Fasenra 30 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Fasenra 30 mg
Astma
Zdravilo Fasenra je indicirano kot dodatno vzdrževalno zdravljenje za odrasle bolnike s hudo eozinofilno astmo, ki ni ustrezno urejena kljub velikim odmerkom inhalacijskih kortikosteroidov in dolgodelujočih agonistov β (glejte poglavje 5.1).
Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (EGPA - eosinophilic granulomatosis with polyangiitis)
Zdravilo Fasenra je indicirano kot dodatno zdravljenje pri odraslih bolnikih z recidivno ali neodzivno eozinofilno granulomatozo s poliangiitisom (glejte poglavje 5.1).
Hipereozinofilni sindrom (HES)
Zdravilo Fasenra je indicirano kot dodatno zdravljenje odraslih in mladostnikov, starih 12 let ali več, s telesno maso najmanj 35 kg, z nezadostno nadzorovanim hipereozinofilnim sindromom brez ugotovljivega nehematološkega sekundarnega vzroka (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Zdravljenje z zdravilom Fasenra mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem stanj, za katere je indiciran benralizumab (glejte poglavje 4.1).
Bolniki, ki v anamnezi nimajo anafilaksije, oz. njihovi skrbniki lahko injicirajo zdravilo Fasenra, potem ko opravijo ustrezno usposabljanje o tehniki subkutanega injiciranja ter izobraževanje o znakih in simptomih preobčutljivostnih reakcij (glejte poglavje 4.4), če zdravnik presodi, da je to primerno, in ob zdravniškem spremljanju, kot je potrebno. Samoinjiciranje pride v poštev le pri bolnikih, ki že imajo izkušnje z zdravljenjem z zdravilom Fasenra.
Odmerjanje
Zdravilo Fasenra je namenjeno za dolgotrajno zdravljenje. Odločitev za nadaljevanje zdravljenja je treba pretehtati vsaj enkrat na leto na podlagi tega, kako resna je bolezen, v kolikšni meri je bolezen obvladana in števila eozinofilcev v krvi.
Astma
Priporočeni odmerek benralizumaba je 30 mg v subkutani injekciji na 4 tedne prve 3 odmerke, pozneje pa na 8 tednov.
EGPA
Priporočeni odmerek benralizumaba je 30 mg v subkutani injekciji na 4 tedne.
Bolnike, pri katerih se pojavijo življenje ogrožajoče manifestacije EGPA, je treba oceniti potrebo po nadaljevanju zdravljenja, saj zdravila Fasenra pri tej populaciji niso proučevali.
HES
Priporočeni odmerek benralizumaba za odrasle in mladostnike, stare 12 let ali več, s telesno maso najmanj 35 kg, je 30 mg v subkutani injekciji na 4 tedne.
Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo življenje ogrožajoče manifestacije HES, je treba oceniti potrebo po nadaljnjem zdravljenju, saj zdravila Fasenra v tej populaciji niso proučevali.
Izpuščeni odmerek
Če je injekcija na načrtovani datum izpuščena, je treba z uporabo zdravila nadaljevati čim prej po predvideni shemi; ne sme se uporabiti dvojnega odmerka.
Starejši
Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic ali jeter
Bolnikom z okvaro ledvic ali jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Fasenra pri otrocih in mladostnikih z astmo, starih od 6 do 17 let, nista bili dokazani. Maloštevilni podatki o otrocih od 6. do 11. leta starosti in mladostnikih od 12. do
17. leta starosti, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Varnost in učinkovitost zdravila Fasenra pri otrocih z astmo, mlajših od 6 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Varnost in učinkovitost zdravila Fasenra pri otrocih in mladostnikih z EGPA, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.
Varnost in učinkovitost zdravila Fasenra pri otrocih s HES, mlajših od 12 let, nista bili dokazani. Varnost zdravila Fasenra pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let) s telesno maso manj kot 35 kg ni dokazana. Za to podskupino ni mogoče dati priporočil za odmerjanje.
Način uporabe
To zdravilo se uporablja kot subkutana injekcija.
Zdravilo Fasenra je treba injicirati v stegno ali trebuh, razen v predel 5 cm okrog popka. Če injekcijo da zdravnik ali skrbnik, lahko uporabi tudi nadlaket. Zdravila se ne sme injicirati v predele, kjer je koža občutljiva, podpluta, pordela ali zatrdela.
Izčrpna navodila za injiciranje z napolnjeno injekcijsko brizgo/napolnjenim injekcijskim peresnikom so navedena v "Navodilih za uporabo zdravila".
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Akutna poslabšanja astme
Zdravila Fasenra se ne sme uporabljati za zdravljenje akutnih poslabšanj astme.
Bolnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z zdravnikom, če jim astma po uvedbi zdravljenja ostaja neurejena ali se poslabša.
Kortikosteroidi
Hitro prenehanje uporabe kortikosteroidov po uvedbi zdravila Fasenra ni priporočljivo. Če je primerno zmanjšanje odmerkov kortikosteroida, mora biti zmanjšanje postopno in mora potekati pod nadzorom zdravnika.
Preobčutljivostne reakcije
Po uporabi benralizumaba so se pojavile akutne sistemske reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in preobčutljivostnimi reakcijami (npr. urtikarija, papularna urtikarija, izpuščaj) (glejte poglavje 4.8). Te reakcije se lahko pojavijo v nekaj urah po uporabi, a v nekaterih primerih se pojavijo pozno (tj. v nekaj dneh).
Anamneza anafilaksije, nepovezane z benralizumabom, je lahko dejavnik tveganja za anafilaksijo po uporabi zdravila Fasenra (glejte poglavje 4.3). V skladu s klinično prakso je treba bolnike po uporabi zdravila Fasenra ustrezen čas spremljati.
V primeru preobčutljivostne reakcije je treba zdravilo Fasenra trajno prenehati uporabljati in uvesti ustrezno zdravljenje.
Parazitske okužbe (okužbe s helminti)
Eozinofilci so lahko vpleteni v imunski odziv na nekatere okužbe s helminti. Bolniki, ki so imeli znano okužbo s helminti, niso bili vključeni v klinična preskušanja. Ni znano, ali lahko benralizumab vpliva na bolnikov odziv na okužbe s helminti.
Bolnike z obstoječimi okužbami s helminti je treba zdraviti pred uvedbo zdravljenja z benralizumabom. Če se bolnik okuži med zdravljenjem z benralizumabom in se ne odzove na zdravljenje z antihelmintiki, je treba zdravljenje z benralizumabom prekiniti, dokler okužba ne mine.
EGPA, ki ogroža organe ali življenje ogrožajoča EGPA
Zdravila Fasenra niso proučevali pri bolnikih z aktivnimi manifestacijami EGPA, ki ogrožajo organe ali z življenje ogrožajočimi manifestacijami EGPA (glejte poglavje 4.2).
Življenje ogrožajoč HES
Zdravilo Fasenra niso proučevali pri bolnikih z aktivnimi, življenje ogrožajočimi manifestacijami HES (glejte poglavje 4.2).
Pomožna snov z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje 0,06 mg polisorbata 20 v enem 30-mg odmerku (1 ml). Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Randomizirana, dvojno slepa študija vzporednih skupin, ki je zajela 103 bolnike s hudo astmo, stare od 12 do 21 let, ni pokazala, da bi zdravljenje z benralizumabom neugodno vplivalo na odzive humoralnih protiteles, ki jih povzroči cepljenje proti sezonskim virusom influence. Vpliva benralizumaba na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil ni pričakovati (glejte poglavje 5.2).
