožnega raka, ki naj se svetujeta bolnikom, sta zmanjšanje izpostavljenosti sončni svetlobi in UV-žarkom ter uporaba ustrezne zaščite v primeru izpostavljenosti. Sumljive kožne spremembe je treba čim prej pregledati, po možnosti naj se opravi tudi histološki pregled biopsij. Poleg tega bi bilo morda treba ponovno premisliti o uporabi hidroklorotiazida pri bolnikih, ki so že preboleli nemelanomskega kožnega raka (glejte tudi
poglavje 4.8).
Akutna toksičnost za dihala
Po uporabi hidroklorotiazida so poročali o zelo redkih hudih primerih akutne respiratorne toksičnosti, vključno s sindromom akutne dihalne stiske (ARDS – acute respiratory distress syndrome). Pljučni edem se običajno razvije v nekaj minutah do urah po zaužitju hidroklorotiazida. Simptomi ob nastopu bolezni vključujejo dispnejo, povišano telesno temperaturo, pljučno poslabšanje in hipotenzijo. Če obstaja sum na ARDS, je treba zdravilo MicardisPlus ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Hidroklorotiazida se ne sme dajati bolnikom, pri katerih se je po zaužitju hidroklorotiazida že pojavil sindrom akutne dihalne stiske.
Intestinalni angioedem
Pri bolnikih, ki so se zdravili z blokatorji receptorjev za angiotenzin II, so poročali o intestinalnem angioedemu (glejte poglavje 4.8). Ti bolniki so poročali o bolečinah v trebuhu, navzei, bruhanju in driski. Simptomi so izzveneli po prenehanju dajanja blokatorjev receptorjev za angiotenzin II. Če je diagnosticiran intestinalni angioedem, je treba zdravljenje s telmisartanom prekiniti in uvesti ustrezno spremljanje, dokler simptomi v celoti ne izzvenijo.
Laktoza
Ena tableta vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Sorbitol
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablete
Zdravilo MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablete vsebuje 169 mg sorbitola v eni tableti.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablete
Zdravilo MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablete vsebuje 338 mg sorbitola v eni tableti. Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo vzeti tega zdravila.
Natrij
Ena tableta vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Litij
Za sočasno jemanje litija in zaviralcev angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE) poročajo o reverzibilnem povečanju serumskih koncentracij litija in njegove toksičnosti. O redkih tovrstnih primerih poročajo tudi za blokatorje receptorjev za angiotenzin II (vključno s telmisartanom/HKTZ). Sočasnega dajanja litija in telmisartana/HKTZ ne priporočamo (glejte poglavje 4.4). Če je kombinirano zdravljenje nujno potrebno, je priporočljivo skrbno spremljanje serumske ravni litija.
Zdravila, ki povzročajo izgubo kalija in hipokaliemijo (npr. drugi kaliuretični diuretiki, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, natrijev benzilpenicilinat, salicilna kislina in derivati)
Če moramo našteta zdravila predpisati hkrati s kombinacijo HKTZ in telmisartana, priporočamo spremljanje ravni kalija v plazmi. Ta zdravila lahko povečajo učinek HKTZ na serumski kalij (glejte poglavje 4.4).
Jodirana kontrastna sredstva
V primeru dehidracije, ki jo povzročijo diuretiki, obstaja povečano tveganje za akutno funkcionalno odpoved ledvic, zlasti pri uporabi visokih odmerkov jodiranih kontrastnih sredstev. Pred dajanjem jodiranega sredstva je potrebna rehidracija.
Zdravila, ki lahko povečajo raven kalija ali povzročijo hiperkaliemijo (npr. zaviralci ACE; diuretiki, ki varčujejo s kalijem; kalijevi pripravki; nadomestki soli, ki vsebujejo kalij; ciklosporin ali druga zdravila, kot je natrijev heparinat)
Če moramo našteta zdravila predpisati hkrati s kombinacijo HKTZ in telmisartana, priporočamo spremljanje ravni kalija v plazmi. Izkušnje z drugimi zdravili, ki zavirajo delovanje renin- angiotenzinskega sistema, kažejo, da lahko sočasno dajanje teh zdravil poveča raven kalija v serumu, in jih zato ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).
Zdravila, na delovanje katerih vplivajo motnje serumskega kalija
Priporočamo periodično spremljanje ravni kalija v serumu in EKG, kadar dajemo telmisartan/HKTZ hkrati z zdravili, na delovanje katerih vplivajo motnje serumskega kalija (npr. z glikozidi digitalisa ali antiaritmiki). Enako velja za jemanje z naslednjimi zdravili, ki lahko povzročijo torsades de pointes (med njimi tudi z nekaterimi antiaritmiki), ker je hipokaliemija predisponirajoči dejavnik za pojav torsades de pointes:
-
antiaritmiki skupine Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),
-
antiaritmiki skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),
-
nekateri antipsihotiki (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluorperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),
-
drugo (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.).
Glikozidi digitalisa
Hipokaliemija ali hipomagneziemija, ki jo povzročajo tiazidi, poveča možnost nastanka aritmije, inducirane z digitalisom (glejte poglavje 4.4).
