CARVYKTI 3,2 10^6 1 10^8 celic disperzija za infundiranje

Zdravilo CARVYKTI je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, po najmanj enem predhodnem zdravljenju, vključno z imunomodulatornim zdravilom in zaviralcem proteasoma, in z dokazanim napredovanjem bolezni v času prejemanja zadnjega zdravljenja ter neodzivnostjo na zdravljenje z lenalidomidom.

Zdravilo CARVYKTI je treba dajati v kvalificiranem zdravstvenem centru.

Zdravljenje je treba uvesti po navodilu in pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem hematoloških malignih bolezni ter je usposobljen za uporabo zdravila in obravnavo bolnikov, zdravljenih s tem zdravilom.

Pred začetkom infundiranja mora biti v kvalificiranem zdravstvenem centru na voljo vsaj 1 odmerek tocilizumaba za uporabo v primeru sindroma sproščanja citokinov (CRS - cytokine release syndrome), zagotovljen mora biti dostop do dodatnega odmerka v 8 urah od vsakega predhodnega odmerka (glejte poglavje 4.4). V izjemnem primeru, ko tocilizumab ni na voljo zaradi motnje v preskrbi, ki je navedena v katalogu Evropske agencije za zdravila (European Medicines Agency shortage catalogue), morajo biti pred infundiranjem na voljo ustrezni alternativni ukrepi za zdravljenje CRS namesto tocilizumaba.

Pred začetkom infundiranja in v času okrevanja po infuziji mora biti na voljo oprema za nujno pomoč. Odmerjanje

Zdravilo CARVYKTI je namenjeno avtologni uporabi (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje je sestavljeno iz enega odmerka za infundiranje, ki vsebuje disperzijo CAR-pozitivnih viabilnih celic T v eni infuzijski vreči.

Ciljni odmerek je 0,75 × 10⁶ CAR-pozitivnih viabilnih celic T/kg telesne mase (odmerek ne sme presegati 1 × 10⁸ CAR-pozitivnih viabilnih celic T).

Bolniki s telesno maso 100 kg ali manj: 0,5 -1 × 10⁶ CAR-pozitivnih viabilnih celic T/kg telesne mase. Bolniki s telesno maso več kot 100 kg: 0,5 -1 × 10⁸ CAR-pozitivnih viabilnih celic T (ne glede na telesno maso).

Za dodatne informacije o odmerku glejte priloženi dokument z informacijami o seriji (LIS – Lot information sheet).

Premostitveno zdravljenje

Zdravnik se lahko odloči, da bolnik pred prejemom infuzije zdravila CARVYKTI prejme premostitveno zdravljenje za zmanjšanje tumorskega bremena ali nadzor bolezni (glejte poglavje 4.4).

Predhodno zdravljenje (kemoterapija za limfodeplecijo)

Limfodeplecijsko zdravljenje je treba odložiti, če pri bolniku pride do resnih neželenih učinkov predhodnega premostitvenega zdravljenja (vključno s klinično pomembno aktivno okužbo in toksičnim delovanjem na srce ali pljuča) (glejte poglavje 5.1).

Pred začetkom limfodeplecijskega zdravljenja je treba potrditi razpoložljivost zdravila CARVYKTI. Limfodeplecijsko zdravljenje poteka z dajanjem 300 mg/m² ciklofosfamida intravensko in

30 mg/m² fludarabina intravensko vsak dan, 3 dni zapored. Infuzijo zdravila CARVYKTI mora bolnik prejeti 5 do 7 dni po uvedbi limfodeplecijskega zdravljenja. Če toksično delovanje limfodeplecijskega zdravljenja v 14 dneh ne izzveni do stopnje 1 ali v celoti in je zato treba odložiti infuzijo zdravila CARVYKTI, je treba limfodeplecijsko zdravljenje ponoviti najmanj 21 dni po prvem odmerku prvega predhodnega limfodeplecijskega zdravljenja.

Za prilagajanje odmerka ciklofosfamida ali fludarabina glejte ustrezna povzetka glavnih značilnosti zdravila za ciklofosfamid oziroma fludarabin.

Premedikacija

Vsi bolniki naj 30 do 60 minut pred začetkom infundiranja zdravila CARVYKTI kot premedikacijo prejmejo naslednja zdravila:

• antipiretik (paracetamol v odmerku 650 mg do 1000 mg peroralno ali intravensko),

• antihistaminik (difenhidramin v odmerku 25 mg do 50 mg peroralno ali intravensko oz. njegov ekvivalent).

  Profilaktični uporabi sistemskih kortikosteroidov v premedikaciji se je treba izogibati, saj lahko vplivajo na aktivnost zdravila CARVYKTI.

  Posebne skupine bolnikov

  Starostniki

  Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, prilagajanje odmerjanja ni potrebno.

  Bolniki, ki so seropozitivni na virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV) ali virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV)

  Zaenkrat ni izkušenj z izdelavo zdravila CARVYKTI za bolnike s pozitivnim izvidom testa na okužbo z virusom HIV, na aktivno okužbo z virusom HBV ali na aktivno okužbo z virusom HCV. Pred odvzemom celic za izdelavo zdravila je treba pri bolniku opraviti presejalno testiranje na okužbe z virusom hepatitisa B, hepatitisa C in z virusom HIV ter drugimi povzročitelji okužb.

  Pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost zdravila CARVYKTI pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

  Način uporabe

  Zdravilo CARVYKTI je namenjeno samo intravenski uporabi. NE uporabljajte filtra za odstranjevanje levkocitov.

  Priprava na infundiranje zdravila CARVYKTI

  Pred začetkom infundiranja in v času regeneracije po infuziji mora biti na razpolago tocilizumab ali ustrezne alternative v izjemnem primeru, ko tocilizumab ni na razpolago zaradi motnje v preskrbi, ki je navedena v katalogu Evropske agencije za zdravila, in oprema za nujno pomoč.

  Pred uporabo je treba potrditi, da se identiteta bolnika ujema z edinstvenimi informacijami o bolniku na vsebniku za kriogeno shranjevanje zdravila CARVYKTI, na infuzijski vreči in spremni dokumentaciji (glejte poglavje 4.4).

  Zdravila se ne sme odtaliti, dokler se ne odločite za uporabo. Odtaljevanje zdravila CARVYKTI je treba časovno uskladiti z infundiranjem. Čas odtaljevanja zdravila je treba uskladiti s časom začetka infundiranja, tako da je zdravilo CARVYKTI pripravljeno za infundiranje istočasno kot je bolnik pripravljen na dajanje zdravila. Z apliciranjem zdravila je treba začeti takoj po odtaljevanju in infundiranje zaključiti v 2,5 ure po tem, ko je bilo zdravilo odtaljeno.

  Za podrobna navodila o pripravi, uporabi, ukrepih, ki jih je treba sprejeti v primeru nenamerne izpostavljenosti, in odstranjevanju zdravila CARVYKTI glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino (učinkovine) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Upoštevati je treba kontraindikacije za limfodeplecijo s kemoterapijo in podporno zdravljenje.

Sledljivost

Upoštevati je treba zahteve glede sledljivosti zdravil za napredno zdravljenje na osnovi celic. Za zagotovitev sledljivosti je treba ime zdravila, številko serije in ime zdravljenega bolnika hraniti 30 let po datumu izteka roka uporabnosti zdravila.

Splošno

Avtologna uporaba

Zdravilo CARVYKTI je namenjeno samo za avtologno uporabo in se v nobenem primeru ne sme dajati drugim bolnikom. Zdravilo CARVYKTI se ne sme infundirati, če se informacije na ovojnini zdravila in dokumentu z informacijami o seriji (LIS – Lot information sheet) ne ujemajo z identiteto bolnika.

Klinični pregled in preiskave pred infundiranjem zdravila CARVYKTI

Infundiranje zdravila CARVYKTI je treba odložiti, če gre pri bolniku za katero od naslednjih stanj:

• klinično pomembna aktivna okužba ali vnetne bolezni,

• nehematološki toksični učinki limfodeplecijskega režima s ciklofosfamidom in fludarabinom stopnje ≥ 3 z izjemo navzee, bruhanja, diareje ali obstipacije stopnje 3: infundiranje zdravila CARVYKTI je treba odložiti do izboljšanja navedenih učinkov do stopnje ≤ 1,

• aktivna reakcija presadka proti gostitelju.

