Takrolimus Accord 5 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Takrolimus 5 mg
Preprečevanje zavrnitve presadka pri prejemnikih alotransplantata jeter, ledvic ali srca. Zdravljenje zavrnitve alotransplantata, odporne proti terapiji z drugimi imunosupresivi.
Zdravljenje z zdravilom Takrolimus Accord mora natančno nadzorovati ustrezno usposobljeno in opremljeno osebje. Samo zdravniki, izkušeni v imunosupresivnem zdravljenju in vodenju bolnikov s presadki, smejo predpisovati to zdravilo in spreminjati imunosupresivno zdravljenje.
Nepazljiva, nenamerna ali nenadzorovana zamenjava farmacevtskih oblik zdravil s takrolimusom, s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem, ni varna. Takšna zamenjava lahko povzroči zavrnitev presadka ali povečanje pojavnosti neželenih učinkov, vključno z zmanjšano ali čezmerno imunosupresijo, zaradi klinično pomembnih razlik v sistemski izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki morajo ves čas jemati zdravilo s takrolimusom v isti farmacevtski obliki z odgovarjajočim dnevnim režimom odmerjanja; sprememba farmacevtske oblike zdravila ali režima odmerjanja lahko poteka le pod strogim nadzorom zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Po prehodu na katerokoli drugo farmacevtsko obliko je potrebno spremljati koncentracijo zdravila v telesu ter prilagoditi odmerek, da bi tako zagotovili ustrezno sistemsko izpostavljenost takrolimusu.
Splošne opombe
Spodaj navedeni priporočeni začetni odmerki so namenjeni le kot smernice. Odmerjanje takrolimusa mora temeljiti predvsem na klinični oceni zavrnitve presadka in prenašanja pri vsakem bolniku posebej; v dodatno pomoč je spremljanje koncentracije v krvi (za priporočene ciljne najnižje koncentracije v polni krvi glejte v nadaljevanju). Če opazite klinične znake zavrnitve presadka, je treba razmisliti o spremembi imunosupresivne sheme zdravljenja.
Takrolimus je mogoče uporabljati intravensko ali peroralno. Na splošno se lahko odmerjanje začne peroralno; če je potrebno, je mogoče v vodi suspendirano vsebino kapsule aplicirati po nazogastrični sondi.
V začetnem obdobju po kirurškem posegu se takrolimus rutinsko uporablja skupaj z drugimi imunosupresivnimi zdravili. Odmerek takrolimusa se lahko razlikuje glede na izbrano imunosupresivno shemo zdravljenja.
Način uporabe
Peroralni dnevni odmerek je priporočljivo dati v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Bolnik mora kapsule zaužiti takoj, ko jih vzame iz pretisnega omota. Kapsule je treba pogoltniti s tekočino (najbolje z vodo).
Da bi dosegli največjo absorpcijo, je kapsule praviloma treba dati na prazen želodec ali vsaj 1 uro pred jedjo oz. 2 do 3 ure po jedi (glejte poglavje 5.2).
Trajanje zdravljenja
Za preprečitev zavrnitve presadka je treba imunosupresijo vzdrževati, zato trajanja peroralnega zdravljenja ni mogoče omejiti.
Priporočila za odmerjanje – presaditev jeter
Preprečevanje zavrnitve presadka – odrasli
Peroralno zdravljenje s takrolimusom je treba začeti z odmerkom od 0,10 do 0,20 mg/kg/dan v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Začeti je treba približno 12 ur po zaključku kirurškega posega.
Če peroralna uporaba zaradi bolnikovega kliničnega stanja ni mogoča, je treba zdravljenje začeti intravensko z 0,01 do 0,05 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.
Preprečevanje zavrnitve presadka – otroci
Začetni peroralni odmerek 0,30 mg/kg/dan je treba uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Če bolnikovo klinično stanje preprečuje peroralno uporabo, je treba začetni intravenski odmerek 0,05 mg/kg/dan uporabiti v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.
Prilagoditev odmerka med obdobjem po presaditvi pri odraslih in otrocih
Odmerki takrolimusa se med obdobjem po presaditvi ponavadi zmanjšajo. V nekaterih primerih je mogoče sočasno imunosupresivno terapijo opustiti, kar pomeni prehod na monoterapijo s takrolimusom. Potransplantacijsko izboljšanje bolnikovega stanja lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in potrebne utegnejo biti dodatne prilagoditve odmerka.
Zdravljenje zavrnitve – odrasli in otroci
Za obvladovanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in kratke cikluse mono-/poliklonskih protiteles. Če se pojavijo znaki toksičnosti (npr. izrazite neželene reakcije – glejte poglavje 4.8), utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka takrolimusa.
Pri prehodu na zdravljenje s takrolimusom je treba zdravljenje začeti z začetnim peroralnim odmerkom, priporočenim za primarno imunosupresijo.
Za informacije o prehodu s ciklosporina na zdravljenje s takrolimusom glejte poglavje "Prilagoditve odmerjanja pri specifičnih populacijah bolnikov".
Priporočila za odmerjanje – presaditev ledvice
Preprečevanje zavrnitve presadka – odrasli
Peroralno zdravljenje s takrolimusom je treba začeti z odmerkom od 0,20 do 0,30 mg/kg/dan v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Zdravljenje se mora začeti v 24 urah po zaključku kirurškega posega.
Če peroralna uporaba zaradi bolnikovega kliničnega stanja ni mogoča, je treba zdravljenje začeti intravensko z 0,05 do 0,10 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.
Preprečevanje zavrnitve presadka – otroci
Začetni peroralni odmerek 0,30 mg/kg/dan je treba uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer). Če bolnikovo klinično stanje preprečuje peroralno uporabo, je treba začetni intravenski odmerek od 0,075 do 0,100 mg/kg/dan uporabiti v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.
Prilagoditev odmerka med obdobjem po presaditvi pri odraslih in otrocih
Odmerke takrolimusa se med obdobjem po presaditvi običajno zmanjša. V nekaterih primerih je mogoče sočasno imunosupresivno terapijo opustiti, kar pomeni prehod na dvojno terapijo, ki temelji na takrolimusu. Izboljšanje bolnikovega stanja po presaditvi lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in morda bodo potrebne dodatne prilagoditve odmerka.
Zdravljenje zavrnitve – odrasli in otroci
Za obvladovanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in kratke cikluse mono-/poliklonskih protiteles. Če se pojavijo znaki toksičnosti (npr. izrazite neželene reakcije – glejte poglavje 4.8), utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka takrolimusa.