Encimi citokroma P450, mehanizmi iztočne črpalke in mehanizmi vezave na beljakovine niso vključeni v očistek benralizumaba. O izraženosti IL-5Rα na jetrnih celicah ni dokazov. Izguba eozinofilcev ne povzroči kroničnih sistemskih sprememb vnetnih citokinov.
Nosečnost
Podatkov o uporabi benralizumaba pri nosečnicah je malo (manj kot 300 izidov nosečnosti).
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Monoklonska protitelesa, kakršno je benralizumab, prehajajo skozi placento linearno, ko nosečnost napreduje. Zato je možnost za izpostavljenost plodu v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti verjetno večja.
Zaradi previdnosti se je uporabi zdravila Fasenra med nosečnostjo bolje izogniti. Njegova uporaba pri nosečnicah pride v poštev le, če je pričakovana korist za mater večja od vsakega možnega tveganja za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se benralizumab ali njegovi presnovki pri človeku ali živalih izločajo v materino mleko. Tveganja za dojene otroke ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje uporabe zdravila Fasenra, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Podatkov o plodnosti pri človeku ni. Študije na živalih niso pokazale neželenih učinkov zdravljenja z benralizumabom na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Fasenra nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Varnostni profil benralizumaba pri astmi, EGPA in HES je podoben.
Najpogosteje opisana neželena učinka med zdravljenjem astme sta glavobol (8 %) in faringitis (3 %). Najpogosteje opisan neželeni učinek med zdravljenjem EGPA (17 %) in HES (16 %) je glavobol. Za benralizumab so poročali o primerih anafilaktične reakcije različne resnosti.
Seznam neželenih učinkov
Med kliničnimi študijami astme, EGPA in HES ter iz izkušenj v obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih benralizumaba. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena upoštevaje naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Seznam neželenih učinkov v preglednici| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | faringitisa | pogosti |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostne reakcijeb anafilaktične reakcije | pogosti neznana |
| Bolezni živčevja | glavobolc | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zvišana telesna temperatura reakcija na mestu injiciranjad | pogosti |
a. Faringitis vključuje: "faringitis", "bakterijski faringitis", "virusni faringitis", "streptokokni faringitis".
b. Preobčutljivostne reakcije vključujejo: "urtikarija", "papularna urtikarija" in "izpuščaj". Za primere opisanih povezanih manifestacij in opis časa do njihovega pojava glejte poglavje 4.4.
c. Zelo pogost v kliničnih študijah EGPA in HES.
d. Glejte "Opis izbranih neželenih učinkov".
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
V študijah astme, kontroliranih s placebom, so se reakcije na mestu injiciranja (npr. bolečina, pordelost, srbenje, papule) pojavile pri 2,2 % bolnikov, ki so prejemali priporočeni odmerek benralizumaba, in pri 1,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Učinki so bili prehodne narave.
Dolgoročna varnost
V 56-tedenskem podaljšanem preskušanju (preskušanje 4) bolnikov z astmo iz preskušanj 1, 2 in 3 so 842 bolnikov zdravili z zdravilom Fasenra v priporočenem odmerku in so ostali v preskušanju. Na splošno je bil varnostni profil podoben kot v zgoraj opisanih preskušanjih pri astmi. Poleg tega je bilo
v odprtem podaljšanem preskušanju (preskušanje 5) bolnikov z astmo iz prejšnjih preskušanj,
226 bolnikov zdravljenih z zdravilom Fasenra v priporočenem odmerku do 43 mesecev. V kombinaciji z obdobjem zdravljenja v prejšnjih študijah, to ustreza povprečnemu obdobju spremljanja 3,4 leta (razpon 8,5 mesecev – 5,3 leta). Varnostni profil v tem obdobju spremljanja je skladen z znanim varnostnim profilom zdravila Fasenra.
Pediatrična populacija
Astma
Podatkov o pediatričnih bolnikih je malo. V preskušanja 3. faze je bilo vključenih 108 mladostnikov z astmo, starih od 12 do 17 let (preskušanje 1: n = 53, preskušanje 2: n = 55). Od teh jih je 46 prejemalo placebo, 40 jih je prejelo benralizumab vsake 4 tedne za 3 odmerke in pozneje vsakih 8 tednov, 22 pa jih je prejemalo benralizumab vsake 4 tedne. Mladostniki, stari od 12 do 17 let (n = 86) iz preskušanj 1 in 2, so nadaljevali zdravljenje z benralizumabom v preskušanju 4 do 108 tednov. Opažena pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov so bile v populaciji mladostnikov podobne kot pri odraslih.
V odprti, 48–tedenski, nekontrolirani študiji farmakokinetike in farmakodinamike pri majhnem številu pediatričnih bolnikov (n = 28) z neurejeno hudo astmo je bil varnostni profil pri bolnikih od 6. do
11. leta starosti podoben kot pri odraslih in mladostnikih (glejte poglavje 4.2).
HES
V preskušanje 3. faze so bili vključeni 4 mladostniki s HES, stari od 12 do 17 let. Trije od njih so prejemali benralizumab in eden placebo na 4 tedne. Pri 3 mladostnikih, ki so v študiji HES prejemali benralizumab, niso ugotovili novih neželenih učinkov v primerjavi z ugotovljenim varnostnim profilom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih so bolnikom z eozinofilno astmo dajali odmerke do 200 mg subkutano brez znakov z odmerkom povezanih toksičnih učinkov.
Za preveliko odmerjanje benralizumaba ni specifičnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika podporno zdraviti in mu zagotoviti ustrezno spremljanje, kot je potrebno.
Farmakološke lastnosti - Fasenra 30 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, druga sistemska zdravila za obstruktivne pljučne bolezni. Oznaka ATC: R03DX10
Mehanizem delovanja
Benralizumab je antieozinofilno humanizirano afukozilirano monoklonsko protitelo (IgG1, kapa). Specifično se veže na podenoto alfa humanega receptorja interlevkina-5 (IL-5Rα). Receptor IL-5 je specifično izražen na površini eozinofilcev in bazofilcev. Zaradi odsotnosti fukoze v odseku Fc ima benralizumab veliko afiniteto za receptorje FcɣRIII na imunskih efektorskih celicah, kot so naravne celice ubijalke (NK - natural killer). To povzroči apoptozo eozinofilcev in bazofilcev z ojačano, od
protiteles odvisno, celično posredovano citotoksičnostjo (ADCC - Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity), ki zmanjša eozinofilno vnetje.
Farmakodinamični učinki
Vpliv na eozinofilce v krvi
Pri bolnikih z astmo, zdravljenje z benralizumabom povzroči skoraj popolno zmanjšanje števila eozinofilcev v krvi, ki se pojavi v 24 urah po prvem odmerku in se ohrani med celotnim zdravljenjem. Zmanjšano število eozinofilcev v krvi spremlja znižanje dveh beljakovin eozinofilnih granul v serumu (v eozinofilcih nastalega nevrotoksina [EDN - eosinophil derived neurotoxin] in eozinofilne kationske beljakovine [ECP - eosinophil cationic protein]) in zmanjšanje števila bazofilcev v krvi.
Pri bolnikih z EGPA je bilo zmanjšanje števila eozinofilcev v krvi skladno z učinkom, opaženim v preskušanjih za astmo. Zmanjšanje števila eozinofilcev v krvi je bilo opaženo na prvi opazovani časovni točki, 1. teden zdravljenja, in se je ohranilo v celotnem 52-tedenskem obdobju zdravljenja.
Pri bolnikih s HES je bilo zmanjšanje števila eozinofilcev v krvi skladno z učinkom, opaženim v preskušanjih pri astmi in EGPA. Zmanjšanje števila eozinofilcev v krvi je bilo opaženo na prvi opazovani časovni točki (4. teden) in se je med 24-tedenskim zdravljenjem ohranilo.
