Koselugo 10 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Koselugo 10 mg
Zdravilo Koselugo je kot monoterapija indicirano za zdravljenje simptomatskih, neoperabilnih pleksiformnih nevrofibromov (PN) pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 3 leta ali več, z nevrofibromatozo tipa 1 (NF1).
Zdravljenje z zdravilom Koselugo mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem bolnikov s tumorji, povezanimi z NF1.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Koselugo je 25 mg/m2 telesne površine peroralno dvakrat na dan (približno vsakih 12 ur).
Odmerjanje pri odraslih in pediatričnih bolnikih je prilagojeno individualno glede na telesno površino (mg/m2) in zaokroženo na najbližji dosegljivi 5 mg ali 10 mg odmerek (do največjega enkratnega odmerka 50 mg). Da bi dosegli želeni odmerek, je mogoče kombinirati kapsule zdravila Koselugo različnih jakosti (preglednica 1).
Preglednica 1. Priporočeni odmerek kapsul glede na telesno površino
| Telesna površina a | Priporočeni odmerek |
| 0,55 - 0,69 m2 | 20 mg zjutraj in 10 mg zvečer |
| 0,70 - 0,89 m2 | 20 mg dvakrat na dan |
| 0,90 - 1,09 m2 | 25 mg dvakrat na dan |
| 1,10 - 1,29 m2 | 30 mg dvakrat na dan |
| 1,30 - 1,49 m2 | 35 mg dvakrat na dan |
| 1,50 - 1,69 m2 | 40 mg dvakrat na dan |
| 1,70 - 1,89 m2 | 45 mg dvakrat na dan |
| ≥ 1,90 m2 | 50 mg dvakrat na dan |
a Priporočeni odmerek kapsul za bolnike s telesno površino manjšo kot 0,55 m2 ni določen.
Zdravljenje z zdravilom Koselugo je treba nadaljevati, dokler je opazna klinična korist oziroma do napredovanja PN ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Koselugo, ga sme vzeti le, če je do naslednjega rednega odmerka preostalo še več kot 6 ur.
Bruhanje
Če bolnik po uporabi zdravila Koselugo bruha, naj ne vzame dodatnega odmerka. Nadaljuje naj z naslednjim načrtovanim odmerkom.
Prilagoditve odmerka
Glede na varnost in prenašanje pri posameznem bolniku je lahko potrebna prekinitev in/ali zmanjšanje odmerka selumetiniba ali pa trajno prenehanje njegove uporabe (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Priporočena zmanjšanja odmerka so navedena v preglednici 2. Lahko je potrebna razdelitev dnevnega odmerka na dva odmerka različnih jakosti ali uporaba zdravila v enkratnem dnevnem odmerku.
Preglednica 2. Priporočena zmanjšanja odmerka kapsul v primeru neželenih učinkov
| Telesna površina | Začetni odmerek zdravila Koselugoa (mg/dvakrat nadan) | Prvo zmanjšanje odmerka (mg/odmerek) | Drugo zmanjšanje odmerka (mg/odmerek)b | ||
| Zjutraj | Zvečer | Zjutraj | Zvečer | ||
| 0,55 - 0,69 m2 | 20 mg zjutraj in 10 mg zvečer | 10 | 10 | 10 mg enkrat na dan | |
| 0,70 - 0,89 m2 | 20 | 20 | 10 | 10 | 10 |
| 0,90 - 1,09 m2 | 25 | 25 | 10 | 10 | 10 |
| 1,10 - 1,29 m2 | 30 | 25 | 20 | 20 | 10 |
| 1,30 - 1,49 m2 | 35 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,50 - 1,69 m2 | 40 | 30 | 30 | 25 | 20 |
| 1,70 - 1,89 m2 | 45 | 35 | 30 | 25 | 20 |
| ≥ 1,90 m2 | 50 | 35 | 35 | 25 | 25 |
a Na podlagi telesne površine, kot je prikazano v preglednici 1.
b Pri bolnikih, ki zdravila Koselugo ne prenesejo niti po dveh zmanjšanjih odmerka, zdravilo trajno prenehajte uporabljati.
Prilagoditve odmerka za obvladovanje z zdravilom povezanih neželenih učinkov so prikazane v preglednici 3.
Preglednica 3. Priporočene prilagoditve odmerka v primeru neželenih učinkov
| Stopnja po CTCAE* | Priporočena prilagoditev odmerka |
| stopnja 1 ali 2 (znosni – obvladati jih je mogoče s podporno oskrbo) | Nadaljujte zdravljenje in bolnika nadzorujte, kot je klinično indicirano. |
| stopnja 2 (neznosni – jih ni mogoče obvladati s podporno oskrbo) alistopnja 3 | Prekinite zdravljenje, dokler toksični učinki ne dosežejo stopnje 0 ali 1, in ob ponovnem začetku zdravljenja odmerek zmanjšajte za eno odmerno raven (glejte preglednico 2). |
| stopnja 4 | Prekinite zdravljenje, dokler toksični učinki ne dosežejo stopnje 0 ali 1,in ob ponovnem začetku zdravljenja odmerek zmanjšajte za eno odmerno raven (glejte preglednico 2). Razmislite o prenehanju uporabe. |
* CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Nasvet za prilagoditev odmerka v primeru zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata (LVEF - left ventricular ejection fraction)
V primeru asimptomatskega zmanjšanja LVEF za ≥ 10 odstotnih točk v primerjavi z izhodiščem in pod spodnjo normalno mejo (SNM) za ustanovo je treba zdravljenje s selumetinibom prekiniti, dokler se stanje ne normalizira. Po normalizaciji stanja je treba ob ponovnem začetku zdravljenja zmanjšati odmerek selumetiniba za eno odmerno raven (glejte preglednico 2).
Če se bolniku pojavi simptomatsko zmanjšanje LVEF ali zmanjšanje LVEF stopnje 3 ali 4, je treba zdravljenje s selumetinibom prenehati in bolnika takoj napotiti h kardiologu (glejte poglavje 4.4).
Nasveti za prilagoditev odmerka v primeru očesnih toksičnih učinkov
Pri bolnikih z ugotovljenim odstopom mrežničnega pigmentnega epitelija (RPED - retinal pigment epithelial detachment) ali centralno serozno retinopatijo (CSR) z zmanjšano ostrino vida je treba zdravljenje s selumetinibom prekiniti, dokler motnja ne izgine. Ob ponovnem začetku zdravljenja je treba odmerek selumetiniba zmanjšati za eno odmerno raven (glejte preglednico 2). Pri bolnikih z ugotovljenim RPED ali CSR, a brez zmanjšane ostrine vida, je treba izvajati oftalmološke preglede na 3 tedne do izginotja motnje. Pri bolnikih z ugotovljeno zaporo mrežnične vene (RVO - retinal vein occlusion) je treba zdravljenje s selumetinibom trajno prenehati uporabljati (glejte poglavje 4.4).
Prilagoditve odmerka v primeru sočasne uporabe z zaviralci CYP3A4 ali CYP2C19
Sočasna uporaba močnih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 ali CYP2C19 ni priporočljiva. Razmisliti je treba o uporabi drugih zdravil. Če je treba sočasno uporabiti močan ali zmeren zaviralec CYP3A4 ali CYP2C19, je priporočeno zmanjšanje odmerka zdravila Koselugo naslednje:
-
Če bolnik trenutno jemlje 25 mg/m2 dvakrat na dan, zmanjšajte odmerek na 20 mg/m2 dvakrat na dan.
-
Če bolnik trenutno jemlje 20 mg/m2 dvakrat na dan, zmanjšajte odmerek na 15 mg/m2 dvakrat na dan (glejte preglednico 4 in poglavje 4.5).
Preglednica 4. Priporočeni odmerek kapsul za doseganje odmerne ravni 20 mg/m2 ali 15 mg/m2 dvakrat na dan
| Telesna površina | 20 mg/m2 dvakrat na dan(mg/odmerek) | 15 mg/m2 dvakrat na dan(mg/odmerek) | ||
| Zjutraj | Zvečer | Zjutraj | Zvečer | |
| 0,55 - 0,69 m2 | 10 | 10 | 10 mg enkrat na dan | |
| 0,70 - 0,89 m2 | 20 | 10 | 10 | 10 |
| 0,90 - 1,09 m2 | 20 | 20 | 20 | 10 |
| 1,10 - 1,29 m2 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,30 - 1,49 m2 | 30 | 25 | 25 | 20 |
| 1,50 - 1,69 m2 | 35 | 30 | 25 | 25 |
| 1,70 - 1,89 m2 | 35 | 35 | 30 | 25 |
| ≥ 1,90 m2 | 40 | 40 | 30 | 30 |
Posebne populacije
Okvara ledvic
Glede na izsledke kliničnih študij bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ter bolnikom s končno odpovedjo ledvic (KOL) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Glede na izsledke kliničnih študij bolnikom z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Bolnikom z zmerno okvaro jeter je treba začetni odmerek zmanjšati na 20 mg/m2 telesne površine dvakrat na dan (glejte preglednico 4). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je zdravilo Koselugo kontraindicirano (glejte poglavje 4.3 in 5.2).
