GOBIVAZ 100 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci tumorje

nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-α), oznaka ATC: L04AB06

Zdravilo GOBIVAZ je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni

strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu

Mehanizem delovanja

Golimumab je humano monoklonsko protitelo, ki z veliko afiniteto tvori stabilne komplekse tako s topnimi kot s transmembranskimi bioaktivnimi oblikami človeškega TNF-α, kar preprečuje vezavo TNF-α na njegove receptorje.

Farmakodinamični učinki

Vezava humanega TNF na golimumab nevtralizira ekspresijo adhezijskih molekul E-selektina, žilne celične adhezijske molekule (VCAM)-1 in medcelične adhezijske molekule (ICAM)-1 na celični površini človeških endotelijskih celic, ki jo sproži TNF-α. In vitro pa golimumab zavira tudi s TNF sproženo sekrecijo interlevkina (IL)-6, IL-8 in spodbujevalnega faktorja za granulocitno-makrofagne kolonije (GM-CSF) iz človeških endotelijskih celic.

Opazili so tudi izboljšanje vrednosti C-reaktivnega proteina (CRP) v primerjavi s skupinami, ki so prejemale placebo. Zdravljenje z golimumabom je v primerjavi s kontrolno skupino povzročilo tudi pomembno zmanjšanje serumske koncentracije IL-6, ICAM-1, matriksne metaloproteinaze (MMP)-3 in žilnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF) glede na izhodišče. Poleg tega so bile koncentracije TNF-α zmanjšane pri bolnikih z RA in AS, koncentracije IL-8 pa so bile zmanjšane pri bolnikih s PsA. Te spremembe so opazili ob prvi oceni stanja (v 4. tednu) po prvem prejemu golimumaba in so se običajno ohranjale do 24. tedna.

Klinična učinkovitost

Revmatoidni artritis pri odraslih

Učinkovitost golimumaba so dokazali v treh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih in s placebom nadzorovanim študijah pri 1500 bolnikih, starih ≥ 18 let, ki so jim postavili diagnozo zmerno do močno aktivnega revmatoidnega artritisa po kriterijih Ameriškega združenja za revmatologijo (American College of Rheumatology - ACR) najmanj 3 mesece pred presejalnim pregledom. Ti bolniki so imeli najmanj 4 otekle in 4 boleče sklepe. Golimumab ali placebo so jim subkutano dajali na vsake 4 tedne.

V študiji GO-FORWARD so ovrednotili 444 bolnikov, ki so imeli aktivni revmatoidni artritis kljub prejemanju stalnega odmerka MTX najmanj 15 mg/teden in pred tem niso bili zdravljeni z zaviralcem TNF. Te bolnike so naključno razvrstili bodisi v skupino, ki bo prejemala placebo in MTX, golimumab 50 mg in MTX, golimumab 100 mg in MTX, ali pa golimumab 100 mg in placebo.

Bolniki, ki so prejemali placebo in MTX, so po 24. tednu prešli na zdravljenje z golimumabom 50 mg

in MTX. V 52. tednu pa so bolnike vključili v podaljšek odprte dolgoročne študije.

V študiji GO-AFTER pa so ovrednotili 445 bolnikov, ki so se pred tem zdravili z enim ali več zaviralcev TNF, t.j. adalimumabom, etanerceptom ali infliksimabom. Te bolnike so naključno razvrstili bodisi v skupino, ki bo prejemala placebo, golimumab 50 mg ali golimumab 100 mg. Bolnikom so dovolili, da v času študije nadaljujejo s sočasno DMARD terapijo z MTX, sulfasalazinom (SSZ) in/ali hidroksiklorokvinom (HCQ). Navedeni razlogi za ukinitev predhodne terapije z zaviralci TNF so bili nezadostna učinkovitost (58 %), neprenašanje zdravila (13 %) in drugi razlogi poleg varnosti ali učinkovitosti (29 %, večinoma iz finančnih razlogov).

V študiji GO-BEFORE so ovrednotili 637 bolnikov z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki še niso prejemali MTX in pred tem niso bili zdravljeni z zdravilom proti TNF. Bolnike so naključno razvrstili v več skupin: za prejemanje placeba in MTX, za prejemanje golimumaba 50 mg in MTX, za prejemanje golimumaba 100 mg in MTX ali pa za prejemanje golimumaba 100 mg in placeba. V 52. tednu so bolnike vključili v odprto, dolgoročno podaljšanje študije, v katerem so pri bolnikih, ki so prejemali placebo in MTX in so imeli najmanj en boleč ali otekel sklep, prešli na prejemanje golimumaba 50 mg in MTX.

V študiji GO-FORWARD je bil primarni opazovani dogodek sestavljen iz odstotka bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20 v 14. tednu in izboljšanje rezultatov vprašalnika za oceno zdravstvenega stanja (Health Assessment Questionnaire - HAQ) v 24. tednu glede na začetek študije. V študiji GO-AFTER je bil primarni opazovani dogodek odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20 v 14. tednu. V študiji GO-BEFORE je bil primarni opazovani dogodek sestavljen iz odstotka bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 50 v 24. tednu, in spremembe rezultata na po Sharpu modificirani lestvici van der Heijde (vdH-S) v 52. tednu glede na izhodiščne vrednosti. Poleg določitve primarnega končnega rezultata(ov) so opravili tudi dodatne ocene vpliva zdravljenja z golimumabom na znake in simptome artritisa,

radiografski odziv, telesno funkcijo in z zdravjem povezano kakovost življenja.

V 104. tednu študij GO-FORWARD in GO-BEFORE ter 24. tednu študije GO-AFTER na splošno niso opazili nikakršnih klinično pomembnih razlik v merilih učinkovitosti med shemama odmerjanja golimumaba s 50 mg ali 100 mg ob sočasnem jemanju MTX. V skladu z načrtom vsake izmed študij revmatoidnega artritisa so bolniki v dolgotrajnem podaljšanju po presoji zdravnika lahko zamenjali med 50-mg in 100-mg odmerkom golimumaba.

Znaki in simptomi

Bistveni rezultati za ACR za golimumab v odmerku 50 mg v 14., 24. in 52. tednu za

GO-FORWARD, GO-AFTER in GO-BEFORE so prikazani v preglednici 3 in opisani v nadaljevanju.

Odzive so opazili že ob prvi oceni (v 4. tednu) po prvi uporabi golimumaba.