Vpliv na eozinofilce v sluznici dihal
Vpliv benralizumaba na eozinofilce v sluznici dihal so pri astmatičnih bolnikih s povečanim številom eozinofilcev v sputumu (vsaj 2,5 %) ocenili v 12 - tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani klinični študiji faze I s 100 ali 200 mg benralizumaba apliciranega subkutano. V tej študiji so v skupini, ki je prejemala benralizumab, ugotovili mediano zmanjšanje števila eozinofilcev v sluznici dihal od izhodišča za 96 % in v skupini, ki je prejemala placebo, za 47 % (p = 0,039).
Klinična učinkovitost
Astma
Učinkovitost benralizumaba so ocenili v 3 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih z vzporednimi skupinami; preskušanja so trajala od 28 do 56 tednov in so zajela bolnike, stare od 12 do 75 let.
V teh študijah so benralizumab uporabili v odmerku 30 mg enkrat na 4 tedne za prve 3 odmerke, pozneje pa na 4 ali 8 tednov; zdravilo je bilo uporabljeno kot dodatek osnovnemu zdravljenju in so ga ocenjevali v primerjavi s placebom.
V dveh preskušanjih poslabšanj SIROCCO (preskušanje 1) in CALIMA (preskušanje 2) je bilo vključenih 2510 bolnikov s hudo, neurejeno astmo; 64 % je bilo žensk in povprečna starost je bila
49 let. Bolniki so imeli anamnezo 2 ali več poslabšanj astme, ki so zahtevala zdravljenje s peroralnimi ali sistemskimi kortikosteroidi (povprečno 3), v zadnjih 12 mesecih, oceno ACQ-6 (Asthma Control Questionnaire 6) 1,5 ali več ob presejanju, izhodiščno zmanjšano pljučno funkcijo (povprečni predvideni forsirani ekspiracijski volumen v 1 sekundi (FEV1) pred bronhodilatatorjem 57,5 %) kljub rednemu zdravljenju z velikim odmerkom inhalacijskega kortikosteroida (ICS - inhaled corticosteroid) (preskušanje 1) oziroma s srednjim do velikim odmerkom ICS (preskušanje 2) ter dolgodelujočim agonistom β (LABA - Long-Acting β-Agonist); vsaj eno dodatno zdravilo za obvladovanje je prejemalo 51 % bolnikov med prvimi oz. 41 % bolnikov med drugimi.
V preskušanje zmanjšanja peroralnih kortikosteroidov (OCS - oral corticosteroid) ZONDA (preskušanje 3) je bilo vključenih 220 bolnikov z astmo (61 % je bilo žensk, povprečna starost je bila 51 let), ki so vsakodnevno prejemali OCS (od 8 do 40 mg na dan, mediano 10 mg) poleg redne uporabe velikega odmerka ICS in LABA z vsaj enim dodatnim zdravilom za obvladovanje vzdrževanja urejenosti astme v 53 % primerov. Preskušanje je obsegalo 8 - tedensko obdobje uvajanja, med katerim so OCS titrirali na najmanjši učinkoviti odmerek, s katerim je bila astma še urejena.
Bolniki so imeli število eozinofilcev v krvi ≥ 150 celic/μl in anamnezo vsaj enega poslabšanja v preteklih 12 mesecih.
V preskušanjih 1, 2 in 3 so uporabljali 2 odmerni shemi, toda priporočeno odmerjanje benralizumaba je na 4 tedne za prve 3 odmerke, pozneje pa na 8 tednov (glejte poglavje 4.2), ker s pogostejšo uporabo niso ugotovili dodatne koristi. Spodaj povzeti rezultati se nanašajo na priporočeno shemo odmerjanja.
Preskušanja poslabšanj
Primarni opazovani dogodek je bil letni delež klinično pomembnih poslabšanj astme pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno število eozinofilcev v krvi ≥ 300 celic/μl in so jemali velik odmerek ICS in LABA. Klinično pomembno poslabšanje astme je bilo opredeljeno kot poslabšanje astme, ki je zahtevalo uporabo peroralnih/sistemskih kortikosteroidov vsaj 3 dni in/ali obisk v ambulanti za nujno pomoč s potrebo po peroralnih/sistemskih kortikosteroidih in/ali sprejem v bolnišnico. Za bolnike na vzdrževalnem zdravljenju z OCS, je bilo poslabšanje opredeljeno kot prehodno povečanje stabilnih peroralnih/sistemskih kortikosteroidov za vsaj 3 dni ali en odmerek depojske injekcije kortikosteroidov.
V obeh preskušanjih so pri bolnikih s številom eozinofilcev v krvi ≥ 300 celic/μl med prejemniki benralizumaba ugotovili značilno manj letnih poslabšanj kot med prejemniki placeba. Poleg tega je sprememba povprečnega FEV1 v primerjavi z izhodiščem pokazala korist že po 4 tednih in korist se je ohranila do konca zdravljenja (preglednica 2).
Zmanjšanje deleža poslabšanj so opažali ne glede na izhodiščno število eozinofilcev, toda naraščajoče izhodiščno število eozinofilcev se je izkazalo kot možen napovednik boljšega odziva na zdravljenje, še zlasti glede FEV1.
Preglednica 2. Rezultati letnega deleža poslabšanj in pljučne funkcije na koncu zdravljenja v preskušanjih 1 in 2 glede na število eozinofilcev| Preskušanje 1 | Preskušanje 2 | |||
| benralizumab | placebo | benralizumab | placebo | |
| Število eozinofilcev v krvi≥ 300 celic/μla | n = 267 | n = 267 | n = 239 | n = 248 |
| Klinično pomembna poslabšanja | ||||
| Delež | 0,74 | 1,52 | 0,73 | 1,01 |
| Razlika | -0,78 | -0,29 | ||
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,49 (0,37; 0,64) | 0,72 (0,54; 0,95) | ||
| Vrednost p | < 0,001 | 0,019 | ||
| FEV1 pred bronhodilatatorjem (l) | ||||
| Povprečna izhodiščna vrednost | 1,660 | 1,654 | 1,758 | 1,815 |
| Izboljšanje od izhodišča | 0,398 | 0,239 | 0,330 | 0,215 |
| Razlika (95 % IZ) | 0,159 (0,068; 0,249) | 0,116 (0,028; 0,204) | ||
| Vrednost p | 0,001 | 0,010 | ||
| Število eozinofilcev v krvi< 300 celic/μlb | n = 131 | n = 140 | n = 125 | n = 122 |
| Klinično pomembna poslabšanja | ||||
| Delež | 1,11 | 1,34 | 0,83 | 1,38 |
| Preskušanje 1 | Preskušanje 2 | |||
| benralizumab | placebo | benralizumab | placebo | |
| Razlika | -0,23 | -0,55 | ||
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,83 (0,59; 1,16) | 0,60 (0,42; 0,86) | ||
| FEV1 pred bronhodilatatorjem (l) | ||||
| Povprečna sprememba | 0,248 | 0,145 | 0,140 | 0,156 |
| Razlika (95 % IZ) | 0,102 (-0,003; 0,208) | -0,015 (-0,127; 0,096) | ||
a. Populacija, z namenom zdravljenja (bolniki na velikem odmerku ICS in s številom eozinofilcev v krvi
≥ 300 celic/μl).
b. Preskušanje ni omogočilo odkrivanja terapevtske razlike pri bolnikih s številom eozinofilcev < 300 celic/μl.
V preskušanjih 1 in 2 skupaj so ugotovili številčno večje zmanjšanje deleža poslabšanj in večje izboljšanje FEV1 z naraščajočim izhodiščnim številom eozinofilcev.