  Bolniki z aktivno ali predhodno pomembno boleznijo osrednjega živčevja ali s tako boleznijo v anamnezi in tisti z nezadostnim delovanjem ledvic, jeter, pljuč ali srca so bolj dovzetni za posledice spodaj navedenih neželenih učinkov, zato je pri njih potrebna posebna pozornost. Pri bolnikih s prizadetostjo osrednjega živčevja v sklopu diseminiranega plazmocitoma ali z drugo že prej prisotno klinično pomembno boleznijo osrednjega živčevja ni na voljo nobenih izkušenj z uporabo zdravila CARVYKTI.

  Učinkovitost in varnost zdravila CARVYKTI pri bolnikih, ki so bili predhodno izpostavljeni drugim proti BCMA usmerjenim zdravljenjem, nista znani.

  Obseg podatkov o učinkovitosti in varnosti ponovnega zdravljenja bolnikov z zdravilom CARVYKTI je omejen.

  Hitro napredujoča bolezen

  Pri odločanju za zdravljenje bolnikov z zdravilom CARVYKTI morajo zdravniki oceniti vpliv hitro napredujoče bolezni na sposobnost bolnikov za prejem infuzije CAR-T. Nekaterim bolnikom zdravljenje z zdravilom CARVYKTI morda ne bo koristilo zaradi možnega povečanega tveganja za zgodnjo smrt, če bolezen med premostitvenim zdravljenjem hitro napreduje.

  Spremljanje bolnika po prejemu infuzije

  Bolnike je treba v kvalificiranem zdravstvenem centru spremljati glede znakov in simptomov sindroma sproščanja citokinov, nevroloških dogodkov in drugih toksičnih učinkov, in sicer vsakodnevno 14 dni po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI in nato občasno še nadaljnja 2 tedna po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI (glejte poglavje 4.4).

  Bolnikom je treba naročiti, naj najmanj 4 tedne po prejemu infuzije bivajo v bližini za CAR-T celično terapijo kvalificiranega zdravstvenega centra.

  Sindrom sproščanja citokinov

  Po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI lahko pride do sindroma sproščanja citokinov, vključno s smrtnimi in življenje ogrožajočimi reakcijami.

  Po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI je prišlo do sindroma sproščanja citokinov pri skoraj vseh bolnikih, pri čemer je bila večina teh reakcij stopnje 1 ali 2 (glejte poglavje 4.8). Mediani čas od infuzije zdravila CARVYKTI (dan 1) do nastopa sindroma sproščanja citokinov je bil 7 dni (od 1 do 23 dni). Pri približno 83% bolnikov se je sindrom sproščanja citokinov pojavil po 3. dnevu od prejema infuzije zdravila CARVYKTI.

  V skoraj vseh primerih je sindrom sproščanja citokinov trajal od 1 do 18 dni (mediana trajanja 4 dni), pri devetinosemdesetih odstotkih bolnikov je sindrom sproščanja citokinov trajal 7 dni ali manj.

  Klinični znaki in simptomi sindroma sproščanja citokinov med drugim lahko vključujejo zvišano telesno temperaturo (z okorelostjo ali brez nje), mrazenje, hipotenzijo, hipoksijo in zvišane koncentracije jetrnih encimov. Potencialno življenjsko nevarni zapleti sindroma sproščanja citokinov lahko vključujejo tudi disfunkcijo srca, nevrološko toksičnost in hemofagocitno limfohistiocitozo (HLH). Bolniki, pri katerih se razvije HLH, imajo lahko povečano tveganje za hudo krvavitev.

  Bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov in simptomov navedenih zapletov, vključno z zvišano telesno temperaturo. Dejavniki tveganja za hudo obliko sindroma sproščanja citokinov vključujejo veliko tumorsko breme pred prejemom infuzije, aktivno okužbo in zgodnje pojavljanje zvišane telesne temperature ali vztrajno zvišano telesno temperaturo po 24 urah simptomatskega zdravljenja.

  Infuzijo zdravila CARVYKTI je treba odložiti, če pri bolniku še niso izzveneli resni neželeni učinki predhodnega limfodeplecijskega zdravljenja ali premostitvenega zdravljenja (vključno s toksičnim delovanjem na srce ali pljuča), če gre pri bolniku za hitro napredovanje bolezni ali klinično pomembno aktivno okužbo (glejte poglavje 4.2). Zagotoviti je treba ustrezno profilakso in zdravljenje okužb ter aktivne okužbe popolnoma pozdraviti pred prejemom infuzije zdravila CARVYKTI. Okužbe se lahko pojavljajo tudi med potekom sindroma sproščanja citokinov in povečujejo tveganje za smrtni izid.

  Pred infundiranjem mora biti na razpolago najmanj en odmerek tocilizumaba za uporabo v primeru sindroma sproščanja citokinov. V kvalificiranem zdravstvenem centru mora biti zagotovljen dostop do dodatnega odmerka v 8 urah od vsakega predhodnega odmerka. V izjemnem primeru, ko tocilizumab ni na razpolago zaradi motnje v preskrbi, ki je navedena v katalogu Evropske agencije za zdravila, morajo biti v zdravstvenem centru na razpolago ustrezni alternativni ukrepi za zdravljenje CRS namesto tocilizumaba. Bolnike je treba v kvalificiranem zdravstvenem centru spremljati glede znakov in simptomov sindroma sproščanja citokinov, in sicer vsakodnevno 14 dni po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI in nato občasno še nadaljnja 2 tedna po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI.

  Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru sindroma sproščanja citokinov takoj poiščejo zdravniško pomoč, ne glede na to, kdaj se znaki in simptomi pojavijo. Pri prvih znakih sindroma sproščanja citokinov je treba bolnika takoj pregledati in oceniti, ali potrebuje hospitalizacijo in podporno zdravljenje, ter uvesti tocilizumab oziroma tocilizumab in kortikosteroide, kot je navedeno spodaj v preglednici 1.

  Pri bolnikih s hudo ali neodzivno obliko sindroma sproščanja citokinov je treba pomisliti na možnost hemofagocitne limfohistiocitoze in opraviti ustrezne preiskave. Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom pred prejemom infuzije, z zgodnjim zvišanjem telesne temperature ali z vztrajno zvišano telesno temperaturo po 24 urah je treba razmisliti o zgodnji uporabi tocilizumaba. Dokler sindrom sproščanja citokinov ne izzveni, se je treba izogibati uporabi rastnih dejavnikov za mieloično vrsto, zlasti granulocitne in makrofagne kolonije stimulirajočih faktorjev (GM-CSF). Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom pride v poštev zmanjševanje izhodiščnega bremena bolezni s premostitvenim zdravljenjem pred prejemom infuzije zdravila CARVYKTI (glejte poglavje 4.2).

  Zdravljenje sindroma sproščanja citokinov v povezavi z zdravilom CARVYKTI

  V primeru suma na sindrom sproščanja citokinov je treba bolnika zdraviti v skladu s priporočili v preglednici 1. Po potrebi je treba bolniku nuditi podporno zdravljenje za sindrom sproščanja citokinov (kar med drugim vključuje antipiretike, intravensko infuzijo za nadomeščanje tekočine, vazokonstriktorje, dodajanje kisika itd.). Razmisliti je treba o laboratorijskih preiskavah za spremljanje diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK), hematoloških parametrov ter delovanja pljuč, srca, ledvic in jeter. Za bolnike, pri katerih se razvijeta sindrom sproščanja citokinov v napredovali obliki in hemofagocitna limfohistiocitoza, ki vztrajata v hudi ali življenje ogrožajoči obliki tudi po predhodnem odmerjanju tocilizumaba in kortikosteroidov, pride v poštev zdravljenje z drugimi monoklonskimi protitelesi, ki so usmerjena proti citokinom (na primer anti-IL1 in/ali anti-TNFα), ali zdravljenje, ki omogoča zmanjšanje števila ali uničenje celic CAR-T.

  V primeru suma na sočasno nevrološko toksičnost v času sindroma sproščanja citokinov naj bolnik prejema:

• kortikosteroide po intenzivnejšem protokolu odmerjanja glede na stopnje sindroma sproščanja citokinov in nevrološke toksičnosti v preglednicah 1 in 2,

• tocilizumab glede na stopnjo sindroma sproščanja citokinov v preglednici 1,

• antiepileptik glede na nevrološko toksičnost v preglednici 2.