Digoksin
Pri sočasni uporabi telmisartana in digoksina je prišlo do srednje velikega povečanja največje koncentracije digoksina v plazmi (49 %) in njegove najnižje koncentracije (20 %). Med uvajanjem telmisartana, prilagajanjem njegovega odmerka in ukinjanjem zdravljenja je treba spremljati koncentracijo digoksina in paziti, da ostane znotraj terapevtskega območja.
Drugi antihipertenzivi
Telmisartan lahko poveča hipotenzivni učinek drugih antihipertenzivov.
Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), v primerjavi z uporabo enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.4. in 5.1).
Antidiabetiki (peroralni antidiabetiki in insulin)
Včasih je treba prilagoditi odmerek antidiabetika (glejte poglavje 4.4).
Metformin
Moramo ga dajati previdno zaradi nevarnosti laktatne acidoze, ki jo povzroči funkcionalna motnja delovanja ledvic, povezana s HKTZ.
Holestiramin in holestipolove smole
V prisotnosti anionskih izmenjalnih smol je motena absorpcija HKTZ.
Nesteroidna protivnetna zdravila
Nesteroidna protivnetna zdravila (tj. acetilsalicilna kislina v odmerkih, ki učinkujejo protivnetno, zaviralci ciklooksigenaze 2 in neselektivna nesteroidna protivnetna zdravila) lahko zmanjšajo diuretične, natriuretične in antihipertenzivne učinke tiazidnih diuretikov ter antihipertenzivne učinke blokatorjev receptorjev za angiotenzin II.
Pri nekaterih bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic (na primer pri dehidriranih ali starejših z zmanjšanim delovanjem ledvic) lahko sočasno dajanje blokatorjev receptorjev za angiotenzin II in zdravil, ki zavirajo ciklooksigenazo, povzroči nadaljnje poslabšanje delovanja ledvic, tudi akutno ledvično odpoved, ki je običajno reverzibilna. Zato je treba kombinacijo previdno dajati zlasti starejšim bolnikom. Bolniki morajo biti ustrezno hidrirani, na začetku sočasnega zdravljenja in v rednih razmikih med njim pa je treba presoditi tudi o spremljanju delovanja ledvic.
V eni študiji sta se med sočasnim dajanjem telmisartana in ramiprila do 2,5-krat povečala AUC0-24 in Cmax ramiprila in ramiprilata. Klinični pomen tega pojava ni znan.
Simpatikomimetiki (npr. noradrenalin) Njihov učinek se lahko zmanjša.
Nedepolarizirajoči mišični relaksanti s perifernim delovanjem (npr. tubokurarin) HKTZ lahko poveča učinek nedepolarizirajočih relaksantov skeletnih mišic.
Zdravila za zdravljenje protina (npr. probenecid, sulfinpirazon in alopurinol)
Včasih je treba prilagoditi odmerek urikozurikov, ker lahko HKTZ poveča raven sečne kisline v serumu. Včasih je treba povečati odmerek probenecida ali sulfinpirazona. Sočasno dajanje tiazida lahko poveča pogostnost preobčutljivostnih reakcij na alopurinol.
Kalcijeve soli
Tiazidni diuretiki lahko zaradi manjšega izločanja povečajo raven kalcija v serumu. Če so kalcijevi nadomestki ali zdravila, ki varčujejo s kalcijem, (npr. zdravljenje z vitaminom D) nujno potrebni, je treba spremljati serumsko raven kalcija in njegov odmerek ustrezno prilagoditi.
Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in diazoksid
Tiazidi lahko povečajo hiperglikemični učinek zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta in diazoksida.
Antiholinergiki (npr. atropin, biperiden) lahko povečajo biološko uporabnost tiazidnih diuretikov, ker zmanjšajo motiliteto prebavil in upočasnijo praznjenje želodca.
Amantadin
Tiazidi lahko povečajo nevarnost neželenih učinkov amantadina.
Citotoksična zdravila (npr. ciklofosfamid, metotreksat)
Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil skozi ledvica in povečajo njihove mielosupresivne učinke.
Zdravili, ki lahko zaradi svojih farmakoloških lastnosti povečata hipotenzivne učinke vseh antihipertenzivov, tudi telmisartana, sta baklofen in amifostin.
Poleg tega alkohol, barbiturati, narkotiki ali antidepresivi poslabšajo ortostatsko hipotenzijo.
Nosečnost
Uporaba blokatorjev receptorjev za angiotenzin II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.3. in 4.4).
Ni zadostnih podatkov o uporabi telmisartana/HKTZ pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanega tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontroliranih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi blokatorjev receptorjev za angiotenzin II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z blokatorji receptorjev za angiotenzin II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z blokatorji receptorjev za angiotenzin II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.
Znano je, da izpostavljenost blokatorjem receptorjev za angiotenzin II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznelo zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzijo, hiperkaliemijo) (glejte poglavje 5.3).
V primeru izpostavljenosti blokatorjem receptorjev za angiotenzin II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.
Otroke, katerih matere so prejemale blokatorje receptorjev za angiotenzin II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti hipotenzije (glejte poglavji 4.4).