Pri prehodu na zdravljenje s takrolimusom je treba zdravljenje začeti z začetnim peroralnim odmerkom, priporočenim za primarno imunosupresijo.
Za informacije o prehodu s ciklosporina na zdravljenje z zdravilom Takrolimus Accord glejte poglavje "Prilagoditve odmerjanja pri specifičnih populacijah bolnikov".
Priporočila za odmerjanje – presaditev srca
Preprečevanje zavrnitve presadka – odrasli
Takrolimus je mogoče uporabiti z indukcijo protiteles (kar omogoča odlog začetka zdravljenja s takrolimusom), ali pa pri klinično stabilnih bolnikih brez indukcije protiteles.
Po indukciji protiteles je treba peroralno zdravljenje s takrolimusom začeti z odmerkom 0,075 mg/kg/dan, razdeljenim na dva odmerka (npr. zjutraj in zvečer). Dajanje zdravila se mora začeti v 5 dneh po zaključku kirurškega posega, čim se bolnikovo stanje stabilizira. Če peroralna uporaba zaradi bolnikovega kliničnega stanja ni mogoča, je treba zdravljenje začeti intravensko z 0,01 do 0,02 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije.
Poročali so o alternativnem načinu, pri katerem so peroralno obliko takrolimusa uporabili v 12 urah po presaditvi. Ta način je pridržan za bolnike brez motnje v delovanju organov (npr. motenega delovanja ledvic). V takšnem primeru so uporabili začetni peroralni odmerek takrolimusa od 2 do 4 mg na dan v kombinaciji z mofetilmikofenolatom in kortikosteroidi ali v kombinaciji s sirolimusom in kortikosteroidi.
Preprečevanje zavrnitve presadka – otroci
Pri pediatričnih bolnikih so takrolimus po presaditvi srca uporabljali z indukcijo protiteles (ali brez nje).
Pri bolnikih brez indukcije protiteles je v primeru, da se zdravljenje s takrolimusom začne intravensko, priporočeni začetni odmerek od 0,03 do 0,05 mg/kg/dan v obliki neprekinjene 24-urne infuzije, s ciljem doseči koncentracijo takrolimusa v polni krvi od 15 do 25 ng/ml. Bolniki morajo preiti na peroralno terapijo, čim je to klinično izvedljivo. Prvi odmerek peroralnega zdravljenja mora biti 0,30 mg/kg/dan, s tem zdravljenjem pa je treba začeti od 8 do 12 ur po prekinitvi intravenskega zdravljenja.
Če se zdravljenje s takrolimusom po indukciji protiteles začne peroralno, je priporočeni začetni odmerek od 0,10 do 0,30 mg/kg/dan, uporabljen v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).
Prilagoditev odmerka med obdobjem po presaditvi pri odraslih in otrocih
Odmerki takrolimusa se med obdobjem po presaditvi ponavadi zmanjšajo. Izboljšanje bolnikovega stanja po presaditvi lahko spremeni farmakokinetiko takrolimusa in potrebne utegnejo biti dodatne prilagoditve odmerka.
Zdravljenje zavrnitve – odrasli in otroci
Za obvladovanje zavrnitvenih epizod so uporabljali večje odmerke takrolimusa, dodatno zdravljenje s kortikosteroidi in kratke cikluse mono-/poliklonskih protiteles.
Pri odraslih bolnikih, ki preidejo na zdravljenje s takrolimusom, je treba začetni peroralni odmerek 0,15 mg/kg/dan uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).
Pri pediatričnih bolnikih, ki preidejo na zdravljenje s takrolimusom, je treba začetni peroralni odmerek od 0,20 do 0,30 mg/kg/dan uporabiti v dveh deljenih odmerkih (npr. zjutraj in zvečer).
Za informacije o prehodu z zdravljenja s ciklosporinom na zdravljenje s takrolimusom glejte poglavje "Prilagoditve odmerjanja pri specifičnih populacijah bolnikov".
Priporočila za odmerjanje – zdravljenje zavrnitve, drugi alotransplantanti
Priporočila odmerjanja pri presaditvah pljuč, trebušne slinavke in črevesa temeljijo na omejenih podatkih prospektivnih kliničnih preskušanj. Pri bolnikih po presaditvi pljuč so takrolimus uporabljali v začetnem peroralnem odmerku od 0,10 do 0,15 mg/kg/dan, pri bolnikih po presaditvi trebušne slinavke, v začetnem peroralnem odmerku 0,2 mg/kg/dan, pri bolnikih, po presaditvi črevesa, pa v začetnem peroralnem odmerku 0,3 mg/kg/dan.
Prilagoditve odmerjanja pri specifičnih populacijah bolnikov
Rasa
V primerjavi z belci bodo pri črnih bolnikih morda potrebni višji odmerki takrolimusa, da se dosežejo podobne najnižje vrednosti.
Spol
Ni dokazov, da bi moral biti odmerek pri moških in ženskah različen za doseganje podobnih najnižjih vrednosti.
Bolniki z okvaro jeter
Za ohranitev najnižjih koncentracij v krvi znotraj priporočenega ciljnega območja bo pri bolnikih s hudo okvaro jeter morda potrebno zmanjšanje odmerka.
Bolniki z okvaro ledvic
Delovanje ledvic ne vpliva na farmakokinetiko takrolimusa, zato prilagoditev odmerka načeloma ni potrebna. Vendar je zaradi nefrotoksičnega potenciala takrolimusa priporočljivo skrbno nadziranje delovanja ledvic (vključno z rednim določanjem koncentracije kreatinina v serumu, izračunavanjem očistka kreatinina in nadziranjem izločanja urina).
Pediatrični bolniki
Pri pediatričnih bolnikih so za doseganje podobnih koncentracij v krvi kot pri odraslih na splošno potrebni 1,5- do 2-krat večji odmerki, kot so odmerki za odrasle.
Starejši bolniki
Trenutno ni na voljno nobenih dokazov, da bi bila pri starejših bolnikih potrebna prilagoditev odmerjanja.
Prehod s ciklosporina
Pri prehodu s ciklosporinskega zdravljenja na zdravljenje s takrolimusom je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Zdravljenje s takrolimusom je treba začeti upoštevaje koncentracijo ciklosporina v krvi in bolnikovo klinično stanje. Če je koncentracija ciklosporina v krvi zvišana, je treba uporabo zdravila odložiti. V praksi so zdravljenje s takrolimusom začenjali od 12 do 24 ur po prekinitvi ciklosporina. Koncentracijo ciklosporina v krvi je treba nadzirati tudi po prehodu, ker lahko vpliva na očistek ciklosporina.