  Preglednica 1: Stopnje sindroma sproščanja citokinov in navodila za zdravljenje

  Stopnja sindroma sproščanja citokinova	tocilizumabb	kortikosteroidif
  Stopnja 1temperatura ≥38 °Cc	Razmislite o dajanju tocilizumaba 8 mg/kg z intravensko infuzijo, ki traja1 uro (odmerek naj ne presega 800 mg).	NS
  Stopnja 2simptomi, ki zahtevajo manj agresivno zdravljenje in se nanj odzovejotemperatura ≥38 °Cc s sočasno:hipotenzijo, zaradi katere ni potrebna uporaba vazokonstriktorjev,in/alihipoksijo, zaradi katere je potrebno dodajanje kisika skozi nosni katetere ali pred usta in nos (blow-by),aliorganska toksičnost stopnje 2	Bolniku dajte tocilizumab 8 mg/kg z intravensko infuzijo, ki traja 1 uro (odmerek naj ne presega 800 mg).Po potrebi mu ponovno dajte tocilizumab vsakih 8 ur, če ni odziva na intravensko dodajanje tekočin do 1 litra alipovečano dodajanje kisika.	Razmislite o dajanju metilprednizolona 1 mg/kg intravensko dvakrat na dan ali deksametazona (npr. 10 mg intravensko vsakih 6 ur).
  	Če v 24 urah ne pride do izboljšanja ali se stanje hitro slabša, ponovite odmerjanje tocilizumaba in zvišajte odmerjanje deksametazona (20 mg intravensko vsakih 6 do 12 ur).Po 2 odmerkih tocilizumaba razmislite o uporabi drugih proticitokinskih sredstev.dNe prekoračite odmerjanja tocilizumaba: bolnik sme prejeti največ 3 odmerke v 24 urah oziroma skupno največ 4 odmerke.
  Stopnja 3simptomi, ki zahtevajo agresivno zdravljenje in se nanj odzovejotemperatura ≥38 °Cc s sočasno:	Postopajte kot pri stopnji 2.	Bolniku dajte metilprednizolon 1 mg/kg intravensko dvakrat na dan ali deksametazon (npr. 10 mg intravensko vsakih 6 ur).

  hipotenzijo, zaradi katere je potrebna uporaba enega vazokonstriktorja z ali brez vazopresina,in/ali,hipoksijo, zaradi katere je potrebno dodajanje kisika z visokim pretokom skozi nosni katetere, obrazno masko, masko z nepovratnim ventilom ali Venturijevo masko,aliorganska toksičnost stopnje 3ali zvišanje vrednosti aminotransferaz stopnje 4	Če v 24 urah ne pride do izboljšanja ali se stanje hitro slabša, ponovite odmerjanje tocilizumaba in zvišajte odmerjanje deksametazona (20 mg intravensko vsakih 6 do 12 ur).Če v 24 urah ne pride do izboljšanja ali se stanje še vedno hitro slabša, preidite na odmerjanje metilprednizolona 2 mg/kg intravensko vsakih 12 ur.Po 2 odmerkih tocilizumaba razmislite o uporabi drugih proticitokinskih sredstev.dNe prekoračite odmerjanja tocilizumaba: bolnik sme prejeti največ 3 odmerke v 24 urah oziroma skupno največ 4 odmerke.
  Stopnja 4življenje ogrožajoči simptomi potreba po podpori dihanja z ventilatorjem ali kontinuirani venovenski hemodializi (CVVHD - continuous veno-venous haemodialysis).temperatura ≥38 °Cc s sočasno:hipotenzijo, zaradi katere je potrebna uporaba več vazokonstriktorjev (z izjemo vazopresina),in/alihipoksijo, zaradi katere je potrebno dodajanje kisika z ventilacijo s pozitivnim tlakom (npr. CPAP, BiPAP, intubacijo in mehansko ventilacijo),aliorganska toksičnost stopnje 4(razen zvišanja vrednosti aminotransferaz)	Postopajte kot pri stopnji 2.	Bolniku dajte deksametazon 20 mg intravensko vsakih 6 ur.
  	Po 2 odmerkih tocilizumaba razmislite o uporabi drugih proticitokinskih sredstev.d Ne prekoračite odmerjanja tocilizumaba: bolnik sme prejeti največ 3 odmerke v 24 urah oziroma skupno največ 4 odmerke.Če v 24 urah ne pride do izboljšanja, razmislite o odmerjanju metilprednizolona (1-2 g intravensko, po potrebi ponavljajte vsakih 24 ur in nato postopno znižujte odmerjanje v skladu s kliničnimi indikacijami) ali dajte bolniku druga imunosupresivna zdravila (npr. druga zdravila, usmerjena proti celicam T).

  1. Na osnovi opredelitve stopenj sindroma sproščanja citokinov Ameriškega združenja za transplantacijsko in celično zdravljenje (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) ASTCT 2019 (Lee et.al, 2019), dopolnjene z vključitvijo organske toksičnosti.

  2. Za več podatkov glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za tocilizumab. Razmislite o alternativnih ukrepih (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

  3. Zvišana telesna temperatura zaradi sindroma sproščanja citokinov: zvišana telesna temperatura ni vedno prisotna ob

     hipotenziji ali hipoksiji, saj je lahko prikrita zaradi ukrepov, kot je zdravljenje z antipiretiki ali proticitokinskimi zdravili (npr. tocilizumab ali steroidi). Odsotnost zvišane telesne temperature ne vpliva na odločitev o zdravljenju sindroma sproščanja citokinov. V takem primeru naj bo zdravljenje sindroma sproščanja citokinov vezano na hipotenzijo in/ali hipoksijo in na težje simptome, ki jih ni mogoče pripisati drugim vzrokom.

  4. Monoklonska protitelesa, ki so usmerjena proti citokinom (na primer proti IL-1, kot je anakinra), se lahko uporabijo na podlagi prakse ustanove za neodzivni sindrom sproščanja citokinov.

  5. Nosni kateter z majhnim pretokom pomeni ≤6 l/min, nosni kateter z velikim pretokom pomeni >6 l/min.

  6. Zdravljenje s kortikosteroidi nadaljujte, dokler se težave ne umirijo do stopnje 1 ali manj, nato njihovo odmerjanje postopno znižujte, če je bil bolnik skupno vsem kortikosteroidom izpostavljen več kot 3 dni.

     Nevrološke toksičnosti

     Po zdravljenju z zdravilom CARVYKTI pogosto pride do nevroloških toksičnosti, ki so lahko tudi smrtne ali življenje ogrožajoče (glejte poglavje 4.8). Nevrološke toksičnosti so vključevale sindrom nevrotoksičnosti povezan z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS - immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome), gibalno in nevrokognitivno toksičnost (MNT - movement and neurocognitive toxicity) z znaki in simptomi parkinsonizma, Guillain-Barréjev sindrom, periferne nevropatije in paralize možganskih živcev. Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi teh nevroloških toksičnosti ter jih opozoriti na možnost zakasnelega pojavljanja nekaterih izmed navedenih toksičnosti. Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava znakov ali simptomov katere od navedenih nevroloških toksičnosti ne glede na to, kdaj se znaki in simptomi pojavijo, takoj poiščejo zdravniško pomoč in se dogovorijo za dodatni pregled in zdravljenje.

     Sindrom nevrotoksičnosti povezan z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS)

     Pri bolnikih, ki prejmejo zdravilo CARVYKTI, lahko pride do smrtnega ali življenje ogrožajočega sindroma ICANS po zdravljenju z zdravilom CARVYKTI, in sicer lahko do tega pride pred nastopom, sočasno, po končanju simptomov ali v odsotnosti sindroma sproščanja citokinov. Simptomi so vključevali afazijo, počasen govor, disgrafijo, encefalopatijo, zmanjšano stopnjo zavesti in stanje zmedenosti.

     Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom pride v poštev zmanjševanje izhodiščnega bremena bolezni s premostitvenim zdravljenjem pred prejemom infuzije zdravila CARVYKTI, kar lahko zmanjša tudi tveganje za razvoj nevrološke toksičnosti (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba štiri tedne po prejemu infuzije spremljati glede znakov oziroma simptomov ICANS. Pri prvih znakih ICANS je treba bolnika takoj pregledati in preveriti, ali potrebuje hospitalizacijo in zdravljenje s podporno oskrbo, kot je navedeno spodaj v preglednici 2. Zgodnje odkrivanje in intenzivno zdravljenje v primeru sindroma sproščanja citokinov ali ICANS je lahko pomembno pri preprečevanju pojavljanja ali poslabšanja nevrološke toksičnosti. Bolnike je treba še naprej spremljati glede znakov in simptomov nevrološke toksičnosti tudi po okrevanju po sindromu sproščanja citokinov in/ali ICANS.

     Zdravljenje nevrološke toksičnosti v povezavi z zdravilom CARVYKTI

     Pri prvih znakih nevrološke toksičnosti, kar vključuje ICANS, je treba razmisliti o nevrološkem pregledu. Izključiti je treba druge možne vzroke nevroloških simptomov. V primeru resne ali življenje ogrožajoče toksičnosti je treba pričeti intenzivno in podporno zdravljenje.

