Fludarabinfosfat Sandoz 25 mg/ml koncentrat za raztopino za injiciranje ali infundiranje

Zdravljenje kronične limfocitne levkemije (KLL) celic B pri bolnikih z zadostno rezervo kostnega mozga.

Terapijo prve izbire z zdravilom Fludarabinfosfat Sandoz smete uvesti samo bolnikom z napredovalo boleznijo, tj. s stadijem III/IV po Raiu (stadij C po Binetu), ali s stadijem I/II po Raiu (stadij A/B po Binetu), če ima bolnik z boleznijo povezane simptome ali znake napredujoče bolezni.

Odmerjanje

• Odrasli

  Priporočeni odmerek zdravila Fludarabinfosfat Sandoz je 25 mg/m² telesne površine intravensko vsak dan 5 dni zapored (= en ciklus) vsakih 28 dni.

  Potrebni odmerek (izračunan na podlagi bolnikove telesne površine) je treba potegniti v brizgo. Za bolusno injiciranje v veno je treba ta odmerek dodatno razredčiti z 10 ml 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje. Za infundiranje se lahko potrebni odmerek razredči v 100 ml 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, dobljena raztopina pa se infundira intravensko približno 30 minut (glejte tudi poglavje 6.6).

  Optimalno trajanje zdravljenja ni povsem ugotovljeno. Trajanje zdravljenja je odvisno od uspeha zdravljenja in prenašanja zdravila.

  Zdravilo Fludarabinfosfat Sandoz je priporočeno uporabljati, dokler ni dosežen odziv (ponavadi po 6 ciklusih), potem pa je njegovo uporabo potrebno prekiniti.

• Bolniki z okvaro jeter

  Podatkov o uporabi zdravila Fludarabinfosfat Sandoz pri bolnikih z okvaro jeter ni. V tej skupini bolnikov morate Fludarabinfosfat Sandoz uporabljati previdno.

• Bolniki z okvaro ledvic

  Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic je treba odmerek prilagoditi. Če je očistek kreatinina med 30 in 70 ml/min, je treba odmerek zmanjšati do 50 %, bolnika pa za oceno toksičnosti natančno hematološko nadzirati (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom

  Fludarabinfosfat Sandoz je kontraindicirano, če je očistek kreatinina manj kot 30 ml/min (glejte poglavje 4.3).

• Pediatrična populacija

  Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in/ali učinkovitosti zdravila Fludarabinfosfat Sandoz ni priporočeno uporabljati pri otrocih, mlajših od 18 let.

• Starejši bolniki

  O uporabi fludarabinfosfata pri starejših osebah (> 75 let) je le malo podatkov, zato ga morate pri teh bolnikih uporabljati previdno.

  Način uporabe

  Zdravilo Fludarabinfosfat Sandoz se sme uporabljati le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil z delovanjem na novotvorbe.

  Zdravilo Fludarabinfosfat Sandoz se uporablja izključno intravensko. Ni poročil, da bi paravenska aplikacija zdravila Fludarabinfosfat Sandoz povzročila resne neželene reakcije na mestu aplikacije, kljub temu pa se je treba nenamerni paravenski aplikaciji izogibati.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• okvara ledvic z očistkom kreatinina pod 30 ml/min;

• dekompenzirana hemolitična anemija;

• dojenje.

Nevrotoksični učinki

V študijah različnih odmerkov so se pri bolnikih z akutno levkemijo, ki so intravensko dobili velike odmerke fludarabinfosfata, pojavili hudi nevrološki učinki, vključno s slepoto, komo in smrtjo.

Simptomi so se pojavili od 21 do 60 dni po zadnjem odmerku. Takšne hude toksične učinke na osrednje živčevje je doživelo 36 % bolnikov, ki so intravensko dobili odmerke, približno štirikrat večje (96 mg/m2/dan od 5 do 7 dni) od priporočenega odmerka. Bolniki, ki so dobivali odmerke v območju, priporočenem za kronično limfocitno levkemijo (KLL), so doživeli huda toksična učinka na osrednjem živčevju redko (koma, konvulzije in agitacija) ali občasno (zmedenost) (glejte poglavje 4.8). Bolnike je potrebno natančno spremljati glede znakov nevroloških učinkov.

Učinek kronične uporabe fludarabinfosfata na osrednje živčevje ni znan, a bolniki se prenesli priporočeni odmerek, v nekaterih študijah celo med razmeroma dolgim obdobjem zdravljenja (do 26 ciklusov zdravljenja).

Opisano je, da so se nevrotoksični učinki v obdobju trženja pojavili prej ali pozneje kot v kliničnih preskušanjih.

Uporaba fludarabinfosfata je lahko povezana z levkoencefalopatijo (LE), akutno toksično levkoencefalopatijo (ATL) ali sindromom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS).