Izkušnje z jemanjem HKTZ med nosečnostjo, zlasti v prvem trimesečju, so omejene. Študije na živalih ne zadostujejo. Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Na osnovi farmakološkega mehanizma delovanja HKTZ lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti ogroža fetoplacentno perfuzijo in lahko pri plodu ali novorojenčku povzroči zlatenico, motnje elektrolitskega ravnovesja in trombocitopenijo.
Hidroklorotiazida ne smemo uporabljati za zdravljenje gestacijskega edema, gestacijske hipertenzije ali preeklampsije zaradi možnosti zmanjšanja plazemskega volumna in pojava placentne hipoperfuzije, če ni ugodnega vpliva na potek bolezni.
Hidroklorotiazida ne smemo uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v redkih primerih, kadar ni možno drugo zdravljenje.
Dojenje
Ker o uporabi telmisartana/HKTZ med dojenjem ni podatkov, ga ne priporočajo, zato je treba med dojenjem, še zlasti med dojenjem novorojenčkov ali prezgodaj rojenih dojenčkov, dajati prednost alternativnim zdravilom, katerih varnostni profili so bolj raziskani.
Majhna količina hidroklorotiazida se izloča v materino mleko. Veliki odmerki tiazidov povzročajo pospešeno diurezo in lahko zavrejo nastajanje mleka. Uporabe telmisartana/HKTZ med dojenjem ne priporočajo. Če doječe matere telmisartan/HKTZ uporabljajo med dojenjem, morajo biti njegovi odmerki karseda majhni.
Plodnost
Študij o plodnosti pri ljudeh, zdravljenih s fiksno kombinacijo ali s posameznimi sestavinami, niso izvedli.
V predkliničnih študijah niso zasledili učinkov telmisartana in HKTZ na plodnost moških in žensk.
Zdravilo MicardisPlus lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Antihipertenzivno zdravljenje, na primer s telmisartanom/HKTZ, lahko včasih povzroči omotico, sinkopo ali vrtoglavico.
Če se ti neželeni dogodki pojavijo pri bolnikih, se morajo izogibati potencialno nevarnim opravilom, kot je vožnja ali upravljanje strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostnejši neželeni učinek je bila omotica. Redko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) se lahko pojavi resen angioedem.
Poročila iz randomiziranih, nadzorovanih kliničnih preskušanj kažejo, da je celokupna pogostnost neželenih učinkov telmisartana/HKTZ primerljiva s pogostnostjo neželenih učinkov samega telmisartana. V kliničnih preskušanjih je sodelovalo 1471 bolnikov, ki so bili naključno razvrščeni v skupini, od katerih je ena prejemala telmisartan in HKTZ (835), druga pa samo telmisartan (636).
Vpliva velikosti odmerka na neželene učinke niso ugotavljali. Med neželenimi učinki in spolom, starostjo ali raso bolnikov ni bilo korelacije.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali v vseh kliničnih preskušanjih in so se pojavljali pogosteje
(p ≤ 0,05) pri telmisartanu in HKTZ kot pri placebu, so našteti po organskih sistemih. Čeprav jih v kliničnih preskušanjih niso zasledili, se med zdravljenjem s telmisartanom/HKTZ lahko pojavijo neželeni učinki, za katere je znano, da spremljajo zdravljenje s posameznima sestavinama zdravila. Neželeni učinki, o katerih so predhodno poročali za eno od posameznih sestavin, so lahko potencialni neželeni učinki zdravila MicardisPlus, tudi če jih v kliničnih preskušanjih s tem zdravilom niso opazili.
Neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost po naslednjih kriterijih: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Pri vsaki pogostnostni skupini so neželeni učinki prikazani v padajočem vrstnem redu glede na njihovo resnost.