V študiji GO-FORWARD med 89 preiskovanci, ki so bili naključno razvrščeni v skupino, ki je prejemala 50 mg golimumaba in MTX, jih je v 104. tednu 48 še vedno prejemalo to zdravljenje. Od tega je imelo v 104. tednu 40 bolnikov odziv ACR 20, 33 jih je imelo odziv ACR 50, 24 pa odziv ACR

70. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, so podobne stopnje odziva ACR (20/50/70) opažali od 104. do 256. tedna.

V študiji GO-AFTER je bil odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, večji pri bolnikih, ki so prejemali golimumab kot pri tistih, ki so prejemali placebo, ne glede na prijavljen razlog za ukinitev enega ali več prej uporabljenih zaviralcev TNF.

preglednica 3

Ključni rezultati glede učinkovitosti iz nadzorovanih delov študij GO-FORWARD, GO-AFTER in GO-BEFORE

a n odraža število randomiziranih bolnikov; dejansko število bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti za vsak končni rezultat, pa se lahko razlikuje med časovnimi točkami.

* p ≤ 0,001

NA (not applicable): ni relevantno

V študiji GO-BEFORE primarne analize pri bolnikih z zmernim do hudim revmatoidnim artritisom (skupno za skupini, ki sta prejemali golimumab 50 mg in 100 mg z MTX, v primerjavi s skupino, ki je

prejemala samo MTX za ACR50) v 24. tednu niso bile statistično značilne (p = 0,053). V 52. tednu je bil pri celotni populaciji odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv ACR, v skupini, ki je prejemala golimumab 50 mg in MTX, na splošno višji, vendar ne značilno drugačen kot v skupini, ki je prejemala samo MTX (glejte preglednico 3). Izvedene so bile tudi dodatne analize pri podskupinah, ki so reprezentativne za navedeno populacijo bolnikov s hudim, aktivnim in napredujočim revmatoidnim artritisom. Na splošno se je pokazal večji učinek golimumaba 50 mg z MTX v primerjavi s samim MTX pri navedeni populaciji v primerjavi s celotno populacijo.

V študijah GO-FORWARD in GO-AFTER so opazili klinično pomembne in statistično značilne odzive na lestvici aktivnosti bolezni (Disease Activity Scale – DAS 28) ob vsaki predhodno določeni časovni točki, v 14. tednu in v 24. tednu (p ≤ 0,001). Med bolniki, na začetku študije naključno razporejenimi v skupino, ki je prejemala zdravilo GOBIVAZ, so se pri tistih, ki so se še naprej zdravili z golimumabom, odzivi DAS 28 ohranili vse do 104. tedna. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, so podobne vrednosti odzivov DAS 28 opažali od 104. do 256. tedna.

V študiji GO-BEFORE so merili velik klinični odziv, ki je bil opredeljen kot ohranjanje odziva ACR 70 skozi neprekinjeno obdobje 6 mesecev. V 52. tednu je v skupini, ki je prejemala golimumab 50 mg z MTX, 15 % bolnikov doseglo velik klinični odziv, v primerjavi s samo 7 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala placebo z MTX (p = 0,018). Med 159 preiskovanci, ki so bili naključno razvrščeni v skupino, ki je prejemala golimumab 50 mg z MTX, jih je bilo v 104. tednu 96 še vedno na tem zdravljenju. Med njimi je imelo v 104. tednu 85 bolnikov odziv ACR 20, 66 bolnikov odziv ACR 50 in 53 bolnikov odziv ACR 70. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, so podobne stopnje odziva ACR (20/50/70) opažali od 104. do 256. tedna.

Radiografski odziv

V študiji GO-BEFORE so uporabili spremembo od začetne vrednosti rezultata vdH-S, ki je sestavljeni rezultat za strukturne okvare in na podlagi katerega radiografsko merimo število in velikost erozij v sklepih ter stopnjo zoženja sklepne špranje v rokah/zapestjih in stopalih za oceno stopnje strukturnih okvar. Ključni rezultati za uporabo golimumaba v odmerku 50 mg v 52. tednu so predstavljeni v preglednici 4.

Število bolnikov brez novih erozij ali s spremembo glede na začetne vrednosti skupnega rezultata

vdH-S ≤ 0 je bilo statistično značilno večje pri skupini bolnikov, zdravljenih z golimumabom, kot pa v

kontrolni skupini (p = 0,003). Tudi radiografski učinki, ki so jih ugotovili v 52. tednu, so se ohranili do

104. tedna. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, so podobne radiografske učinke opažali od 104. do 256. tedna.

Preglednica 4

Radiografska srednja vrednost (SD) sprememb glede na začetne vrednosti skupnega rezultata vdH-S v 52. tednu pri celotni skupini bolnikov, vključenih v študijo GO-BEFORE

a n odraža randomizirane bolnike

* p = 0,015

** p = 0,044

Telesna funkcija in z zdravjem povezana kakovost življenja

Telesno funkcijo in stopnjo invalidnosti so v študijah GO-FORWARD in GO-AFTER ocenjevali kot ločena končna rezultata s pomočjo indeksa invalidnosti HAQ DI. V teh študijah so z golimumabom dosegli klinično pomembno in statistično značilno izboljšanje rezultata HAQ DI glede na začetek študije v primerjavi s kontrolno skupino v 24. tednu. Med bolniki, na začetku študije naključno razporejenimi v skupino, ki je prejemala golimumab, se je pri tistih, ki so se še naprej zdravili z golimumabom, izboljšanje rezultata na lestvici HAQ DI ohranilo vse do 104. tedna.

Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, so podobno izboljšanje rezultata HAQ DI opažali od 104. do 256. tedna.

V študiji GO-FORWARD so pokazali klinično pomembno in statistično značilno izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja, merjene z oceno vprašalnika SF-36 (dela, povezanega s telesnim zdravjem) pri bolnikih, zdravljenih z golimumabom, v primerjavi s placebom v

24. tednu. Med bolniki, na začetku študije naključno razporejenimi v skupino, ki je prejemala golimumab, se je pri tistih, ki so se še naprej zdravili z golimumabom, izboljšanje rezultata vprašalnika SF-36 glede telesnega zdravja ohranilo vse do 104. tedna. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, so podobno izboljšanje rezultata vprašalnika SF-36 glede telesnega zdravja opažali od 104. do 256. tedna. V študijah GO-FORWARD in GO-AFTER so opazili statistično značilno izboljšanje utrujenosti, kar so merili s funkcionalno oceno na lestvici utrujenosti pri zdravljenju kronične bolezni (FACIT-F).