     V primeru suma na sočasen sindrom sproščanja citokinov v času nevrološke toksičnosti naj bolnik prejema:

• kortikosteroide po intenzivnejšem protokolu odmerjanja glede na stopnje sindroma sproščanja citokinov in nevrološke toksičnosti v preglednicah 1 in 2,

• tocilizumab glede na stopnjo sindroma sproščanja citokinov v preglednici 1,

• antiepileptik glede na nevrološko toksičnost v preglednici 2.

  Preglednica 2: Navodila za zdravljenje sindroma ICANS

  Stopnja sindroma ICANSa	kortikosteroidi
  Stopnja 1ocena ICE 7-9bali zmanjšana stopnja zavesti: oseba se ovede spontano	Razmislite o dajanju deksametazonac 10 mg intravensko vsakih 6 do 12 ur 2 do 3 dni.Razmislite o dajanju nesedativnih antiepileptikov (npr. levetiracetam) za profilakso proti epileptičnimnapadom.
  Stopnja 2ocena ICE 3-6bali zmanjšana stopnja zavesti: oseba se ovede na glasen poziv	Bolniku dajte deksametazonc 10 mg intravensko vsakih 6 ur 2 do 3 dni ali dalj časa, če simptomi vztrajajo.Razmislite o postopnem zmanševanju odmerjanja, če je bil bolnik skupno vsem kortikosteroidom izpostavljen več kot 3 dni.Razmislite o dajanju nesedativnih antiepileptikov (npr. levetiracetam) za profilakso proti epileptičnim napadom.
  Stopnja 3ocena ICE 0-2b(če je ocena ICE 0, bolnika pa je mogoče zbuditi (npr. buden bolnik z globalno afazijo) in je sposoben za izvajanje ocenjevanja)ali zmanjšana stopnja zavesti: oseba se ovede samo na taktilni stimulusali epileptični napad:ali zvišan intrakranialni tlak (IKT): žariščni/lokalni edem, zaznan s slikovnometodo za prikaz živčevjad	Bolniku dajte deksametazonc 10-20 mg intravensko vsakih 6 ur.Če po 48 urah ne pride do izboljšanja ali se nevrološka toksičnost slabša, stopnjujte odmerjanje deksametazonac na najmanj 20 mg intravensko vsakih 6 ur in nato odmerjanje postopno zmanjšujte v obdobju 7 dni.ALI stopnjujte odmerjanje z visokimi odmerki metilprednizolona (1 g/dan, po potrebi ponavljajte vsakih 24 ur in nato postopno zmanjšujte odmerjanje v skladu s kliničnimi indikacijami).Razmislite o dajanju nesedativnih antiepileptikov (npr. levetiracetam) za profilakso proti epileptičnim napadom.

  • bodisi katerikoli klinični epileptični napad, lokaliziran ali generaliziran, ki se hitro umiri,

  • ali nekonvulzivni napad, opazen na elektroencefalogramu (EEG), ki izzveni po intervenciji,

  Stopnja 4ocena ICE 0b (bolnika ni mogoče zbuditi in ni sposoben za ocenjevanje ICE)ali zmanjšana stopnja zavesti:ali epileptični napad:ali motorični znakie:ali zvišan intrakranialni tlak/možganski edem z znaki/simptomi, kot so:

  Bolniku dajte deksametazonc 10-20 mg intravensko vsakih 6 ur.Če v 24 urah ne pride do izboljšanja ali se nevrološka toksičnost slabša, stopnjujte odmerjanje z visokimi odmerki metilprednizolona (1-2 g/dan, po potrebi ponavljajte vsakih 24 ur in nato postopno zmanjšujte odmerjanje v skladu s kliničnimi indikacijami).Razmislite o dajanju nesedativnih antiepileptikov (npr. levetiracetam) za profilakso proti epileptičnim napadom.V primeru suma na zvišan intrakranialni tlak ali možganski edem, razmislite o uvedbi hiperventilacije in zdravljenju s hiperosmolarnimi sredstvi. Bolniku dajte visoke odmerke metilprednizolona (1-2 g/dan, po potrebi ponavljajte vsakih 24 ur in nato postopno zmanjšujte odmerjanje v skladu s kliničnimi indikacijami) ter razmislite o posvetu z nevrologom in/ali nevrokirurgom.

  • bodisi osebe ni mogoče zbuditi oziroma jo zbudi le močnejši ali večkraten taktilni stimulus

  • ali gre za stupor ali komo,

  • bodisi življenje ogrožajoč dolgotrajen epileptični napad (>5 minut)

  • ali večkratni klinični napadi ali električni izbruhi brez vmesne umiritve na izhodiščno raven,

  • globoka žariščna motorična oslabelost kot sta hemipareza ali parapareza,

  • difuzni možganski edem, zaznan s slikovno metodo za prikaz živčevja

  • ali decerebracijski ali dekortikacijski položaj

  • ali paraliza VI. možganskega živca

  • ali edem papile vidnega živca

  • ali Cushingova triada

  EEG = elekroencefalogram; ICE = encefalopatija zaradi imunskih efektorskih celic (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy)

  Opomba: Stopnja in zdravljenje sindroma ICANS sta določena glede na najbolj izražen pojav (ocena ICE, stopnja zavesti, epileptičn napad, motorični znaki, zvišan intrakranialni tlak/možganski edem), ki ga ni mogoče pripisati drugemu vzroku.

  1. ASTCT 2019 kriteriji za opredelitev stopenj nevrološke toksičnosti (Lee et.al, 2019)

  2. Če je bolnika mogoče zbuditi in je sposoben za izvajanje ocenjevanja encefalopatije zaradi imunskih efektorskih celic (ICE), izvedite ocenjevanje v skladu s preglednico 3 spodaj.

  3. Vsa navodila za odmerjanje deksametazona veljajo za deksametazon ali ekvivalent.

  4. Intrakranialna krvavitev s pridruženim edemom ali brez njega ne šteje med pojave nevrotoksičnosti in ni vključena v ocenjevanje stopnje sindroma ICANS. Stopnjo intrakranialne krvavitve je mogoče določiti glede na CTCAE v5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

  5. Stopnji tremorja in mioklonusa v povezavi z zdravljenjem z imunskimi efektorskimi celicami je mogoče določiti glede na CTCAE v5.0, ne vplivata pa na določanje stopnje sindroma ICANS.

Preglednica 3: Ocenjevanje encefalopatije zaradi imunskih efektorskih celic (ICE, Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy)

1. Ocene po točkovniku ICE:

• ocena 10: brez motenj

• ocena 7-9: ICANS stopnje 1

• ocena 3-6: ICANS stopnje 2

• ocena 0-2: ICANS stopnje 3

• ocena 0: bolnika ni mogoče zbuditi in ni sposoben za ocenjevanje ICE: ICANS stopnje 4

Gibalna in nevrokognitivna toksičnost z znaki in simptomi parkinsonizma

V preskušanjih zdravila CARVYKTI so poročali o toksičnem delovanju na živčevje v smislu gibalne in nevrokognitivne toksičnosti z znaki in simptomi parkinsonizma. Opažali so skupke simptomov s časovno različnim pojavljanjem, ki so obsegali več kot eno področje simptomov, vključno z gibalnimi (npr. mikrografija, tremor, bradikinezija, rigidnost, sključena drža, podrsavajoča hoja), kognitivnimi (npr. slabšanje spomina, motnje pozornosti, zmedenost) in osebnostnimi spremembami (npr. zmanjšana obrazna mimika, plitvo čustvovanje, izraz na obrazu kot maska, apatija), pogosto z neizrazitim začetkom (npr. mikrografija, plitvo čustvovanje), ki so pri nekaterih bolnikih napredovale do stopnje nezmožnosti za delo oziroma nezmožnosti skrbeti zase. Pri večini teh bolnikov je šlo za kombinacijo dveh ali več dejavnikov, kot so veliko tumorsko breme ob izhodišču (delež plazmatk v kostnem mozgu ≥80% ali monoklonski zobec v serumu ≥ 50 g/l ali koncentracija prostih lahkih verig v serumu ≥ 5000 mg/l), predhoden sindrom sproščanja citokinov stopnje 2 ali več, predhoden sindrom ICANS ali obsežna ekspanzija in obstojnost celic CAR-T. Zdravljenje z levodopo/karbidopo (n=4) ni učinkovito zmanjšalo simptomatike pri teh bolnikih.

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov parkinsonizma, ki se lahko pojavijo z zamikom, in jih zdraviti z ukrepi podporne oskrbe.