Priporočila za ciljno najnižjo koncentracijo v polni krvi
Odmerjanje mora v prvi vrsti temeljiti na klinični oceni zavrnitve presadka in prenašanja zdravila vsakega posameznega bolnika.
Kot pomoč za optimizacijo odmerjanja je na voljo več imunskih preskusov za določanje koncentracije takrolimusa v polni krvi, vključno s semiavtomatičnim encimskim imunskim preskusom z mikrodelci (MEIA). V literaturi objavljene koncentracije ter individualne vrednosti v klinični praksi je treba primerjati previdno in ob poznavanju uporabljenih metod. V klinični praksi se za nadziranje koncentracij v polni krvi trenutno uporabljajo metode imunskega preskusa.
V obdobju po presaditvi je treba nadzorovati najnižjo koncentracijo takrolimusa v krvi. Med peroralno uporabo je treba vzorce za določitev najnižje koncentracije vzeti približno 12 ur po uporabi zdravila, tik pred naslednjim odmerkom. Pogostnost nadziranja koncentracije v krvi mora temeljiti na kliničnih potrebah. Takrolimus je zdravilo z majhnim očistkom, zato lahko po prilagoditvi odmerne sheme mine več dni, preden so spremembe koncentracije v krvi opazne. Najnižje koncentracije v krvi je treba med zgodnjim obdobjem po presaditvi nadzirati približno dvakrat na teden in potem redno med vzdrževalnim zdravljenjem. Najnižje koncentracije takrolimusa v krvi je treba nadzirati tudi po prilagoditvi odmerka, spremembah imunosupresivne sheme ali po sočasni uporabi snovi, ki lahko spremenijo koncentracijo takrolimusa v polni krvi (glejte poglavje 4.5).
Analiza klinične študije kaže, da je mogoče večino bolnikov uspešno voditi, če je najnižja koncentracija takrolimusa v krvi vzdrževana pod 20 ng/ml. Pri interpretaciji koncentracije v polni krvi je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje.
V klinični praksi so bile najnižje koncentracije v polni krvi v zgodnjem obdobju po presaditvi pri prejemnikih presadkov jeter na splošno v razponu od 5 do 20 ng/ml, pri prejemnikih presadkov ledvic ali srca pa v razponu od 10 do 20 ng/ml. Pozneje, med vzdrževalnim zdravljenjem, so bile koncentracije v krvi pri prejemnikih presadkov jeter, ledvic ali srca na splošno v razponu od 5 do 15 ng/ml.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, druge makrolide ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Spremljanje v obdobju po presaditvi
V začetnem obdobju po presaditvi je treba rutinsko nadzirati naslednje parametre: krvni tlak, EKG, nevrološko stanje in stanje vida, koncentracijo glukoze v krvi na tešče, elektrolite (zlasti kalij), parametre delovanja jeter in ledvic, hematološke parametre, koagulacijske vrednosti in koncentracijo beljakovin v plazmi. Če se opazi klinično pomembne spremembe, je treba razmisliti o prilagoditvi imunosupresivne sheme.
Napake pri zdravljenju
Opazili so primere napak pri zdravljenju, vključno z nepazljivo, nenamerno ali nenadzorovano zamenjavo farmacevtskih oblik takrolimusa s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem. To je imelo za posledico resne neželene učinke, vključno z zavrnitvijo presadka, ali druge neželene učinke, ki bi lahko bili posledica ali premajhne ali prevelike izpostavljenosti takrolimusu. Bolniki morajo ves čas jemati eno farmacevtsko obliko takeolimusa z ustreznim dnevnim režimom odmerjanja; sprememba farmacevtske oblike zdravila ali režima odmerjanja lahko poteka le pod strogim nadzorom zdravnika specialista za zdravljenje bolnikov s presadki (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Zeliščni pripravki
Med jemanjem takrolimusa bolniki ne smejo uporabljati zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum) in drugih zeliščnih pripravkov. Obstaja namreč nevarnost za medsebojno delovanje, ki vodi do znižanja koncentracije takrolimusa v krvi in zmanjša klinični učinek takrolimusa (glejte poglavje 4.5).
Driska
Ker se lahko koncentracije takrolimusa v krvi med epizodami driske močno spremenijo, je med takšnimi obdobji priporočljivo dodatno nadziranje koncentracij takrolimusa.
Ciklosporin
Kombinirani uporabi ciklosporina in takrolimusa se je treba izogibati; pri bolnikih, ki so prej dobivali ciklosporin, je treba takrolimus uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Bolezni srca
V redkih primerih so opazili ventrikularno hipertrofijo ali hipertrofijo septuma, ki sta bili opisani kot kardiomiopatije. Večina primerov je bila reverzibilnih, pojavljali pa so se predvsem pri otrocih, ki so imeli najnižjo koncentracijo takrolimusa v krvi veliko višjo od priporočenih najvišjih ravni. Drugi dejavniki, za katere je bilo ugotovljeno, da povečujejo tveganje za te klinične motnje, so bili obstoječe bolezni srca, jemanje kortikosteroidov, hipertenzija, moteno delovanje ledvic ali jeter, okužbe, preobremenitev s tekočino in edemi. Glede na to je treba zelo ogrožene bolnike, zlasti majhne otroke in tiste bolnike, ki prejemajo precejšnje odmerke imunosupresivov, nadzorovati s preiskavami, kot sta ehokardiografija ali EKG, in sicer pred presaditvijo in po njej (npr. na začetku po 3 mesecih in potem pri 9–12 mesecih). Če se pojavijo nenormalnosti, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka takrolimusa ali o prehodu na drugo imunosupresivno zdravilo. Takrolimus lahko podaljša interval QT, vendar za zdaj ni prepričljivih dokazov za to, da bi povzročal torsades de pointes. Previdnost je potrebna pri bolnikih, pri katerih je bil ugotovljen prirojeni sindrom dolgega QT ali pa obstaja sum na to.
Z EBV povezane limfoproliferativne bolezni
Med zdravljenjem s takrolimusom so poročali o pojavu z EBV povezanih limfoproliferativnih bolezni. Bolniki, ki preidejo na zdravljenje s takrolimusom, sočasno ne smejo prejemati antilimfocitnega zdravljenja. Poročali so, da limfoproliferativne bolezni bolj ogrožajo zelo mlade (< 2 leti), EBV-VCA-negativne otroke. Pri takšnih bolnikih je zato treba pred začetkom zdravljenja s takrolimusom opraviti serologijo glede EBV-VCA. Med zdravljenjem je priporočljivo natančno nadziranje z EBV-PCR. Izid EBV-PCR je lahko pozitiven še več mesecev in sam po sebi ne nakazuje limfoproliferativne bolezni ali limfoma.