Psoriatični artritis pri odraslih

Varnost in učinkovitost golimumaba so ovrednotili v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s

placebom nadzorovani študiji (GO-REVEAL) pri 405 odraslih bolnikih z aktivnim PsA (z

≥ 3 oteklimi sklepi in ≥ 3 bolečimi sklepi) kljub prejemanju nesteroidnih antirevmatikov (NSAID) ali terapije DMARD. Bolniki v tej študiji so imeli diagnozo psoriatičnega artritisa najmanj 6 mesecev in so imeli najmanj blago psoriatično bolezen. V študijo so bili vključeni bolniki z vsemi podvrstami psoriatičnega artritisa, vključno s poliartikularnim artritisom brez revmatoidnih vozličev (43 %), asimetričnim perifernim artritisom (30 %), distalnim artritisom interfalangealnih sklepov (DIP)

(15 %), spondilitisom s perifernim artritisom (11 %) in artritisom mutilans (1 %). Prejšnje zdravljenje z zaviralci TNF pa ni bilo več dovoljeno. Bolniki so prejemali golimumab ali placebo subkutano na vsake 4 tedne. Vse bolnike so naključno razvrstili bodisi v skupino za placebo, golimumab v odmerku 50 mg, ali golimumab v odmerku 100 mg. Bolniki, ki so prejemali placebo, so po 24. tednu prešli na golimumab v odmerku 50 mg. V 52. tednu pa so ti bolniki vstopili v odprto, dolgoročno podaljšanje študije. Približno 48 % bolnikov je še naprej jemalo stalne odmerke metotreksata (≤ 25 mg/teden).

Sočasna primarna končna opazovana dogodka sta bila odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20 v 14. tednu, in sprememba v skupni oceni vdH-S, prilagojeni za PsA, v 24. tednu glede na začetne vrednosti

V 104. tednu na splošno niso opazili nikakršnih klinično pomembnih razlik v merilih učinkovitosti med shemama odmerjanja golimumaba s 50 mg ali 100 mg. V skladu z načrtom študije so bolniki v dolgotrajnem podaljšanju lahko po presoji zdravnika zamenjali med 50-mg in 100-mg odmerkom golimumaba.

Znaki in simptomi

Ključni rezultati za 50 mg odmerek v 14. tednu in 24. tednu so prikazani v preglednici 5 in opisani v nadaljevanju.

Preglednica 5

Ključni rezultati glede učinkovitosti iz študije GO-REVEAL

* p < 0,05 za vse primerjave

1. n odraža število randomiziranih bolnikov; dejansko število bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti za vsak končni rezultat, pa se lahko razlikuje med časovnimi točkami

2. Indeks površine psoriaze in jakosti bolezni (PASI)

3. Na podlagi podskupine bolnikov z ≥ 3 % prizadete telesne površine (BSA) na začetku študije, 79 bolnikov (69,9 %) v skupini za prejemanje placeba in 109 (74,3 %) v skupini za prejemanje golimumaba v odmerku 50 mg.

Odziv so opazili že pri prvi oceni (v 4. tednu) po prvi uporabi golimumaba. Podobne odzive

ACR 20 v 14. tednu so opazili pri bolnikih s podvrstami psoriatičnega artritisa, t.j. pri poliartikularnem artritisu brez revmatoidnih vozličev in pri asimetričnem perifernem artritisu. Število bolnikov z drugimi podvrstami psoriatičnega artritisa pa je bilo premajhno, da bi omogočilo smiselno oceno.

Odzivi, ki so jih opazili v skupini bolnikov, zdravljenih z golimumabom, so bili podobni kot pri bolnikih, ki so sočasno prejemali MTX oziroma ga niso prejemali. Od 146 bolnikov, ki so bili naključno razvrščeni v skupino za prejemanje golimumaba v odmerku 50 mg, jih je bilo v 104. tednu 70 še vedno na tem zdravljenju. Od teh 70 bolnikov jih je imelo 64 odziv ACR 20, 46 odziv ACR 50 in 31 odziv ACR 70. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, so podobne stopnje odziva ACR (20/50/70) opažali od 104. do 256. tedna.

Statistično značilen odziv na zdravljenje, merjen z DAS28, so opazili tudi v 14. in 24. tednu (p < 0,05).

Pri bolnikih, zdravljenih z golimumabom, so v 24. tednu opazili izboljšanje parametrov periferne aktivnosti psoriatičnega artritisa (npr. števila oteklih sklepov, števila bolečih oziroma občutljivih sklepov, daktilitisa in entezitisa). Zdravljenje z golimumabom je vodilo do bistvenega izboljšanja telesne funkcije, ki so jo ocenili z vprašalnikom HAQ DI, pa tudi do bistvenega izboljšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja, ki so jo izmerili z rezultati za telesno in duševno komponento vprašalnika SF-36. Pri bolnikih, ki so se ves čas zdravili z golimumabom, odkar so bili v to skupino naključno razvrščeni na začetku študije, so se vrednosti odzivov DAS28 in HAQ DI ohranjale vse do

104. tedna. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, so podobne vrednosti odzivov DAS 28 in rezultatov HAQ DI opažali od 104. do 256. tedna.

Radiografski odziv

Strukturne okvare v obojem - v dlaneh in stopalih - so ocenjevali z rentgenskim slikanjem na podlagi sprememb v oceni vdH-S, prilagojeni za PsA z dodatkom distalnih interfalangealnih sklepov roke, v primerjavi z začetnimi vrednostmi.

Zdravljenje z golimumabom v odmerku 50 mg je zmanjšalo hitrost napredovanja okvare perifernih sklepov v primerjavi s placebom v 24. tednu. To so merili na podlagi sprememb v skupni modificirani oceni vdH-S glede na začetne vrednosti (v skupini za prejemanje placeba je srednja vrednost ocene ± SD znašala 0,27 ± 1,3, v primerjavi z -0,16 ± 1,3 v skupini za prejemanje golimumaba; p = 0,011). Od 146 bolnikov, ki so bili naključno razvrščeni v skupino za prejemanje golimumaba v odmerku 50 mg, so bili rentgenski podatki za 52. teden na voljo pri 126 bolnikih, od katerih jih 77 % ni kazalo nikakršnega napredovanja bolezni v primerjavi z začetnimi vrednostmi. V 104. tednu pa so bili rentgenski podatki na voljo za 114 bolnikov in 77 % jih ni kazalo nikakršnega napredovanja bolezni v primerjavi z začetnimi vrednostmi. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, se pri podobnem odstotku bolnikov od 104. do 256. tedna ni pokazalo nobeno poslabšanje bolezni glede na začetno stanje.