Preglednica 1: Tabelarični seznam neželenih učinkov (MedDRA) iz študij, nadzorovanih s placebom, in iz izkušenj v obdobju trženja
| Organski sistemi v skladu spodatkovno bazo MedDRA | Neželeni učinki | Pogostnost | ||
| MicardisPlus | telmisartana | hidroklorotiazid | ||
| Infekcijske in parazitske bolezni | sepsa, tudi z usodnim izidom | redki2 | ||
| bronhitis | redki | |||
| faringitis | redki | |||
| sinuzitis | redki | |||
| okužba zgornjih dihal | občasni | |||
| okužba sečil | občasni | |||
| cistitis | občasni | |||
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | nemelanomski kožni rak (bazalnocelični karcinom in ploščatoceličnikarcinom) | neznana pogostnost2 | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija | občasni | ||
| eozinofilija | redki | |||
| trombocitopenija | redki | redki | ||
| trombocitopenična purpura | redki | |||
| aplastična anemija | neznana pogostnost | |||
| hemolitična anemija | zelo redki | |||
| odpoved kostnega mozga | zelo redki | |||
| levkopenija | zelo redki | |||
| agranulocitoza | zelo redki | |||
| Bolezni imunskegasistema | anafilaktična reakcija | redki | ||
| preobčutljivost | redki | zelo redki | ||
| Presnovne in prehranske motnje | hipokaliemija | občasni | zelo pogosti | |
| hiperurikemija | redki | pogosti | ||
| hiponatriemija | redki | redki | pogosti | |
| hiperkaliemija | občasni | |||
| hipoglikemija (pri bolnikih s sladkornoboleznijo) | redki | |||
| hipomagneziemija | pogosti | |||
| hiperkalciemija | redki | |||
| hipokloremična alkaloza | zelo redki | |||
| zmanjšan apetit | pogosti | |||
| hiperlipidemija | zelo pogosti | |||
| hiperglikemija | redki | |||
| neurejenost sladkorne bolezni | redki | |||
| Psihiatrične motnje | anksioznost | občasni | redki | |
| depresija | redki | občasni | redki | |
| nespečnost | redki | občasni | ||
| motnje spanja | redki | redki | ||
| Bolezni živčevja | omotica | pogosti | redki | |
| sinkopa | občasni | občasni | ||
| parestezija | občasni | redki | ||
| somnolenca | redki | |||
| glavobol | redki | |||
| Očesne bolezni | okvara vida | redki | redki | redki |
| meglen vid | redki | |||
| akutni glavkom zaprtega zakotja | neznana pogostnost | |||
| odstop žilnice | neznana pogostnost | |||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | vrtoglavica | občasni | občasni | |
| Srčne bolezni | tahikardija | občasni | redki | |
| aritmije | občasni | redki | ||
| bradikardija | občasni | |||
| Žilne bolezni | hipotenzija | občasni | občasni | |
| ortostatska hipotenzija | občasni | občasni | pogosti | |
| nekrotizirajočivaskulitis | zelo redki | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dispneja | občasni | občasni | |
| dihalna stiska | redki | zelo redki | ||
| pnevmonitis | redki | zelo redki | ||
| pljučni edem | redki | zelo redki | ||
| kašelj | občasni | |||
| intersticijska bolezen pljuč | zelo redki1,2 | |||
| akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS)(glejte poglavje 4.4) | zelo redki | |||
| Bolezni prebavil | driska | občasni | občasni | pogosti |
| suha usta | občasni | redki | ||
| napenjanje | občasni | občasni | ||
| abdominalna bolečina | redki | občasni | ||
| zaprtje | redki | redki | ||
| dispepsija | redki | občasni | ||
| bruhanje | redki | občasni | pogosti | |
| gastritis | redki | |||
| nelagodje v trebuhu | redki | redki | ||
| navzea | pogosti | |||
| pankreatitis | zelo redki | |||
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | motnje v delovanju jeter/jetrna bolezen | redki2 | redki2 | |
| zlatenica | redki | |||
| holestaza | redki | |||
| Bolezni kože in podkožja | angioedem (lahko povzroči tudi smrt) | redki | redki | |
| eritem | redki | redki | ||
| pruritus | redki | občasni |
| izpuščaj | redki | občasni | pogosti | |
| hiperhidroza | redki | občasni | ||
| urtikarija | redki | redki | pogosti | |
| ekcem | redki | |||
| medikamentni izpuščaj | redki | |||
| toksični kožni izpuščaj | redki | |||
| lupusu podoben sindrom | zelo redki | |||
| fotosenzibilna reakcija | redki | |||
| toksična epidermalnanekroliza | zelo redki | |||
| multiformni eritem | neznana pogostnost | |||
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečina v hrbtu | občasni | občasni | |
| mišični spazem (krči v nogah) | občasni | občasni | neznana pogostnost | |
| mialgija | občasni | občasni | ||
| artralgija | redki | redki | ||
| bolečine v okončini (bolečine v nogi) | redki | redki | ||
| bolečina v kitah (simptomi, podobni kot pri tendonitisu) | redki | |||
| sistemski eritematozni lupus | redki1 | zelo redki | ||
| Bolezni sečil | ledvična okvara | občasni | neznana pogostnost | |
| akutna ledvična odpoved | občasni | občasni | ||
| glukozurija | redki | |||
| Motnje reprodukcije indojk | erektilna disfunkcija | občasni | pogosti | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | bolečina v prsnem košu | občasni | občasni | |
| gripi podobnabolezen | redki | redki | ||
| bolečina | redki | |||
| astenija (šibkost) | občasni | neznana pogostnost | ||
| pireksija | neznana pogostnost | |||
| Preiskave | zvišana raven sečne kisline v krvi | občasni | redki | |
| zvišana ravenkreatinina v krvi | redki | občasni | ||
| zvišana raven kreatin-fosfokinazev krvi | redki | redki | ||
| zvišana raven jetrnih encimov | redki | redki | ||
| znižan hemoglobin | redki |
1 Na podlagi izkušenj v obdobju trženja zdravila.
2 Za podrobnejši opis glejte spodnja podpoglavja.
a Pojavnost neželenih učinkov je bila enako pogosta pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in pri tistih, ki so prejemali telmisartan. Skupna pogostnost neželenih učinkov, o katerih so poročali za telmisartan (41,4 %), je
bila večinoma primerljiva s podatki za placebo (43,9 %) v kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom. Zgoraj našteti neželeni učinki so zbrani iz vseh kliničnih preskušanj pri bolnikih, ki so se s telmisartanom zdravili zaradi hipertenzije, ali pri bolnikih, starih 50 let ali več, z velikim tveganjem za srčnožilne dogodke.