Etnična pripadnost
Pri odraslih azijskih preiskovancih so ugotovili večjo sistemsko izpostavljenost, čeprav je po korekciji za telesno maso obstajalo občutno prekrivanje s preiskovanci-zahodnjaki. Bolniki azijskega porekla ne potrebujejo specifične prilagoditve začetnega odmerka, treba pa jih je skrbno spremljati glede neželenih učinkov (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Koselugo kapsule pri otrocih do 3. leta starosti nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Starejša populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Koselugo pri odraslih z NF1-PN, starejših od 65 let, nista bili ugotovljeni. Podatkov za bolnike z NF1-PN, stare 65 let ali več, trenutno ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Koselugo je namenjeno za peroralno uporabo. Mogoče ga je vzeti s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Kapsule je treba zaužiti cele z vodo. Kapsul se ne sme žvečiti, raztapljati ali odpirati, ker to lahko poslabša sproščanje zdravila in vpliva na absorpcijo selumetiniba.
Zdravila Koselugo se ne sme dajati bolnikom, ki kapsule ne morejo ali nočejo pogoltniti cele. Pred začetkom zdravljenja je treba oceniti bolnikovo sposobnost požiranja kapsule. Pričakovano je, da za požiranje kapsul selumetiniba zadoščajo običajni načini požiranja zdravil. Za bolnike, ki imajo težave s požiranjem kapsule, pride v poštev napotitev k ustreznemu zdravstvenemu delavcu, na primer h govornemu ali jezikovnemu terapevtu (logopedu), za ugotovitev ustreznega načina, ki ga je mogoče prilagoditi posameznemu bolniku. Zdravilo Koselugo je na voljo tudi v obliki zrnc. Bolnikom, starim
od 1 do manj kot 7 let in starejšim bolnikom s težavami pri požiranju, je mogoče predpisati ustrezne odmerke zrnc zdravila Koselugo (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Koselugo zrnca).
Zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata (LVEF)
V klinični študiji SPRINT se je pri 26 % pediatričnih bolnikov pojavilo asimptomatsko zmanjšanje iztisnega deleža; mediani čas do pojava je bil 232 dni. O zmanjšanju LVEF so poročali tako pri pediatričnih kot pri odraslih bolnikih. O majhnem številu resnih primerov zmanjšanja LVEF so v zvezi s selumetinibom poročali pri pediatričnih bolnikih, ki so sodelovali v programu razširjenega dostopa (glejte poglavje 4.8).
Bolnikov z anamnezo slabšega delovanja levega prekata ali izhodiščnim LVEF pod SNM za ustanovo niso raziskali. Pred začetkom zdravljenja je treba ehokardiografsko določiti bolnikov izhodiščni LVEF. Bolniki morajo imeti pred začetkom zdravljenja s selumetinibom iztisni delež nad SNM za ustanovo.
Med zdravljenjem je treba LVEF ocenjevati v približno 3 mesečnih presledkih ali še pogosteje, kot je to klinično indicirano. Zmanjšanje LVEF je mogoče obvladati s prekinitvijo zdravljenja, zmanjšanjem odmerka ali prenehanjem zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Očesni toksični učinki
Bolnikom je treba naročiti, naj poročajo o vseh novih motnjah vida. Pri bolnikih, ki so prejemali selumetinib, je bil kot neželen učinek opisan zamegljen vid. Posamezne primere RPED, CSR in RVO so opazili pri odraslih bolnikih z več vrstami tumorjev, zdravljenih s selumetinibom v monoterapiji in v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, in pri enem samem pediatričnem bolniku s pilocitnim astrocitomom, zdravljenem s selumetinibom v monoterapiji (glejte poglavje 4.8).
V skladu s klinično prakso je oftalmološki pregled priporočljivo opraviti pred začetkom zdravljenja in kadar koli bolnik poroča o novih motnjah vida. Pri bolnikih z ugotovljenim RPED ali CSR, a brez zmanjšane ostrine vida, je treba izvajati oftalmološke preglede na 3 tedne do izginotja motnje. V primeru ugotovljenega RPED ali CSR in prizadetosti vida je treba zdravljenje s selumetinibom prekiniti, ob ponovnem začetku zdravljenja pa odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2). Če je ugotovljena diagnoza RVO, je treba zdravljenje s selumetinibom trajno prenehati (glejte poglavje 4.2).
Nenormalni laboratorijski izvidi jetrnih funkcij
Med uporabo selumetiniba se lahko pojavijo nenormalni izvidi jetrnih funkcij, zlasti zvišanje AST in ALT (glejte poglavje 4.8). Jetrne laboratorijske vrednosti je treba kontrolirati pred uvedbo selumetiniba in vsaj enkrat na mesec prvih 6 mesecev zdravljenja, nato pa, kot je klinično indicirano. Nenormalne laboratorijske izvide jetrnih funkcij je treba obvladati s prekinitvijo zdravljenja, zmanjšanjem odmerka ali prenehanjem zdravljenja (glejte preglednico 2 v poglavju 4.2).
Bolezni kože in podkožja
V ključnih kliničnih študijah so zelo pogosto poročali o izpuščaju na koži (vključno z makulopapuloznim izpuščajem in akneiformnim izpuščajem), paronihiji in spremembah las (glejte poglavje 4.8). V klinični študiji SPRINT so bili suha koža, sprememba barve las, paronihija in makulopapulozni izpuščaj pogostejši pri mlajših otrocih (v starosti od 3 do 11 let), akneiformni izpuščaj pa pri otrocih po puberteti (v starosti od 12 do 16 let).
Dodajanje vitamina E
Bolnikom je treba naročiti, naj ne jemljejo nobenih dodatkov vitamina E. Zdravilo Koselugo 10 mg kapsule vsebuje 32 mg vitamina E kot pomožno snov, D-alfa-tokoferilpolietilenglikol 1000 sukcinat
(TPGS). Zdravilo Koselugo 25 mg kapsule vsebuje 36 mg vitamina E v obliki TPGS. Veliki odmerki vitamina E lahko povečajo tveganje za krvavitve pri bolnikih, ki sočasno jemljejo antikoagulante ali antiagregacijska zdravila (npr. varfarin ali acetilsalicilno kislino). Antikoagulantne kontrole, vključno z internacionalnim normaliziranim razmerjem oz. protrombinskim časom, je treba izvajati pogosteje, da bi ugotovili, kdaj so potrebne prilagoditve odmerkov antikoagulantov ali antiagregacijskih zdravil (glejte poglavje 4.5).
Tveganje za zadušitev
Selumetinib je na voljo v obliki kapsule, ki jo je treba zaužiti celo. Pri nekaterih bolnikih, zlasti pri otrocih do 6. leta starosti, lahko zaradi razvojnih, anatomskih ali psiholoških razlogov obstaja tveganje za zadušitev s kapsulo. Zato se kapsul selumetiniba ne sme uporabljati pri bolnikih, ki kapsule ne morejo ali nočejo pogoltniti cele (glejte poglavje 4.2). Zdravilo Koselugo je na voljo tudi v obliki zrnc. Bolnikom, starim od 1 do manj kot 7 let in starejšim bolnikom s težavami pri požiranju, je mogoče predpisati ustrezne odmerke zrnc zdravila Koselugo (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Koselugo zrnca).
Ženske v rodni dobi
Zdravilo Koselugo ni priporočljivo za ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije (glejte poglavje 4.6).
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri zdravih odraslih (starih ≥ 18 let). Učinkovine, ki lahko povečajo koncentracijo selumetiniba v plazmi
Sočasna uporaba z močnim zaviralcem CYP3A4 (200 mg itrakonazola dvakrat na dan 4 dni) je pri zdravih odraslih povečala Cmax selumetiniba za 19 % (90 % IZ 4; 35) in njegovo AUC za 49 % (90 % IZ 40; 59).
Sočasna uporaba z močnim zaviralcem CYP2C19/zmernim zaviralcem CYP3A4 (200 mg flukonazola enkrat na dan 4 dni) je pri zdravih odraslih povečala Cmax selumetiniba za 26 % (90 % IZ 10; 43) in njegovo AUC za 53 % (90 % IZ 44; 63).
Sočasna uporaba eritromicina (ki je zmeren zaviralec CYP3A4) ali fluoksetina (ki je močan zaviralec CYP2C19/CYP2D6) predvidoma poveča AUC selumetiniba za ~30 – 40 % in njegovo Cmax za 20 %.
Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. klaritromicina, grenivkinega soka, peroralnega ketokonazola) ali CYP2C19 (npr. tiklopidina). Izogibati se je treba sočasni uporabi zmernih zaviralcev CYP3A4 (npr. eritromicina in flukonazola) ali CYP2C19 (npr. omeprazola). Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba bolnike skrbno nadzorovati glede neželenih učinkov in odmerek selumetiniba zmanjšati (glejte poglavje 4.2 in preglednico 4).
Učinkovine, ki lahko zmanjšajo koncentracijo selumetiniba v plazmi
Sočasna uporaba z močnim induktorjem CYP3A4 (600 mg rifampicina na dan 8 dni) je zmanjšala Cmax selumetiniba za 26 % (90 % IZ -17; -34) in njegovo AUC za 51 % (90 % IZ -47; -54).
Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina, šentjanževke) ali zmernih induktorjev CYP3A4 z zdravilom Koselugo.
