Cefepim PharmSol 1 g prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje

Zdravilo Cefepim PharmSol je indicirano za zdravljenje hudih okužb, navedenih spodaj, ki jih povzročajo za cefepim občutljivi patogeni (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Pri odraslih in otrocih, starejših od 12 let in s telesno maso ≥ 40 kg:

• Pljučnica

• Zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom)

• Zapletene intra-abdominalne okužbe

• Peritonitis, povezan z dializo, pri bolnikih na CAPD

  Pri odraslih:

• Akutne okužbe žolčnika in žolčevodov

  Pri otrocih, starih 2 meseca do 12 let in s telesno maso ≤ 40 kg:

• Pljučnica

• Zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom)

• Bakterijski meningitis (glejte poglavje 4.4)

  Zdravljenje bolnikov z bakteriemijo, ki se pojavi v povezavi s katero koli od okužb, navedenih zgoraj, ali pa obstaja sum, da je s to okužbo povezana.

  Cefepim se lahko uporablja za empirično zdravljenje odraslih, mladostnikov in otrok, starih 2 meseca do 12 let, s febrilno nevtropenijo, za katero se sumi, da je posledica bakterijske okužbe. Pri bolnikih z velikim tveganjem za hude okužbe (npr. bolniki z nedavno presaditvijo kostnega mozga, hipotenzijo na pregledu, osnovno hematološko malignostjo ali hudo ali dolgotrajno nevtropenijo) je lahko protimikrobno zdravljenje z enim samim protimikrobnim zdravilom neprimerno. Ne obstaja dovolj podatkov, ki bi podprli učinkovitost monoterapije s cefepimom pri takšnih bolnikih. Lahko se svetuje kombinirano zdravljenje z aminoglikozidnimi ali glikopeptidnimi antibiotiki ob upoštevanju tveganja za posameznega bolnika.

  Cefepin je treba uporabljati sočasno z drugimi protibakterijskimi učinkovinami, kadar koli je razpon možnih bakterijskih povzročiteljev izven spektra delovanja cefepima.

  Upoštevati je treba uradne smernice o ustrezni uporabi protibakterijskih učinkovin.

Odmerjanje

Zdravilo Cefepime PharmSol je treba dati intravensko po rekonstituciji in se lahko daje kot počasna injekcija v 3-5 minutah ali kot kratkotrajna infuzija v trajanju približno 30 minut.

Običajni odmerki se razlikujejo v odvisnosti od resnosti okužbe in ledvičnega delovanja ter splošnega stanja bolnika.

Odrasli in otroci s telesno maso > 40 kg (starost približno 12 let)

Navodilo za odmerjanje cefepima pri odraslih in otrocih, starejših od 12 let (> 40 kg) z normalnim delovanjem ledvic je navedeno v preglednici.

Odmerjanje pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic:

Odrasli in mladostniki s telesno maso nad 40 kg (starost približno 12 let):

• Bakteriemija

• Pljučnica

• Zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom)

• Akutne okužbe žolčnika in žolčevodov

• Zapletene intra-abdominalne okužbe

• Empirično zdravljenje bolnikov s febrilno nevtropenijo

Dojenčki in otroci (stari od 2 meseca do 12 let in/ali s telesno maso ≤ 40 kg, z normalnim delovanjem ledvic)

• Pljučnica

• Zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom)

• Bakteriemija

• Bakterijski meningitis

• Empirično zdravljenje bolnikov s febrilno

Izkušnje pri dojenčkih, mlajših od 2 mesecev, so omejene. Priporočila za odmerjanje 30 mg/kg vsakih 12 ali 8 ur so bila bila pridobljena na podlagi farmakokinetičnih podatkov pri otrocih, starejših od 2 mesecev, in se smatrajo za ustrezne za dojenčke od 1 do manj kot 2 mesecev starosti.

Za otroke, ki tehtajo > 40 kg, so veljavna priporočila za odmerjanje za odrasle.

Za bolnike, starejše od 12 let, s telesno maso < 40 kg, so veljavna priporočila za odmerjanje za mlajše bolnike s telesno maso < 40 kg.