Guillain-Barréjev sindrom

Po zdravljenju z zdravilom CARVYKTI so poročali o pojavljanju Guillain-Barréjevega sindroma (GBS). Simptomi, o katerih so poročali, so značilni za Miller-Fisherjevo različico Guillain-Barréjevega sindroma: motorična šibkost, motnje govora in poliradikulonevritis (glejte poglavje 4.8).

Bolnike je treba spremljati glede pojavljanja Guillain-Barréjevega sindroma. Pri bolnikih s klinično sliko periferne nevropatije je treba pomisliti na Guillain-Barréjev sindrom in jih pregledati. Razmisliti je treba o zdravljenju z intravenskimi imunoglobulini (IVIG) in stopnjevanju zdravljenja z uporabo plazmafereze glede na izraženost toksičnosti.

Periferna nevropatija

V preskušanjih zdravila CARVYKTI so poročali o pojavljanju periferne nevropatije, vključno s senzorično, motorično in senzorimotorično nevropatijo.

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov periferne nevropatije. Razmisliti je treba o kratkotrajnem zdravljenju s sistemskimi kortikosteroidi na osnovi izraženosti in napredovanja znakov in simptomov.

Paralize možganskih živcev

V preskušanjih zdravila CARVYKTI so poročali o pojavljanju paraliz 7., 3., 5. in 6. možganskega živca, ki so bile v nekaterih primerih obojestranske, o poslabšanju paralize možganskega živca po predhodnem izboljšanju in o pojavljanju periferne nevropatije pri bolnikih s paralizo možganskega živca.

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov paraliz možganskih živcev. Razmisliti je treba o kratkotrajnem zdravljenju s sistemskimi kortikosteroidi na osnovi izraženosti in napredovalosti znakov in simptomov.

Dolgotrajne in ponavljajoče se citopenije

Citopenije lahko pri bolnikih vztrajajo več tednov po limfodepleciji s kemoterapijo in prejemu infuzije zdravila CARVYKTI in bolnike je treba zdraviti v skladu z lokalnimi smernicami. V študijah zdravila CARVYKTI je skoraj pri vseh bolnikih prišlo do enega ali več neželenih učinkov s citopenijo

stopnje 3 ali 4. Pri večini bolnikov je bil mediani čas od prejema infuzije do prvega pojava citopenije

stopnje 3 ali 4 manj kot dva tedna, pri čemer je pri večini bolnikov do 30. dne prišlo do izboljšanja citopenij do stopnje 2 ali manj (glejte poglavje 4.8).

Krvno sliko je treba pri bolnikih spremljati pred in po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI. V primeru trombocitopenije je treba razmisliti o podpornem zdravljenju s transfuzijo trombocitov. Dolgotrajna nevtropenija je povezana s povečanim tveganjem za okužbe. Uporaba rastnih dejavnikov za mieloično vrsto, zlasti granulocitne in makrofagne kolonije stimulirajočih faktorjev (GM-CSF), lahko poslabša simptome sindroma sproščanja citokinov in ni priporočena v prvih 3 tednih po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI oziroma dokler ne izzveni sindrom sproščanja citokinov.

Hude okužbe in febrilna nevtropenija

Po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI je pri bolnikih pogosto prihajalo do hudih okužb, med katerimi so bile tudi življenje ogrožajoče in smrtne (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih je treba pred in po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI spremljati znake in simptome okužbe in jih ustrezno zdraviti. Bolnik mora prejeti profilaktične antibiotike v skladu z lokalnimi smernicami. Znano je, da okužbe dodatno zapletejo potek in zdravljenje sočasnega sindroma sproščanja citokinov. Pri bolnikih s klinično pomembno aktivno okužbo se zdravljenja z zdravilom CARVYKTI ne sme začeti, dokler okužba ni obvladana.

V primeru febrilne nevtropenije je treba okužbo opredeliti in bolnika ustrezno zdraviti s širokospektralnimi antibiotiki, z nadomeščanjem tekočin in drugimi podpornimi ukrepi v skladu z medicinskimi indikacijami.

Pri bolnikih, ki prejmejo zdravilo CARVYKTI, je tveganje za hud potek oziroma smrten izid okužbe COVID-19 lahko povečano. Bolnike je treba opozoriti na pomembnost preventivnih ukrepov.

Virusna reaktivacija

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki delujejo proti celicam B, lahko pride do reaktivacije virusa hepatitisa B, kar v nekaterih primerih povzroči fulminantni hepatitis, odpoved jeter in smrt.

Zaenkrat za bolnike s pozitivnim izvidom testa na okužbo z virusom HIV, z aktivno okužbo z virusom HBV ali z aktivno okužbo z virusom HCV zdravila CARVYKTI niso izdelali niti uporabili. Pred odvzemom celic za izdelavo zdravila je treba pri bolniku opraviti presejalno testiranje na okužbe z virusom hepatitisa B, hepatitisa C in z virusom HIV ter drugimi povzročitelji okužb (glejte

poglavje 4.2).

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom CARVYKTI, ki so prejemali predhodno zdravljenje z drugimi imunosupresivnimi zdravili, so poročali o reaktivaciji virusa John Cunningham (JC), kar je privedlo do progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML). Poročali so o primerih s smrtnim izidom.

Hipogamaglobulinemija

Pri bolnikih, ki prejmejo zdravilo CARVYKTI, lahko pride do hipogamaglobulinemije.

Po zdravljenju z zdravilom CARVYKTI je treba pri bolniku spremljati raven imunoglobulinov in mu pri koncentraciji IgG <400 mg/dl aplicirati intravenske imunoglobuline. Bolnika je treba zdraviti v skladu s standardnimi smernicami, kar vključuje profilakso z antibiotiki ali protivirusnimi zdravili ter opazovanje glede pojava morebitne okužbe.

Imunsko posredovani enterokolitis

Pri bolnikih se lahko razvije imunsko posredovani enterokolitis, ki se lahko pojavi več mesecev po infuziji zdravila Carvykti. Nekateri primeri so lahko neodzivni na zdravljenje s kortikosteroidi, zato je morda treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Pojavili so se dogodki perforacije prebavnega trakta, vključno s smrtnimi izidi

Sekundarne maligne novotvorbe, vključno s tistimi, ki so mieloičnega ali T-celičnega izvora

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom CARVYKTI, se lahko pojavijo sekundarne maligne novotvorbe. O malignih novotvorbah T-celičnega izvora so poročali po zdravljenju hematoloških malignih bolezni

s CAR T-celično terapijo, usmerjeno proti BCMA ali CD19, vključno z zdravilom CARVYKTI. O malignih novotvorbah T-celičnega izvora, vključno s CAR-pozitivnimi malignimi novotvorbami, so poročali v tednih in tudi več let po dajanju CAR T-celične terapije, usmerjene proti BCMA ali CD19. Znani so smrtni primeri.

Bolnike je treba doživljenjsko spremljati zaradi pojavljanja sekundarnih malignih novotvorb. Če pride do razvoja sekundarnih malignih novotvorb, je o tem treba obvestiti farmacevtsko družbo in pridobiti navodila za odvzem bolnikovih vzorcev za preiskave sekundarnega tumorja T-celičnega izvora. Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV se obrnite na podjetje za testiranje vseh oblik sekundarnih malignih novotvorb, vključno s tistimi, ki niso T-celičnega izvora.

Po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI sta se pri bolnikih pojavljala mielodisplastični sindrom (MDS) in akutna mieloična levkemija (AML), vključno s primeri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).

Vpliv na virološko testiranje

Zaradi omejenih in kratkih odsekov enakih genetskih informacij med lentivirusnim vektorjem, ki se uporablja za izdelavo zdravila CARVYKTI, in virusom HIV, lahko nekateri testi na prisotnost nukleinske kisline virusa HIV (NAT, nucleic acid techniques) dajo lažno pozitiven rezultat.

Darovanje krvi, organov, tkiv in celic

Bolniki, zdravljeni z zdravilom CARVYKTI, ne smejo darovati krvi, organov, tkiv in celic za presaditev. Te informacije so navedene na opozorilni kartici za bolnika, ki jo je po zdravljenju treba dati bolniku.

Preobčutljivost

Pri prejetju infuzije zdravila CARVYKTI lahko pride do alergijske reakcije. Zaradi prisotnosti dimetilsulfoksida (DMSO) ali rezidualnega kanamicina v zdravilu CARVYKTI lahko pride do resnih preobčutljivostnih reakcij, vključno z anafilaksijo. Bolnike je treba 2 uri po prejemu infuzije skrbno opazovati glede pojavljanja znakov in simptomov hude reakcije. V tem primeru je treba takoj ukrepati in bolnika ustrezno zdraviti na osnovi izraženosti preobčutljivostne reakcije.