Posteriorni reverzibilni encefalopatični sindrom
Poročali so, da je pri bolnikih, ki se zdravijo s takrolimusom, prišlo do razvoja posteriornega reverzibilnega encefalopatičnega sindroma ("posterior reversible encephalopathy syndrome" (PRES)). Če se pri bolnikih, ki prejemajo takrolimus, pojavijo znaki, ki kažejo na PRES, kot so glavobol, spremenjeno duševno stanje, epileptični napadi in motnje vida, je treba opraviti radiološko slikanje (npr. MRI=magnetna resonanca). Če se ugotovi prisotnost PRES, je potreben ustrezen nadzor krvnega tlaka ter takojšnja prekinitev sistemske uporabe takrolimusa. Večina bolnikov si po uvedbi ustreznih ukrepov popolnoma opomore.
Čista aplazija rdečih krvnih celic
Pri bolnikih, zdravljenih s takrolimusom, so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA – pure red cell aplasia). Pri vseh bolnikih so bili prisotni dejavniki tveganja za PRCA, kot je okužba s parvovirusom B19, osnovna bolezen ali sočasno zdravljenje, povezano s PRCA.
Tveganje za pojav oportunističnih okužb
Pri bolnikih, ki se zdravijo z imunosupresivnimi zdravili, vključno s takrolimusom, obstaja večje tveganje za pojav oportunističnih okužb (bakterijskih, glivičnih, virusnih in protozojskih). Med temi stanji sta tudi z virusom BK povezana nefropatija in z virusom JC povezana progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML). Te okužbe so pogosto povezane z visoko skupno obremenitvijo z imunosupresivi in lahko vodijo do resnih ali smrtno nevarnih stanj, kar morajo zdravniki upoštevati pri diferencialni diagnostiki pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom s slabim delovanjem ledvic ali nevrološkimi simptomi.
Fotosenzibilnost
Tako kot pri drugih imunosupresivnih sredstvih je zaradi potencialnega tveganja za pojav malignih kožnih sprememb treba izpostavljenost sončni in ultravijolični svetlobi omejiti: bolniki naj nosijo varovalna oblačila in naj uporablja sredstvo za sončenje z visokim zaščitnim faktorjem.
Drugo
Tako kot pri drugih močnih imunosupresivih tudi pri tem zdravilu tveganje za nastanek sekundarnega raka ni znano (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki so uporabljali zdravilo Takrolimus Accord, so opazili alergijske in anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo Takrolimus Accord trde kapsule vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, tj. zdravilo je v bistvu "brez natrija".
Presnovne interakcije
Presnavljanje sistemsko razpoložljivega takrolimusa poteka z jetrnim encimom CYP3A4. Obstajajo tudi dokazi o gastrointestinalni presnovi s CYP3A4 v črevesni steni. Sočasna uporaba zdravil ali zeliščnih pripravkov, za katere je znano, da zavirajo ali inducirajo CYP3A4, lahko vpliva na presnavljanje takrolimusa in poveča ali zmanjša njegove koncentracije v krvi. Zato je koncentracije takrolimusa v krvi priporočljivo preverjati, kadar se sočasno uporabljajo učinkovine, ki lahko spremenijo presnovo CYP3A in odmerek takrolimusa ustrezno prilagoditi, da bi izpostavljenost takrolimusu ohranili približno na enaki ravni (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Zaviralci presnove
Klinično je ugotovljeno, da koncentracijo takrolimusa v krvi zvišujejo naslednje snovi:
Močne interakcije so opazili z antimikotiki, kot so ketokonazol, flukonazol, itrakonazol in vorikonazol, makrolidnim antibiotikom eritromicinom in zaviralci proteaz virusa HIV (npr. ritonavir). Sočasna uporaba teh učinkovin pri skoraj vseh bolnikih lahko zahteva zmanjšanje odmerka takrolimusa.
Šibkejše interakcije so opažali s klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinom, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolom in nefazodonom.
In vitro so se kot možni zaviralci presnove takrolimusa izkazale naslednje snovi: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen, troleandomicin.
Poročali so, da grenivkin sok poveča koncentracijo takrolimusa v krvi, zato se je treba pitju grenivkinega soka izogibati.
Lansoprazol in ciklosporin lahko potencialno zavirata presnovo takrolimusa s CYP3A4 in s tem povečata koncentracijo takrolimusa v celotni krvi.
Induktorji presnove
Klinično je bilo ugotovljeno, da koncentracijo takrolimusa v krvi zmanjšujejo naslednje snovi:
Močne interakcije so opažali z rifampicinom, fenitoinom ali šentjanževko (Hypericum perforatum), zato bi lahko bilo potrebno v takšnem primeru odmerek takrolimusa skoraj pri vseh bolnikih povečati. Klinično pomembne interakcije so opažali tudi s fenobarbitalom. Dokazano je, da vzdrževalni odmerki kortikosteroidov zmanjšajo koncentracijo takrolimusa v krvi.
Veliki odmerki prednizolona ali metilprednizolona, uporabljeni za zdravljenje akutne zavrnitve presadka, lahko koncentracijo takrolimusa v krvi povečajo ali zmanjšajo.
Karbamazepin, metamizol in izoniazid lahko zmanjšajo koncentracije takrolimusa. Vpliv takrolimusa na presnovo drugih zdravil
Takrolimus je znan zaviralec CYP3A4, zato lahko njegova sočasna uporaba z zdravili, za katere je znano, da se presnavljajo s CYP3A4, vpliva na presnovo takšnih zdravil.
Ob sočasni uporabi takrolimusa se razpolovni čas ciklosporina podaljša. Poleg tega se lahko pojavijo sinergistični/aditivni nefrotoksični učinki. Zato kombinirana uporaba ciklosporina in takrolimusa ni priporočljiva; pri bolnikih, ki so predhodno dobivali ciklosporin, pa je treba takrolimus uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Dokazano je, da takrolimus povečuje koncentracijo fenitoina v krvi.
Takrolimus lahko zmanjša očistek steroidnih kontraceptivov in tako povzroči večjo izpostavljenost hormonom. Zato je pri odločanju za kontracepcijsko zaščito potrebna posebna previdnost.
O medsebojnih delovanjih med takrolimusom in statini je na voljo malo podatkov. Podatki, ki so na voljo, kažejo, da sočasna uporaba takrolimusa v glavnem ne spremeni farmakokinetike statinov.