Ti se lahko pojavijo:

• ob priporočenem odmerku

  • če fludarabinfosfat uporabimo po jemanju zdravil ali v kombinaciji z zdravili, za katera je znano, da so povezana z LE, ATL ali RPLS,

  • ali če fludarabinfosfat dobijo bolniki z drugimi dejavniki tveganja, kot so obsevanje lobanje ali celotnega telesa, transplantacija hematopoetskih celic, reakcija presadka proti prejemniku, okvara ledvic ali jetrna encefalopatija.

• ob odmerkih, višjih od priporočenega odmerka.

Med simptomi LE, ATL ali RPLS so lahko glavobol, navzea in bruhanje, konvulzije, motnje vida (npr. izguba vida), spremenjen senzorij in fokalni nevrološki izpadi. Med dodatnimi učinki so lahko optični nevritis in papilitis, zmedenost, somnolenca, agitiranost, parapareza/kvadripareza, spastičnost mišic in inkontinenca.

LE/ATL/RPLS so lahko ireverzibilne, smrtno nevarne in se lahko končajo s smrtjo.

V primeru suma na LE, ATL ali RPLS je treba zdravljenje s fludarabinom prekiniti. Bolnike je treba nadzirati in opraviti morajo slikanje možganov, po možnosti magnetnoresonančno slikanje. Če je diagnoza potrjena, je treba zdravljenje s fludarabinom trajno končati.

Slabo zdravstveno stanje

Pri bolnikih v slabem zdravstvenem stanju morate fludarabinfosfat uporabljati previdno in le po natančni oceni tveganj in koristi. To še posebej velja za bolnike s hudo okvarjenim delovanjem kostnega mozga (trombocitopenija, anemija, in/ali granulocitopenija), imunsko pomanjkljivostjo ali anamnezo oportunistične okužbe.

Okvara ledvic

Celotni telesni očistek poglavitnega presnovka v plazmi, 2-F-ara-A, je povezan z očistkom kreatinina, kar kaže na pomembnost izločanja preko ledvic za odstranjevanje spojine. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic je bila ugotovljena večja celotna telesna izpostavljenost (vrednost AUC za 2F-ara-A). Za bolnike z okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina pod 70 ml/min) so na voljo le omejeni klinični podatki.

Fludarabinfosfat je treba pri bolnikih z ledvično insuficienco uporabljati previdno. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek keratinina med 30 in 70 ml/min), je treba odmerek znižati za do 50 %, bolnika pa skrbno spremljati (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje z fludarabinfosfatom je kontraindicirano, če je očistek kreatinina < 30 ml/min (glejte poglavje 4.3).

Supresija kostnega mozga

Pri bolnikih, zdravljenih s fludarabinfosfatom, so poročali o hudi supresiji kostnega mozga, zlasti anemiji, trombocitopeniji in nevtropeniji. V intravenski študiji I. faze pri odraslih bolnikih s solidnimi tumorji je bil mediani čas do najmanjšega števila granulocitov 13 dni (razpon: od 3 do 25 dni) in čas do najmanjšega števila trombocitov 16 dni (razpon: od 2 do 32 dni). Večina bolnikov je bila že izhodiščno hematološko prizadetih, bodisi zaradi osnovne bolezni ali zaradi predhodnega mielosupresivnega zdravljenja. Pojavi se lahko kumulativna mielosupresija. S kemoterapijo izzvana mielosupresija je sicer pogosto reverzibilna, vendar je med uporabo fludarabinfosfata potreben natančen hematološki nadzor.

Fludarabinfosfat je močno antineoplastično zdravilo s potencialno pomembnimi neželenimi toksičnimi učinki. Zdravljene bolnike je treba natančno spremljati glede znakov hematološke in nehematološke toksičnosti. Priporočljivo je redno spremljanje periferne krvne slike, da bi odkrili pojav anemije, nevtropenije in trombocitopenije.

Pri odraslih bolnikih je opisanih več primerov trilinijske hipoplazije ali aplazije kostnega mozga s posledično pancitopenijo, ki je v nekaterih primerih povzročila smrt. Trajanje klinično pomembne citopenije v poročanih primerih je bilo od približno 2 mesecev do približno 1 leta. Ti dogodki so se pojavili tako pri tistih bolnikih, ki so bili, kot tistih bolnikih, ki niso bili predhodno zdravljeni.

Tako kot pri drugih citotoksičnih zdravilih je tudi pri fludarabinfosfatu potrebna previdnost v primerih, ko razmišljate o nadaljnjem vzorčenju hematopoetskih matičnih celic.