Delež poslabšanj, ki so zahtevala sprejem v bolnišnico in/ali obisk v ambulanti za nujno pomoč je bil v preskušanju 1 med prejemniki benralizumaba 0,09 in med prejemniki placeba 0,25 (razmerje deležev 0,37, 95 % IZ: 0,20; 0,67, p ≤ 0,001), v preskušanju 2 pa med prvimi 0,12 in med drugimi 0,10
(razmerje deležev 1,23, 95 % IZ: 0,64; 2,35, p = 0,538). V preskušanju 2 je bilo dogodkov v terapevtski skupini s placebom premalo, da bi lahko sklepali o poslabšanjih, ki so zahtevala sprejem v bolnišnico ali obisk v ambulanti za nujno pomoč.
Tako v preskušanju 1 kot v preskušanju 2 so se prejemnikom benralizumaba simptomi astme (celotna ocena astme – Total Asthma Score) zmanjšali statistično značilno bolj kot prejemnikom placeba.
Podobno izboljšanje v korist benralizumaba so opažali z vprašalnikoma ACQ-6 in AQLQ(S)+12 (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older) (preglednica 3).
Preglednica 3. Razlika med zdravljenjema v povprečni spremembi celotnih ocen simptomov astme, ACQ-6 in AQLQ(s)+12 ob koncu zdravljenja v primerjavi z izhodiščem – bolniki na velikem odmerku ICS in s številom eozinofilcev v krvi ≥ 300 celic/μl| Preskušanje 1 | Preskušanje 2 | |||
| benralizumab(na = 267) | placebo(na = 267) | benralizumab(na = 239) | placebo(na = 248) | |
| Celotna ocena simptomov astmeb | ||||
| Povprečna izhodiščna vrednost | 2,68 | 2,74 | 2,76 | 2,71 |
| Izboljšanje od izhodišča | -1,30 | -1,04 | -1,40 | -1,16 |
| Razlika (95 % IZ) | -0,25 (-0,45; -0,06) | -0,23 (-0,43; -0,04) | ||
| Vrednost p | 0,012 | 0,019 | ||
| ACQ-6 | ||||
| Povprečna izhodiščna vrednost | 2,81 | 2,90 | 2,80 | 2,75 |
| Izboljšanje od izhodišča | -1,46 | -1,17 | -1,44 | -1,19 |
| Razlika (95 % IZ) | -0,29 (-0,48; -0,10) | -0,25 (-0,44; -0,07) | ||
| Preskušanje 1 | Preskušanje 2 | |||
| benralizumab(na = 267) | placebo(na = 267) | benralizumab(na = 239) | placebo(na = 248) | |
| AQLQ(S)+12 | ||||
| Povprečna izhodiščna vrednost | 3,93 | 3,87 | 3,87 | 3,93 |
| Izboljšanje od izhodišča | 1,56 | 1,26 | 1,56 | 1,31 |
| Razlika (95 % IZ) | 0,30 (0,10; 0,50) | 0,24 (0,04; 0,45) | ||
a. Število bolnikov (n) se rahlo razlikuje zaradi števila bolnikov, za katere so bili podatki na voljo za vsako posamezno spremenljivko. Prikazani so rezultati na podlagi zadnjega razpoložljivega podatka za vsako posamezno spremenljivko.
b. Lestvica simptomov astme: celotna ocena od 0 (najmanj) do 6 (največ); ocena simptomov astme podnevi in ponoči od 0 (najmanj) do 3 (največ) simptomov. Posamezne ocene podnevi in ponoči so bile podobne.
Analize podskupin glede na predhodno anamnezo poslabšanj
Analize podskupin v preskušanju 1 in preskušanju 2 so pokazale, da je anamneza več predhodnih poslabšanj možen napovednik boljšega odziva na zdravljenje. Če te dejavnike upoštevamo same ali v kombinaciji z izhodiščnim številom eozinofilcev, lahko dodatno pomagajo odkriti bolnike, ki bi lahko dosegli večji odziv na zdravljenje z benralizumabom (preglednica 4).
Preglednica 4. Delež poslabšanj in pljučna funkcija (FEV1) na koncu zdravljenja glede na število poslabšanj v preteklem letu – bolniki na velikem odmerku ICS in s številom eozinofilcev v krvi
≥ 300 celic/μl| Preskušanje 1 | Preskušanje 2 | |||
| benralizumab(N = 267) | placebo(N = 267) | benralizumab(N = 239) | placebo(N = 248) | |
| Izhodiščno 2 poslabšanji | ||||
| n | 164 | 149 | 144 | 151 |
| Delež poslabšanj | 0,57 | 1,04 | 0,63 | 0,62 |
| Razlika | -0,47 | 0,01 | ||
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,55 (0,37; 0,80) | 1,01 (0,70; 1,46) | ||
| FEV1 pred bronhodilatatorjem, povprečnasprememba | 0,343 | 0,230 | 0,266 | 0,236 |
| Razlika (95 % IZ) | 0,113 (-0,002; 0,228) | 0,029 (-0,079; 0,137) | ||
| Izhodiščno 3 poslabšanja ali več | ||||
| n | 103 | 118 | 95 | 97 |
| Delež poslabšanj | 0,95 | 2,23 | 0,82 | 1,65 |
| Razlika | -1,28 | -0,84 | ||
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,43 (0,29; 0,63) | 0,49 (0,33; 0,74) | ||
| FEV1 pred bronhodilatatorjem, povprečnasprememba | 0,486 | 0,251 | 0,440 | 0,174 |
| Razlika (95 % IZ) | 0,235 (0,088; 0,382) | 0,265 (0,115; 0,415) | ||
Preskušanji o zmanjšanju odmerka peroralnih kortikosteroidov
S placebom nadzorovana študija ZONDA (preskušanje 3) in odprta študija brez primerjalne skupine PONENTE (preskušanje 6) sta ocenili vpliv benralizumaba na zmanjšanje uporabe vzdrževalnih OCS.
V preskušanju 3 je bil primarni cilj študije odstotek zmanjšanja končnega odmerka OCS (od 24. do 28. tedna) v primerjavi z izhodiščem ob ohranjeni urejenosti astme. Preglednica 5 povzema rezultate preskušanja 3.
Preglednica 5. Vpliv benralizumaba na zmanjšanje odmerka OCS, preskušanje 3| benralizumab (n = 73) | placebo (n = 75) | |
| Wilcoxonov test vsot rangov (primarna metoda analize) | ||
| Mediani % zmanjšanja dnevnega odmerka OCS od izhodišča (95 % IZ) | 75 (60; 88) | 25 (0; 33) |
| Vrednost p Wilcoxonovega testa vsot rangov | < 0,001 | |
| Model sorazmernih obetov (analiza občutljivosti) | ||
| Odstotno zmanjšanje OCS od izhodišča do 28. tedna | ||
| ≥ 90 % zmanjšanje | 27 (37 %) | 9 (12 %) |
| ≥ 75 % zmanjšanje | 37 (51 %) | 15 (20 %) |
| ≥ 50 % zmanjšanje | 48 (66 %) | 28 (37 %) |
| > 0 % zmanjšanje | 58 (79 %) | 40 (53 %) |
| Brez spremembe ali brez zmanjšanja OCS | 15 (21 %) | 35 (47 %) |
| Razmerje obetov (95 % IZ) | 4,12 (2,22; 7,63) | |
| Zmanjšanje dnevnega odmerka OCS na 0 mg na dana | 22 (52 %) | 8 (19 %) |
| Razmerje obetov (95 % IZ) | 4,19 (1,58; 11,12) | |
| Zmanjšanje dnevnega odmerka OCS ≤ 5 mg na dan | 43 (59 %) | 25 (33 %) |
| Razmerje obetov (95 % IZ) | 2,74 (1,41; 5,31) | |
| Delež poslabšanj | 0,54 | 1,83 |
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,30 (0,17; 0,53) | |
| Delež poslabšanj, ki so zahtevala sprejem v bolnišnico oz. obisk v ambulanti za nujno pomoč | 0,02 | 0,32 |
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,07 (0,01; 0,63) | |
a Le bolniki z optimiziranim izhodiščnim odmerkom OCS 12,5 mg ali manj so bili primerni za 100 % zmanjšanje odmerka OCS med študijo.