Učinkovine, katerih koncentracijo v plazmi lahko spremeni selumetinib
In vitro selumetinib zavira OAT3. Možnosti za klinično pomemben učinek na farmakokinetiko sočasno uporabljenih substratov OAT3 (npr. metotreksata ali furosemida) ni mogoče izključiti (glejte poglavje 5.2).
TPGS in vitro zavira P-gp in njegovega klinično pomembnega medsebojnega delovanja s substrati P-gp (npr. z digoksinom ali feksofenadinom) ni mogoče izključiti.
Vpliva selumetiniba na izpostavljenost peroralnim kontraceptivom niso ocenili. Zato je treba ženskam, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, svetovati dodatno uporabo mehanične (pregradne) kontracepcije (glejte poglavje 4.6).
Vpliv zdravil za zmanjšanje želodčne kisline na selumetinib
Kapsule selumetiniba ne kažejo od pH odvisnega raztapljanja. Zdravilo Koselugo je mogoče brez omejitev uporabljati sočasno z zdravili, ki spreminjajo želodčni pH (tj. z antagonisti receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke), razen z omeprazolom, ki je zaviralec CYP2C19.
Vitamin E
Kapsule zdravila Koselugo vsebujejo vitamin E v obliki pomožne snovi TPGS. Zato bolniki ne smejo jemati dodatkov vitamina E. Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo antikoagulante ali antiagregacijska zdravila, pa je treba antikoagulantne kontrole izvajati pogosteje (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženskam v rodni dobi je treba naročiti, naj med zdravljenjem z zdravilom Koselugo ne zanosijo. Pred uvedbo zdravljenja je pri vseh ženskah v rodni dobi priporočljivo opraviti test nosečnosti.
Moškim in ženskam (v rodni dobi) je treba naročiti, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Koselugo in vsaj še 1 teden po koncu zdravljenja z njim. Ni mogoče izključiti, da lahko selumetinib zmanjša učinkovitost peroralnih kontraceptivov. Zato je treba ženskam, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, svetovati dodatno uporabo mehanske (pregradne) kontracepcije (glejte poglavje 4.5).
Nosečnost
Podatkov o uporabi selumetiniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale reproduktivne toksične učinke, vključno z embrio-fetalno smrtjo, strukturnimi defekti in zmanjšano telesno maso plodov (glejte poglavje 5.3). Zdravila Koselugo ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije (glejte poglavje 4.4).
Če bolnica med prejemanjem zdravila Koselugo zanosi ali če partnerka bolnika, ki prejema zdravilo Koselugo, zanosi, jo je treba seznaniti z možnimi tveganji za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se selumetinib ali njegovi presnovki pri človeku izločajo v materinem mleku. Selumetinib in njegov aktivni presnovek se izločata v mleku doječih miši (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti, zato je treba med zdravljenjem z zdravilom Koselugo dojenje prekiniti.
Plodnost
Podatkov o vplivu zdravila Koselugo na plodnost pri človeku ni. Selumetinib ni vplival na plodnost in sposobnost parjenja mišjih samcev in samic, so pa pri mišjih samicah opažali manjše preživetje zarodkov (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Koselugo ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med uporabo selumetiniba so poročali o utrujenosti, asteniji in motnjah vida. Bolniki, pri katerih se pojavijo ti simptomi, morajo biti previdni glede vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Varnost monoterapije s selumetinibom so ocenili v združeni varnostni populaciji 126 pediatričnih bolnikov (20-30 mg/m2 dvakrat na dan, kapsule) iz 4 študij pri bolnikih z NF1 in neoperabilnimi PN
[(pediatrični nabor z NF1-PN, ki vključuje podatke o varnosti iz študije I. faze SPRINT (N = 24),
II. faze SPRINT, Stratum 1 (N = 50), kitajske študije I. faze - pediatrična kohorta (N = 16), japonske študije I. faze (N = 12) in študije Food effect I. faze (študija 15, N = 24)].
Poleg tega so varnost selumetiniba v obliki zrnc (odmerek enakovreden 25 mg/m2 dvakrat na dan, zrnca) ocenili pri 36 pediatričnih bolnikih z NF1 in simptomatskimi, neoperabilnimi PN iz študije I./II. faze SPRINKLE.
Varnost monoterapije s selumetinibom pri odraslih bolnikih je bila ocenjena pri 137 odraslih bolnikih z NF1 in neoperabilnimi PN (25 mg/m2 dvakrat na dan, kapsule) iz študije III. faze KOMET.
V pediatričnem naboru z NF1-PN je zdravljenje s selumetinibom v celoti trajalo mediano približno 27 mesecev (razpon: < 1-97 mesecev), 57 % bolnikov je bilo zdravljenju s selumetinibom izpostavljenih > 24 mesecev in 40 % > 36 mesecev. Pri odraslih bolnikih z NF1-PN je bilo mediano celotno trajanje zdravljenja s selumetinibom približno 12 mesecev (razpon: < 1 do 32 mesecev). Od teh bolnikov jih je bilo 50,4 % izpostavljenih zdravljenju s selumetinibom < 12 mesecev, preostalih 49,6 % pa > 12 mesecev.
V pediatričnem naboru z NF1-PN so bili najpogostejši neželeni učinkikatere koli stopnje (pojavnost
≥ 40 %) bruhanje (62 %), akneiformni izpuščaj (60 %), driska (56 %), zvišanje kreatin-fosfokinaze v krvi (54 %), navzea (52 %), paronihija (50 %) ter suha koža in zvišana telesna temperatura (obe po 44 %). O neželenih učinkih, ki so povzročili prekinitev uporabe, so poročali pri 61,9 % bolnikov in o neželenih učinkih, ki so povzročili zmanjšanje odmerka, pri 27,8 % bolnikov. Skupno 47,6 % bolnikov je imelo neželene učinke, ki so povzročili spremembo odmerka selumetiniba (bodisi prekinitev ali zmanjšanje odmerka). Neželeni učinki, ki so povzročili spremembo odmerka selumetiniba (pojavnost ≥ 5 %), so bili bruhanje (19,8 %), paronihija (15,9 %), navzea (11,1 %), driska (8,7 %), zvišana telesna temperatura (6,3 %) in izpuščaji (akneiformni in neakneiformni, po 5,6 %). O neželenih učinkih, ki so povzročili prenehanje zdravljenja, so poročali pri 4,8 % bolnikov.
V študiji SPRINKLE je bilo ob prvem datumu zamejitve podatkov (DCO1) mediano trajanje celotnega zdravljenja s selumetinibom 11 mesecev (razpon: < 3-< 26 mesecev). Šestintrideset pediatričnih bolnikov je prejemalo zrnca selumetiniba v odmerku, ki je ustrezal 25 mg/m2 dvakrat na dan. Najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje (pojavnost ≥ 40 %) so bili zvišana telesna temperatura in suha koža (vsak pri 47 % bolnikov) ter paronihija (44 %). O neželenih učinkih, ki so povzročili prekinitev uporabe, so poročali pri 30,6 % bolnikov, noben bolnik pa ni imel neželenih učinkov, ki bi povzročili zmanjšanje odmerka. Skupno 22,2 % bolnikov je imelo neželene učinke, ki so povzročili spremembo odmerka (bodisi prekinitev ali zmanjšanje odmerka). Neželeni učinki, ki so povzročili spremembo odmerka (pojavnost ≥ 5 %) so bili bruhanje in zvišana telesna temperatura (vsak po 11,1 %) in driska (5,6 %). Noben bolnik ni imel neželenih učinkov, ki bi povzročil prenehanje zdravljenja.
Opažen varnostni profil zrnc selumetiniba je bil v študiji SPRINKLE primerljiv združenim varnostnim podatkom pediatričnih bolnikov, zdravljenih s kapsulami selumetiniba (pediatrični nabor z NF1-PN).
Pri odraslih bolnikih z NF1-PN so bili najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje (pojavnost
≥ 20 %) akneiformni izpuščaji (55 %), zvišanje kreatin-fosfokinaze v krvi (37 %), driska (30 %), neakneiformni izpuščaji (27 %) in bruhanje (20 %). Skupno 25,5 % bolnikov je imelo neželene učinke, ki so povzročili spremembo odmerka selumetiniba (bodisi prekinitev ali zmanjšanje odmerka). Neželeni učinek zdravila, ki je povzročil spremembo odmerka selumetiniba (pojavnost ≥ 5 %) je bilo zvišanje kreatin-fosfokinaze v krvi (5,8 %). O neželenih učinkih, ki so povzročili prenehanje zdravljenja, so poročali pri 1,5 % bolnikov.
Varnostni profil potrjuje tudi nabor podatkov o varnosti iz 7 kliničnih študij pri odraslih bolnikih z več vrstami tumorjev (N = 347), ki so prejemali od 75 do 100 mg selumetiniba dvakrat na dan.
Seznam neželenih učinkov
Preglednica 5 prikazuje neželene učinke, ugotovljene pri pediatrični in odrasli populaciji z NF1 in neoperabilnimi PN ter pri odraslih bolnikih z več vrstami tumorjev (glejte opombo k preglednici 5). Pogostnost je določena na podlagi podatkov o pediatričnih bolnikih (N = 126) in odraslih bolnikih (N = 137), kot je opredeljeno zgoraj. Neželeni učinki zdravila so razvrščeni po organskih sistemih (SOC - system organ class) po MedDRA. Znotraj vsakega organskega sistema so prednostni izrazi razvrščeni po padajoči pogostnosti in nato po padajoči resnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov), vključno s posameznimi primeri.