S transfuzijo povezana bolezen presadka proti prejemniku

Pri bolnikih, zdravljenih s fludarabinfosfatom, so po transfuziji neobsevane krvi opažali transfuzijsko reakcijo presadka proti prejemniku (reakcija transfundiranih imunokompetentnih limfocitov proti prejemniku). Zelo pogosto je opisan smrtni izid te bolezni. Da bi čim bolj zmanjšali tveganje s transfuzijo povezane bolezni presadka proti prejemniku, morajo bolniki, ki se zdravijo ali so se zdravili s fludarabinfosfatom in potrebujejo transfuzijo krvi, dobiti le obsevano kri.

Rak kože

Pri nekaterih bolnikih so med zdravljenjem s fludarabinfosfatom ali po njem poročali o poslabšanju ali intenziviranju obstoječih kožnih rakavih sprememb kot tudi o nastanku novega kožnega raka.

Sindrom tumorske lize

Pri KLL bolnikih z velikim tumorskim bremenom so poročali o sindromu tumorske lize. Pri bolnikih s tveganjem za ta zaplet je potrebna previdnost, kajti fludarabinfosfat lahko sproži odziv že v prvem tednu zdravljenja. Za te bolnike se lahko v času prvega cikla zdravljenja priporoči hospitalizacija.

Avtoimunske bolezni

Med zdravljenjem s fludarabinfosfatom ali po njem so opisani smrtno nevarni in včasih smrtni avtoimunski pojavi (npr. avtoimunska hemolitična anemija, avtoimunska trombocitopenija, trombocitopenična purpura, pemfigus, Evansov sindrom), in sicer neodvisno od anamneze avtoimunskih dogajanj ali stanja Coombsovega testa. Večini bolnikov, ki so doživeli hemolitično anemijo, se je ta po ponovnem prejemu fludarabinfosfata ponovila. Bolnike, ki dobivajo fludarabinfosfat, je treba natančno spremljati glede znakov hemolize.

Če se pojavi hemoliza, je priporočeno prekiniti zdravljenje s fludarabinfosfatom. Najpogostejša terapevtska ukrepa pri avtoimunski hemolitični anemiji sta transfuzija krvi (obsevane, glejte zgoraj) in uporaba adrenokortikoidnih zdravil.

Starejši bolniki

Podatki o uporabi fludarabinfosfata pri starejših bolnikih (> 75 let) so omejeni, zato je potrebno fludarabinfosfat pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte tudi poglavje 4.2).

Pri bolnikih, starih 65 let ali več, je pred začetkom zdravljenja potrebno izmeriti očistek kreatinina, glejte »Okvara ledvic« in poglavje 4.2.

Nosečnost

Fludarabinfosfata se ne sme uporabljati med nosečnostjo, če ni zares nujno (npr. v življenjsko nevarnih okoliščinah; ni varnejšega alternativnega načina zdravljenja, ne da bi bila ogrožena terapevtska korist; zdravljenju se ni mogoče izogniti). Zdravilo lahko škoduje plodu (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Uporaba zdravila Fludarabinfosfat Sandoz pride v poštev le, če so možne koristi večje od možnega tveganja za plod.

Ženske se morajo izogibati zanositvi med zdravljenjem z zdravilom Fludarabinfosfat Sandoz. Ženske v rodni dobi morajo biti seznanjene s potencialnimi tveganji za plod.

Kontracepcija

Ženske v rodni dobi in plodni moški morajo med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).

Cepljenje

Med zdravljenjem s fludarabinfosfatom in po njem se je treba izogibati cepljenju z živimi cepivi.

Možnosti ponovnega zdravljenja po uvodnem zdravljenju s fludarabinfosfatom

Bolniki, ki se med uvodnim zdravljenjem niso odzvali na fludarabinfosfat, naj ne bi prešli na klorambucil, kajti večina bolnikov, odpornih na fludarabinfosfat, je bila odporna tudi na klorambucil.

Zdravilo Fludarabinfosfat Sandoz vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 45 mg (povprečen odmerek), kar v bistvu pomeni “brez natrija”.

V klinični raziskavi, v kateri so za zdravljenje refraktarne kronične limfocitne levkemije (KLL) intravensko aplicirali fludarabinfosfat v kombinaciji s pentostatinom (deoksikoformicinom), je bila

incidenca usodnih pljučnih toksičnih učinkov nesprejemljivo visoka. Zato fludarabinfosfata ni priporočeno uporabljati v kombinaciji s pentostatinom.

Dipiridamol in drugi zaviralci privzema adenozina lahko zmanjšajo terapevtsko učinkovitost fludarabinfosfata.

Klinične študije in poskusi in vitro so pokazali, da se med zdravljenjem s fludarabinfosfatom v kombinaciji s citarabinom, zviša znotrajcelična maksimalna koncentracija in znotrajcelična izpostavljenost Ara-CTP (aktivnega presnovka citarabina) v levkemičnih celicah. Koncentracija Ara-C v plazmi in stopnja izločanja Ara-CTP se nista spremenili.