Dolgoročno spremljanje

Za boljše razumevanje dolgoročne varnosti in učinkovitosti zdravila CARVYKTI se pričakuje, da bodo bolniki vključeni v register.

Z zdravilom CARVYKTI niso izvedli farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili.

Sočasnega odmerjanja zdravil, za katera je znano, da zavirajo delovanje celic T, niso formalno proučevali. Sočasnega odmerjanja zdravil, za katera je znano, da spodbujajo delovanje celic T, niso raziskovali in učinki sočasnega zdravljenja z njimi niso znani.

V kliničnih preskušanjih zdravila CARVYKTI so nekateri bolniki za zdravljenje sindroma sproščanja citokinov potrebovali tocilizumab, kortikosteroide in anakinro. Po odmerjanju tocilizumaba se ekspanzija zdravila CARVYKTI nadaljuje in ta tudi ostaja prisoten v telesu. V študiji MMY2001 je bila pri bolnikih, ki so prejemali tocilizumab, (n=68) Cmax 81% večja, AUC0-28d pa 72% večja kot pri bolnikih (n=29), ki niso prejemali tocilizumaba. Pri bolnikih, ki so prejemali kortikosteroide, (n=28) je bila Cmax 75% večja, AUC0-28 pa 112% večja kot pri bolnikih, ki niso prejemali kortikosteroidov (n=69). Nadalje je bila pri bolnikih, ki so prejemali anakinro, (n=20) Cmax 41% večja, AUC0-28d pa 72% večja kot pri bolnikih, ki niso prejemali anakinre (n=77). V študiji MMY3002 so bili rezultati v povezavi s tocilizumabom in kortikosteroidi podobni kot v študiji MMY2001.

Živa cepiva

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi med potekom ali po zaključku zdravljenja z zdravilom CARVYKTI niso preučili. Kot previdnostni ukrep cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočeno v obdobju najmanj 6 tednov pred začetkom limfodeplecije s kemoterapijo, med zdravljenjem z zdravilom CARVYKTI in do imunske rekonstitucije po zdravljenju z zdravilom CARVYKTI.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom CARVYKTI je pri ženskah v rodni dobi treba preveriti status nosečnosti.

Podatkov o izpostavljenosti zdravilu je premalo, da bi lahko podali priporočila, kako dolgo po zdravljenju z zdravilom CARVYKTI je treba uporabljati kontracepcijo.

V kliničnih študijah so bolnicam v rodni dobi svetovali uporabo zelo učinkovite metode kontracepcije, bolnikom, katerih partnerke so bile v rodni dobi ali noseče, pa so naročili, naj uporabljajo barierno metodo kontracepcije eno leto od prejema zdravila CARVYKTI.

Za informacije, ali morajo bolnice, ki prejmejo limfodeplecijo s kemoterapijo, uporabljati kontracepcijo, glejte navodila za predpisovanje limfodeplecije s kemoterapijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila CARVYKTI pri nosečnicah ni. Z zdravilom CARVYKTI niso opravili študij reproduktivne in razvojne toksičnosti na živalih. Ni znano, ali se zdravilo CARVYKTI lahko prenese na plod in ali lahko deluje toksično na plod.

Iz tega razloga uporaba zdravila CARVYKTI ni priporočena pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Nosečnice je treba opozoriti na možno tveganje za plod. O nosečnosti po zdravljenju z zdravilom CARVYKTI se je treba pogovoriti z lečečim zdravnikom.

Pri nosečnicah, ki so prejele zdravilo CARVYKTI, lahko pride do hipogamaglobulinemije. Pri novorojenčkih mater, ki so prejele zdravilo CARVYKTI, je treba opraviti oceno ravni imunoglobulinov.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo CARVYKTI izloča v materino mleko. Ženske, ki dojijo, je treba opozoriti na možno tveganje za dojenega otroka.

Po odmerjanju zdravila CARVYKTI se je o dojenju treba pogovoriti z lečečim zdravnikom.

Plodnost

Podatkov o vplivu zdravila CARVYKTI na plodnost ni. Vpliva zdravila CARVYKTI na plodnost pri moških in ženskah niso ocenjevali v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo CARVYKTI ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Zaradi možnosti pojava nevroloških dogodkov, imajo bolniki, ki prejemajo zdravilo CARVYKTI, 8 tednov po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI povečano tveganje za stanja spremenjene ali zmanjšane stopnje zavesti ali zmanjšane sposobnosti koordinacije gibov (glejte poglavje 4.4).

Bolnikom je treba naročiti, naj v tem začetnem obdobju in v primeru pojava kakršnih koli novih nevroloških simptomov ne vozijo in ne izvajajo tveganih opravil oziroma dejavnosti, kot je upravljanje težkih ali potencialno nevarnih strojev.

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Varnost zdravila CARVYKTI so ocenjevali pri 396 odraslih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli infuzijo zdravila CARVYKTI v treh odprtih kliničnih študijah: v študiji MMY2001 (N=106), v katero so bili vključeni bolniki iz glavne kohorte faze 1b/2 (ZDA; n=97) in iz dodatne kohorte (Japonska; n=9), v študiji faze 2 MMY2003 (N=94) in v študiji faze 3 MMY3002 (N=196). Bolniki, ki so zaključili zdravljenje v študijah MMY2001, MMY2003 ali MMY3002, so bili primerni za vključitev v ločeno študijo dolgotrajnega spremljanja (MMY4002).

Najpogostejši neželeni učinki zdravila CARVYKTI (≥20%) so bili nevtropenija (90%), zvišana telesna temperatura (85%), sindrom sproščanja citokinov (83%), trombocitopenija (60%), anemija (60%), mišičnoskeletne bolečine (40%), limfopenija (38%), utrujenost (35%), levkopenija (34%),

hipotenzija (34%), hipogamaglobulinemija (33%), diareja (32%), okužba zgornjih dihal (32%),

zvišane koncentracije aminotransferaz (26%), glavobol (25%), navzea (23%) in kašelj (22%).

Do resnega neželenega učinka je prišlo pri 44% bolnikov. Resni neželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥2% bolnikov, so bili sindrom sproščanja citokinov (11%), pljučnica (9%), sepsa (5%), virusna okužba (5%), nevtropenija (4%), paralize možganskih živcev (4%), ICANS (4%), encefalopatija (3%),

okužba zgornjih dihal (3%), bakterijske okužbe (2%), gastroenteritis (2%), febrilna nevtropenija (2%),

trombocitopenija (2%), hemofagocitna limfohistiocitoza (2%), motorična disfunkcija (2%), dispneja

(2%), diareja (2%) in odpoved ledvic (2%).

Najpogostejši (≥5%) nehematološki neželeni učinki stopnje ≥ 3 so bili zvišane koncentracije aminotransferaz (11%), pljučnica (11%), febrilna nevtropenija (8%), sepsa (7%), pireksija (7%), zvišana koncentracija gama-glutamiltransferaze (6%), hipotenzija (6%), bakterijska okužba (5%) in hipogamaglobulinemija (5%).

Najpogostejše (≥20%) hematološke nepravilnosti stopnje ≥ 3 so bile nevtropenija (89%), trombocitopenija (45%), anemija (44%), limfopenija (36%) in levkopenija (33%).

Seznam neželenih učinkov

V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih, ki so prejeli zdravilo CARVYKTI.

V okviru posameznega organskega sistema so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti. V posamezni skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti, kjer je to relevantno, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 4: Neželeni učinki pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli zdravilo CARVYKTI

Pri poročanju neželenih učinkov so uporabljeni izrazi klasifikacije MedDRA verzija 26.1.

# Vključuje enega ali več smrtnih izidov.

* Na podlagi združenega izraza.

1 Izraz sepsa vključuje bakteriemijo, bakterijsko sepso, kandidno sepso, z uporabo pripomočkov povezano bakteriemijo, enterokokno bakteriemijo, enterokokno sepso, hemofilusno sepso, psevdomonasno bakteriemijo, psevdomonasno sepso, sepso, septični šok, stafilokokno bakteriemijo, streptokokno sepso, sistemsko kandidozo in urosepso.

2 Izraz gastroenteritis vključuje bakterijski enterokolitis, infekcijski enterokolitis, virusni enterokolitis, enterovirusno

okužbo, gastroenteritis, kriptosporidijski gastroenteritis, rotavirusni gastroenteritis, salmonelni gastroenteritis, virusni gastroenteritis, gastroenteritis, ki ga povzroča Escherichia coli, gastrointestinalno okužbo in okužbo debelega črevesa.

3 Izraz okužba sečil vključuje cistitis, okužbo sečil z E. coli, okužbo sečil, bakterijsko okužbo sečil in virusno okužbo sečil.