Podatki, dobljeni pri živalih so pokazali, da bi takrolimus lahko zmanjšal očistek in podaljšal razpolovni čas pentobarbitala in fenazona.
Druga medsebojna delovanja, ki so povzročila klinično škodljive učinke
Sočasna uporaba takrolimusa z zdravili z nefrotoksičnimi ali nevrotoksičnimi učinki (kot so npr. aminoglikozidi, zaviralci giraze, vankomicin, sulfametoksazol+trimetoprim, nesteroidna protivnetna zdravila, ganciklovir ali aciklovir) lahko poveča te učinke.
Povečano nefrotoksičnost so opažali po uporabi amfotericina B in ibuprofena skupaj s takrolimusom.
Zdravljenje s takrolimusom je lahko povezano s hiperkaliemijo, oziroma lahko poveča že obstoječo hiperkaliemijo. Zato se je treba izogibati večjemu vnosu kalija in uporabi diuretikov, ki varčujejo s kalijem (npr. amilorid, triamteren ali spironolakton).
Imunosupresivi lahko vplivajo na odziv na cepljenje, zato je cepljenje med zdravljenjem s takrolimusom lahko manj učinkovito. Izogibati se je treba uporabi živih oslabljenih cepiv.
Vezava na beljakovine
Takrolimus se izdatno veže na beljakovine v plazmi. Upoštevati je treba možnost medsebojnih delovanj z drugimi zdravili, ki imajo veliko afiniteto za beljakovine v plazmi (npr. nesteroidna protivnetna zdravila, peroralni antikoagulanti ali peroralni antidiabetiki).
Podatki pri ljudeh kažejo, da takrolimus prehaja skozi placento. Omejeni podatki, dobljeni pri prejemnicah presajenih organov ne kažejo, da bi med zdravljenjem s takrolimusom obstajalo večje tveganje za pojav neželenih učinkov, ki bi vplivali na potek in izid nosečnosti v primerjavi z drugimi imunosupresivnimi zdravili.
Kljub temu pa so poročali o primerih spontanih splavov. Doslej ni na voljo drugih pomembnih epidemioloških podatkov. Ker je terapija potrebna, pride takrolimus lahko v poštev tudi pri nosečnicah, če ni varnejše alternative in če pričakovana korist opravičuje možno tveganje za plod. V primeru izpostavljenosti in utero je novorojenčka priporočljivo nadzorovati glede pojava možnih neželenih učinkov takrolimusa (zlasti učinki na ledvice). Obstaja tveganje za prezgodnji porod (< 37 tednov) in za hiperkaliemijo pri novorojenčku, ki pa se normalizira sama od sebe.
Pri podganah in kuncih je takrolimus povzročal toksične učinke na zarodek oziroma plod v odmerkih, ki so imeli toksične učinke pri materah (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Podatki pri ljudeh kažejo, da se takrolimus izloča v materino mleko. Ker ni mogoče izključiti škodljivih učinkov na novorojenčka, ženske med uporabo takrolimusa ne smejo dojiti.
Plodnost
Pri podganah so opazili negativen učinek takrolimusa na sposobnost razmnoževanja pri samcih, ki se je kazala v obliki zmanjšanega števila spermijev in njihove gibljivosti (glejte poglavje 5.3).
Takrolimus lahko povzroči motnje vida in nevrološke motnje. Ta učinek se lahko stopnjuje, če se takrolimus vzame skupaj z alkoholom.
Profil neželenih učinkov, ki spremljajo uporabo imunosupresivnih zdravil, je pogosto težko ugotoviti zaradi osnovne bolezni in sočasne uporabe več zdravil.
Številni spodaj navedeni neželeni učinki so reverzibilni in/ali se odzovejo na zmanjšanje odmerka. Kaže, da peroralno uporabo zdravila spremlja manjša pojavnost neželenih učinkov kot intravensko. Neželeni učinki so našteti spodaj po padajočem zaporedju pogostnosti pojavljanja: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Po prihodu zdravila na trg so poročali o naslednjih neželenih učinkih:
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Tako kot je dobro znano za druga imunosupresivna zdravila, so bolniki, ki prejemajo s takrolimus, pogosto izpostavljeni tveganju za pojav okužb (virusne, bakterijske, glivične, protozojske). Potek že obstoječih okužb se lahko poslabša. Pojavijo se lahko generalizirane in lokalizirane okužbe.Pri bolnikih, ki so se zdravili z imunosupresivi, vključno s takrolimusom, so poročali o primerih z virusom BK povezane nefropatije in z virusom JC povezane progresivnemultifokalne levkoencefalopatije (PML). | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| Bolniki, ki prejemajo imunosupresive, so izpostavljeni večjemu tveganju za pojav malignih obolenj. V povezavi z zdravljenjem s takrolimusom so poročali o benignih in malignih novotvorbah, vključno z limfoproliferativnimi boleznimi, povezanimi z EBV, in kožnimi malignimi obolenji. | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Pogosti: | anemija, levkopenija, trombocitopenija, levkocitoza, nenormalen izvidanalize eritrocitov |
| Občasni: | koagulopatije, nenormalen izvid koagulacije in krvavitve, pancitopenija, nevtropenija |
| Redki: | trombotična trombocitopenična purpura, hipoprotrombinemija |
| Neznana: | čista aplazija rdečih krvnih celic, agranulocitoza, hemolitična anemija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Pri bolnikih, ki so uporabljali takrolimus, so opazili alergijske in anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.4). | |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| Redki: | hirzutizem |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti: | hiperglikemična stanja, diabetes mellitus, hiperkaliemija |
| Pogosti: | hipomagneziemija, hipofosfatemija, hipokaliemija, hipokalciemija, hiponatriemija, preobremenitev s tekočino, hiperurikemija, zmanjšanje apetita, anoreksija, metabolična acidoza, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, druge nepravilnostielektrolitov |
| Občasni | dehidracija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija |
| Psihiatrične motnje | |
| Zelo pogosti: | nespečnost |
| Pogosti: | simptomi anksioznosti, zmedenost in dezorientiranost, depresija, potrtost, motnje razpoloženja, nočne more, halucinacije, duševnemotnje |
| Občasni: | psihotična motnja |
| Bolezni živčevja | |
| Zelo pogosti: | tremor, glavobol |
| Pogosti: | epileptični napadi, motnje zavesti, parestezije in disestezije, periferne nevropatije, omotica, motnje pri pisanju, bolezni živčevja |
| Občasni: | koma, krvavitve v osrednje živčevje in cerebrovaskularni dogodki, paraliza in pareza, encefalopatija, nenormalnosti govora in jezika,amnezija |