Opis izbranih neželenih učinkov
Nenormalno delovanje jeter ali jetrna bolezen
O večini primerov nenormalnega delovanja jeter ali jetrne bolezni so v obdobju po začetku trženja telmisartana poročali pri japonskih bolnikih, pri katerih tudi sicer obstaja večja verjetnost teh neželenih reakcij.
Sepsa
V primerjavi s placebom se je v preskušanju PRoFESS med zdravljenjem s telmisartanom povečala pojavnost sepse. Dogodek je lahko naključen ali povezan s še neznanim mehanizmom (glejte poglavje 5.1).
Intersticijska pljučna bolezen
V obdobju po začetku trženja zdravila so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni, ki so bili časovno povezani z jemanjem telmisartana. Vendar pa vzročna povezanost ni bila dokazana.
Nemelanomski kožni rak
Na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).
Intestinalni angioedem
Po uporabi blokatorjev receptorjev za angiotenzin II so poročali o primerih intestinalnega angioedema (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
O prevelikem odmerjanju telmisartana pri ljudeh je malo podatkov. Koliko HKTZ se odstrani s hemodializo, ni dokazano.
Simptomi
Najizrazitejša znaka prevelikega odmerjanja telmisartana sta hipotenzija in tahikardija; poročali so tudi o bradikardiji, omotici, bruhanju, zvišani ravni kreatinina v serumu in akutni odpovedi ledvic. Prevelik odmerek HKTZ povzroči izgubo elektrolitov (hipokaliemija, hipokloremija) in hipovolemijo zaradi prevelike diureze. Najpogostejša znaka in simptoma prevelikega odmerka sta navzea in zaspanost. Hipokaliemija lahko povzroči mišične krče in/ali izrazitejšo aritmijo pri sočasnem jemanju glikozidov digitalisa ali nekaterih antiaritmikov.
Zdravljenje
Telmisartan se ne odstrani s hemofiltracijo in se ga ne da odstraniti z dializo. Bolnika je treba natančno spremljati ter uvesti simptomatsko in podporno zdravljenje. Ukrepi zdravljenja se določijo glede na čas, ki je pretekel od zaužitja, in resnost simptomov. Predlagana ukrepa sta sprožitev bruhanja in/ali izpiranje želodca. Po zaužitju prevelikega odmerka je lahko koristna uporaba aktivnega oglja. Pogosto je treba meriti serumske elektrolite in kreatinin. Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika namestiti v ležeči položaj in hitro začeti z nadomeščanjem soli in volumna.
Farmakološke lastnosti - MicardisPlus 40 mg/12,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: blokatorji receptorjev za angiotenzin II (ARBs) in diuretiki, oznaka ATC: C09DA07
Zdravilo MicardisPlus je kombinacija blokatorja receptorjev za angiotenzin II telmisartana in tiazidnega diuretika hidroklorotiazida. Kombinacija obeh sestavin ima aditiven antihipertenzivni učinek, zato učinkoviteje znižuje krvni tlak kot posamični sestavini. Zdravilo MicardisPlus v enem odmerku na dan učinkovito in enakomerno znižuje krvni tlak v celotnem razponu odmerjanja.
Mehanizem delovanja
Telmisartan je peroralno učinkovit blokator receptorjev za angiotenzin II, podtipa 1 (AT1), s specifičnim delovanjem. Z veliko afiniteto spodriva angiotenzin II z njegovega vezavnega mesta na podtipu receptorja AT1, ki je odgovoren za znane učinke angiotenzina II. Na receptorju AT1 telmisartan nima nikakršnega delnega agonističnega učinka. Nanj se veže selektivno. Vezava je dolgotrajna. Telmisartan nima afinitete za druge receptorje, niti za AT2 niti za druge manj raziskane receptorje AT. Funkcija teh receptorjev ni znana, kakor tudi ne posledice njihovega prevelikega spodbujanja z angiotenzinom II, katerega raven telmisartan poveča. Telmisartan zmanjša količino aldosterona v plazmi. Pri človeku ne zavira renina v plazmi niti ne blokira ionskih kanalov. Ne zavira angiotenzinske konvertaze (kininaze II) – encima, ki tudi razgrajuje bradikinin, zato predvidoma ne poveča neželenih učinkov, katere povzroča bradikinin.
Pri zdravih prostovoljcih odmerek telmisartana po 80 mg skoraj povsem zavre zvišanje krvnega tlaka, ki ga povzroča angiotenzin II. Zaviralni učinek traja 24 ur, izmerimo pa ga lahko še do 48 ur po vnosu zdravila.
Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik. Mehanizem antihipertenzivnega delovanja tiazidnih diuretikov še ni povsem jasen. Tiazidi vplivajo na mehanizme ponovne absorpcije elektrolitov v ledvičnih tubulih in tako neposredno in v približno enakih količinah povečujejo izločanje natrija in klorida. Diuretični učinek HKTZ zmanjša volumen plazme, poveča aktivnost renina v plazmi in izločanje aldosterona, zaradi česar se poveča izguba kalija s sečem in bikarbonata ter zmanjša količina kalija v serumu.
Sočasno dajanje telmisartana domnevno deluje zaradi blokade renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema, reverzibilno na izgubo kalija, do katere prihaja pri teh diuretikih. HKTZ sproži diurezo v 2 urah, doseže največji učinek približno po 4 urah, njegovo delovanje pa traja približno 6 do 12 ur.
Farmakodinamični učinki Zdravljenje esencialne hipertenzije
Po prvem odmerku telmisartana postane antihipertenzivni učinek postopno zaznaven v 3 urah. Največje znižanje krvnega tlaka, ki ga telmisartan običajno doseže 4 do 8 tednov po začetku zdravljenja, se med dolgotrajnim zdravljenjem ne spreminja. Antihipertenzivni učinek ostaja enakomeren 24 ur po zaužitju zdravila, tudi zadnje 4 ure pred naslednjim odmerkom, kar so pokazala ambulantna merjenja krvnega tlaka. Enakomerno trajanje učinka so potrdile meritve pri največjem učinku in tik pred naslednjim odmerkom (v s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih je bil količnik med učinkoma po odmerkih 40 mg in 80 mg vedno nad 80 %).
Telmisartan pri hipertenzivnih bolnikih znižuje sistolični in diastolični krvni tlak, ne da bi vplival na srčni utrip. Antihipertenzivna učinkovitost telmisartana je primerljiva z učinkovitostjo zdravil iz drugih skupin antihipertenzivnih zdravil (primerljivost dokazujejo klinična preskušanja, v katerih so telmisartan primerjali z amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom in lizinoprilom).
Po nenadni ukinitvi zdravljenja s telmisartanom se krvni tlak v nekaj dneh postopno zviša na vrednosti pred zdravljenjem, ne da bi prišlo do povratne hipertenzije.
Pogostnost suhega kašlja je bila med bolniki, ki so se zdravili s telmisartanom, pomembno manjša kot pri tistih, ki so jemali zaviralce angiotenzinske konvertaze, kar dokazujejo rezultati kliničnih preskušanj, v katerih so neposredno primerjali obe vrsti antihipertenzivov.
Klinična učinkovitost in varnost Preprečevanje srčnožilnih bolezni
V preskušanju ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) so primerjali učinke telmisartana, ramiprila in kombinacije telmisartana in ramiprila na srčnožilne izide pri 25 620 bolnikih, starih 55 let ali starejših, ki so imeli v anamnezi koronarno arterijsko bolezen, možgansko kap, prehodni ishemični napad (TIA), periferno žilno bolezen ali sladkorno bolezen tipa 2 z dokazano okvaro tarčnih organov (npr. retinopatijo, hipertrofijo levega prekata, makro- ali mikroalbuminurijo), torej pri populaciji s povečanim tveganjem za srčnožilne dogodke.
Bolnike so naključno razvrstili v tri skupine, ki so prejemale telmisartan po 80 mg (n = 8542), ramipril po 10 mg (n = 8576) ali kombinacijo telmisartana po 80 mg in ramiprila po 10 mg (n = 8502). Srednje opazovalno obdobje je bilo 4,5 leta.
Telmisartan je podobno učinkovito kot ramipril zmanjšal primarni, sestavljeni opazovani dogodek, ki je zajemal srčnožilno smrt, neusodni miokardni infarkt, neusodno možgansko kap ali bolnišnično zdravljenje zaradi kongestivnega srčnega popuščanja. Podobno pojavnost primarnega opazovanega dogodka so ugotovili v obeh skupinah: s telmisartanom (16,7 %) in z ramiprilom (16,5 %). Pri zdravljenju s telmisartanom je bilo razmerje ogroženosti v primerjavi z ramiprilom 1,01 (97,5-odstotni interval zaupanja 0,93 do 1,10, p (neinferiornost) = 0,0019 pri mejni vrednosti 1,13). Stopnja umrljivosti zaradi vseh vzrokov je bila pri zdravljenju s telmisartanom 11,6 %, z ramiprilom pa
11,8 %.
Telmisartan je učinkoval podobno kot ramipril na vnaprej opredeljeni sekundarni opazovani dogodek, ki je zajemal srčnožilno smrt, neusodni miokardni infarkt in neusodno možgansko kap [0,99
(97,5-odstotni interval zaupanja 0,90 do 1,08), p (neinferiornost) = 0,0004], in je bil primarni opazovani dogodek v referenčni raziskavi HOPE (The Heart Outcome Prevention Evaluation Study), v kateri so ramipril primerjali s placebom.
V raziskavi TRANSCEND so bolnike, ki ne prenašajo zaviralcev ACE, na podlagi vključitvenih meril, ki so bila podobna kot v raziskavi ONTARGET, naključno razvrstili v dve skupini: s telmisartanom po 80 mg (n = 2954) ali placebom (n = 2972), ki so ju jemali dodatno ob standardni zdravstveni oskrbi.