V preskušanju 3 so ocenili tudi pljučno funkcijo, oceno simptomov astme, vprašalnika ACQ-6 in AQLQ(S)+12; rezultati so bili podobni kot v preskušanjih 1 in 2.
Preskušanje 6 je zajelo 598 odraslih bolnikov s hudo astmo (število eozinofilcev v krvi ≥ 150 celic/µl ob vstopu ali ≥ 300 celic/µl v zadnjih 12 mesecih, če je bilo število ob vstopu v študijo < 150 celic/µl), ki so bili odvisni od peroralnih kortikosteroidov. Primarna opazovana dogodka sta bila delež bolnikov, ki so lahko odpravili uporabo OCS in ohranili urejenost astme, ter delež bolnikov, ki so dosegli končni odmerek OCS manjši ali enak 5 mg in ohranili urejenost astme z upoštevanjem delovanja nadledvičnih žlez. Delež bolnikov, pri katerih so bili vzdrževalni OCS odpravljeni, je bil 62,9 %. Delež bolnikov, ki so dosegli odmerek OCS manjši ali enak 5 mg (in ohranili urejenost astme ter brez omejitev zaradi delovanja nadledvičnih žlez) je bil 81,9 %. Učinki na zmanjšanje OCS so bili podobni, ne glede na število eozinofilcev v krvi ob vstopu v študijo (vključno z bolniki, ki so imeli število eozinofilcev v
krvi < 150 celic/µl), in so se ohranili med dodatnim obdobjem od 24 do 32 tednov. Letni delež poslabšanj v preskušanju 6 je bil primerljiv tistemu v prejšnjih preskušanjih.
Dolgoročno podaljšana preskušanja
Dolgoročno učinkovitost in varnost benralizumaba so ovrednotili v podaljšanem 56-tedenskem preskušanju faze III BORA (preskušanje 4). Preskušanje je zajelo 2123 bolnikov, 2037 odraslih in
86 mladostnikov (starih 12 let ali več), iz preskušanj 1, 2 in 3. Preskušanje 4 je ocenjevalo dolgoročni učinek benralizumaba na letni delež poslabšanj, pljučno funkcijo, ACQ-6, AQLQ(S)+12 in ohranitev zmanjšanja OCS med uporabo 2 shem odmerjanja, proučevanih v predhodnih študijah.
Ob priporočeni odmerni shemi se je zmanjšan letni delež poslabšanj, opažen v predhodnih, s placebom nadzorovanih preskušanjih 1 in 2 (pri bolnikih z izhodiščnim številom eozinofilcev v krvi
≥ 300 celic/µl, ki so uporabljali velike odmerke ICS), ohranil med drugim letom zdravljenja (preglednica 6). Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Fasenra v predhodnih preskušanjih 1 in 2, jih je bilo v podaljšanem preskušanju 4 brez poslabšanj 73 %.
Preglednica 6. Poslabšanja med podaljšanim obdobjem zdravljenjaa| placebob(N = 338) | benralizumab(N = 318) | |||
| Preskušanji 1 in 2 | Preskušanji 1 in2 | Preskušanje 4 | Preskušanja 1, 2in 4c | |
| Delež | 1,23 | 0,65 | 0,48 | 0,56 |
a. Bolniki, ki so vstopili v preskušanje 4 iz predhodnih preskušanj 1 in 2 z izhodiščnim številom eozinofilcev v krvi
≥ 300 celic/µl in so jemali velike odmerke ICS.
b. Bolniki, ki so v preskušanjih 1 in 2 prejemali placebo, so vključeni do konca predhodnega preskušanja (48. teden v preskušanju 1, 56. teden v preskušanju 2).
c. Celotno trajanje zdravljenja: 104-112 tednov.
Podobno ohranitev učinka so med celotnim preskušanjem 4 opažali za pljučno funkcijo, ACQ-6 in AQLQ(S)+12 (preglednica 7).
Preglednica 7. Sprememba pljučne funkcije, ACQ-6 in AQLQ(S)+12a od izhodišča| Preskušanji 1 in 2 izhodiščnob | Preskušanji 1 in 2 ob koncu zdravljenjac | Preskušanje 4 ob koncu zdravljenjad | |
| FEV1 pred bronhodilatatorjem (l) | |||
| n | 318 | 305 | 290 |
| Povprečna izhodiščna vrednost(SD) | 1,741 (0,621) | -- | -- |
| Sprememba od izhodišča (SD)e | -- | 0,343 (0,507) | 0,404 (0,555) |
| ACQ-6 | |||
| n | 318 | 315 | 296 |
| Povprečna izhodiščna vrednost(SD) | 2,74 (0,90) | -- | -- |
| Sprememba od izhodišča (SD)e | -- | -1,44 (1,13) | -1,47 (1,05) |
| AQLQ(S)+12 | |||
| n | 307 | 306 | 287 |
| Povprečna izhodiščna vrednost(SD) | 3,90 (0,99) | -- | -- |
| Sprememba od izhodišča (SD)e | -- | 1,58 (1,23) | 1,61 (1,21) |
n=število bolnikov, ki so na časovni točki imeli podatke. SD=standardni odklon.
a. Izhodiščno število eozinofilcev v krvi ≥ 300 celic/µl in uporaba velikih odmerkov ICS: benralizumab, uporabljen po priporočeni odmerni shemi.
b. Združena analiza izhodišča v preskušanjih 1 in 2 vključuje odrasle in mladostnike.
c. Združena analiza ob koncu zdravljenja v preskušanju 1 (48. teden) in preskušanju 2 (56. teden).
d. Konec zdravljenja v preskušanju 4 je bil 48. teden (zadnja časovna točka za podatke odraslih in mladostnikov).
e. "Izhodiščno" pomeni pred zdravljenjem z benralizumabom v preskušanjih 1 in 2.
Učinkovitost v preskušanju 4 so ovrednotili tudi pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno število eozinofilcev v krvi < 300 celic/µl, in se je skladala z ugotovitvami v preskušanjih 1 in 2.
Ohranjeno zmanjšanje dnevnega odmerka OCS so opažali tudi v podaljšanem preskušanju pri bolnikih, vključenih iz preskušanja 3 (slika 1).
Slika 1. Mediani odstotek zmanjšanja dnevnih OCS skozi čas (preskušanji 3 in 4)abenralizumab 30 mg na 8 tednov
preskušanje 3
preskušanje 4
n =
Mediani odstotek zmanjšanja Tednia. Bolniki iz predhodnega preskušanja 3, ki so nadaljevali zdravljenje z benralizumabom v preskušanju 4. Bolniki so smeli vstopiti v drugo podaljšano preskušanje po vsaj 8 tednih v preskušanju 4, brez dokončanja 56-tedenskega obdobja podaljšanja.
V preskušanju 5, drugi dolgoročno podaljšani varnostni študiji (glejte poglavje 4.8), je bil letni delež poslabšanja (0,47) pri bolnikih, ki so prejemali odobreno shemo odmerjanja, v primerjavi s tistimi o katerih so poročali v predhodnih preskušanjih 1, 2 (0,65) in 4 (0,48).
Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (EGPA)
Učinkovitost benralizumaba so ovrednotili v randomiziranem, dvojno slepem, aktivno nadzorovanem 52-tedenskem kliničnem preskušanju neinferiornosti, pri bolnikih z EGPA, starih 18 let in več. Skupno 140 bolnikov je bilo randomiziranih za prejemanje 30 mg benralizumaba ali 300 mg mepolizumaba, ki so ga dajali subkutano vsake 4 tedne. Vključeni bolniki so imeli v anamnezi recidiv ali neodzivno bolezen in so bili na stabilnem zdravljenju z OCS (OCS; ≥ 7,5 do ≤ 50 mg/dan prednizolona/prednizona), z ali brez stabilnega imunosupresivnega zdravljenja (z izjemo ciklofosfamida). Mediani izhodiščni dnevni odmerek OCS je bil 10 mg in 36 % jih je prejemalo imunosupresivno terapijo. Odmerek OCS je bil zmanjšan po presoji raziskovalca. Bolniki z aktivno EGPA, ki ogroža organe ali z življenje ogrožajočo EGPA, so bili iz preskušanja izključeni.
Remisija
Primarni opazovani dogodek je bil delež preiskovancev v remisiji, opredeljen kot ocena aktivnosti vaskulitisa po Birminghamu (BVAS - Birmingham Vasculitis Activity Score) = 0 (brez aktivnega vaskulitisa) plus odmerek prednizolona/prednizona ≤ 4 mg/dan, tako v 36. kot v 48. tednu. Kot je prikazano v preglednici 8, je benralizumab pokazal neinferiornost glede na mepolizumab za primarni opazovani dogodek. V preglednici 8 so prikazani tudi rezultati za obseg trajanja remisije in komponente remisije.
Preglednica 8. Remisija in komponente remisije pri EGPA| Remisija (OCS ≤ 4 mg/dan +BVAS = 0) | OCS ≤ 4 mg/dan | BVAS = 0 | ||||
| Benraa N = 70 | Mepob N = 70 | Benraa N = 70 | Mepob N = 70 | Benraa N = 70 | Mepob N = 70 | |
| Bolniki v remisiji v 36. in 48. tednu | ||||||
| Bolniki, n (%) c | 40 (58) | 40 (57) | 42 (61) | 41 (58) | 58 (83) | 59 (84) |
| Razlike v stopnji | 1,21 | 2,64 | -1,17 | |||
| remisije (%) c | ||||||
| (95% CI) | (-14,12; 16,53) | (-12,67; 17,95) | (-13,27; 10,94) | |||
| (p-vrednost) | (0,88) d | (0,74) d,e | (0,85) d,e | |||
| Obseg trajanja remisije v 52 tednih, n (%) | ||||||
| 0 tednov f | 9 (13) | 15 (21) | 9 (13) | 12 (17) | 0 | 0 |
| > 0 do < 12 tednov | 13 (19) | 10 (14) | 11 (16) | 12 (17) | 0 | 2 (3) |
| 12 do < 24 tednov | 8 (11) | 8 (11) | 9 (13) | 8 (11) | 2 (3) | 2 (3) |
| 24 do < 36 tednov | 20 (29) | 19 (27) | 19 (27) | 18 (26) | 6 (9) | 7 (10) |
| ≥ 36 tednov | 20 (29) | 18 (26) | 22 (31) | 20 (29) | 62 (89) | 59 (84) |
N=število bolnikov v analizi.
a. Benralizumab (Benra) 30 mg vsake 4 tedne.
b. Mepolizumab (Mepo) 300 mg vsake 4 tedne.
c. Modelu prilagojeni odstotki.
d. Uporablja se za testiranje superiornosti.
e. Ni uradno testirano v vnaprej določenem postopku testiranja množice.
f. V nobenem trenutku ni bila dosežena remisija.
Delež bolnikov, ki so dosegli remisijo v prvih 24. tednih zdravljenja in ostali v remisiji do 52. tedna, je bil 42 % za benralizumab in 37 % za mepolizumab (razlika v stopnji odziva 5,54 %, 95 % IZ: -9,30; 20,37, nominalna p-vrednost 0,46).
Z uporabo alternativne definicije remisije BVAS=0 plus prednizolon/prednizon ≤ 7,5 mg/dan so opazili dosledno učinkovitost med skupinama za te končne točke.
Bolniki so dosegli primarno končno točko remisije v vnaprej določenih demografskih podskupinah in podskupinah z osnovnimi značilnostmi.
Ponovitev (relaps)
Razmerje ogroženosti za čas do prve ponovitve (vaskulitis, astma ali sino-nazalni) je bilo 0,98 (95 % IZ: 0,53; 1,82, nominalna p-vrednost 0,95). Ponovitev so opazili pri 30 % bolnikov, ki so prejemali benralizumab in 30 % bolnikov, ki so prejemali mepolizumab. Na leto preračunana stopnja ponovitve je bila 0,50 pri bolnikih, ki so prejemali benralizumab in 0,49 pri bolnikih, ki so prejemali mepolizumab (razmerje stopenj 1,03, 95 % IZ: 0,56; 1,90, nominalna p-vrednost 0,93). Vrste ponovitve so bile enake pri bolnikih, ki so prejemali benralizumab ali mepolizumab.
Peroralni kortikosteroidi
Povprečni dnevni odmerek OCS med 48. do 52. tednom je predstavljen v preglednici 9. 100 % zmanjšanje odmerka OCS so opazili pri 41 % bolnikov, ki so prejemali benralizumab, v primerjavi s 26 % tistih, ki so prejemali mepolizumab (razlika 15,69 %, 95 % IZ: 0,67; 30,71, nominalna
p-vrednost 0,04).
Preglednica 9. Povprečni dnevni peroralni odmerek kortikosteroida med 48. do 52. tednom v EGPA| Število (%) bolnikov | ||
| Benralizumaba (N = 70) | Mepolizumabb (N = 70) | |
| 0 mg | 29 (41) | 19 (27) |
| > 0 do ≤ 4,0 mg | 19 (27) | 30 (43) |
| > 4,0 do ≤ 7,5 mg | 15 (21) | 13 (19) |
| > 7,5 mg | 7 (10) | 8 (11) |
N=število bolnikov v analizi.
a. Benralizumab 30 mg vsake 4 tedne.
b. Mepolizumab 300 mg vsake 4 tedne.
Vprašalnik za nadzor astme-6 (Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6)
Povprečna sprememba ACQ-6 od izhodišča je bila -0,57 za benralizumab v primerjavi z -0,61 za mepolizumab (razlika 0,05; 95 % IZ: -0,18; 0,27, nominalna p-vrednost 0,67).
Hipereozinofilni sindrom (HES)
Učinkovitost benralizumaba so ovrednotili v 24-tedenskem randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju z vzporednima skupinama pri bolnikih s HES, starih 12 let ali več (ki niso imeli ugotovljivega nehematološkega sekundarnega vzroka). Randomizirano zdravljenje je skupno prejelo 133 bolnikov (129 odraslih in 4 mladostniki), ki so imeli bodisi znake ali simptome izbruha HES bodisi vsaj dva izbruha HES v preteklih 12 mesecih. Ob presejanju so imeli bolniki število eozinofilcev v krvi ≥ 1000 celic/µl in stabilno zdravljenje HES vsaj 4 tedne.
Zdravljenje HES je obsegalo peroralne kortikosteroide, imunosupresivno/citotoksično zdravljenje ali druga simptomatska zdravljenja, povezana s HES. V študijo niso bili vključeni bolniki z aktivnimi, življenje ogrožajočimi manifestacijami HES in bolniki, pozitivni za FIP1L1-PDGFRA-kinazo.