| Redki | hipertonija |
| Zelo redki: | miastenija |
| Očesne bolezni | |
| Pogosti: | zamegljen vid, fotofobija, očesne bolezni |
| Občasni: | katarakta |
| Redki: | slepota |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| Pogosti: | tinitus |
| Občasni: | hipakuza |
| Redki: | nevrosenzorična naglušnost |
| Zelo redki: | okvara sluha |
| Srčne bolezni | |
| Pogosti: | ishemična koronarna bolezen, tahikardija |
| Občasni: | ventrikularna aritmija in zastoj srca, srčno popuščanje, kardiomiopatije, hipertrofija prekatov, supraventrikularne aritmije, palpitacije, nenormalni izvidi preiskave z EKG, nenormalni izvidi preiskave srčnefrekvence in ritma |
| Redki: | perikardialni izliv |
| Zelo redki: | nenormalen ehokardiogram |
| Žilne bolezni | |
| Zelo pogosti: | hipertenzija |
| Pogosti: | krvavitve, trombembolični in ishemični dogodki, bolezni perifernih žil,žilna hipotenzija |
| Občasni: | infarkt, globoka venska tromboza v okončinah, šok |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Pogosti: | dispneja, parenhimske bolezni pljuč, plevralni izliv, faringitis, kašelj,zamašenost nosu in vnetja |
| Občasni: | odpoved delovanja dihal, motnje respiratornega trakta, astma |
| Redki: | sindrom akutne dihalne stiske |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti: | driska, navzea |
| Pogosti: | vnetja v prebavilih, razjede in perforacije v prebavilih, krvavitve v prebavilih, stomatitis in razjede, ascites, bruhanje, bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija, zaprtje, flatulenca, napenjanje in napihnjenost,mehko blato, prebavne motnje |
| Občasni: | paralitični ileus, peritonitis, akutni in kronični pankreatitis, zvišanje ravni amilaze v krvi, gastroezofagealna refluksna bolezen, okvarjenopraznjenje želodca |
| Redki: | subileus, psevdocista pankreasa |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti: | nenormalnosti jetrnih encimov in delovanja jeter, holestaza inzlatenica, okvara jetrnih celic in hepatitis, holangitis |
| Redki: | tromboza jetrne arterije, venookluzivna bolezen jeter |
| Zelo redki: | odpoved jeter, stenoza žolčevoda |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Pogosti: | srbenje, izpuščaj, alopecija, akne, močnejše znojenje |
| Občasni: | dermatitis, fotosenzibilnost |
| Redki: | toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) |
| Zelo redki: | Stevens-Johnsonov sindrom |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Pogosti: | artralgija, mišični krči, bolečine v okončini, bolečine v hrbtu |
| Redki: | motnje v sklepih |
| Bolezni sečil | |
| Zelo pogosti: | okvara ledvic |
| Pogosti: | odpoved ledvic, akutna odpoved ledvic, oligurija, nekroza ledvičnih tubulov, toksična nefropatija, motnje v delovanju sečil, simptomi težavz mehurjem in sečnico |
| Občasni: | anurija, hemolitično-uremični sindrom |
| Zelo redki: | nefropatija, hemoragični cistitis |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| Občasni: | dismenoreja in krvavitev iz maternice |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Pogosti: | astenična stanja, vročinska stanja, edemi, bolečine in nelagodje, zvišanje alkalne fosfataze v krvi, povečanje telesne mase, motenozaznavanje telesne temperature |
| Občasni: | odpoved več organov, gripi podobna bolezen, slabo prenašanje temperaturnih sprememb, občutek tiščanja v prsih, občutek živčnosti, nenormalno počutje, zvišanje ravni laktat-dehidrogenaze v krvi,zmanjšanje telesne mase |
| Redki: | žeja, padci, tiščanje v prsih, zmanjšanje gibljivosti, razjeda |
| Zelo redki: | povečanje maščobnega tkiva |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| Pogosti: | primarna disfunkcija presadkaOpažali so napake pri zdravljenju, vključno z nepazljivo, nenamerno ali nenadzorovano zamenjavo farmacevtskih oblikah takrolimusa s takojšnjim ali podaljšanim sproščanjem. Poročali so o nekaj primerih stem povezanih zavrnitev presadka (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). |
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem je malo. Poročali so o več primerih naključnega prevelikega odmerjanja. Med simptomi so bili tremor, glavobol, navzea in bruhanje, okužbe, koprivnica, letargija, zvišanje ravni sečninskega dušika v krvi in povečuje koncentracije kreatinina v serumu ter zvišanje ravni alanin aminotransferaze.
Specifičnega antidota pri zdravljenju s takrolimusom ni. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba uporabiti splošne podporne ukrepe in simptomatsko zdravljenje.
Glede na veliko molekulsko maso, slabo topnost v vodi in izdatno vezavo na eritrocite in beljakovine v plazmi je mogoče pričakovati, da se takrolimus ne bo dializiral. Pri posameznih bolnikih z zelo visokimi koncentracijami v plazmi sta hemofiltracija ali hemodiafiltracija toksične koncentracije učinkovito zmanjšali. V primerih zastrupitve po peroralnem zaužitju lahko pomaga izpiranje želodca in/ali uporaba adsorbensov (npr. aktivnega oglja), če so ti ukrepi uporabljeni kmalu po zaužitju.
Farmakološke lastnosti - Takrolimus 5 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci kalcinevrina, oznaka ATC: L04AD02 Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Kaže, da do učinkov takrolimusa na molekulski ravni prihaja preko vezave na citosolno
beljakovino (FKBP12), ki je odgovorna za kopičenje snovi znotraj celice. Kompleks FKBP12-takrolimus se specifično in kompetitivno veže na kalcinevrin in ga zavre. To povzroči od kalcija odvisno zavrtje poti prenosa signalov v celicah T in tako prepreči transkripcijo posebne skupine limfokinskih genov.
Takrolimus je zelo močan imunosupresiv in njegovo delovanje je bilo dokazano v poskusih in vitro in in vivo.
Takrolimus še posebej zavira nastajanje citotoksičnih limfocitov, ki so predvsem odgovorni za zavrnitev presadkov. Takrolimus zavira aktivacijo celic T in od celic T pomagalk odvisno proliferacijo celic B, pa tudi nastajanje limfokinov (npr. interlevkina-2, -3 in γ-interferona) ter izražanje receptorja za interlevkin-2.