Aksialni spondiloartritis pri odraslih

Ankilozirajoči spondilitis pri odraslih

Varnost in učinkovitost golimumaba so ovrednotili v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji (GO-RAISE) pri 356 odraslih bolnikih z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom (opredeljenim z Bathovim indeksom aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI)

≥ 4 in VAS za skupno jakost bolečin v hrbtu ≥ 4 na lestvici od 0 do 10 cm). Bolniki, ki so bili vključeni v to študijo, so imeli aktivno bolezen kljub obstoječemu ali prejšnjemu zdravljenju z nesteroidnimi antirevmatiki ali terapijo DMARD in se pred tem niso zdravili z zaviralci TNF. Golimumab ali placebo so jim dajali subkutano na vsake 4 tedne. Te bolnike so naključno razporedili v skupine za prejemanje placeba, golimumaba 50 mg ali golimumaba 100 mg in so jim dovolili nadaljevati s sočasno terapijo DMARD (MTX, sulfasalazin in/ali hidroksiklorokvin). Primarni končni rezultat je bil odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv ASAS 20 na lestvici študijske skupine za oceno ankilozirajočega spondilitisa (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group - ASAS) v 14. tednu. S placebom nadzorovani podatki o učinkovitosti zdravila so bili zbrani in analizirani za čas do 24. tedna.

Bistveni rezultati za 50 mg odmerek so prikazani v preglednici 6 in opisani v nadaljevanju. V

24. tednu na splošno niso opazili nikakršnih klinično pomembnih razlik v merilih učinkovitosti med shemama odmerjanja golimumaba s 50 mg ali 100 mg. V skladu z načrtom študije, so bolniki v dolgotrajnem podaljšanju po presoji zdravnika lahko zamenjali med 50-mg in 100-mg odmerkom golimumaba.

Preglednica 6

Ključni rezultati glede učinkovitosti iz študije GO-RAISE

* p ≤ 0,001 za vse primerjave

a n odraža število randomiziranih bolnikov; dejansko število bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti za vsak končni rezultat, pa se lahko razlikuje med časovnimi točkami

Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, so podoben delež bolnikov z

odzivom ASAS 20 in ASAS 40 opažali od 24. do 256. tedna.

V 14. in 24. tednu so opazili tudi statistično značilne odzive glede BASDAI 50, 70 in 90 (p ≤ 0,017). Izboljšanje bistvenih meril aktivnosti bolezni so opazili že ob prvi oceni (v 4. tednu) po prvi uporabi golimumaba in se je ohranjalo v času do 24. tedna. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, so podoben delež spremembe odziva BASDAI glede na začetno vrednost opažali od 24. do 256. tedna. Pri bolnikih so ugotovili enako učinkovitost ne glede na uporabo terapije DMARD (MTX, sulfasalazin in/ali hidroksiklorokin), izvid antigena HLA-B27 ali vrednosti CRP na začetku študije, ki so jih določili na podlagi odziva ASAS 20 v 14. tednu.

Pri bolnikih, zdravljenih z golimumabom, se signifikantno izboljšanje telesne funkcije glede na BASFI kažejo v času 14. in 24. tedna. Tudi z zdravjem povezana kakovost življenja, merjena s telesno komponento rezultata SF-36, se je bistveno izboljšala v 14. in 24. tednu. Med bolniki, ki so ostali v študiji in so bili zdravljeni z golimumabom, so podobno izboljšanje telesne funkcije in z zdravjem povezane kakovosti življenja opažali od 24. do 256. tedna.

Neradiografski aksialni spondiloartrítis pri odraslih

GO-AHEAD

Varnost in učinkovitost golimumaba so ocenili v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (GO-AHEAD) pri 197 odraslih bolnikih s hudim aktivnim nr-aksialnim SpA (opredeljenih kot tisti bolniki, ki so izpolnjevali razvrstitvena merila ASAS za aksialni spondiloartritis, vendar niso izpolnjevali modificiranih newyorških meril za AS). Bolniki, vključeni v to študijo, so imeli aktivno bolezen (opredeljeno z BASDAI ≥ 4 in oceno vseh bolečin v hrbtu na vizualni analogni skali (VAS) ≥ 4, vsako na lestvici od 0 do 10 cm) kljub trenutnemu ali predhodnemu zdravljenju z NSAID ter se predhodno niso zdravili z nobenim biološkim zdravilom, vključno z zdravili proti TNF. Bolnike so randomizirali v placebo skupino in skupino, ki je prejemala golimumab 50 mg subkutano vsake 4 tedne. V 16. tednu so bolniki vstopili v obdobje odprtega zdravljenja, v katerem so vsi bolniki prejemali 50 mg golimumaba subkutano vsake 4 tedne do 48. tedna z ocenjevanjem učinkovitosti do 52. tedna in spremljanjem varnosti do 60. tedna. Približno 93 % bolnikov, ki so prejemali golimumab na začetku obdobja odprtega zdravljenja v podaljšanju študije (16. teden), je nadaljevalo zdravljenje do konca študije (52. teden). Analize so bile narejene za obe populaciji: populacijo vseh zdravljenih (All Treated - AT, N = 197) in populacijo z objektivnimi znaki vnetja (Objective Signs of Inflammation - OSI, N = 158, opredeljeni z zvišanjem CRP in/ali dokazi sakroiliitisa na MRI v izhodišču). S placebom nadzorovane podatke o učinkovitosti so zbirali in analizirali za obdobje do 16 tednov. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so v 16. tednu dosegli odziv ASAS 20. Ključni rezultati so prikazani v preglednici 7 in opisani spodaj.