Preglednica 5. Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali v študijah selumetiniba pri NF1-PN in v drugih identificiranih kliničnih preskušanjih pri odraslih bolnikih z več vrstami tumorjev
| Organski sistem po MedDRA in izraz po MedDRA | Pediatrični nabor a(N = 126) | Študija KOMET b(N = 137) | ||
| Celotna pogostnost(vse stopnje po CTCAE)c | Pogostnost stopnje 3 ali več po CTCAEd | Celotna pogostnost(vse stopnje po CTCAE)c | Pogostnost stopnje 3 ali več po CTCAEe | |
| Očesne bolezni | ||||
| zamegljen vid^ | pogosti (9 %) | - | pogosti (4 %) | - |
| odstop mrežničnega pigmentnega epitelija (RPED)/centralna seroznaretinopatija (CSR)*†† | - | - | občasni (0,6 %) | - |
| okluzija mrežnične vene (RVO)*†† | - | - | občasni (0,3 %) | - |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||
| dispneja* | pogosti (6 %) | - | pogosti (3 %) | pogosti (1 %) |
| Bolezni prebavil | ||||
| bruhanje^ | zelo pogosti(62 %) | pogosti (7 %) | zelo pogosti(20 %) | - |
| driska^ | zelo pogosti(56 %) | zelo pogosti(10 %) | zelo pogosti(30 %) | - |
| navzea^ | zelo pogosti(52 %) | pogosti (2 %) | zelo pogosti(17 %) | - |
| stomatitis^* | zelo pogosti (40 %) | pogosti (1 %) | zelo pogosti (14 %) | pogosti (1 %) |
| zaprtost | - | - | zelo pogosti (10 %) | - |
| suha usta | pogosti (4 %) | - | pogosti (6 %) | - |
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| izpuščaji (akneiformni)^* | zelo pogosti(60 %) | pogosti (2 %) | zelo pogosti(55 %) | pogosti (2 %) |
| paronihija^ | zelo pogosti(50 %) | zelo pogosti(10 %) | zelo pogosti (17 %) | pogosti (3 %) |
| suha koža | zelo pogosti(44 %) | pogosti (1 %) | zelo pogosti(13 %) | - |
| izpuščaji (neakneiformni)^* | zelo pogosti (39 %) | pogosti (2 %) | zelo pogosti (27 %) | pogosti (1 %) |
| spremembe las^* | zelo pogosti(29 %) | - | zelo pogosti (18 %) | - |
| Organski sistem po MedDRA in izraz po MedDRA | Pediatrični nabor a(N = 126) | Študija KOMET b(N = 137) | ||
| Celotna pogostnost (vse stopnje po CTCAE)c | Pogostnost stopnje 3 ali več po CTCAEd | Celotna pogostnost (vse stopnje po CTCAE)c | Pogostnost stopnje 3 ali več po CTCAEe | |
| Splošne težave | ||||
| zvišana telesna temperatura | zelo pogosti(44 %) | pogosti (5 %) | pogosti (5 %) | pogosti (1 %) |
| astenični dogodki* | zelo pogosti(37 %) | - | zelo pogosti(15 %) | - |
| periferni edemi* | zelo pogosti(18 %) | - | zelo pogosti(16 %) | - |
| edem obraza* | pogosti (8 %) | - | pogosti (4 %) | - |
| Preiskavef | ||||
| zvišanje CPK v krvi^ | zelo pogosti(54 %) | pogosti (6 %) | zelo pogosti(37 %) | pogosti (7 %) |
| zvišanje AST | zelo pogosti(37 %) | pogosti (2 %) | zelo pogosti(12 %) | pogosti (1 %) |
| znižanje hemoglobina* | zelo pogosti(35 %) | pogosti (2 %) | zelo pogosti(11 %) | pogosti (2 %) |
| znižanje albumina v krvi* | zelo pogosti(35 %) | - | pogosti (2 %) | - |
| zvišanje ALT | zelo pogosti(29 %) | pogosti (2 %) | zelo pogosti(11 %) | pogosti (1 %) |
| zmanjšanje iztisnega deleža ^ | zelo pogosti(21 %) | pogosti (1 %) | pogosti (7%) | pogosti (1 %) |
| zvišanje kreatinina v krvi | zelo pogosti (19 %) | pogosti (1 %) | pogosti (2 %) | - |
| zvišan krvni tlak* | zelo pogosti(11 %) | - | pogosti (4 %) | pogosti (2 %) |
a Podatki pediatričnega nabora z NF1-PN (N = 126) so zbrani iz študij I. faze SPRINT (N = 24), II. faze SPRINT, Stratum 1 (N = 50), kitajske študije I. faze - pediatrična kohorta (N = 16), japonske študije I. faze (N = 12) in študije Food effect I. faze (N = 24). Odstotki pogostnosti so zaokroženi na najbližje celo število.
b Podatki o odraslih bolnikih z NF1-PN so iz študije KOMET (N = 137). Odstotki pogostnosti so zaokroženi na najbližje celo število.
c Po skupnih terminoloških merilih za neželene dogodke (CTCAE) Nacionalnega onkološkega inštituta; CTCAE v5.0 so uporabljali v vseh študijah, razen v pediatrični študiji SPRINT, v kateri so uporabljali CTCAE v4.03.
d Vsi dogodki so bili stopnje 3 po CTCAE, razen dveh zvišanj CPK v krvi, ki sta bili stopnje 4 po CTCAE in enega zvišanja kreatinina v krvi, ki je bil stopnje 4 po CTCAE. Smrti ni bilo.
e Vsi dogodki so bili stopnje 3 po CTCAE, razen enega zvišanja telesne temperature, ki je bil stopnje 4 po CTCAE in 4 zvišanj CPK v krvi, ki so bili stopnje 4 po CTCAE. Smrti ni bilo.
f V študiji SPRINT so o vseh laboratorijskih nepravilnostih poročali kot o neželenih učinkih. V drugih vključenih študijah pri pediatričnih in odraslih bolnikih z NF1-PN so o laboratorijskih nepravilnostih poročali kot o neželenih učinkih le v primeru, da so izpolnjevale merila za resne neželene učinke, so povzročile prenehanje zdravljenja ali jih je raziskovalec ocenil kot klinično pomembne.
CPK = kreatin-fosfokinaza, AST = aspartat-aminotransferaza, ALT = alanin-aminotransferaza
^ Glejte Opis izbranih neželenih učinkov
†† Ugotovljeni neželeni učinki iz drugih kliničnih preskušanj pri odraslih bolnikih (N = 347) z več vrstami tumorjev, ki so prejemali zdravljenje s selumetinibom (75 mg dvakrat na dan). O teh neželenih učinkih niso poročali v pediatrični ali odrasli populaciji z NF1 in neoperabilnimi PN.
* Neželeni učinki na podlagi razvrstitve posameznih prednostnih izrazov (PI) v skupine:
Astenični dogodki: utrujenost, astenija
Znižanje albumina v krvi: hipoalbuminemija, znižanje albumina v krvi
CSR/RPED: odstop makularnega mrežničnega pigmentnega epitelija, horioretinopatija
Dispneja: dispneja pri naporu, dispneja, dispneja v mirovanju
Edem obraza: periorbitalni edem, edem obraza, otekanje ustnic, edem vek, otekanje obraza Znižanje hemoglobina: anemija, znižanje hemoglobina
Spremembe las: alopecija, sprememba barve las Zvišan krvni tlak: zvišan krvni tlak, hipertenzija
Periferni edemi: periferni edemi, edemi, lokalizirani edemi, periferno otekanje Izpuščaj (akneiformni): akneiformni dermatitis, akne, folikulitis
Izpuščaj (neakneiformni): pruritičen izpuščaj, makulopapulozen izpuščaj, papulozen izpuščaj, izpuščaj, eritematozen izpuščaj, makularen izpuščaj
RVO: motnje mrežničnih žil, okluzija mrežnične vene, tromboza mrežnične vene Stomatitis: stomatitis, razjede v ustih, aftozne razjede, otekanje dlesni
Opis izbranih neželenih učinkov
Zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata (LVEF)
V pediatričnem naboru z NF1-PN (N = 126) so o zmanjšanju LVEF (prednostni izraz: zmanjšanje iztisnega deleža) poročali pri 26 (21 %) bolnikih; pri 25 (19,8 %) bolnikih je bil ta neželeni učinek stopnje 2 po CTCAE in pri 1 (0,8 %) bolniku stopnje 3 po CTCAE. Pri 4 (3,2 %) bolnikih je zmanjšanje LVEF povzročilo zmanjšanje odmerka in pri 2 (1,6 %) bolnikih, prekinitev uporabe zdravila. V času analize je 20 od 26 bolnikov že okrevalo. Mediani čas do prvega pojava zmanjšanja LVEF je bil 283 dni (mediano trajanje 110,5 dneva).