Največjega priporočenega dnevnega odmerka 2 g vsakih 8 ur za odrasle se ne sme preseči.

Odmerjanje pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic:

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic mora biti odmerek cefepima prilagojen, da se kompenzira počasnejše izločanje preko ledvic.

Odrasli in mladostniki (>12 let in telesna masa nad 40 kg ):

Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic se priporoča začetni odmerek 2,0 g cefepima.

Naslednja preglednica prikazuje nadaljevalni vzdrževalni odmerek:

• Bakteriemija

• Pljučnica

• Zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom)

• Akutne okužbe

• Zapletene intra-abdominalne okužbe

• Empirično zdravljenje bolnikov s febrilno nevtropenijo

Bolniki na dializi

Pri bolnikih na dializi se približno 68 % skupne količine cefepima, prisotnega v telesu ob začetku dialize, odstrani med 3-urno dializo. Za te bolnike farmakokinetični model kaže, da je potrebno zmanjšanje odmerka. Bolniki, ki prejemajo cefepim in so sočasno na hemodializi, morajo prejeti naslednje odmerke: 1 g prvi dan zdravljenja in nato 500 mg cefepima dnevno za vse okužbe, z izjemo febrilne nevtropenije, ki zahteva 1 g vse dni zdravljenja.

Na dneve dialize je treba dati cefepim takoj zatem. Če je mogoče, je treba dati cefepim vsak dan ob istem času.

Pri bolnikih na kontinuirani ambulantni peritonealni dializi (CAPD) je priporočeno naslednje odmerjanje:

• 1 g cefepima vsakih 48 ur v primeru hudih okužb (bakteriemija, pljučnica, zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom), akutne okužbe žolčnika in žolčevodov)

• 2 g cefepima vsakih 48 ur v primeru zelo hudih okužb (abdominalne okužbe, peritonitis, empirično zdravljenje bolnikov s febrilno nevtropenijo)

  Dojenčki od 1 meseca in otroci do 12 let s telesno maso ≤ 40 kg

  Odmerek 50 mg/kg za bolnike od 2 mesecev do 12 let (glejte poglavje 5.2) in odmerek 30 mg/kg za dojenčke, stare od 1 do 2 mesecev sta primerljiva odmerku 2 g pri odraslih, vključno z enakim podaljšanjem odmernih intervalov, kot je prikazano v spodnji preglednici.

  Otroci od 2 mesecev do 40 kg telesne mase (približno 12 let)

  Posamezni odmerki (mg/kg telesne mase) in odmerni interval
  Očistek kreatinina [ml/min]	Hude okužbe:	Zelo hude okužbe:bolnikov s febrilno nevtropenijo
  > 50 (običajni odmerek,prilagoditev ni potrebna)	50 mg/kg vsakih 12 h	50 mg/kg vsakih 8 h
  30-50	50 mg/kg vsakih 24 h	50 mg/kg vsakih 12 h
  11-29	25 mg/kg vsakih 24 h	50 mg/kg vsakih 24 h
  ≤ 10	12,5 mg/kg vsakih 24 h	25 mg/kg vsakih 24 h

  • Pljučnica

  • Zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom)

  • Bakteriemija

  • Bakterijski meningitis

  • Empirično zdravljenje

  Dojenčki od 1 do manj kot 2 mesecev

  Posamezni odmerki (mg/kg telesne mase) in odmerni interval
  Očistek kreatinina [ml/min]	Hude okužbe:	Zelo hude okužbe:bolnikov s febrilno nevtropenijo
  > 50 (običajni odmerek, prilagoditev ni potrebna)	30 mg/kg vsakih 12 h	30 mg/kg vsakih 8 h
  30-50	30 mg/kg vsakih 24 h	30 mg/kg vsakih 12 h
  11-29	15 mg/kg vsakih 24 h	30 mg/kg vsakih 24 h
  ≤ 10	7,5 mg/kg vsakih 24 h	15 mg/kg vsakih 24 h

  • Pljučnica

  • Zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom)

  • Bakteriemija

  • Bakterijski meningitis

  • Empirično zdravljenje

  Okvarjeno delovanje jeter:

  Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

  Starejši bolniki:

  Ker imajo starejši bolniki povečano tveganje za zmanjšano delovanje ledvic, je treba odmerek izbrati s previdnostjo ter spremljati bolnikovo delovanje ledvic. Prilagoditev odmerka je priporočljiva, če je delovanje ledvic zmanjšano (glejte poglavje 4.4).