Rezultati iz objavljenih podatkov pri drugih primarnih presaditvah organov
Takrolimus se je uveljavil kot sprejemljivo zdravilo pri primarnem imunosupresivnem zdravljenju po presaditvi trebušne slinavke, pljuč in črevesa. V prospektivnih objavljenih študijah so takrolimus raziskovali kot primarni imunosupresiv pri približno 175 bolnikih po presaditvi pljuč, 475 bolnikih po presaditvi trebušne slinavke in 630 bolnikih po presaditvi črevesa. V celoti so bile varnostne značilnosti takrolimusa v teh objavljenih študijah podobne tistemu, o čemer so poročali pri obsežnih študijah, v katerih so takrolimus uporabljali kot primarno zdravljenje po presaditvi jeter, ledvic in srca. Rezultati o učinkovitosti iz najobsežnejših študij za vsako indikacijo so povzeti spodaj.
Presaditev pljuč
Vmesna analiza novejše multicentrične študije je obravnavala 110 bolnikov, ki so bili v razmerju 1:1 randomizirani v skupino s takrolimusom ali skupino s ciklosporinom. Takrolimus je bil uveden kot neprekinjena intravenska infuzija v odmerku od 0,01 do 0,03 mg/kg/dan, peroralni takrolimus pa je bil uporabljen v odmerku od 0,05 do 0,3 mg/kg/dan. V prvem letu po presaditvi so imeli prejemniki takrolimusa manjšo pojavnost akutnih zavrnitvenih epizod (11,5 %) in manjšo pojavnost kronične zavrnitve, sindroma obliterativnega bronhiolitisa (2,86 %), kot prejemniki ciklosporina, pri katerih sta bila ta deleža 22,6 % oziroma 8,57 %. Enoletno preživetje bolnikov je bilo v skupini s takrolimusom 80,8 % in v skupini s ciklosporinom 83 % (Treede et al., 3rd ICI San Diego, ZDA, 2004; Izvleček 22).
Druga randomizirana študija je primerjala 66 bolnikov, ki so se zdravili s takrolimusom s 67 bolniki, ki so se zdravili s ciklosporinom. Takrolimus je bil uveden kot neprekinjena intravenska infuzija v odmerku 0,025 mg/kg/dan, peroralno pa je takrolimus bil uporabljen v odmerku 0,15 mg/kg/dan z nadaljnjimi prilagoditvami odmerka, da so bile dosežene ciljne najnižje koncentracije od 10 do 20 ng/ml. Enoletno preživetje v skupini s takrolimusom je bilo 83 % in v skupini s ciklosporinom 71 %, dveletno pa v prvi 76 % in v drugi 66 %. Številčno je bilo akutnih zavrnitvenih epizod na 100 bolnikov-dni v skupini s takrolimusom manj (0,85 epizode) kot v skupini s ciklosporinom (1,09 epizode). Obliterativni bronhiolitis se je pojavil pri 21,7 % bolnikov v skupini s takrolimusom in pri 38,0 % bolnikov v skupini s ciklosporinom (p = 0,025). S ciklosporina na takrolimus je moralo preiti statistično značilno več bolnikov (n = 13) kot s takrolimusa na ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
V dodatni dvocentrični študiji so 26 bolnikov randomizirali v skupino s takrolimusom in 24 v skupino s ciklosporinom. Takrolimus je bil uveden kot neprekinjena intravenska infuzija v začetnem odmerku 0,05 mg/kg/dan, peroralno pa je takrolimus bil uporabljen v odmerku od 0,1 do 0,3 mg/kg/dan z nadaljnjimi prilagoditvami odmerka, da so bile dosežene ciljne najnižje koncentracije od 12 do 15 ng/ml. Enoletno preživetje v skupini s takrolimusom je bilo 73,1 % in v skupini s ciklosporinom 79,2 %. Delež bolnikov brez akutne zavrnitve je bil v skupini s takrolimusom večji po 6 mesecih (57,7 % v prim. s 45,8 %) in po 1 letu po presaditvi pljuč (50 % v prim. s 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Te tri študije so pokazale podobne deleže preživetja. Pojavnost akutnih zavrnitev je bila v vseh treh študijah številčno manjša s takrolimusom, v eni od teh študij pa so poročali o značilno manjši pojavnosti obliterativnega bronhiolitisa s takrolimusom.
Presaditev trebušne slinavke
Multicentrična študija je vključevala 205 bolnikov, pri katerih je bila hkrati opravljena presaditev trebušne slinavke in ledvice; bolnike so randomizirali v skupino s takrolimusom (n
= 103) ali v skupino s ciklosporinom (n = 102). Začetni peroralni odmerek takrolimusa po protokolu je bil 0,2 mg/kg/dan z nadaljnjimi prilagoditvami odmerka tako, da je bila do 5. dne dosežena ciljna najnižja koncentracija od 8 do 15 ng/ml in po 6. mesecu od 5 do 10 ng/ml. Preživetje trebušne slinavke je bilo po 1 letu značilno boljše s takrolimusom: 91,3 % v primerjavi s 74,5 % pri ciklosporinu (p < 0,0005), medtem ko je preživetje ledvičnega presadka bilo v obeh skupinah podobno. V celoti je 34 bolnikov prešlo z uporabe ciklosporina na uporabo takrolimusa, le 6 bolnikov, ki je prejemalo takrolimus pa je potrebovalo drugo terapijo (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).
Presaditev črevesa
Objavljene klinične izkušnje enega samega centra o uporabi takrolimusa pri primarnem zdravljenju po presaditvi črevesa kažejo, da je aktuarski delež preživetja 155 bolnikov (65 samo črevo, 75 jetra in črevo, 25 multivisceralno), ki so dobivali takrolimus in prednizon, po 1 letu 75 %, po 5 letih 54 % in po 10 letih 42 %. V prvih letih je bil začetni peroralni odmerek takrolimusa 0,3 mg/kg/dan. Rezultati so se v obdobju 11 let s povečevanjem izkušenj nenehno
izboljševali. Domnevno so k izboljšanju rezultatov skozi čas pri tej indikaciji pripomogle različne inovacije, npr. postopki za zgodnje odkrivanje okužb z virusom Epstein-Barr (EBV) in CMV, prirast kostnega mozga, dodatna uporaba antagonista interlevkina-2 daklizumaba, manjši začetni odmerki takrolimusa s ciljnimi najnižjimi koncentracijami od 10 do 15 ng/ml in, v najnovejšem času, obsevanje alotransplantata. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).