Pri odraslih bolnikih z NF1-PN (N = 137) so o zmanjšanju LVEF (prednostni izraz: zmanjšanje iztisnega deleža) poročali pri 10 (7 %) bolnikih; pri 1 (0,7 %) bolniku je bil stopnje 3 po CTCAE. Pri 2 (1,5 %) bolnikih je zmanjšanje LVEF povzročilo prekinitev odmerjanja. V času analize je 7 od
-
bolnikov okrevalo. Mediani čas do prvega pojava zmanjšanja LVEF je bil 342 dni (približno
-
mesecev) [mediano trajanje 112,5 dneva (približno 4 mesece)].
Bolniki, ki so imeli LVEF manjši od spodnje normalne meje za ustanovo, niso bili vključeni v ključne študije. Poleg tega so o majhnem številu resnih primerov asimptomatskega zmanjšanja LVEF v zvezi s selumetinibom poročali pri pediatričnih bolnikih, ki so sodelovali v programu razširjenega dostopa. Za klinično obvladovanje zmanjšanja LVEF, glejte poglavji 4.2 in 4.4.
Očesna toksičnost
V pediatričnem naboru z NF1-PN (N = 126) so o zamegljenem vidu stopnje 1 in 2 po CTCAE poročali pri 11 (9 %) bolnikih. Pri dveh bolnikih (1,6 %) so morali uporabo zdravila prekiniti. V času analize je 10 od 11 bolnikov že okrevalo.
Pri odraslih bolnikih z NF1-PN (N = 137) so o zamegljenem vidu stopnje 1 po CTCAE poročali pri 5 (4 %) bolnikih. Pri enem bolniku (0,7 %) so morali uporabo zdravila prekiniti. Vse dogodke so obvladali brez zmanjšanja odmerka in v času analize je vseh 5 bolnikov okrevalo.
Za klinično obvladovanje novih motenj vida, glejte poglavji 4.2 in 4.4.
Poleg tega so v zunanje sponzorirani pediatrični študiji poročali o enem samem primeru RPED med monoterapijo s selumetinibom (25 mg/m2 dvakrat na dan) pri pediatričnem bolniku, zdravljenem zaradi pilocitnega astrocitoma, ki je zajel vidno pot (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Paronihija
V pediatričnem naboru z NF1-PN (N = 126) so o paronihiji poročali pri 63 (50 %) bolnikov. Mediani čas do prvega pojava neželenega učinka paronihije najvišje stopnje je bil 375 dni (približno 12 mesecev) mediano trajanje pa 55 dni (približno 2 meseca). Večina (51 bolnikov, 40,5 % pediatričnega nabora z NF1-PN) je imela najvišjo stopnjo 1 ali 2 po CTCAE. Učinki stopnje ≥ 3 so se pojavili pri 12 (10 %) bolnikih. Pri osemnajstih (14,3 %) bolnikih so morali zaradi neželenega učinka paronihija prekiniti uporabo zdravila, 9 (7,1 %) bolnikom pa so morali zaradi neželenega učinka paronihija odmerek zmanjšati. Pri enem bolniku (0,8 %) je neželeni učinek povzročil prenehanje zdravljenja.
Pri odraslih bolnikih z NF1-PN (N = 137) so o paronihiji poročali pri 23 (17 %) bolnikih. Mediani čas do prvega pojava paronihije najvišje stopnje je bil 390 dni (približno 13 mesecev), mediano trajanje najvišje stopnje dogodka pa je bilo 63 dni (približno 2 meseca). Devetnajst (13,9 %) bolnikov je imelo najvišjo stopnjo 1 ali 2 po CTCAE. Dogodki stopnje 3 so se pojavili pri 4 (3 %) bolnikih. Pri enem bolniku (0,7 %) so morali zaradi paronihije uporabo zdravila prekiniti, pri 3 bolnikih (2,2 %) pa so morali tudi zaradi paronihije odmerek zmanjšati. Paronihija ni pri nobenem bolniku privedla do prenehanja uporabe zdravila. V času analize je 11 od 23 bolnikov okrevalo.
Zvišanje kreatin-fosfokinaze (CPK) v krvi
Neželeni učinek zvišanje CPK v krvi se je pojavil pri 68 (54 %) bolnikov v pediatričnem naboru z NF1-PN (N = 126). Mediani čas do prvega pojava zvišanja CPK najvišje stopnje po CTCAE je bil 112 dni (približno 4 mesece), mediano trajanje učinka najvišje stopnje po CTCAE pa je bilo 126 dni (približno 4 mesece). Večina (61 primerov, 48,4 % pediatričnega nabora z NF1-PN) je imela najvišjo stopnjo 1 ali 2 po CTCAE. Učinki najvišje stopnje 3 po CTCAE so se pojavili pri 5 (4 %) bolnikih, učinek stopnje 4 po CTCAE pa pri 2 (1,6 %) bolnikih. Petim bolnikom se je pojavil neželeni učinek zvišanje CPK v krvi, ki je povzročil prekinitev zdravljenja in je zahteval zmanjšanje odmerka.
Pri odraslih bolnikih z NF1-PN (N = 137) se je zvišanje CPK v krvi pojavilo pri 51 (37 %) bolnikih. Mediani čas do prvega pojava najvišje stopnje zvišanja CPK v krvi po CTCAE je bil 167 dni (približno 6 mesecev), mediano trajanje najvišje stopnje dogodka pa je bilo 122 dni (približno
4 mesece). Dvainštirideset bolnikov (30,7 %) je imelo najvišjo stopnjo 1 ali 2 po CTCAE. Dogodki najvišje stopnje 3 po CTCAE so se pojavili pri 5 (3,6 %) bolnikih, dogodki stopnje 4 po CTCAE pa pri 4 (2,9 %) bolnikih. Šestim bolnikom se je pojavilo zvišanje CPK v krvi, ki je povzročilo prekinitev odmerjanja, zmanjšanje odmerka pa je bilo potrebno pri 3 bolnikih. V času analize je 21 od
51 bolnikov okrevalo.
Gastrointestinalna toksičnost
V pediatričnem naboru z NF1-PN (N = 126) so bili najpogosteje poročani učinki na prebavila bruhanje (78 bolnikov, 62 %), driska (71 bolnikov, 56 %), navzea (66 bolnikov, 52 %) in stomatitis (50 bolnikov , 40 %). Večina teh primerov je bila stopnje 1 ali 2 po CTCAE.
O učinkih stopnje ≥ 3 po CTCAE so poročali za drisko (10 %), bruhanje (7 %), navzeo (2 %) in stomatitis (1 %). Sprememba odmerka je bila potrebna pri 25 (19,8 %) bolnikih z bruhanjem, 14 (11,1 %) z navzeo, 11 (8,7 %) z drisko in 6 (4,8 %) s stomatitisom. Po en bolnik je poročal o driski, navzei in stomatitisu, ki so povzročili prenehanje zdravljenja. Odmerek so zmanjšali 1 bolniku z neželenim učinkom driska in 2 bolnikoma z neželenim učinkom stomatitis. Učinkov stopnje ≥ 4 po CTCAE ni bilo.
Pri odraslih bolnikih z NF1-PN (N = 137) so bili najpogosteje poročani gastrointestinalni dogodki driska (41 bolnikov, 30 %), bruhanje (27 bolnikov, 20 %), navzea (23 bolnikov, 17 %), stomatitis (19 bolnikov, 14 %) in zaprtost (13 bolnikov, 10 %). Večina teh dogodkov je bila stopnje 1 ali 2 po CTCAE. Pri 1 bolniku (0,7 %) so poročali o stomatitisu kot dogodku stopnje 3 po CTCAE.
Odmerjanje so morali prekiniti pri 2 bolnikih (1,5 %) z navzeo in 2 bolnikih (1,5 %) z bruhanjem ter pri 1 bolniku (0,7 %) z drisko in 1 bolniku (0,7 %) s stomatitisom. Odmerek so zmanjšali pri 1 bolniku (0,7 %) z navzeo in 1 bolniku (0,7 %) s stomatitisom. Enemu bolniku se je pojavila navzea, ki je privedla do prenehanja zdravljenja.
Toksični učinki na koži
V pediatričnem naboru z NF1-PN (N = 126) so akneiformne izpuščaje opažali pri 76 (60 %) bolnikov [mediani čas do pojava je bil 29 dni, mediano trajanje 176 dni (približno 6 mesecev) za učinek najvišje stopnje po CTCAE]. Večina (73 bolnikov, 58 % pediatričnega nabora z NF1-PN) je poročala o neželenih učinkih z najvišjo stopnjo 1 ali 2 po CTCAE. Pri 4 bolnikih (3,2 %) je akneiformni izpuščaj povzročil prekinitev uporabe, pri 3 bolnikih (2,4 %) pa zmanjšanje odmerka. O učinkih stopnje 3 po CTCAE so poročali pri 3 (2,4 %) bolnikih. Druge (neakneiformne) izpuščaje so opažali pri 49 (39 %) bolnikih v pediatričnem naboru z NF1-PN in so bili pretežno (46 bolnikov; 36,5 % pediatričnega nabora z NF1-PN) stopnje 1 ali 2 po CTCAE.