  Trajanje zdravljenja:

  Običajno trajanje zdravljenja je 7 do 10 dni. Na splošno je treba dajati cefepim ne manj kot 7 dni in ne dlje kot 14 dni na zdravljenje. Pri empiričnem zdravljenju febrilne nevtropenije je običajno trajanje zdravljenja 7 dni ali do razrešitve nevtropenije.

  Način uporabe:

  Po ustrezni rekonstituciji se cefepim lahko daje preko neposredne intravenske injekcije v trajanju 3 do 5 minut ali se injicira v cevko infuzijskega sistema, medtem, ko bolnik prejema kompatibilno i.v. tekočino ali pa preko intravenske infuzije v trajanju 30 minut. Za inkompatibilnosti in navodila za rekonstitucijo zdravila pred uporabo glejte poglavji 6.2 in 6.6.

Tega zdravila se ne sme uporabljati v primeru

• preobčutljivosti na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali na druge cefalosporinske antibiotike

• predhodne, takojšnje in/ali hude preobčutljivostne reakcije na penicilin ali katero koli drugo betalaktamsko antibiotično učinkovino (npr. penicilini, monobaktami in karbapenemi). Ker vsebuje L-arginin, je to zdravilo dodatno kontraindicirano pri bolnikih s preobčutljivostjo na L-arginin in bolnikih z acidozo. Zato se svetuje previdnost v primerih hiperkaliemije.

Preobčutljivostne reakcije

Kot pri vseh betalaktamskih protibakterijskih učinkovinah so poročali o hudih in občasno smrtnih preobčutljivostnih reakcijah. V primeru hudih preobčutljivostnih reakcij je treba zdravljenje s cefepimom takoj prekiniti in začeti z ustreznimi nujnimi ukrepi.

Pred začetkom zdravljenja je treba ugotoviti, ali je imel bolnik v preteklosti hude preobčutljivostne reakcije na cefepim, druge cefalosporine ali kakšen drug tip betalaktamskih učinkovin. Previdnost je potrebna, če se cefepim daje bolnikom, ki so v preteklosti imeli preobčutljivost na druge betalaktamske učinkovine, ki pa ni bila huda.

Cefepim je treba dati previdno bolnikom z astmo ali alergijsko diatezo v anemnezi. Bolnika je treba med prvim dajanjem skrbno spremljati. Če se pojavi alergijska reakcija, je treba zdravljenje takoj prekiniti.

Pri resnih preobčutljivostnih reakcijah je lahko potreben adrenalin in drugo podporno zdravljenje.

Protibakterijska aktivnost cefepima

Zaradi relativno omejenega spektra protibakterijske aktivnosti cefepima le-ta ni primeren za zdravljenje nekaterih tipov okužb, razen če je za patogen že dokumentirano in znano, da je občutljiv ali obstaja močan sum, da je(so) najverjetnejši patogen(i) primerni za zdravljenje s cefepimom (glejte poglavje 5.1).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, kot so zmanjšano izločanje urina zaradi ledvične insuficience (očistek kreatinina ≤ 50 ml/min) ali druga stanja, ki lahko vplivajo na delovanje ledvic, je treba odmerek cefepima prilagoditi, da se kompenzira počasnejše izločanje preko ledvic. Ker se lahko pri bolnikih z ledvično insuficienco ali drugimi stanji, ki lahko vplivajo na delovanje ledvic, pojavijo visoke in podaljšane koncentracije antibiotika v serumu, je treba vzdrževalni odmerek zmanjšati, kadar se cefepim daje takšnim bolnikom. Nadaljevalni odmerek je treba določiti glede na stopnjo ledvične okvare, resnost okužbe in občutljivost povzročiteljev (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