Preglednica 7

Ključni izidi učinkovitosti v študiji GO-AHEAD v 16. tednu

1. n odraža randomizirane in zdravljene bolnike

2. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (AT-placebo, N = 90; AT- golimumab 50 mg, N = 88; OSI-Placebo, N = 71; OSI- golimumab 50 mg, N = 71)

3. n pomeni število bolnikov s podatki MRI v izhodišču in 16. tednu

4. SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada - Kanadski konzorcij za raziskovanje spondilartritisa)

** p < 0,0001 za primerjave golimumaba s placebom

* p < 0,05 za primerjave golimumaba s placebom

Pri bolnikih, zdravljenih z golimumabom 50 mg, so v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, v

16. tednu ugotovili statistično značilno izboljšanje znakov in simptomov hudega aktivnega

nr-aksialnega SpA (preglednica 7). Izboljšanja so opažali tekom prvega ocenjevanja (4. teden) po prvi uporabi golimumaba. Rezultat SPARCC, merjen z MRI, je v 16. tednu pokazal statistično značilno zmanjšanje vnetja SI sklepov pri bolnikih, zdravljenih z golimumabom 50 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (preglednica 7). Tudi bolečine, ocenjene z VAS za vse bolečine v hrbtu in za nočne bolečine v hrbtu, ter aktivnost bolezni, merjena z ASDAS-C, so se pri bolnikih, zdravljenih z

golimumabom 50 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, od izhodišča do 16. tedna statistično značilno izboljšale (p < 0,0001).

Pri bolnikih, zdravljenih z golimumabom 50 mg, so v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, dokazali statistično značilno izboljšanje gibljivosti hrbtenice, merjene z BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), in telesne funkcije, merjene z BASFI (p < 0,0001). Pri bolnikih, zdravljenih z golimumabom, je bilo značilno več izboljšanj z zdravjem povezane kakovosti življenja, ocenjene z ASQoL, EQ-5D ter telesno in duševno komponento SF-36, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Prav tako je bilo v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, značilno več izboljšanj v produktivnosti, ocenjene z večjim zmanjšanjem splošne nezmožnosti za delo in aktivnosti, kar so ocenili z vprašalnikom WPAI.

Za vse zgoraj opisane opazovane dogodke so bili v 16. tednu rezultati statistično značilni tudi v populaciji OSI.

Pri obeh populacijah, AT in OSI, so se izboljšanja znakov in simptomov, gibljivosti hrbtenice, telesne funkcije, kakovosti življenja in produktivnosti, ki so jih opazili v 16. tednu pri bolnikih, ki so se zdravili z golimumabom 50 mg, nadaljevala tudi pri tistih, ki so ostali v študiji v 52. tednu.

GO-BACK

Učinkovitost in varnost nadaljnjega zdravljenja z golimumabom (s polno ali zmanjšano pogostnostjo odmerjanja) v primerjavi s prenehanjem zdravljenja so ocenili pri odraslih bolnikih (starih od 18 do 45 let) z aktivnim nr-aksialnim SpA, ki so dosegli trajno remisijo med 10-mesečnim odprtim zdravljenjem z golimumabom vsak mesec (GO-BACK). Primerni bolniki (ki so do 4. meseca dosegli klinični odziv ter so imeli 7. in 10. mesec neaktivno bolezen [ASDAS - Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score < 1,3]), ki so vstopili v dvojno slepo fazo prenehanja zdravljenja, so bili randomizirani na nadaljnje zdravljenje z golimumabom vsak mesec (polna shema zdravljenja, N = 63), na nadaljnje zdravljenje z golimumabom na 2 meseca (shema zmanjšanega zdravljenja, N = 63) ali na prejemanje placeba vsak mesec (prenehanje zdravljenja, N = 62) za obdobje do približno 12 mesecev.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež bolnikov brez ponovnega zagona aktivnosti bolezni. Bolnikom, pri katerih se je pojavil ponoven zagon bolezni, tj. so imeli na 2 zaporednih pregledih obakrat bodisi absolutno vrednost ASDAS ≥ 2,1 bodisi povečano vrednost po prenehanju zdravljenja za ≥ 1,1 glede na 10. mesec (konec obdobja odprtega zdravljenja), so v odprti fazi ponovnega zdravljenja znova uvedli golimumab vsak mesec za ugotovitev kliničnega odziva.

Klinični odziv po prenehanju dvojno slepega zdravljenja

Med 188 bolniki z neaktivno boleznijo, ki so prejeli vsaj en odmerek iz sheme dvojno slepega zdravljenja, je bil delež bolnikov brez ponovnega zagona bolezni značilno (p < 0,001) večji med tistimi, ki so nadaljevali zdravljenje z golimumabom po shemi polnega (84,1 %) ali zmanjšanega (68,3

%) zdravljenja, kot med tistimi, ki so prenehali prejemati zdravilo (33,9 %) (preglednica 8).

Preglednica 8

Analiza deleža udeležencev brez ponovnega zagona bolezni^a Populacija celotnega nabora za analizo (2. obdobje – dvojno slepo)

Celotni nabor za analizo vključuje vse randomizirane udeležence, ki so v 1. obdobju dosegli neaktivno bolezen in so prejeli

vsaj en odmerek zdravljenja iz slepe študije.

1. Opredeljeno kot ocena ASDAS, ki je na 2 zaporednih obiskih znašala obakrat absolutno ≥ 2,1 ali pa je bila po prenehanju

   zdravljenja za ≥ 1,1 večja kot 10. mesec (23. obisk).

2. Stopnja napake tipa I zaradi primerjave več zdravljenj (GLM (Generalized linear models) s.c. enkrat na mesec v primerjavi s placebom ter GLM s.c. na 2 meseca v primerjavi s placebom) je bila nadzorovana z uporabo zaporednega (postopno zniževanje) postopka testiranja. Izračunano na podlagi stratificirane metode Miettinena in Nurminena z vrednostjo

CRP (> 6 mg/l ali ≤ 6 mg/l) kot stratifikacijskim dejavnikom.

Udeleženci, ki so 2. obdobje prekinili predčasno in pred "ponovnim zagonom bolezni", bodo obravnavani kot udeleženci s "ponovnim zagonom bolezni".

N = celotno število udeležencev, n = število udeležencev brez ponovnega zagona bolezni, GLM = golimumab,

s.c. = subkutano.

Razlika v času do prvega ponovnega zagona bolezni med skupino, ki je prenehala z zdravljenjem, ter obema skupinama z golimumabom je prikazana na sliki 1 (log-rank p < 0,0001 za vsako od obeh primerjav). V skupini s placebom so se ponovni zagoni bolezni začeli približno 2 meseca po prenehanju uporabe golimumaba, večina pa se jih je pojavila v 4 mesecih po prenehanju zdravljenja (slika 1).