Bolnike so randomizirali ali na 30 mg benralizumaba ali na placebo subkutano na 4 tedne, medtem ko so nadaljevali svoje stabilno zdravljenje HES. Vsi randomizirani bolniki so bili odzivni na kortikosteroide (število eozinofilcev v krvi < 1000 celic/µl) po 2-dnevni uporabi peroralnega kortikosteroida med presejanjem. V preskušanje so bili vključeni trije bolniki z ugotovljenim prekrivanjem EGPA/HES.
Primarni opazovani dogodek je bil čas do prvega izbruha HES; slednji je bil opredeljen kot klinična manifestacija HES ali laboratorijska nepravilnost, ki je povzročila povečanje ali dodatek peroralnega kortikosteroida v odmerku 10 mg/dan ali več za vsaj 2 dneva, povečanje ali dodatek novega citotoksičnega in/ali imunosupresivnega zdravljenja ali pa hospitalizacijo. Zdravljenje z benralizumabom je podaljšalo čas do prvega izbruha HES (slika 2) in je v primerjavi s placebom med obdobjem zdravljenja doseglo značilno, 65-odstotno zmanjšanje tveganja za prvi izbruh (HR: 0,35; 95 % IZ: 0,18; 0,69; p = 0,0024). Poleg tega je bil med 24-tedenskim zdravljenjem delež bolnikov brez izbruhov z benralizumabom večji kot s placebom (81 % in 58 %), izbruhe HES, ki so zahtevali povečanje peroralnih kortikosteroidov, pa je imelo manj bolnikov z benralizumabom kot s placebom (12 [18 %] in 28 [42 %]).
Slika 2. Kaplan-Meierjeva krivulja časa do prvega izbruha HES v primerjavi s placebom Verjetnost za pojav izbruha HES (%)benralizumab placebo
Št. bolnikov, izpostavljenih tveganju: benralizumab
placebo
TedniKljučni sekundarni opazovani dogodki so bili delež bolnikov z izbruhom HES med obdobjem zdravljenja, delež izbruhov HES, čas do prve hematološke ponovitve in sprememba izrazitosti utrujenosti od izhodišča (preglednica 10). Vsi ključni sekundarni opazovani dogodki so bili statistično značilni.
Preglednica 10. Ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti, preskušanje pri HES| Benralizumaba (N = 67) | Placebo (N = 66) | |
| Delež bolnikov, pri katerih se je pojavil izbruh HES | ||
| Bolniki, ki so imeli ≥ 1 izbruh HES ali so se umaknili iz študijeb, n (%) | 15 (22) | 30 (45) |
| Razmerje obetovc (95 % IZ) | 0,31 (0,14; 0,69) | |
| Vrednost p | 0,003 | |
| % relativnega zmanjšanja (relativno tveganje [95 % IZ]) | 52 % (0,48 [0,29; 0,80]) | |
| Delež izbruhov HES | ||
| Delež/leto | 0,41 | 1,23 |
| Razmerje deleževc (95 % IZ) | 0,34 (0,18; 0,63) | |
| Vrednost p | 0,0008 | |
| Čas do prve hematološke ponovitved | ||
| Bolniki s hematološko ponovitvijo, n (%) | 5 (7) | 39 (59) |
| Razmerje ogroženostic (95 % IZ) | 0,08 (0,03; 0,20) | |
| Vrednost p | < 0,0001 | |
| Benralizumaba (N = 67) | Placebo (N = 66) | |
| Sprememba izrazitosti utrujenosti od izhodišča na podlagi lestvice PROMIS Fatiguee | ||
| Absolutna sprememba standardizirane vrednosti T od izhodišča do 24. tedna, povprečje po mNK (95 % IZ) | -8,6 (-10,6; -6,6) | -3,9 (-6,0; -1,8) |
| Razlika v primerjavi s placebom (95 % IZ) | -4,7 (-7,6; -1,8) | |
| Vrednost p | 0,0017 | |
a. Uporaba 30 mg benralizumaba na 4 tedne.
b. Vsi bolniki, ki so se umaknili iz študije, ne da bi se jim pojavil izbruh (placebo, n = 2; benralizumab, n = 2), so bili vključeni v analizo, kot da bi se jim pojavil izbruh.
c. Razmerje obetov, deležev ali ogroženosti < 1 je v korist benralizumaba.
d. Hematološka ponovitev je opredeljena kot število eozinofilcev ≥ 1000 celic/µl.
e. Lestvica PROMIS (Patient Reported Outcomes Measurement Information System) Fatigue Short Form 7a: standardizirana vrednost T (razpon: od 29,4 do 83,2). Zmanjšanje ocene pomeni izboljšanje. Nominalno značilno razliko v utrujenosti med terapevtskima skupinama z benralizumabom in placebom so opažali
4. teden in se je ohranila med celotno študijo.
Imunogenost
V celoti se je odziv s protitelesi proti zdravilu (ADA-anti-drug antibody) med zdravljenjem pojavil pri 107 od 809 (13 %) bolnikov z astmo, ki so prejemali benralizumab v priporočeni odmerni shemi v obdobju od 48 do 56 tednov zdravljenja v preskušanju poslabšanj faze III, nadzorovanega s placebom. Večina protiteles je bila nevtralizirajočih in dolgotrajnih. Protitelesa proti benralizumabu so bila pri bolnikih z visokimi titri ADA povezana z večjim očistkom benralizumaba in povečanjem števila eozinofilcev v krvi v primerjavi z bolniki, ki niso imeli takšnih protiteles; v redkih primerih se je število eozinofilcev v krvi vrnilo na raven pred zdravljenjem. Na podlagi trenutnega spremljanja bolnikov niso ugotovili povezave med ADA ter učinkovitostjo in varnostjo zdravila.
Po drugem letu zdravljenja teh bolnikov z astmo iz preskušanj faze III, nadzorovanih s placebom, so se med zdravljenjem nastala protitelesa na novo pojavila pri dodatnih 18 od 510 (4 %) bolnikov. Na splošno so pri bolnikih, pozitivnih za ADA v predhodnih preskušanjih, med drugim letom zdravljenja titri ostali stabilni ali so se zmanjšali. Dokazov o povezanosti ADA z učinkovitostjo ali varnostjo niso našli.
Pri bolnikih z EGPA se je med aktivnim nadzorovanim 52-tedenskim zdravljenjem faze III, pri 6 od 67 (9 %) bolnikov, zdravljenih z benralizumabom, pojavil odziv ADA na zdravljenje. Pri enem, ADA pozitivnem bolniku, so odkrili aktivnost nevtralizirajočih protiteles.
Med zdravljenjem nastali odziv ADA se je pojavil pri 7 od 66 (11 %) bolnikov s HES, ki so v 3. fazi med 24-tedenskim, s placebom nadzorovanim obdobjem zdravljenja prejemali benralizumab.
Nevtralizirajoča protitelesa so se pojavila pri skupno 2 (3 %) bolnikih v skupini z benralizumabom. Pediatrična populacija
Astma
V preskušanja faze III je bilo vključenih 108 mladostnikov z astmo, starih od 12 do 17 let (preskušanje 1: n = 53, preskušanje 2: n = 55). Od teh jih je 46 prejemalo placebo, 40 benralizumab vsake 4 tedne za 3 odmerke in pozneje vsakih 8 tednov ter 22 benralizumab vsake 4 tedne. V teh preskušanjih je bil delež poslabšanj astme pri bolnikih - mladostnikih, zdravljenih z benralizumabom v priporočeni odmerni shemi 0,70 (n = 40, 95 % IZ: 0,42; 1,18) in 0,41 pri tistih, ki so prejemali placebo (n = 46, 95 % IZ: 0,23; 0,73) [razmerje deležev 1,70, 95 % IZ: 0,78; 3,69].