V obdobju trženja so poročali o naslednjih resnih neželenih učinkih: reverzibilna encefalopatija (motnja zavesti, vključno z zmedenostjo, halucinacijami, stuporjem in komo), mioklonus, epileptični napadi (vključno z nekonvulzivnim epileptičnim statusom) in/ali ledvična odpoved. Večina primerov se je pojavila pri bolnikih z okvaro ledvic, ki so prejeli odmerke cefepima, ki so presegli priporočila.

Na splošno so se simptomi nevrotoksičnosti razrešili po ukinitvi cefepima in/ali po hemodializi, vendar pa se je nekaj primerov končalo smrtno.

Delovanje ledvic je treba skrbno spremljati, če se sočasno s cefepimom daje zdravila z nefrotoksičnim potencialom, kot so aminoglikozidi in močni diuretiki.

Driska, povezana s Clostridioides difficile

V povezavi z uporabo skoraj vseh antibiotikov, vključno s cefepimom, so poročali o z antibiotiki povezani driski in z antibiotiki povezanem kolitisu, vključno z drisko povezano s Clostridioides difficile, kar lahko sega v resnosti od blage driske do smrtnega kolitisa. Zato je pomembno, da se upošteva to diagnozo pri bolnikih, ki razvijejo resno drisko med ali po uporabi cefepima. Potrebno je poznati točno klinično anamnezo, saj so poročali, da se lahko začetek driske, povezane s C. difficile, pojavi tudi v dveh mesecih po dajanju protibakterijskih učinkovin. Če se sumi ali potrdi drisko, povezano z antibiotiki, je treba premisliti o prekinitvi zdravljenja z antibiotiki, ki proti C. difficile ne učinkujejo.

Nenadzorovana rast mikroorganizmov

Kot pri drugih antibiotikih lahko uporaba cefepima vodi do nenadzorovane rasti mikroorganizmov, ki na cefepim niso občutljivi. Če se med zdravljenjem pojavi superinfekcija, je treba začeti z ustreznimi ukrepi.

Sočasna uporaba potencialno nefrotoksičnih zdravil

V primeru sočasne uporabe potencialno nefrotoksičnih zdravil, kot so aminoglikozidi in diuretiki, je potrebno skrbno spremljati delovanje ledvic.

Starejši

Varnost in učinkovitost cefepima pri starejših bolnikih, ki prejemajo priporočeni odmerek za odrasle, sta bili primerljivi kot pri mlajših bolnikih, razen pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic.

Med več kot 6400 odraslimi, ki so bili v kliničnih študijah zdravljeni s cefepimom, jih je bilo 35 % starih 65 let ali več, 16 % pa jih je bilo starih 75 let ali več. V kliničnih študijah sta bili klinična učinkovitost in varnost, kadar je starejši bolnik prejel priporočeni odmerek za odraslega bolnika, primerljivi klinični učinkovitosti in varnosti pri odraslih bolnikih, ki ne spadajo med starejše, razen če je imel bolnik ledvično odpoved. Blago je bil povečan razpolovni čas izločanja in vrednosti ledvičnega očistka so bile manjše v primerjavi s tistimi pri mlajših posameznikih. Prilagoditve odmerkov so priporočljive, če je ledvično delovanje okvarjeno (glejte poglavje 4.2).

Znano je, da se cefepim izloča pretežno preko ledvic in tveganje za toksične reakcije na to zdravilo je lahko večje pri bolnikih z ledvično insuficienco. Ker je pri starejših bolnikih verjetnejše, da imajo zmanjšano delovanje ledvic, je potrebna previdnost pri izbiri odmerka, delovanje ledvic pa je treba spremljati (glejte poglavji 4.8 in 5.2). Pri starejših bolnikih z odpovedjo ledvic, ki so jim dali običajni odmerek cefepima, so se pojavili hudi neželeni učinki, vključno z reverzibilno encefalopatijo (motnja zavesti, vključno z zmedenostjo, halucinacijami, stuporjem in komo), mioklonusom, konvulzijami (vključno z nekonvulzivnim epileptičnim statusom) in/ali odpovedjo ledvic (glejte poglavje 4.8).