Pri odraslih bolnikih z NF1-PN (N = 137) so akneiformne izpuščaje opazili pri 75 (55 %) bolnikih [mediani čas do pojava 19 dni, mediano trajanje 124 dni (približno 4 mesece) za neželeni učinek z najvišjo stopnjo po CTCAE]. Dvainsedemdeset (53 %) bolnikov je poročalo o neželenih učinkih z najvišjo stopnjo 1 ali 2 po CTCAE. O neželenih učinkih stopnje 3 po CTCAE so poročali pri 3 (2,2 %) bolnikih. Pri 3 bolnikih (2,2 %) so akneiformni izpuščaji povzročili prekinitev odmerjanja, pri
2 bolnikih (1,5 %) pa zmanjšanje odmerka oziroma prenehanje uporabe zdravila. Neakneiformne izpuščaje so opazili pri 37 (27 %) bolnikih in so bili večinoma (36 bolnikov, 26,3 %) stopnje 1 ali 2 po CTCAE.
Spremembe las
V pediatričnem naboru z NF1-PN (N = 126) se je neželeni učinek spremembe las pojavil pri 37 (29 %) bolnikih (zabeležen kot [prednostni izraz: spremembe barve las] pri 21 bolnikih (16,7 %) in redčenje las [prednostni izraz: alopecija] pri 30 bolnikih (23,8 %)). Vsi primeri so bili stopnje 1 (33 bolnikov, 26,2 %) ali 2 (4 bolniki, 3,2 %) po CTCAE in o prekinitvi uporabe so poročali pri 1 (0,8 %) bolniku.
Pri odraslih bolnikih z NF1-PN (N = 137) so se spremembe las pojavile pri 24 (18 %) bolnikih [o tem so poročali kot (prednostni izraz: spremembe barve las) pri 6 (4,4 %) bolnikih in o izpadanju las (prednostni izraz: alopecija) pri 20 (14,6 %) bolnikih]. Vsi primeri so bili stopnje 1 ali 2 po CTCAE. O prekinitvi odmerjanja so poročali pri 1 (0,7 %) bolniku in o zmanjšanju odmerka pri 2 (1,5 %) bolnikih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Za preveliko odmerjanje ni specifičnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika skrbno nadzorovati glede znakov in simptomov neželenih učinkov ter ga po potrebi zdraviti podporno in z ustreznim nadzorom. Dializa za zdravljenje prevelikega odmerjanja ni učinkovita.
Farmakološke lastnosti - Koselugo 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci protein kinaz, oznaka ATC: L01EE04
Mehanizem delovanja
Selumetinib je selektiven zaviralec z mitogenom aktivirane protein kinaze kinaz 1 in 2 (MEK 1/2). Selumetinib blokira aktivnost MEK in pot RAF-MEK-ERK. Zato lahko zavrtje MEK blokira proliferacijo in preživetje tumorskih celic, v katerih je aktivirana pot RAF-MEK-ERK.
Klinična učinkovitost
Učinkovitost selumetiniba pri pediatričnih in odraslih bolnikih z NF1-PN so ocenili v študijah, kot je opisano spodaj.
SPRINT
Učinkovitost zdravila Koselugo so ocenili v stratumu 1 odprte, multicentrične študije II. faze z eno samo skupino (SPRINT) pri 50 pediatričnih bolnikih z neoperabilnimi PN pri NF1, ki so povzročali pomembno obolevnost. Neoperabilen PN je bil opredeljen kot PN, ki ga kirurško ni mogoče popolnoma odstraniti brez tveganja za bistveno obolevnost zaradi vključenosti v vitalne strukture ali tesne bližine s takšnimi strukturami, invazivnosti ali velike vaskulariziranosti PN. Izključeni so bili
bolniki z naslednjimi očesnimi toksičnimi učinki: CSR trenutno ali v anamnezi, RVO trenutno ali v anamnezi, ugotovljenim očesnim tlakom > 21 mmHg (ali zgornja normalna meja, prilagojena glede na starost) ali neurejenim glavkomom. Bolniki so prejemali selumetinib kapsule 25 mg/m2 telesne površine dvakrat na dan 28 dni (1 ciklus zdravljenja) po neprekinjenem razporedu uporabe.
Zdravljenje so prenehali, če bolniku ni več klinično koristilo, če so se pojavili nesprejemljivi toksični učinki ali napredovanje PN, ali po raziskovalčevi presoji.
Delež odziva ciljnega PN, tj. PN, ki je povzročal pomembne klinične simptome ali zaplete (s PN povezano obolevnost), so ocenili z analizo centralno odčitanega volumetričnega magnetnoresonančnega slikanja (MR) po merilih REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). Odziv tumorja so ocenili izhodiščno in med zdravljenjem po vsakih 4 ciklusih 2 leti, potem pa na 6 ciklusov.
Bolnikom so opravili usmerjeno volumetrično oceno PN z MR ter oceno kliničnega izida, ki je vključevala funkcionalne ocene in izide po navedbi bolnika.
Ob vključitvi je bila mediana starost bolnikov 10,2 leta (razpon: od 3,5 do 17,4 leta), 60 % jih je bilo moškega spola in 84 % je bilo belcev.
Izhodiščno je bil mediani volumen ciljnega PN 487,5 ml (razpon: od 5,6 do 3.820 ml). Med obolevnostmi, povezanimi s PN, ki so bile prisotne pri ≥ 20 % bolnikov, so bile iznakaženost, motorična disfunkcija, bolečine, moteno delovanje dihalnih poti, okvara vida ali moteno delovanje mehurja ali črevesa.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil objektivni delež odziva (ORR), opredeljen kot odstotek bolnikov s popolnim odzivom (opredeljenim kot izginotje ciljnega PN) ali potrjenim delnim odzivom (opredeljenim kot ≥ 20-odstotno zmanjšanje volumna PN, potrjeno z nadaljnjo oceno tumorja v 3 do 6 mesecih), na podlagi centralnega pregleda NCI (National Cancer Institute). Ocenili so tudi trajanje odziva (DoR).
Rezultati učinkovitosti so prikazani na podlagi zamejitve podatkov marca 2021, razen če je navedeno drugače.
Preglednica 6. Rezultati učinkovitosti v stratumu 1 študije II. faze SPRINT
| Parameter učinkovitosti | SPRINT (N = 50) |
| Objektivni delež odzivaa,b | |
| Objektivni delež odziva, n (%) (95 % IZ) | 34 (68 %) (53,3 – 80,5) |
| Popolni odziv | 0 |
| Potrjen delni odziv, n (%)b | 34 (68 %) |
| Trajanje odziva | |
| DoR ≥ 12 mesecev, n (%) | 31 (91,2 %) |
| DoR ≥ 24 mesecev, n (%) | 26 (76,5 %) |
| DoR ≥ 36 mesecev, n (%) | 21 (61,8 %) |
IZ – interval zaupanja, DoR – trajanje odziva.
a Odzive je bilo treba potrditi vsaj 3 mesece potem, ko so bila izpolnjena merila za prvi delni odziv.
b Popolni odziv: izginotje ciljne lezije; delni odziv: zmanjšanje volumna ciljnega PN za ≥ 20 % v primerjavi z izhodiščem.
Neodvisen centralni pregled odziva tumorjev po merilih REiNS (datum zamejitve podatkov junij 2018) je pokazal ORR 44 % (95 % IZ: 30,0; 58,7).
Mediani čas do začetka odziva je bil 7,2 meseca (razpon: od 3,3 meseca do 3,2 leta). Mediani (najkrajši-najdaljši) čas do največjega zmanjšanja PN v primerjavi z izhodiščem je bil 15,1 meseca (razpon: od 3,3 meseca do 5,2 leta). Mediano trajanje odziva od začetka odziva ni bilo doseženo; ob času zamejitve podatkov je bil mediani čas spremljanja 41,3 meseca. Mediani čas od uvedbe zdravljenja do napredovanja bolezni med izvajanjem zdravljenja ni bil dosežen.
Ob času zamejitve podatkov ali ob zadnjem zdravstvenem pregledu za bolnike, ki so prekinili zdravljenje, je 25 bolnikov (50 %) ostalo v potrjenem delnem odzivu, 1 (2 %) sta imela nepotrjen delni odziv, 12 (24 %) jih je imelo stabilno bolezen in 10 (20 %) so imeli napredujočo bolezen.
KOMET
Učinkovitost zdravila Koselugo pri odraslih bolnikih so ocenili v randomizirani (1:1), dvojno slepi, s placebom nadzorovani multicentrični mednarodni študiji III. faze z 2 vzporednima skupinama. Skupno 145 odraslih bolnikov je bilo randomiziranih na prejemanje ali selumetiniba 25 mg/m2 (telesne površine) ali placebo dvakrat na dan za 12 ciklov (28-dnevni cikli). Prejemniki placeba so prešli na odprto prejemanje selumetiniba po koncu 12. cikla ali že prej, če je neodvisen centralni pregled (ICR) potrdil napredovanje bolezni. Z zdravljenjem so prenehali, če bolniku ni več klinično koristilo, če so se pojavili nesprejemljivi toksični učinki, če se je bolnik odločil za prenehanje, v primeru napredovanja PN, ali po raziskovalčevi presoji.
V študijo KOMET so bili vključeni odrasli bolniki in bolnice (starost ≥ 18 let ob vključitvi) z diagnozo NF1, ki so imeli simptomatske, neoperabilne PN; vsaj en ciljni PN, merljiv z volumetrično MR analizo; kronične bolečine zaradi ciljnega PN, dokumentirane za minimalno obdobje (vsaj 4 od 7 dni vsaj 2 tedna med obdobjem presejanja); stabilno uporabo zdravil proti kroničnim bolečinam zaradi PN ob vključitvi.