Plodnost

Ženske v rodni dobi je potrebno seznaniti z možno nevarnostjo za plod.

Tako ženske v rodni dobi kot tudi spolno aktivni moški morajo med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Predklinični podatki pri podganah so pokazali, da zdravilo Fludarabinfosfat Sandoz in/ali njegovi presnovki prehajajo skozi placento. Izsledki študij embriotoksičnosti z intravensko uporabo zdravila na podganah in kuncih so pokazali, da obstaja letalni in teratogeni potencial pri uporabi terapevtskih odmerkov (glejte poglavje 5.3).

Podatkov o uporabi zdravila Fludarabinfosfat Sandoz v prvem trimesečju nosečnosti je zelo malo. Zdravilo Fludarabinfosfat Sandoz se ne sme uporabljati med nosečnostjo, če ni zares nujno (npr. v življenjsko nevarnih okoliščinah; ni varnejšega alternativnega načina zdravljenja, ne da bi bila ogrožena terapevtska korist; zdravljenju se ni mogoče izogniti). Zdravilo Fludarabinfosfat Sandoz lahko škoduje plodu. Uporaba zdravila Fludarabinfosfat Sandoz pride v poštev le, če možne koristi upravičujejo možna tveganja za plod.

Dojenje

Ni znano ali se fludarabinfosfat/presnovki izločajo v materino mleko.

Predklinični podatki pa kažejo, da fludarabinfosfat in/ali njegovi presnovki prehajajo iz materine krvi v mleko.

Zaradi možnih hudih neželenih učinkov zdravila Fludarabinfosfat Sandoz na dojenčka, je uporaba zdravila Fludarabinfosfat Sandoz kontraindicirana pri doječih materah (glejte poglavje 4.3).

Fludarabinfosfat lahko zmanjša sposobnost za upravljanje vozil ali strojev, saj so med zdravljenjem opažali utrujenost, šibkost, motnje vida, zmedenost, razdražljivost in konvulzije.

Povzetek varnostnega profila

Po izkušnjah z uporabo fludarabina so med najpogostejšimi neželenimi učinki mielosupresija (nevtropenija, trombocitopenija in anemija), okužba, vključno s pljučnico, kašelj, zvišana telesna temperatura, utrujenost, šibkost, navzea, bruhanje in diareja. Med drugimi pogosto opisanimi učinki so mrzlica, edem, občutek slabosti, periferna nevropatija, motnje vida, anoreksija, mukozitis, stomatitis in kožni izpuščaj.

Pri bolnikih, zdravljenih s fludarabinom, so se pojavljale resne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o smrtih kot posledicah resnih neželenih učinkov.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Spodnja preglednica navaja neželene pojave po organskih sistemih po klasifikaciji MedDRA (MedDRA SOCs). Pogostnosti temeljijo na podatkih kliničnih preskušanj, ne glede na vzročno povezanost s fludarabinom. Redke neželene reakcije so bile v glavnem ugotovljene v obdobju trženja.

Zelo pogosti (≥1/10)

Pogosti (≥1/100 do <1/10)

Občasni (≥1/1.000 do <1/100)

Redki (≥1/10.000 do <1/1.000)

Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Za opis posamezne reakcije je naveden najustreznejši izraz po MedDRA. Sinonimi ali sorodna stanja niso navedena, a jih je treba prav tako upoštevati. Poimenovanje neželenih učinkov temelji na MedDRA, verzija 12.0

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki z neznano pogostnostjo v obdobju trženja

• Bolezni živčevja

  • možganska krvavitev

  • levkoencefalopatija (glejte poglavje 4.4)

  • akutna toksična levkoencefalopatija (glejte poglavje 4.4)

  • sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS) (glejte poglavje 4.4).

• Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

  • pljučna krvavitev

• Bolezni sečil

  • hemoragični cistitis

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

  Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Veliki odmerki fludarabinfosfata so bili povezani z levkoencefalopatijo, akutno toksično levkoencefalopatijo ali sindromom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS). Simptomi lahko vključujejo glavobol, slabost in bruhanje, konvulzije, motnje vida, kot je izguba vida, spremenjeno občutenje in fokalne nevrološke izpade. Dodatni učinki so lahko optični nevritis in papilitis, zmedenost, zaspanost, nemir, parapareza/kvadripareza, mišični krči in inkontinenca, ireverzibilni toksični učinki na osrednje živčevje, za katere so značilne zapoznela oslepitev, koma in smrt. Veliki odmerki so povezani tudi s hudo trombocitopenijo in nevtropenijo zaradi supresije kostnega mozga. Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje fludarabinfosfata ni. Zdravljenje obsega prekinitev uporabe zdravila in podporno terapijo.