Slika 1:Kaplan-Meierjeva analiza časa do prvega ponovnega zagona bolezni

Klinični odziv na ponovno zdravljenje ponovnega zagona bolezni

Klinični odziv je bil opredeljen kot izboljšanje ocene BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) za ≥ 2 ali ≥ 50 % glede na povprečje 2 zaporednih ocen BASDAI, pripisanih ponovnemu zagonu bolezni. Od 53 udeležencev v shemah z zmanjšanim odmerjanjem ali prenehanjem zdravljenja, ki so imeli potrjen ponovni zagon bolezni, jih je 51 (96,2 %) doseglo klinični odziv na golimumab v prvih 3 mesecih ponovnega zdravljenja, čeprav je manj bolnikov

(71,7 %) odziv ohranilo vse 3 mesece.

Ulcerozni kolitis pri odraslih

Učinkovitost golimumaba so ocenili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih

kliničnih študijah pri odraslih bolnikih.

V indukcijski študiji (PURSUIT-Induction) so ocenili bolnike z zmerno do zelo aktivnim ulceroznim kolitisom (ocena Mayo od 6 do 12; endoskopska delna ocena ≥ 2), ki so se nezadostno odzvali na konvencionalne načine zdravljenja, jih niso prenašali ali so bili odvisni od kortikosteroidov. V delu študije, namenjenemu potrditvi odmerka, so 761 bolnikov randomizirali na eno od treh shem: 400 mg golimumaba subkutano v tednu 0 in 200 mg v 2. tednu, 200 mg golimumaba subkutano v tednu 0 in 100 mg v 2. tednu ali placebo subkutano v tednih 0 in 2. Dovoljeni so bili sočasni ustaljeni odmerki peroralnih aminosalicilatov, kortikosteroidov in/ali imunomodulatorjev. V tej študiji so ocenili učinkovitost golimumaba do 6. tedna.

Rezultati vzdrževalne študije (PURSUIT-Maintenance) so temeljili na oceni 456 bolnikov, ki so med predhodno indukcijo z golimumabom dosegli klinični odziv. Bolnike so randomizirali tako, da so prejemali 50 mg golimumaba, 100 mg golimumaba ali placebo subkutano vsake 4 tedne.

Dovoljeni so bili sočasni ustaljeni odmerki peroralnih aminosalicilatov in/ali imunomodulatorjev. Odmerke kortikosteroidov je bilo treba postopoma zmanjšati ob začetku vzdrževalne študije. V tej študiji so ocenili učinkovitost golimumaba do 54. tedna. Bolniki, ki so do 54. tedna zaključili vzdrževalno študijo, so nadaljevali z zdravljenjem v podaljšanju študije, kjer so ocenili učinkovitost do

216. tedna. Ocena učinkovitosti v podaljšanju študije je temeljila na spremembah glede uporabe kortikosteroidov, zdravnikovi splošni oceni (PGA - Physician’s Global Assessment) aktivnosti bolezni ter izboljšanju kakovosti življenja, merjenim z vprašalnikom IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire).

Preglednica 9

Ključni izidi učinkovitosti iz študij PURSUIT - Induction in PURSUIT - Maintenance

N = število bolnikov

** p ≤ 0,001

* p ≤ 0,01

1. Opredeljeno kot zmanjšanje ocene Mayo za ≥ 30 % in ≥ 3 točke v primerjavi z izhodiščem ob hkratnem zmanjšanju ocene rektalne krvavitve za ≥ 1 ali ob hkratni oceni rektalne krvavitve 0 ali 1.

2. Opredeljeno kot ocena Mayo ≤ 2 točki, pri čemer nobena posamezna delna ocena ni > 1

3. Opredeljeno kot 0 ali 1 na endoskopskem delu ocene Mayo.

4. Samo indukcija z golimumabom.

5. Aktivnost ulceroznega kolitisa so ocenili z oceno Mayo na 4 tedne (izgubo odziva so potrdili endoskopsko). Bolnik, ki je ohranjal odziv, je bil torej v stanju neprekinjenega kliničnega odziva ob vsakem ocenjevanju do 54. tedna.

6. Da je bolnik dosegel trajno remisijo, je moral biti v remisiji tako v 30. tednu kot v 54. tednu (in brez izginotja odziva

   kadar koli do 54. tedna).

7. Med bolniki, lažjimi od 80 kg, je imel trajno klinično remisijo večji delež tistih bolnikov, ki so prejemali vzdrževalno

zdravljenje s 50 mg, kot bolnikov, ki so prejemali placebo.

Trajno zacelitev sluznice (zaceljena sluznica v 30. in 54. tednu) je doseglo več bolnikov, ki so

prejemali golimumab, tako prejemnikov odmerka 50 mg (42 %, nominalna vrednost p < 0,05) kot

prejemnikov odmerka 100 mg (42 %, vrednost p < 0,005), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (27 %).

Med 54 % bolnikov (247/456), ki so na začetku študije PURSUIT-Maintenance sočasno prejemali kortikosteroide, je bil delež bolnikov, ki se jim je klinični odziv ohranil do 54. tedna in v tem tednu niso sočasno prejemali kortikosteroidov, večji v skupini s 50 mg (38 %, 30/78) in skupini s 100 mg (30

%, 25/82) kot v skupini, ki je prejemala placebo (21 %, 18/87). Delež bolnikov, ki do 54. tedna niso

več uporabljali kortikosteroidov, je bil večji v skupini s 50 mg (41 %, 32/78) in v skupini s 100 mg (33

%, 27/82) kot v skupini, ki je prejemala placebo (22 %, 19/87). Med bolniki, ki so bili vključeni v podaljšano študijo, se je delež tistih, ki niso uporabljali kortikosteroidov, v splošnem ohranil do 216. tedna.

Bolniki, ki v študijah PURSUIT-Induction v 6. tednu niso dosegli kliničnega odziva, so v študiji PURSUIT-Maintenance prejemali 100 mg golimumaba vsake 4 tedne. V 14. tednu je 28 % teh bolnikov doseglo odziv, opredeljen z delno oceno Mayo (zmanjšanje za ≥ 3 točke v primerjavi z začetkom indukcije). V 54. tednu so bili klinični izidi, ki so jih opazili pri teh bolnikih, podobni kliničnim izidom, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so dosegli klinični odziv v 6. tednu.

V 6. tednu je golimumab v primerjavi z izhodiščem značilno izboljšalo kakovost življenja, merjeno s spremembo za bolezen specifične ocene vprašalnika IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Med bolniki, ki so prejemali vzdrževalno zdravljenje z golimumabom, se je izboljšanje kakovosti življenja, merjeno z IBDQ, ohranilo do 54. tedna.

Približno 63 % bolnikov, ki so prejemali golimumab na začetku podaljšanja študije (56. teden), je

nadaljevalo zdravljenje do konca študije (zadnji odmerek golimumaba v 212. tednu).