Za oceno deleža odziva so s centralno odčitano volumetrično MR analizo (po merilih REiNS) ocenili ciljni PN - klinično najpomembnejši PN, merljiv z volumetrično MR analizo in, če je bilo relevantno, en dodaten neciljni PN. Odziv tumorja so ocenjevali ob izhodišču in med zdravljenjem po vsakih
4 ciklusih 2 leti, potem pa na vsakih 6 ciklusov. Pri bolnikih so opravili volumetrične MR ocene ciljnega in neciljnega PN ter ocene kliničnega izida.
Demografski podatki in izhodiščne značilnosti bolezni so bile med terapevtskima skupinama s selumetinibom in placebom na splošno dobro uravnotežene. Izhodiščne demografske značilnosti v skupini s selumetinibom in placebom so bile naslednje: mediana starost ob vključitvi je bila 29 let (razpon: od 18 do 60 let), 51,7 % moških, 55,9 % belcev in 31 % Azijcev. Mediani volumen ciljnega PN je bil v skupini s selumetinibom 110,18 ml in v skupini s placebom 221,85 ml. Najpogostejše s PN povezane bolezenske motnje so bile bolečine, motorična disfunkcija in iznakaženost, ki so prizadele 23 % ali več bolnikov v obeh skupinah. Bolezenske motnje dihal, vida in črevesa/mehurja so bile manj pogoste in so prizadele 4,2 % ali manj bolnikov v skupinah s selumetinibom in placebom.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti za selumetinib je bil ORR do konca 16. cikla. ORR je bil opredeljen kot odstotek bolnikov s potrjenim popolnim odzivom (izginotje ciljnega PN, potrjeno z zaporednim slikanjem v 3-6 mesecih po prvem odzivu) ali potrjenim delnim odzivom (zmanjšanje volumna ciljnega PN ≥ 20 % v primerjavi z izhodiščem, potrjeno z zaporednim slikanjem v
3-6 mesecih po prvem odzivu) do konca 16. cikla na podlagi ICR po merilih REiNS.
Ob načrtovani primarni analizi je študija dosegla primarni opazovani dogodek in pokazala statistično značilen ORR v primerjavi s placebom. Ob času končne zamejitve podatkov (DCO - data cut-off) je bilo mediano celotno trajanje izpostavljenosti pri bolnikih, randomiziranih na selumetinib, 749 dni (približno 25 mesecev); mediano DoR od začetka odziva ni bilo doseženo. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 7.
Preglednica 7. Rezultati učinkovitosti v študiji KOMET
| Parametri učinkovitosti | selumetinib (N = 71) | placebo (N = 74) |
| Objektivni delež odziva do konca 16. cikla (ORR)a, b, c | ||
| ORR % (95 % IZ) | 19,7 (11,2; 30,9) | 5,4 (1,5; 13,3) |
| Vrednost pd | 0,0112 | |
| Najboljši objektivni odziv (BOR) do konca 16. cikla, n (%)a, b, c, e | ||
| Potrjen popolni odziv | 0 | 0 |
| Potrjen delni odziv | 14 (19,7 %) | 4 (5,4 %) |
| Čas do odziva (TTR)a | ||
| Parametri učinkovitosti | selumetinib (N = 71) | placebo (N = 74) |
| Mediana (95 % IZ), meseci | 3,7 (3,61; 11,07) | NUp |
| Trajanje odziva (DOR)f, g, h | ||
| Mediana (95 % IZ), meseci | ND (11,5; NO) | NUp |
| Število in odstotek bolnikov, ki so ohranili odziv | ||
| ≥ 6 mesecev, n (%) | 14 (100 %) | NUp |
| ≥ 12 mesecev, n (%) | 9 (64,3 %) | NUp |
IZ = interval zaupanja, NO = ni ocenjeno, ND = ni doseženo, NUp = ni ugotovljeno za skupino s placebom.
a Rezultati temeljijo na načrtovani primarni analizi (datum zamejitve podatkov: 05. avgust 2024; dosežen je bil, ko so imeli vsi bolniki možnost dokončati 16. cikel).
b Vsak cikel zdravljenja v študiji je trajal 28 koledarskih dni (16. cikel ustreza približno 15 mesecem).
c Bolniki s potrjenim popolnim odzivom ali delnim odzivom na podlagi neodvisnega centralnega pregleda (ICR) po merilih REiNS. Odziv je bil potrjen z zaporednim slikanjem v 3 do 6 mesecih po prvem odzivu na podlagi ICR po merilih REiNS.
d 2-stranska vrednost p za primerjavo selumetiniba in placeba, izračunana z uporabo Fisherjevega eksaktnega testa (alfa 0,047).
e Popolni odziv: izginotje ciljne lezije, delni odziv: zmanjšanje volumna ciljnega PN za ≥ 20 % v primerjavi z izhodiščem; stabilna bolezen: sprememba volumna od izhodišča, ki ni zadoščala ne za opredelitev delnega odziva ne napredujoče bolezni; napredujoča bolezen: povečanje volumna ciljnega PN za ≥ 20 % v primerjavi z izhodiščem ali dokumentiranega časa najboljšega odziva.
f Trajanje odziva od datuma prvega dokumentiranega odziva (kasneje potrjenega) do datuma dokumentiranega napredovanja na podlagi ICR po merilih REiNS.
g Izračunano po Kaplan-Meierjevi metodi.
h Izračunano za bolnike, randomizirane v skupino s selumetinibom, ki so do konca 16. cikla dosegli potrjen delni odziv (cPR), in vključno s podatki do končnega datuma zamejitve podatkov (17. marec 2025; dosežen je bil, ko so imeli vsi bolniki možnost dokončati 24. cikel).
Zdravilo je pridobilo tako imenovano "pogojno dovoljenje za promet". To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Farmakokinetični parametri so pri pediatričnih bolnikih (starih od 3 do ≤ 18 let) in odraslih bolnikih (starih ≥ 18 let) z NF1-PN podobni.
Po uporabi selumetinib kapsul, ob priporočenem odmerku 25 mg/m2 dvakrat na dan pri pediatričnih bolnikih (v starosti od 3 do ≤ 18 let) je bila geometrična sredina (koeficient variacije [KV%]) največje koncentracije v plazmi (Cmax) 731 (62 %) ng/ml. Površina pod krivuljo koncentracije zdravila v plazmi (AUC0-12) po prvem odmerku je bila 2009 (35 %) ng·h/ml. V stanju dinamičnega ravnovesja med uporabo dvakrat na dan so opažali minimalno ~1,1-kratno kopičenje.
V študiji KOMET je bila ob priporočenem odmerku 25 mg/m2 dvakrat na dan pri odraslih bolnikih (starost ≥ 18 let) v stanju dinamičnega ravnovesja geometrična sredina (geometrični koeficient variacije [gKV%]) največje koncentracije v plazmi (Cmax) 789 ng/ml (47 %), površina pod krivuljo koncentracije zdravila v plazmi (AUC0-12) pa 2986 (43 %) ng·h/ml.
Pri vseh starostnih skupinah je bil minimalni razpon kopičenja po uporabi selumetiniba od 1,2 do 1,5.
Pri pediatričnih bolnikih (starih od 3 do ≤ 18 let) ima selumetinib z velikostjo odmerka 25 mg/m2 navidezni peroralni očistek 8,8 l/uro, povprečen navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 78 l in povprečen eliminacijski razpolovni čas ~6,2 ure.
Pri odraslih bolnikih (starih ≥ 18 let) ima selumetinib pri odmerku 25 mg/m2 navidezni peroralni očistek 14,1 l/uro, povprečni navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 126,1 l in povprečni razpolovni čas izločanja ~9,0 ur.
Absorpcija
Pri zdravih odraslih preiskovancih je bila povprečna absolutna peroralna biološka uporabnost selumetiniba 62 %.
Po peroralni uporabi se selumetinib hitro absorbira in doseže najvišjo koncentracijo v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (tmax) 2 uri po odmerku.
Vpliv hrane
V ločenih kliničnih študijah pri zdravih odraslih in pri odraslih bolnikih z napredovalimi parenhimskimi malignomi se je ob uporabi odmerka 75 mg selumetiniba v obliki kapsul hkrati z obrokom z visoko vsebnostjo maščob Cmax povprečno zmanjšala za 50 % (pri zdravih) in 62 % (pri bolnikih), v primerjavi z uporabo na prazen želodec. Povprečna AUC selumetiniba se je zmanjšala za 16 % oziroma 19 %, čas do največje koncentracije (tmax) pa se je podaljšal za približno 1,5 do 3 ure (glejte poglavje 4.2).
Pri zdravih odraslih je bila ob uporabi odmerka 50 mg selumetiniba v obliki kapsul hkrati z obrokom z nizko vsebnostjo maščob Cmax 60 % manjša v primerjavi z uporabo na prazen želodec. AUC selumetiniba se je zmanjšala za 38 % in čas do največje koncentracije (tmax) se je podaljšal za približno 0,9 ure (glejte poglavje 4.2). Podobno sta se pri zdravih moških preiskovancih po malo mastnem obroku (400 do 500 kalorij, 25 % maščob) Cmax oz. AUC selumetiniba v zrncih zmanjšali za 39 % oz. 4 %, tmax pa se je podaljšal za približno 1,3 ure.