Srednje trajanje sledenja je bilo 4 leta in 8 mesecev. Pri pojavnosti primarnega, sestavljenega opazovanega dogodka (kot so srčnožilna smrt, neusodni miokardni infarkt, neusodna možganska kap ali bolnišnično zdravljenje zaradi kongestivnega srčnega popuščanja) med skupinama ni bilo statistično značilne razlike [15,7 % v skupini s telmisartanom in 17,0 % v skupini s placebom ob razmerju ogroženosti 0,92 (95-odstotni interval zaupanja 0,81 do 1,05, p = 0,22)]. Podatki dokazujejo korist zdravljenja s telmisartanom v primerjavi s placebom na podlagi njegovega učinka na vnaprej opredeljen sekundarni, sestavljeni opazovani dogodek, ki je zajemal srčnožilno smrt, neusodni miokardni infarkt in neusodno možgansko kap [0,87 (95-odstotni interval zaupanja 0,76 do 1,00,
p = 0,048)]. Za srčnožilno umrljivost koristnost tega zdravljenja ni bila dokazana (razmerje ogroženosti 1,03, 95-odstotni interval zaupanja 0,85 do 1,24).
Pri bolnikih, ki so jemali telmisartan, so manj pogosto poročali o kašlju in angioedemu kot pri zdraviljenih z ramiprilom, medtem ko je bila hipotenzija med zdravljenjem s telmisartanom pogostejša.
Kombiniranje telmisartana in ramiprila ni pokazalo dodatne prednosti v primerjavi z jemanjem samo ramiprila ali samo telmisartana. Umrljivost bodisi zaradi srčnožilnih ali vseh vzrokov je bila pri zdravljenju s kombinacijo numerično večja. Poleg tega je bila v skupini, ki je jemala kombinacijo zdravil, značilno večja pojavnost hiperkaliemije, ledvične odpovedi, hipotenzije in sinkope. Iz tega sledi, da pri opisani populaciji uporaba kombinacije telmisartana in ramiprila ni priporočena.
V preskušanju PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) se je pri bolnikih, starih 50 let in starejših, ki so pred kratkim doživeli možgansko kap, med jemanjem telmisartana povečala pojavnost sepse, in sicer pri 0,70 % v primerjavi z 0,49 % pri zdravljenih s placebom [RR 1,43 (95-odstotni interval zaupanja 1,00 do 2,06)]. Pri bolnikih, ki so jemali telmisartan
(0,33 %), se je v primerjavi s placebom (0,16 %) povečala pojavnost usodne sepse [RR 2,07
(95-odstotni interval zaupanja 1,14 do 3,76)]. Povečana pojavnost sepse med jemanjem telmisartana je lahko naključni dogodek ali pa je povezana s še neznanim mehanizmom.
Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z blokatorjem receptorjev za angiotenzin II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare tarčnih organov. Za podrobnejše informacije glejte zgoraj pod naslovom »Preprečevanje srčnožilnih bolezni«.
Študija VA NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo. Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno
odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in blokatorje receptorjev za angiotenzin II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.
Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ne sme uporabljati sočasno.
Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali blokatorjem receptorjev za angiotenzin II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki (hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.
Epidemiološke študije so pokazale, da dolgotrajno zdravljenje s HKTZ zmanjša tveganje obolevnosti in umrljivost zaradi srčnožilnih bolezni.
Učinki fiksne kombinacije telmisartana in hidroklorotiazida na umrljivost in obolevnost zaradi srčnožilnih bolezni še niso raziskani.
Nemelanomski kožni rak
Na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom. Ena od študij je vključevala 71 533 bolnikov z bazalnoceličnim karcinomom in 8629 bolnikov s ploščatoceličnim karcinomom, ki so jih primerjali s kontrolnim vzorcem 1 430 833 bolnikov z bazalnoceličnim karcinomom in 172 462 bolnikov s ploščatoceličnim karcinom. Veliki odmerki hidroklorotiazida (kumulativno ≥ 50 000 mg) so bili povezani s prilagojenim razmerjem obetov (OR) 1,29 (95-odstotni interval zaupanja: 1,23-1,35) za bazalnocelični karcinom in 3,98 (95-odstotni interval
zaupanja: 3,68-4,31) za ploščatocelični karcinom. Pokazalo se je jasno razmerje med kumulativnim odmerkom in odzivom nanj, tako pri bazalnoceličnem karcinomu kot pri ploščatoceličnem karcinomu. Druga študija je pokazala možno povezavo med rakom ustnice (ploščatoceličnim karcinomom) in izpostavljenostjo hidroklorotiazidu. S pomočjo strategije vzorčenja iz tveganih populacij so primerjali 633 primerov raka ustnice s kontrolno populacijo 63 067 bolnikov. Razmerje med kumulativnim odmerkom in odzivom so dokazali s tem, da se je prilagojeni OR z 2,1 (95-odstotni interval
zaupanja: 1,7-2,6), zvišal na 3,9 (3,0-4,9) pri velikih odmerkih (~ 25 000 mg) in celo na 7,7 (5,7-10,5) pri največjih kumulativnih odmerkih (~ 100 000 mg) (glejte tudi poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom MicardisPlus za vse podskupine pediatrične populacije s hipertenzijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Kaže, da sočasno dajanje HKTZ in telmisartana pri zdravih osebah ne spremeni farmakokinetike ene ali druge učinkovine.