Motnje pri seroloških testih

Pri bolnikih, zdravljenih s cefepimom dvakrat dnevno, je bil opisan pozitiven Coombsov test, brez dokaza hemolize.

Cefalosporinski antibiotiki lahko povzročijo lažno-pozitivno reakcijo za glukozo v urinu s testi redukcije bakra (Benedictova ali Fehlingova raztopina ali s tabletami Clinitest), ne pa s testi za glikozurijo na osnovi encimov (glukozna oksidaza). Zato je priporočljivo, da se uporablja glukozne teste na osnovi encimskih reakcij glukozne oksidaze.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Pozitiven Coombsov test brez hemolize je bil zaznan pri bolnikih, ki so prejemali cefepim dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.8).

Rezultat določitve glukoze v urinu je lahko lažno pozitiven, zato je predlagana metoda z glukozno oksidazo.

Sočasno zdravljenje z bakteriostatskimi antibiotiki lahko moti delovanje betalaktamskih antibiotikov.

Nosečnost

Ni dovolj podatkov o uporabi cefepima v nosečnosti. Študije reproduktivne toksičnosti na živalih ne kažejo

neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Cefepim prehaja placentno pregrado.

Zaradi pomanjkanja kliničnih izkušenj se lahko cefepim uporablja samo po skrbni oceni koristi-tveganja, zlasti v prvih 3 mesecih nosečnosti.

Dojenje

Ker cefepim prehaja v materino mleko, se lahko uporablja med dojenjem samo po skrbni oceni koristi-tveganja, pri čemer je treba upoštevati potencialne negativne učinke za dojenčka (vpliv na črevesno floro z možnim razrastom kvasovk in senzibilizacijo na cefalosporinske antibiotike).

Plodnost

Ni podatkov o vplivu cefepimijev dihidroklorid monohidrat na plodnost pri človeku. Študije razmnoževanja na živalih niso pokazale vpliva na plodnost.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

Vendar pa lahko možni neželeni učinki, kot so moteno stanje zavesti, omotica, zmedeno stanje ali halucinacije, vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavji 4.4, 4.8).

Bolnike je treba opozoriti glede vožnje in upravljanja strojev.

V kliničnih preskušanjih (N = 5598) so bili pogostejši neželeni učinki gastrointestinalni simptomi in preobčutljivostne reakcije. Neželeni učinki so redko zahtevali prekinitev zdravljenja in so bili tipično blage in prehodne narave.

Preglednica 3 navaja neželene učinke, opažene med zdravljenjem s cefepimom, za katere se predvideva, da so povezani z zdravilom. Urejeni so po organskih sistemih, skladno z MedDRA terminologijo. Pogostnost je definirana sledeče: [zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do < 1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)].

Preglednica:

Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali iz kliničnih izkušenj ali iz obdobja po prihodu zdravila na trg

a Ti neželeni učinki so bili na splošno pripisani drugim učinkovinam v istem razredu.

Pediatrična populacija

Varnostni profil cefepima pri dojenčkih in otrocih je podoben tistemu, ki je opažen pri odraslih. Najpogostejši poročani neželeni učinek v kliničnih preskušanjih, za katerega se smatra, da je povezan s cefepimom, je bil izpuščaj.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Simptomi prevelikega odmerjanja

Simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo encefalopatijo, mioklonus in konvulzije.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja:

V primeru hudega prevelikega odmerjanja, zlasti pri bolnikih z okrnjenim delovanjem ledvic, se lahko ravni cefepima v serumu zmanjša s hemodializo. Peritonealna dializa ni uporabna. Do nenamernega prevelikega odmerjanja je prišlo pri dajanju velikih odmerkov bolnikom z zmanjšanim delovanjem ledvic (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).