Pri mladostnikih z NF1 in neoperabilnim PN, zdravljenih z večkratnimi odmerki 25 mg/m2 dvakrat na dan, je sočasna uporaba selumetiniba v obliki kapsul z obrokom z nizko vsebnostjo maščob povzročila 24 % nižjo Cmax v primerjavi z uporabo na tešče. AUC selumetiniba se je zmanjšala za 8 %, tmax pa se je podaljšal za približno 0,57 ure (glejte poglavje 4.2).
Populacijska farmakokinetična analiza je tudi pokazala, da je sočasno jemanje obroka z nizko ali visoko vsebnostjo maščob povzročilo povprečno zmanjšanje izpostavljenosti (AUC) selumetiniba v primerjavi z dajanjem na tešče (23,1 % oziroma 20,7 %), kar se ni štelo za klinično pomembno.
Na podlagi zgornjih rezultatov ni pričakovati, da bi hrana (zelo mastna, malo mastna in ne glede na hrano) pri eni ali drugi farmacevtski obliki (kapsule ali zrnca) klinično pomembno vplivala na AUC selumetiniba, saj je velikost učinka na biološko uporabnost pri peroralni uporabi (F1) manj kot 30 %.
Porazdelitev
Povprečni navidezni volumen porazdelitve selumetiniba v stanju dinamičnega ravnovesja v razponu odmerkov od 20 do 30 mg/m2 je bil pri pediatričnih bolnikih od 78 do 171 l. Primerljive vrednosti so opazili pri odraslih bolnikih v odmerku 25 mg/m2 in so se gibale od 40 do 3710 l. Te vrednosti kažejo na zmerno porazdelitev v tkivo.
In vitro je vezava na beljakovine v plazmi pri ljudeh 98,4 %. Selumetinib je v glavnem vezan na serumski albumin (96,1 %), < 35 % je vezanega na α-1 kisli glikoprotein.
Biotransformacija
In vitro je selumetinib podvržen presnovnim reakcijam 1. faze, vključno z oksidacijo stranske verige, N-demetilacijo in izgubo stranske verige s tvorbo amidnih in kislih presnovkov. CYP3A4 je glavna izooblika, odgovorna za oksidativno presnovo selumetiniba. CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 in CYP3A5 pa sodelujejo v manjši meri. Študije in vitro kažejo, da je selumetinib podvržen tudi neposrednim presnovnim reakcijam 2. faze, s katerimi nastanejo glukuronidni konjugati in v katerih sodelujeta predvsem encima UGT1A1 in UGT1A3. Glukuronidacija je pomembna pot odstranjevanja presnovkov selumetiniba 1. faze in vključuje več izooblik UGT.
Po peroralni uporabi 14C-selumetiniba pri zdravih moških je večino radioaktivnosti v človeški plazmi predstavljal nespremenjeni selumetinib (~40 % radioaktivnosti), med drugimi presnovki pa glukuronid imidazoindazolskega presnovka (M2, 22 %), glukuronid selumetiniba (M4, 7 %), N-desmetil selumetinib (M8, 3 %) in N-desmetil karboksilna kislina (M11, 4 %). N-desmetil selumetinib
predstavlja manj kot 10 % koncentracije selumetiniba v človeški plazmi, a je približno 3- do 5-krat močnejši od matične spojine in prispeva okoli 21 % do 35 % celotne farmakološke aktivnosti.
Medsebojna delovanja
In vitro selumetinib ni zaviralec CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ali CYP2E1. In vitro selumetinib ni induktor CYP1A2 in CYP2B6. In vitro selumetinib inducira CYP3A4, vendar ni pričakovati, da bi bilo to klinično pomembno.
In vitro selumetinib zavira UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 in UGT1A9, vendar ni pričakovati, da bi bili ti učinki klinično pomembni.
Medsebojno delovanje s transportnimi beljakovinami
Na podlagi študij in vitro je selumetinib substrat prenašalcev BCRP in P-gp, vendar ni verjetno, da bi bil podvržen klinično pomembnim medsebojnim delovanjem zdravil. Študije in vitro kažejo, da selumetinib v priporočenih pediatričnih odmerkih ne zavira beljakovine odpornosti za raka dojke (BCRP - breast cancer resistance protein), P-glikoproteina (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 in MATE2K. Klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko sočasno uporabljenih substratov OAT3 ni mogoče izključiti.
Izločanje
Pri zdravih odraslih preiskovancih se je po uporabi enkratnega peroralnega odmerka 75 mg radioaktivno označenega selumetiniba 59 % odmerka izločilo v blatu (19 % v nespremenjeni obliki) in 33 % uporabljenega odmerka (< 1 % v matični obliki) so našli v urinu do 9. dne zbiranja vzorcev.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Izpostavljenost 50 mg peroralnega selumetiniba so raziskali pri odraslih z normalnim delovanjem ledvic (N = 11) in bolnikih s KOL (N = 12). V skupini s KOL je bila Cmax 16 % manjša in AUC 28 % manjša, delež nevezanega selumetiniba pa je bil pri preiskovancih s KOL 35 % višji. Posledično je bilo v skupini s KOL v primerjavi s skupino z normalnim delovanjem ledvic razmerje nevezane
Cmax 0,97 in razmerje nevezane AUC 1,13. V skupini s KOL so v primerjavi z zdravo skupino ugotovili majhno (približno 20 % AUC) povečanje razmerja med N-desmetilnim presnovkom in matično spojino. Ker je bila izpostavljenost pri preiskovancih s KOL podobna kot pri tistih z normalnim delovanjem ledvic, raziskav pri osebah z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic niso izvedli. Okvara ledvic predvidoma ne vpliva pomembno na izpostavljenost selumetinibu (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Odrasli preiskovanci z normalnim delovanjem jeter (N = 8) in blago okvaro jeter (Child-Pugh A, N = 8) so prejeli 50 mg selumetiniba, preiskovanci z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B, N = 8) so prejeli 50 mg ali 25 mg, preiskovanci s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C, N = 8) pa 20 mg. Pri bolnikih z blago okvaro jeter je bila normalizirana AUC celotnega odmerka selumetiniba 86 % in
nevezana AUC 69 % v primerjavi z vrednostmi AUC pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter.
Izpostavljenost selumetinibu (AUC) je bila večja pri bolnikih z zmerno (Child-Pugh B) in hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter; v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter je bila pri
bolnikih s Child-Pugh B celotna AUC 159 % in nevezana AUC 141 %, pri bolnikih s Child-Pugh C pa 157 % in 317 % (glejte poglavje 4.2). Pri preiskovancih s hudo okvaro jeter je obstajal trend k manjši vezavi na beljakovine, čeprav je vezava na beljakovine ostala > 99 % (glejte poglavje 4.3).
Etnična pripadnost
Po uporabi enkratnega odmerka je bila izpostavljenost selumetinibu večja pri zdravih odraslih japonskih, nejaponskih azijskih in indijskih preiskovancih kot pri odraslih zahodnih preiskovancih, vendar po korekciji za telesno maso ali telesno površino obstaja občutno prekrivanje z zahodnimi preiskovanci (glejte poglavje 4.2).
Drugi odrasli bolniki (stari > 18 let)
Farmakokinetični parametri pri zdravih odraslih preiskovancih in odraslih bolnikih z napredovalimi parenhimskimi malignomi so podobni kot pri pediatričnih bolnikih (starih od 1 do ≤ 18 let) z NF1.
Pri odraslih bolnikih sta Cmax in AUC v razponu odmerkov od 25 mg do 100 mg naraščali sorazmerno odmerku.
Farmacevtski podatki - Koselugo 10 mg
Vsebina kapsule
tokofersolan (vitamin E polietilenglikol sukcinat/D α-tokoferil polietilenglikol sukcinat). Ovojnica kapsule
Koselugo 10 mg trde kapsule hipromeloza (E464) karagenan (E407)
kalijev klorid (E508) titanov dioksid (E171) karnauba vosek (E903)
Koselugo 25 mg trde kapsule hipromeloza (E464) karagenan (E407)
kalijev klorid (E508) titanov dioksid (E171)
aluminijev lak na osnovi indigokarmina (E132) rumeni železov oksid (E172)
karnauba vosek (E903) koruzni škrob
Tiskarsko črnilo
Koselugo 10 mg trde kapsule šelakova glazura, standardna (E904) črni železov oksid (E172) propilenglikol (E1520)
amonijev hidroksid (E527)
Koselugo 25 mg trde kapsule rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)
aluminijev lak na osnovi indigokarmina (E132) karnauba vosek (E903)
šelak, standardni (E904) glicerilmonooleat
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Shranjujte v originalni plastenki za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo. Plastenko shranjujte tesno zaprto.
Koselugo 10 mg trde kapsule
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE), ki ima belo za otroke varno polipropilensko zaporko.
Koselugo 25 mg trde kapsule
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE), ki ima modro za otroke varno polipropilensko zaporko.
Ena plastenka vsebuje 60 trdih kapsul in sušilno sredstvo s silicijevim dioksidom. Ena škatla vsebuje eno plastenko.