Pediatrična populacija

Ulcerozni kolitis pri pediatričnih bolnikih

Varnost in učinkovitost golimumaba so ocenili v multicentrični, odprti študiji faze III (PURSUIT 2), ki je bila zasnovana za vključitev otrok, starih 2 do 17 let, z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom, opredeljeno kot izhodiščna skupna ocena Mayo od 6 do vključno 12 in endoskopsko delno oceno ≥ 2.

Otroci, ki so bili že izpostavljeni zaviralcem TNF-α, niso bili primerni za sodelovanje v študiji. Od 69 preiskovancev jih je večina (97,1 %) prejemala zdravila za ulcerozni kolitis (kortikosteroide, imunomodulatorje in/ali 5-aminosalicilno kislino); 52,2 % preiskovancev je prejemalo kortikosteroide in 88,4 % jih je prejemalo peroralno 5-aminosalicilno kislino. Povprečna starost preiskovancev je bila 13,4 leta (od 4 do 17 let). 53,6 % (37) preiskovancev je bilo ženskega spola. Povprečna telesna masa je bila 52,4 kg (od 16 do 107 kg). Izhodiščne karakteristike bolezni za celotno populacijo bolnikov, ki je prejemala golimumab, so bile reprezentativne tudi za pediatrične bolnike z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom.

V indukcijski fazi (od tedna 0 do 6. tedna) so otroci prejemali golimumab subkutano v odmerku na osnovi telesne mase v tednu 0 in 2. tednu. Otroci s telesno maso ≥ 45 kg so prejeli fiksen indukcijski odmerek 200 mg subkutano v tednu 0 in 100 mg v 2. tednu. Otroci s telesno maso < 45 kg so prejeli indukcijski odmerek, prilagojen na telesno površino, 120 mg/m² subkutano (do največ 200 mg) v tednu 0 in 60 mg/m² subkutano (do največ 100 mg) v 2. tednu. V 6. tednu so pri otrocih ocenili varnost in učinkovitost zdravljenja.

V vzdrževalni fazi (od 6. do 54. tedna) so otroci, ki so dosegli klinični odziv na golimumab (zmanjšanje skupne ocene Mayo od izhodiščne vrednosti za ≥ 30 % in za ≥ 3 točke skupaj z bodisi zmanjšanjem delne ocene krvavitve iz danke od izhodiščne vrednosti za ≥ 1 ali z delno oceno krvavitve iz danke 0 ali 1 po oceni lokalnega pregleda izvidov endoskopije), še naprej prejemali golimumab subkutano v odmerku 100 mg (otroci s telesno maso ≥ 45 kg) oziroma 60 mg/m² (otroci s telesno maso < 45 kg) vsake 4 tedne do konca 50. tedna. Otroci, ki niso dosegli kliničnega odziva v 6. tednu, so lahko prejeli dodatna odmerka v 6. in 10. tednu, v 14. tednu pa so ocenili njihov odziv in se glede na to odločili, ali bodo ti otroci še naprej prejemali golimumab vsake 4 tedne do 50. tedna. Od 41 otrok, ki so vstopili v vzdrževalno fazo, jih je 39 ostalo v študiji do 54. tedna (kar zadošča za določanje učinkovitosti glede na

skupno oceno Mayo).

Primarni opazovani dogodek je bila klinična remisija glede na oceno Mayo in je bila opredeljena kot ocena Mayo ≤ 2 točki, pri čemer nobena posamezna delna ocena ni > 1 (na osnovi endoskopske delne ocene Mayo po presoji lokalnega zdravnika endoskopista). Klinično remisijo v 6. tednu so opažali pri skupaj 22 otrocih (31,9 %). Od otrok s kliničnim odzivom v 6. tednu jih je bilo v 54. tednu v klinični remisiji še 31,7 %.

Preglednica 10

Ključni rezultati glede učinkovitosti iz študij PURSUIT 2 – Induction in PURSUIT 2 – Maintenance

N = število bolnikov

1. Klinična remisija je opredeljena kot ocena Mayo ≤ 2 točki, pri čemer nobena posamezna delna ocena ni > 1.

2. Klinični odziv je opredeljen kot zmanjšanje ocene Mayo od izhodiščne za ≥ 30 % in ≥ 3 točke skupaj z bodisi zmanjšanjem delne ocene krvavitve iz danke od izhodiščne vrednosti za ≥ 1 točko ali z delno oceno krvavitve iz danke 0 ali 1.

3. Endoskopsko celjenje je opredeljeno kot endoskopska podocena 0 ali 1 na osnovi lokalne izvedbe endoskopije.

4. Imenovalec tega razmerja je število oseb, ki so bile v klinični remisiji v 6. tednu.

5. Za osebe, ki niso pridobile endoskopske ocene v 54. tednu, je veljalo, da niso v klinični remisiji..

Imunogenost

Med zdravljenjem z golimumabom se lahko razvijejo protitelesa proti golimumabu. Nastanek protiteles proti golimumabu je lahko povezan z zmanjšano sistemsko izpostavljenostjo golimumabu, vendar ni bila ugotovljena nobena očitna korelacija med razvojem protiteles in učinkovitostjo.

Prisotnost protiteles proti golimumabu lahko poveča možnost za reakcijo na mestu vboda (glejte

poglavje 4.8).

Absorpcija

Po enkratnem subkutanem injiciranju golimumaba zdravim preiskovancem ali bolnikom z revmatoidnim artritisom je bila mediana vrednost časa do dosega največje serumske koncentracije zdravila (tmax) od 2 do 6 dni. S subkutanim injiciranjem 50 mg golimumaba zdravim preiskovancem so dosegli srednjo vrednost ± standardno deviacijo največje serumske koncentracije zdravila (Cmax)

3,1 ± 1,4 µg/ml.

Po enkratni subkutani injekciji 100 mg zdravila je bila absorpcija golimumaba podobna ne glede na to, ali je bilo zdravilo injicirano v nadlaht, trebuh ali stegno, srednja vrednost absolutne biološke uporabnosti pa je bila 51 %. Ker je imel golimumab po subkutani uporabi približno odmerku sorazmerno farmakokinetiko, je pričakovati podobno absolutno biološko uporabnost tudi po 50 mg ali

200 mg odmerku.

Porazdelitev

Po enkratnem intravenskem odmerku zdravila je bila vrednost njegovega srednjega porazdelitvenega volumna 115 ± 19 ml/kg.