Absorpcija
Telmisartan: Telmisartan doseže po peroralnem dajanju največjo koncentracijo v 0,5 do 1,5 ure. Njegova absolutna biološka uporabnost je bila po dajanju odmerkov po 40 mg in 160 mg 42- oz.
58-odstotna. Hrana nekoliko zmanjša njegovo biološko uporabnost. Pri tem se območje pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa (AUC) zmanjša za približno 6 % pri tabletah po 40 mg in za približno 19 % pri odmerkih po 160 mg. Tri ure po dajanju so koncentracije v plazmi pri jemanju na tešče in s hrano podobne. Nekoliko zmanjšano območje pod krivuljo (AUC) predvidoma ne zmanjša terapevtske učinkovitosti. Telmisartan se po ponovnem dajanju v plazmi pomembneje ne kopiči.
Hidroklorotiazid: Po peroralnem dajanju fiksne kombinacije doseže HKTZ največjo koncentracijo v plazmi približno v 1,0 do 3,0 urah. Glede na skupno količino HKTZ, ki se izloči skozi ledvice, je njegova absolutna biološka uporabnost približno 60-odstotna.
Porazdelitev
Telmisartan se obsežno veže na plazemske beljakovine (> 99,5 %), predvsem albumin in kisli glikoprotein alfa-1. Povprečen navidezni volumen porazdelitve je približno 500 l, kar kaže na dodatno tkivno vezavo.
V plazmi se 64 % hidroklorotiazida veže na beljakovine. Njegov navidezni volumen porazdelitve je 0,8 ± 0,3 l/kg.
Biotransformacija
Telmisartan se presnavlja s konjugacijo v farmakološko neaktivni acilglukuronid. Glukuronid matične spojine je edini znani presnovek pri človeku. Po enkratnem odmerku s 14C označenega telmisartana odpade na glukuronid približno 11 % radioaktivnosti, izmerjene v plazmi. Izoencimi citokroma P450 pri presnavljanju telmisartana ne sodelujejo.
Hidroklorotiazid se pri človeku ne presnavlja.
Izločanje
Telmisartan: Po intravenskem ali peroralnem dajanju s 14C označenega telmisartana se je večina odmerka (> 97 %) izločila z blatom po biliarni poti. V seču so izmerili le neznatno količino. Skupni očistek telmisartana iz plazme je po peroralnem dajanju > 1500 ml/min. Končna razpolovna doba izločanja je bila > 20 ur.
Hidroklorotiazid se skoraj v celoti izloči v obliki nespremenjene učinkovine s sečem. Približno 60 % peroralnega odmerka se izloči v 48 urah. Ledvični očistek je približno 250 do 300 ml/min. Končna razpolovna doba izločanja je 10 do 15 ur.
Linearnost/nelinearnost
Telmisartan: Farmakokinetika peroralno apliciranega telmisartana ni linearna v razponu odmerkov od 20 do 160 mg, koncentracije v plazmi se pri rastočem odmerjanju večajo neproporcionalno (Cmax in AUC). Telmisartan se po ponovnem dajanju v plazmi pomembneje ne kopiči.
Hidroklorotiazid kaže linearno farmakokinetiko.
Farmakokinetika pri specifičnih populacijah
Starejši
Farmakokinetika telmisartana se med starejšimi in mlajšimi bolniki ne razlikuje.
Spol
Koncentracije telmisartana v plazmi so pri ženskah večinoma 2- do 3-krat večje kot pri moških. Vendar v kliničnih preskušanjih pri ženskah niso zasledili pomembno večjega odziva krvnega tlaka niti večje pogostnosti ortostatske hipotenzije. Odmerka ni treba prilagoditi. Tudi plazemske koncentracije HKTZ se pri ženskah nagibajo k nekoliko večjim vrednostim. Ta pojav ne velja za klinično pomembnega.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z ledvično insuficienco, ki se zdravijo z dializo, so opazili nižje plazemske koncentracije. Telmisartan se pri bolnikih z ledvično insuficienco obsežno veže na plazemske beljakovine in ga ni mogoče odstraniti z dializo. Razpolovna doba izločanja se pri bolnikih z ledvično okvaro ne spremeni. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic se HKTZ počasneje izloča. V preskušanju, ki so ga izvedli pri bolnikih s srednjo vrednostjo očistka kreatinina 90 ml/min, je bila razpolovna doba izločanja HKTZ podaljšana. Pri bolnikih brez ledvične funkcije je razpolovna doba izločanja približno 34 ur.
Jetrna okvara
Farmakokinetične študije so pri bolnikih z jetrno okvaro pokazale skoraj 100-odstotno povečanje absolutne biološke uporabnosti. Razpolovna doba izločanja se pri bolnikih z jetrno okvaro ne spremeni.