Mladostniki, stari od 12 do 17 let (n = 86), iz preskušanj 1 in 2 so v preskušanju 4 nadaljevali zdravljenje z benralizumabom do 108 tednov. Učinkovitost in varnost sta se skladali z učinkovitostjo in varnostjo, ugotovljenima v predhodnih preskušanjih.
V odprti, 48-tedenski, nekontrolirani študiji farmakokinetike in farmakodinamike pri majhnem številu pediatričnih bolnikov od 6. do 11. leta starosti (n = 28) z neurejeno hudo astmo je bil obseg zmanjšanja števila eozinofilcev v krvi podoben kot pri odraslih in mladostnikih.
O učinkovitosti pri astmi v pediatrični populaciji ni mogoče sklepati (glejte poglavje 4.2).
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z benralizumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za astmo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (EGPA)
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z benralizumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za EGPA (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Hipereozinofilni sindrom (HES)
V preskušanje 3. faze so bili vključeni 4 mladostniki s HES, stari od 12 do 17 let; 3 mladostniki so prejemali benralizumab, 1 pa placebo na 4 tedne v obdobju 24 tednov. Po en mladostnik v vsaki terapevtski skupini je imel med 24-tedenskim obdobjem zdravljenja izbruh HES.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z benralizumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri HES (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Spodaj navedene farmakokinetične lastnosti benralizumaba temeljijo na analizah populacijske farmakokinetike iz preskušanj astme. Pri bolnikih z astmo je bila farmakokinetika benralizumaba po subkutani uporabi v razponu odmerkov od 2 do 200 mg sorazmerna odmerku.
Absorpcija
Razpolovni čas absorpcije je bil po subkutani uporabi pri bolnikih z astmo 3,5 dneva. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila ocenjena absolutna biološka uporabnost približno 59 % in relativna biološka uporabnost se ni razlikovala glede na to, ali je bilo zdravilo injicirano v trebuh, stegno ali nadlaket.
Porazdelitev
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je za osebo s telesno maso 70 kg centralni volumen porazdelitve benralizumaba 3,1 l in periferni volumen porazdelitve 2,5 l.
Biotransformacija
Benralizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1 in ga razgradijo proteolitični encimi, ki so v telesu široko porazdeljeni in niso omejeni na jetrno tkivo.
Izločanje
V populacijski farmakokinetični analizi je imel benralizumab linearno farmakokinetiko in ni bilo znakov, da bi odstranjevanje potekalo preko ciljnega receptorja. Ocenjeni sistemski očistek (CL)
benralizumaba je bil 0,29 l/dan. Pri bolnikih z EGPA in HES je bil modelno ocenjen sistemski očistek približno 0,22 l/dan. Po subkutani uporabi je bil razpolovni čas izločanja približno 15,5 dni.
Posebne skupine bolnikov
Starejši (stari ≥ 65 let)
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost ni vplivala na očistek benralizumaba. Toda za bolnike, starejše od 75 let, podatkov ni.
Pediatrična populacija
Glede na populacijsko farmakokinetično analizo in podatke klinične študije se je farmakokinetika benralizumaba pri otrocih in mladostnikih od 6. do 17. leta starosti z astmo, ob ustreznem upoštevanju telesne mase, skladala s farmakokinetiko benralizumaba pri odraslih (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika benralizumaba pri mladostnikih s HES, starih od 12 do 17 let (n = 3), dopolnjena z modeliranjem in simulacijo, je bila na splošno skladna s farmakokinetiko pri odraslih (glejte poglavje 4.2).
Spol, rasa
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala, da bi spol in rasa pomembno vplivala na očistek benralizumaba.
Okvara ledvic
Formalnih kliničnih študij za ugotavljanje učinka okvare ledvic na farmakokinetiko benralizumaba niso izvedli. Glede na populacijsko farmakokinetično analizo je bil očistek benralizumaba pri osebah z očistkom kreatinina med 30 in 80 ml/min podoben kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic.
Podatkov za bolnike z očistkom kreatinina manj kot 30 ml/min je malo, vendar se benralizumab ne odstranjuje skozi ledvica.
Okvara jeter
Formalnih kliničnih študij za proučitev vpliva okvare jeter na benralizumab niso izvedli. Monoklonska protitelesa IgG se ne odstranjujejo v prvi vrsti po jetrni poti in ni pričakovati, da bi spremenjeno delovanje jeter vplivalo na očistek benralizumaba. Glede na populacijsko farmakokinetično analizo, izhodiščne vrednosti bioloških označevalcev delovanja jeter (ALT, AST in bilirubin) niso imele klinično pomembnega učinka na očistek benralizumaba.
Medsebojno delovanje
Glede na populacijsko farmakokinetično analizo pogosto sočasno uporabljena zdravila (montelukast, paracetamol, zaviralci protonske črpalke, makrolidi in teofilin/aminofilin) pri bolnikih z astmo niso vplivala na očistek benralizumaba.
Farmacevtski podatki - Fasenra 30 mg
histidin (za prilagoditev pH)
histidinijev klorid monohidrat (za prilagoditev pH) trehaloza dihidrat
polisorbat 20 (E432) voda za injekcije
Shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C).
Zdravilo Fasenra je lahko shranjeno na sobni temperaturi do 25 °C največ 14 dni. Ko zdravilo Fasenra vzamete iz hladilnika, ga je treba uporabiti v 14 dneh ali ga zavreči.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Ne zamrzujte. Ne pretresajte. Ne izpostavljajte vročini.
Napolnjena injekcijska brizga
En mililiter raztopine v brizgi za enkratno uporabo iz stekla tipa I, z nameščeno 1/2-colsko iglo (12,7 mm) debeline 29 G iz nerjavečega jekla, s togim varovalom igle in s FluroTecom prekritim batnim zamaškom. Napolnjena injekcijska brizga je sestavljena iz varovala igle, držala za prste in potisnega bata.
Pakiranje vsebuje 1 napolnjeno injekcijsko brizgo. Napolnjen injekcijski peresnik
En mililiter raztopine v brizgi za enkratno uporabo iz stekla tipa I, z nameščeno 1/2-colsko iglo (12,7 mm) debeline 29 G iz nerjavečega jekla, s togim varovalom igle in s FluroTecom prekritim batnim zamaškom. Napolnjeni injekcijski peresnik sestavljata brizga in ročni, mehanski (vzmetni) pripomoček za injiciranje.
Pakiranje vsebuje 1 napolnjen injekcijski peresnik.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Pred uporabo pustite, da napolnjena injekcijska brizga ali napolnjen injekcijski peresnik dosežeta sobno temperaturo 20 °C do 25 °C tako, da pustite škatlo stati izven hladilnika približno 30 minut.
Pred injiciranjem zdravilo Fasenra vizualno preglejte in se prepričajte, da ne vsebuje delcev in ni spremenjene barve. Zdravilo Fasenra je bistro do opalescentno, brezbarvno do rumeno in lahko vsebuje prosojne oziroma bele ali skoraj bele delce. Ne uporabite zdravila Fasenra, če je tekočina motna, spremenjene barve, vsebuje velike delce ali delce tuje snovi.
Dodatne informacije in navodila za pripravo in dajanje zdravila Fasenra z napolnjeno injekcijsko brizgo ali napolnjenim injekcijskim peresnikom so podane v priloženem navodilu za uporabo in "Navodilih za uporabo zdravila".
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.