4 Izraz anemija vključuje anemijo, hipokromno anemijo, anemijo zaradi pomanjkanja železa in bledico.

5 Izraz koagulopatija vključuje podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas, znižano koncentracijo fibrinogena v krvi, patološke vrednosti testov strjevanja krvi, podaljšan čas koagulacije, koagulopatijo, diseminirano intravaskularno koagulacijo, hipofibrinogenemijo, povečano mednarodno normalizirano razmerje, zvišano vrednost protrombina in podaljšan protrombinski čas.

6 Izraz hiperferitinemija vključuje hiperferitinemijo in zvišano koncentracijo feritina v serumu.

7 Izraz delirij vključuje agitacijo, delirij, dezorientiranost, evforično razpoloženje, halucinacije, razdražljivost in nemir.

8 Izraz osebnostne spremembe vključuje čustveno labilnost, apatijo, plitvo čustvovanje, indiferentnost, osebnostne spremembe in zmanjšano obrazno izraznost.

9 Izraz encefalopatija vključuje amnezijo, bradifrenijo, kognitivne motnje, stanje zmedenosti, zmanjšano stopnjo zavesti,

motnje pozornosti, encefalopatijo, letargijo, spominske motnje, umsko prizadetost, spremembe duševnega stanja, psihomotorično upočasnjenost in počasno odzivanje na dražljaje.

10 Izraz motorična disfunkcija vključuje agrafijo, bradikinezijo, rigidnost s fenomenom zobatega kolesa, motnje koordinacije gibov, disgrafijo, ekstrapiramidno motnjo vek, blefaroptozo, mikrografijo, motorično disfunkcijo, mišično rigidnost, mišične spazme, zategnjenost mišic, mišično šibkost, mioklonus, parkinsonizem, nenormalno telesno držo in stereotipijo.

11 Izraz motnje spanja vključuje hipersomnijo, nespečnost, motnje spanja in somnolenco.

12 Izraz afazija vključuje afazijo, disartrijo, počasen govor in motnje govora.

13 Izraz paraliza možganskih živcev vključuje Bellovo parezo, paralizo možganskega živca, okvaro obraznega živca, paralizo obraznega živca, parezo obraznega živca, paralizo III. možganskega živca, parezo trigeminusa in paralizo VI. možganskega živca.

14 Izraz pareza vključuje parezo, hemiparezo in paralizo peronealnega živca.

15 Izraz ataksija vključuje ataksijo, motnje ravnotežja, dismetrijo in motnje hoje.

16 Izraz periferna nevropatija vključuje periferno nevropatijo, periferno motorično nevropatijo, periferno senzorimotorično nevropatijo, periferno senzorično nevropatijo in polinevropatijo.

17 Izraz aritmija vključuje atrijsko fibrilacijo, atrijsko undulacijo, kompletni atrioventrikularni blok, atrioventrikularni blok druge stopnje, supraventrikularno tahikardijo, ventrikularne ekstrasistole in ventrikularno tahikardijo.

18 Izraz krvavitev vključuje krvavitev iz vstopnega mesta katetra, možgansko krvavitev, veznično krvavitev, kontuzijo,

epistakso, kontuzijo očesa, gastrointestinalno krvavitev, hematemezo, hematohezijo, hematom, hematurijo, hemoptizo, hematom na mestu infundiranja, krvavitev iz spodnjega dela gastrointestinalnega trakta, kontuzijo v ustih, krvavitev po posegu, krvavitev v pljučih, mrežnično krvavitev, retroperitonealno krvavitev, subarahnoidno krvavitev in subduralni hematom.

19 Izraz dispneja vključuje akutno dihalno odpoved, dispnejo, dispnejo ob naporu, dihalno odpoved, tahipnejo in piskajoče dihanje.

20 Izraz diareja vključuje kolitis in diarejo.

21 Izraz odpoved ledvic vključuje akutno okvaro ledvic, zvišano koncentracijo kreatinina v krvi, ledvično odpoved in okvaro ledvic.

22 Izraz edemi vključuje edem obraza, zastajanje tekočine, generalizirane edeme, hipervolemijo, lokaliziran edem, edem,

periferne edeme, palatalni edem, periorbitalni edem, periferno otekanje, pljučno kongestijo, pljučni edem, edem modnika in otečen jezik.

Od 196 bolnikov v študiji MMY3002 je pri 20 bolnikih, ki so imeli bolezen z večjim tveganjem, prišlo do zgodnjega in hitrega napredovanja bolezni ob premostitvenem zdravljenju pred infuzijo zdravila CARVYKTI in so zdravilo CARVYKTI prejeli v nadaljnjem poteku zdravljenja (glejte poglavje 5.1). Pri teh bolnikih so o gibalni in nevrokognitivni toksičnosti (MNT - movement and neurocognitive toxicity) poročali pri enem bolniku (5%), in sicer z blago izraženostjo (stopnje 1 ali 2). Pri sindromu sproščanja citokinov so pogosteje poročali o stopnji 3 in stopnji 4 (25%), kar je vključevalo dogodke sindroma sproščanja citokinov z zapleti s hemofagocitno limfohistiocitozo (10%) ali diseminirano intravaskularno koagulacijo (10%). O sindromu ICANS so poročali z večjo pogostnostjo (35%) oziroma izraženostjo stopnje 3 (10%). Pet bolnikov je umrlo zaradi usodnih dogodkov, povezanih z

zdravilom CARVYKTI (2 zaradi krvavitve v sklopu hemofagocitne limfohistiocitoze oziroma diseminirane intravaskularne koagulacije, 3 pa zaradi okužbe s smrtnim izidom).

Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom sproščanja citokinov

O sindromu sproščanja citokinov so poročali pri 83% bolnikov (n=330); 79% bolnikov (n=314) je imelo dogodke sindroma sproščanja citokinov, ki so bili stopnje 1 ali stopnje 2, 4% bolnikov (n=15) je imelo dogodke sindroma sproščanja citokinov stopnje 3 ali stopnje 4 in <1% bolnikov (n=1) je imelo dogodek sindroma sproščanja citokinov stopnje 5. Osemindevetdeset odstotkov bolnikov (n=324) je po sindromu sproščanja citokinov okrevalo. Sindrom sproščanja citokinov je trajal ≤18 dni pri vseh bolnikih razen enega; pri tem bolniku je sindrom sproščanja citokinov trajal 97 dni zaradi zapleta s sekundarno hemofagocitno limfohistiocitozo (HLH) in kasneje smrtnim izidom. Najpogostejši (≥10%) znaki ali simptomi sindroma sproščanja citokinov so vključevali zvišano telesno temperaturo (82%), hipotenzijo (28%), zvišanje koncentracije aspartat aminotransferaze (AST) (12%) in hipoksijo (10%). Za navodila glede spremljanja in zdravljenja glejte poglavje 4.4.

Nevrološke toksičnosti

Do nevrološke toksičnosti je prišlo pri 23% bolnikov (n=90); 6% bolnikov (n=22) je imelo nevrološko toksičnost stopnje 3 ali stopnje 4 in 1% bolnikov (n=3) je imelo nevrološko toksičnost stopnje 5 (eden zaradi sindroma ICANS, eden zaradi nevrološke toksičnosti z izraženim parkinsonizmom in eden zaradi encefalopatije). Poleg navedenega je pri enajstih bolnikih prišlo do smrtnega izida z izraženo nevrološko toksičnostjo v času smrti, pri osmih bolnikih je smrt nastopila zaradi okužbe (kar vključuje dve smrti pri bolnikih z izraženimi znaki in simptomi parkinsonizma, kot je navedeno spodaj), po en bolnik pa je umrl zaradi dihalne odpovedi, zastoja srca in dihanja oziroma intraparenhimske krvavitve. Za navodila glede spremljanja in zdravljenja glejte poglavje 4.4.

Sindrom nevrotoksičnosti povzročen z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS)

Po združenih podatkih več študij (N=396) je do sindroma ICANS prišlo pri 11% bolnikov (n=45), do sindroma ICANS stopnje 3 ali 4 pri 2% bolnikov (n=8), do sindroma ICANS stopnje 5 pa pri <1% bolnikov (n=1). Simptomi so vključevali afazijo, počasen govor, disgrafijo, encefalopatijo, zmanjšano stopnjo zavesti in stanje zmedenosti. Mediani čas od infuzije zdravila CARVYKTI do prvih znakov sindroma ICANS je bil 8 dni (v razponu od 2 do 15 dni, razen pri enem bolniku, pri katerem je sindrom ICANS nastopil po 26 dneh), mediana trajanja tega sindroma pa je bila 3 dni (v razponu od od 1 do 29 dni, razen pri enem bolniku, pri katerem je kasneje prišlo do smrtnega izida po 40 dneh od prejema infuzije).