Absorpcija
Pri človeku je dokazano, da se takrolimus absorbira skozi celotni prebavni trakt. Po peroralni uporabi kapsul takrolimusa doseže takrolimus najvišje koncentracije (Cmax) v krvi v približno 1 do 3 urah. Zdi se, da se pri nekaterih bolnikih takrolimus stalno absorbira preko daljšega obdobja, tako da je absorpcijski profil razmeroma sploščen. Povprečna biološka uporabnost peroralno uporabljenega takrolimusa je od 20 do 25 %.
Po peroralni uporabi (0,30 mg/kg/dan) pri bolnikih s presajenimi jetri so bile koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja takrolimusa pri večini bolnikov dosežene v 3 dneh.
Pokazali so, da so bile pri zdravih osebah 0,5-mg, 1-mg in 5-mg trde kapsule takrolimusa bioekvivalentne, če so bile uporabljene v ekvivalentnih odmerkih.
Hitrost in obseg absorpcije takrolimusa sta največji na tešče. Prisotnost hrane zmanjša hitrost in obseg absorpcije takrolimusa; ta učinek je najizrazitejši po zelo mastnih obrokih. Učinek obrokov, v katerih je veliko ogljikovih hidratov, je manj izrazit.
Pri stabilnih bolnikih s presajenimi jetri se je biološka uporabnost peroralno uporabljenega takrolimusa zmanjšala, če je bilo zdravilo zaužito po obroku z zmerno vsebnostjo maščob (34 % kalorij). Opazni sta bili zmanjšanji AUC (27 %) in Cmax (50 %) ter povečanje tmax (173
%) v polni krvi.
V študiji pri stabilnih bolnikih po presaditvi ledvice, ki so prejeli takrolimus takoj po običajnem kontinentalnem zajtrku, je bil učinek na peroralno biološko uporabnost manj izrazit. Opazni sta bili zmanjšanji AUC (2 do 12 %) in Cmax (15 do 38 %) ter zvečanje tmax (38 do 80 %) v polni krvi.
Tok žolča ne vpliva na absorpcijo takrolimusa.
Obstaja močna korelacija med AUC in najnižjo koncentracijo v polni krvi v ravnotežnem stanju. Kontroliranje najnižjih koncentracij v polni krvi zato omogoča dobro oceno sistemske izpostavljenosti.
Porazdelitev in izločanje
Porazdelitev takrolimusa po intravenski infuziji pri človeku je mogoče opisati kot dvofazno.
V sistemskem obtoku se takrolimus močno veže na eritrocite, zato je porazdelitveno razmerje med koncentracijo v polni krvi in plazmi približno 20:1. V plazmi je takrolimus v veliki meri (> 98,8 %) vezan na plazemske beljakovine, predvsem na serumski albumin in α-1-kisli glikoprotein.
Takrolimus se obširno porazdeli po telesu. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je glede na koncentracijo v plazmi približno 1300 litrov (zdrave osebe). Ustrezni podatek na podlagi polne krvi je povprečno 47,6 l.
Takrolimus je učinkovina z majhnim očistkom. Pri zdravih osebah je bil iz koncentracij v polni krvi ocenjeni povprečni celotni telesni očistek (CTO) 2,25 l/uro. Pri odraslih bolnikih s presajenimi jetri so ugotovili vrednost 4,1 l/uro, ledvicami 6,7 l/uro in srcem 3,9 l/uro. Pri pediatričnih prejemnikih jetrnih presadkov je CTO približno dvakrat večji kot pri odraslih bolnikih s presajenimi jetri. Za hitrejši očistek po presaditvi so verjetno odgovorni dejavniki, kot so nizka vrednost hematokrita, nizka koncentracija beljakovin, zaradi česar se poveča delež nevezane frakcije takrolimusa, in s kortikosteroidi izzvano povečanje presnavljanja.
Razpolovni čas takrolimusa je dolg in spremenljiv. Pri zdravih osebah je povprečni razpolovni čas v polni krvi približno 43 ur. Pri odraslih in pediatričnih bolnikih s presajenimi jetri je povprečno 11,7 ure oziroma 12,4 ure, pri odraslih prejemnikih presajene ledvice pa 15,6 ure. Hitrejši očistek pripomore h krajšemu razpolovnemu času, opaženem pri prejemnikih presadkov.
Presnavljanje in biotransformacija
Takrolimus se v veliki meri presnovi v jetrih, predvsem s citokromom P450-3A4. Takrolimus se v precejšnji meri presnovi tudi v črevesni steni. Ugotovili so več presnovkov. Le za enega od njih so in vitro ugotovili, da ima podobno imunosupresivno delovanje kot takrolimus. Ostali presnovki imajo le šibko imunosupresivno delovanje ali ga sploh nimajo. V sistemskem obtoku je v nizki koncentraciji prisoten le eden od neaktivnih presnovkov. Presnovki torej ne prispevajo k farmakološkemu delovanju takrolimusa.
Izločanje
Po intravenski in peroralni uporabi s 14C označenega takrolimusa se je večina radioaktivnosti izločila v blatu. Približno 2 % radioaktivnosti se je izločilo v urinu. V urinu in blatu so zaznali manj kot 1 % nespremenjenega takrolimusa, kar kaže, da se takrolimus pred izločanjem skoraj povsem presnovi; glavna pot izločanja je žolč.
Farmacevtski podatki - Takrolimus 5 mg
Vsebina kapsule:
laktoza monohidrat
premrežen natrijev karmelozat (E468) hipromeloza (E464)
magnezijev stearat (E470b)
1 mg:
ovojnica kapsule
želatina
titanov dioksid (E171) natrijev lavrilsulfat
5 mg:
ovojnica kapsule
želatina
titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172) natrijev lavrilsulfat
Črnilo na ovojnici kapsule: šelak, propilen glikol, kalijev hidroksid, črni železov oksid (E172)
Takrolimus ni kompatibilen s PVC-jem. Cevke, brizge in drugi pripomočki, ki se jih uporablja za pripravo in dajanje suspenzije iz vsebine kapsul zdravila Takrolimus Accord, ne smejo vsebovati PVC-ja.
Shranjujte pri temperaturi do 25 oC
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Kapsule je treba zaužiti takoj, ko se jih vzame iz pretisnega omota.
Pretisni omot aluminij-aluminij
Za 1 mg: Pakiranja po 20, 30, 50, 60, 90 in 100 trdih kapsul.
Za 5 mg: Pakiranja po 30, 50, 60 in 100 trdih kapsul. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.