Izločanje

Sistemski očistek golimumaba so ocenili na 6,9 ± 2,0 ml/dan/kg. Vrednost končne razpolovne dobe zdravila so ocenili na približno 12 ± 3 dni pri zdravih preiskovancih, podobne vrednosti pa so dobili tudi pri bolnikih z RA, PsA, AS ali UK.

Ko so bolnikom z RA, PsA ali AS subkutano injicirali 50 mg golimumaba na vsake 4 tedne, so njegove serumske koncentracije dosegle stanje dinamičnega ravnovesja do 12. tedna. Pri sočasni uporabi MTX je zdravljenje s 50 mg golimumaba subkutano na vsake 4 tedne vodilo do srednje vrednosti (± standardna deviacija) najnižje serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja približno 0,6 ± 0,4 µg/ml pri bolnikih z RA z aktivnim RA kljub zdravljenju z MTX, približno

0,5 ± 0,4 µg/ml pri bolnikih z aktivnim PsA in približno 0,8 ± 0,4 µg/ml pri bolnikih z AS. Po subkutani uporabi 50 mg golimumaba vsake 4 tedne je bila povprečna najnižja serumska koncentracija golimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z nr-aksialnim SpA podobna kot pri bolnikih z AS.

Bolniki z RA, PsA ali AS, ki sočasno niso prejemali MTX, so imeli približno 30 % manjše najnižje koncentracije golimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja od tistih, ki so prejemali golimumab skupaj z MTX. Pri omejenem številu bolnikov z RA, ki so bili zdravljeni z golimumabom subkutano več kot 6 mesecev, je sočasna uporaba MTX zmanjšala navidezni očistek golimumaba za približno 36 %. Vendar je analiza populacijske farmakokinetike pokazala, da sočasna uporaba nesteroidnih antirevmatikov, peroralnih kortikosteroidov ali sulfasalazina ni vplivala na navidezni očistek golimumaba.

Po uvedbi indukcijskega odmerka 200 mg golimumaba v tednu 0 oziroma 100 mg golimumaba v 2.

tednu ter poznejšo uporabo vzdrževalnih odmerkov 50 mg ali 100 mg golimumaba subkutano na 4 tedne pri bolnikih z UK je koncentracija golimumaba v serumu dosegla stanje dinamičnega

ravnovesja približno 14 tednov po začetku zdravljenja. Zdravljenje s 50 mg ali 100 mg golimumaba subkutano vsake 4 tedne med vzdrževalnim zdravljenjem je povzročilo povprečno najnižjo serumsko koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja 0,9 ± 0,5 µg/ml (odmerek 50 mg) in 1,8 ± 1,1 µg/ml (odmerek 100 mg).

Pri bolnikih z UK, ki so prejemali 50 mg ali 100 mg golimumaba subkutano vsake 4 tedne, sočasna uporaba imunomodulatorjev ni bistveno vplivala na najnižjo koncentracijo golimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja.

Bolniki, pri katerih so se razvila protitelesa proti golimumabu, so imeli običajno nizke najnižje

vrednosti serumskih koncentracij golimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja (glejte poglavje 5.1).

Ulcerozni kolitis pri pediatričnih bolnikih

Farmakokinetika golimumaba je bila pri pediatričnih bolnikih podobna kot pri odraslih z ulceroznim kolitisom. Populacijska farmakokinetika je potrdila, da priporočeni režim odmerjanja golimumaba pri pediatričnih bolnikih v celotnem razponu telesne mase povzroči enako ali nekoliko večjo serumsko izpostavljenost golimumabu kot pri odraslih bolnikih.

Linearnost

Pri bolnikih z RA se je pri golimumabu pokazala približno odmerku sorazmerna farmakokinetika v razponu od 0,1 do 10,0 mg/kg po enkratnem intravenskem odmerku zdravila. Po enkratnem subkutanem odmerku so pri zdravih preiskovancih v razponu odmerkov od 50 mg do 400 mg opažali približno odmerku sorazmerno farmakokinetiko.

Učinek telesne mase na farmakokinetiko

Pokazala se je tendenca k naraščanju navideznega očistka golimumaba pri naraščajoči telesni masi

bolnika (glejte poglavje 4.2).

sorbitol (E420) L-histidin

L-histidinijev monohidroklorid monohidrat poloksamer 188

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

2 leti

Shranjujte v hladilniku (pri temperaturi med 2 °C in 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Zdravilo GOBIVAZ se lahko shranjuje pri temperaturah do največ 25 °C za enkratno obdobje do 30 dni, vendar ne dlje od prvotnega datuma izteka roka uporabnosti, natisnjenega na škatli. Novi datum izteka roka uporabnosti je treba napisati na škatlo (do 30 dni od dne, ko se zdravilo vzame iz hladilnika).

Ko se zdravilo GOBIVAZ enkrat shranjuje na sobni temperaturi, se ga ne sme vrniti nazaj v hladilnik. Zdravilo GOBIVAZ je treba zavreči, če se ga ne uporabi znotraj 30 dni shranjevanja na sobni temperaturi.

GOBIVAZ 100 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

1 ml raztopine v napolnjeni injekcijski brizgi (brizga iz stekla tipa 1) s pritrjeno iglo (iz nerjavečega jekla) in ščitnikom igle. Zdravilo GOBIVAZ je na voljo v pakiranju, ki vsebuje 1 napolnjeno injekcijsko brizgo oziroma 3 (3 pakiranja po 1) napolnjene injekcijske brizge.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Zdravilo GOBIVAZ je na voljo v obliki napolnjenih injekcijskih brizg za enkratno uporabo. V vsakem pakiranju so navodila za uporabo, v katerih je podrobno opisana uporaba brizge. Ko bolnik vzame napolnjeno injekcijsko brizgo iz hladilnika, mora počakati 30 minut, preden si injicira zdravilo GOBIVAZ, da bo brizga dosegla sobno temperaturo. Brizge se ne sme stresati.

Raztopina je bistra do rahlo opalescentna ter brezbarvna do svetlo rumena in lahko vsebuje nekaj majhnih prosojnih ali belih delcev beljakovin. Pri raztopinah, ki vsebujejo beljakovine, tak videz ni neobičajen. Zdravila GOBIVAZ se ne sme uporabiti, če je raztopina obarvana, motna ali vsebuje vidne tuje delce.

Obsežna navodila za pripravo in dajanje zdravila GOBIVAZ v napolnjeni injekcijski brizgi so podana v navodilu za uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.