Gibalna in nevrokognitivna toksičnost z znaki in simptomi parkinsonizma

Po združenih podatkih več študij (N=396) je od 90 bolnikov, pri katerih se je razvila nevrotoksičnost, pri devetih bolnikih moškega spola prišlo do klinične slike z več znaki in simptomi parkinsonizma v okviru nevrološke toksičnosti, ki se razlikuje od sindroma ICANS. Največje izražene stopnje toksičnosti parkinsonizma so bile: stopnja 1 (n=1), stopnja 2 (n=2) in stopnja 3 (n=6). Mediani čas od infuzije zdravila CARVYKTI do nastopa parkisonizma je bil 38,0 dni (v razponu od 14 do 914 dni). En bolnik (stopnja 3) je umrl zaradi nevrološke toksičnosti z izraženim parkinsonizmom 247 dni po prejemu zdravila CARVYKTI, dva bolnika (stopnja 2 in stopnja 3) z izraženim parkinsonizmom pa sta umrla zaradi okužbe 162 oziroma 119 dni po prejemu zdravila CARVYKTI. En bolnik (stopnja 3) je okreval. Pri preostalih 5 bolnikih so bili simptomi parkinsonizma izraženi do 996 dni po prejemu zdravila CARVYKTI. Vseh 9 bolnikov je imelo v anamnezi sindrom sproščanja citokinov (n=1 stopnje 1; n=6 stopnje 2; n=1 stopnje 3; n=1 stopnje 4), pri tem pa je 6 od 9 bolnikov predhodno že prebolelo sindrom ICANS (n=5 stopnje 1, n=1 stopnje 3).

Guillain-Barréjev sindrom

Po združenih podatkih več študij (N=396) so pri enem bolniku poročali o pojavu Guillain-Barréjevega sindroma po zdravljenju z zdravilom CARVYKTI. Po zdravljenju s kortikosteroidi in intravenskimi imunoglobulini je sicer prišlo do izboljšanja simptomov Guillain-Barréjevega sindroma, vendar je bolnik umrl 139 dni po prejemu zdravila CARVYKTI zaradi encefalopatije po gastroenteritisu s sočasno izraženimi simptomi Guillain-Barréjevega sindroma.

Periferna nevropatija

Po združenih podatkih več študij (N=396) je pri 28 bolnikih prišlo do periferne nevropatije s klinično sliko senzorične, motorične ali senzorimotorične nevropatije. Mediani čas do nastopa simptomov je bil 58 dni (v razponu od 1 do 914 dni), mediana trajanja perifernih nevropatij pa je bila 142 dni (v razponu od 1 do 1062 dni), kar vključuje bolnike z vztrajno prisotno nevropatijo. Izmed teh

28 bolnikov je pri 5 prišlo do periferne nevropatije stopnje 3 ali 4 (ki je pri 1 bolniku izzvenela brez prijavljenega zdravljenja, vztrajala pa je pri drugih 4 bolnikih, vključno z enim od teh bolnikov, pri katerem je prišlo do izboljšanja po zdravljenju z deksametazonom). Od preostalih 23 bolnikov s periferno nevropatijo stopnje ≤ 2 je pri 7 bolnikih ta izzvenela brez prijavljenega zdravljenja in pri 3 bolnikih po zdravljenju z duloksetinom, medtem ko je pri drugih 9 bolnikih vztrajala tudi v nadaljevanju.

Paralize možganskih živcev

Po združenih podatkih več študij (N=396) je pri 27 bolnikih prišlo do paraliz možganskih živcev. Mediani čas od infuzije zdravila CARVYKTI do nastopa je bil 22 dni (v razponu od 17 do 101 dni), mediani čas do umiritve po nastopu simptomov pa je bil 61 dni (v razponu od 1 do 443 dni).

Dolgotrajne in ponavljajoče se citopenije

Citopenije stopnje 3 ali stopnje 4 na 1. dan po odmerjanju, ki se niso izboljšale do stopnje 2 ali manj do 30. dne po prejemu infuzije zdravila CARVYKTI, so vključevale trombocitopenijo (33%), nevtropenijo (28%), limfopenijo (25%) in anemijo (3%). Po 60. dnevu od prejema zdravila CARVYKTI je pri 23%, 21%, 7% oziroma 4% bolnikov prišlo do limfopenije, nevtropenije, anemije ali trombocitopenije stopnje 3 ali stopnje 4 po izboljšanju začetne citopenije stopnje 3 ali stopnje 4.

V preglednici 5 so navedene incidence citopenij stopnje 3 ali stopnje 4, ki se razvijejo po odmerjanju in se ne umirijo do stopnje 2 ali manj do 30. dne oziroma do 60. dne.

Preglednica 5:Incidence dolgotrajnih in ponavljajočih se citopenij po zdravljenju z zdravilom CARVYKTI (N=396)

a Za posamezen koledarski dan se upošteva laboratorijski izvid z največjo stopnjo toksičnosti. Definicija regeneracije oziroma izboljšanja: bolnik mora imeti 2 zaporedna izvida s stopnjo ≤ 2, pri čemer izvida nista pridobljena na isti dan, če je obdobje regeneracije ≤10 dni.

Opomba: V analizo so vključeni laboratorijski izvidi, pridobljeni v obdobju po 1. dnevu do 100. dne za študiji MMY2001 in MMY2003 oziroma do 112. dne za študijo MMY3002 oziroma do začetka zdravljenja z naslednjim zdravilom, kar od obojega nastopi prej.

Trombocitopenija stopnje 3/4: število trombocitov < 50 000 celic/µl Nevtropenija stopnje 3/4: število nevtrofilcev < 1000 celic/µl Limfopenija stopnje 3/4: število limfocitov < 0,5×10⁹ celic/l

Anemija stopnje 3 – hemoglobin <8g/dl. Stopnja 4 po NCI-CTCAE v5 ni opredeljena z laboratorijsko vrednostjo. Odstotki se nanašajo na število zdravljenih bolnikov.

Resne okužbe

Do okužbe je prišlo pri 54% bolnikov (n=213); pri 18% bolnikov (n=73) do okužbe stopnje 3 ali stopnje 4, pri 4% (n=17) pa je bila okužba smrtna (šlo je za COVID-19 pljučnico, pljučnico, sepso, kolitis z bakterijo Clostridium difficile, septični šok, bronhopulmonalno aspergilozo, psevdomonasno sepso, nevtropenično sepso in pljučni absces). Okužbi stopnje 3 ali več, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 2%), so bile pljučnica, COVID-19 pljučnica in sepsa. Febrilno nevtropenijo so opažali pri 6% bolnikov, pri 2% bolnikov pa je prišlo do resne febrilne nevtropenije.

Za navodila glede spremljanja in zdravljenja glejte poglavje 4.4.

Hipogamaglobulinemija

Po združenih podatkih več študij (N=396) je do hipogamaglobulinemije prišlo pri 34% bolnikov, pri 5% bolnikov do hipogamaglobulinemije stopnje 3. Po prejemu infuzije so se laboratorijske vrednosti IgG znižale pod 500 mg/dl pri 91% (360/396) bolnikov, ki so prejeli zdravilo CARVYKTI. Do hipogamaglobulinemije kot neželene reakcije ali laboratorijsko izmerjene vrednosti IgG pod

500 mg/dl po prejemu infuzije je prišlo pri 92% (364/396) bolnikov. Intravenske imunoglobuline (IVIG) je po infuziji zdravila CARVYKTI bodisi zaradi neželene reakcije ali profilaktično prejelo oseminpetdeset odstotkov bolnikov. Za navodila glede spremljanja in zdravljenja glejte poglavje 4.4.

Imunogenost

Imunogenost zdravila CARVYKTI so ocenjevali z validirano testno metodo za določanje vezavnih protiteles proti zdravilu CARVYKTI s testiranjem pred odmerjanjem zdravila in večkrat po prejemu infuzije. Po združenih podatkih več študij (n=363) je bilo 23% (83/363) bolnikov s primernimi vzorci pozitivnih na prisotnost anti-CAR protiteles, ki se pojavijo po prejemu zdravila. Pri tem ni bilo jasnih dokazov, ki bi kazali, da protitelesa anti-CAR, ki so jih zaznali, vplivajo na kinetiko začetne ekspanzije in obstojnosti ali na učinkovitost in varnost zdravila CARVYKTI.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

O znakih ali posledicah prevelikega odmerjanja zdravila CARVYKTI ni na voljo nobenih podatkov.