CAELYX pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - CAELYX 2 mg/ml
Zdravilo Caelyx pegylated liposomal je indicirano za zdravljenje:
-
Metastatskega raka dojk pri bolnicah s povečanim tveganjem za bolezni srca, v obliki
monoterapije.
-
Napredovalega raka jajčnikov, če predhodno zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine, indicirano za prvo linijo, pri bolnici ni bilo uspešno.
-
V kombinaciji z bortezomibom za zdravljenje napredovalega diseminiranega plazmocitoma pri bolnikih, ki so pred tem že prejeli najmanj eno vrsto predhodnega zdravljenja in so bodisi že imeli presaditev kostnega mozga ali pa niso primerni zanjo.
-
Z aidsom povezanega Kaposijevega sarkoma (KS) pri bolnikih z majhnim številom celic CD4 (< 200 limfocitov CD4/mm3) in razširjeno mukokutano ali visceralno boleznijo.
Zdravilo Caelyx pegylated liposomal lahko uporabljate kot sistemsko kemoterapijo prve izbire ali kot kemoterapijo druge izbire pri bolnikih, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom in bolezen, ki je napredovala kljub predhodni kombinirani sistemski kemoterapiji z vsaj dvema od naslednjih citostatikov: alkaloid vinke, bleomicin in standardni doksorubicin (ali kakšen drug antraciklin) ter pri tistih bolnikih, ki so slabo prenašali takšno predhodno kombinirano sistemsko kemoterapijo.
Zdravilo Caelyx pegylated liposomal smete uporabljati le pod nadzorom usposobljenega onkologa, specializiranega za dajanje citotoksičnih zdravil.
Zdravilo Caelyx pegylated liposomal ima zanj značilne farmakokinetične lastnosti in ga ne smete
prosto zamenjevati z drugimi pripravki doksorubicinijevega klorida.
Odmerjanje
Rak dojk in rak jajčnikov
Zdravilo Caelyx pegylated liposomal se daje intravensko v odmerku 50 mg/m2 enkrat na vsake 4 tedne, dokler bolezen ne napreduje in bolnica dobro prenaša zdravljenje.
Diseminirani plazmocitom
Zdravilo Caelyx pegylated liposomal bolniku infundirajte v odmerku 30 mg/m² na 4. dan 3-tedenske sheme zdravljenja z bortezomibom v obliki 1-urne infuzije, ki jo dajte takoj po infuziji bortezomiba. Shema zdravljenja z bortezomibom sestoji iz infundiranja odmerkov po 1,3 mg/m² na 1., 4., 8. in 11. dan, na vsake 3 tedne. Infuzije navedenega odmerka ponavljajte dokler se bolnik zadovoljivo odziva na zdravljenje in ga dobro prenaša. Dajanje obeh zdravil na 4. dan se lahko odloži do 48 ur, če je to medicinsko potrebno. Med zaporednimi odmerki bortezomiba mora preteči najmanj 72 ur.
Z aidsom povezan Kaposijev sarkom
Zdravilo Caelyx pegylated liposomal dajte intravensko v odmerku 20 mg/m2 na vsaka dva do tri tedne. Presledki naj ne bodo krajši od 10 dni, ker ni mogoče izključiti kopičenja zdravila in posledične povečane toksičnosti. Za doseganje terapevtskega odziva je priporočljivo bolnike zdraviti dva do tri mesece. Zdravljenje nadaljujte, kolikor dolgo je potrebno za ohranitev terapevtskega odziva.
Za vse bolnike
Če se pojavijo zgodnji simptomi ali znaki infuzijske reakcije (glejte poglavji 4.4. in 4.8), infuzijo takoj prekinite, bolniku dajte ustrezno premedikacijo (antihistaminik in/ali kratkodelujoči kortikosteroid) in nato nadaljujte infuzijo z manjšo hitrostjo.
Smernice za prilagajanje odmerka zdravila Caelyx pegylated liposomal
Za obvladovanje neželenih učinkov, npr. palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE), stomatitisa ali hematološke toksičnosti, lahko odmerek zdravila zmanjšate ali odložite njegovo dajanje. Smernice za prilagajanje odmerka zdravila Caelyx pegylated liposomal v primeru pojava teh neželenih učinkov so podane v spodnjih preglednicah. Stopnja toksičnosti, navedena v teh preglednicah, temelji na merilih NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria).
Preglednici za palmarno-plantarno eritrodizestezijo (Preglednica 1) in stomatitis (Preglednica 2) podajata shemo za prilagajanje odmerka, ki so jo uporabljali v kliničnih raziskavah zdravljenja raka dojk in raka jajčnikov (prilagoditev priporočenega 4-tedenskega kroga zdravljenja). Če se ti toksični učinki pojavijo pri bolnikih, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom, lahko podobno prilagodite priporočeni 2- do 3-tedenski krog zdravljenja.
Preglednica za hematološko toksičnost (Preglednica 3) podaja shemo za prilagajanje odmerka,
uporabljeno v kliničnih študijah le pri zdravljenju bolnic z rakom dojk ali rakom jajčnikov. Prilagoditev odmerka za bolnike, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom, je prikazana v Preglednici 4 v nadaljevanju.
Preglednica 1. Palmarno-plantarna eritrodizestezija
| Teden po prejšnjem odmerku zdravila Caelyx pegylated liposomal | |||
| Trenutna ocena stopnjetoksičnosti | 4. teden | 5. teden | 6. teden |
| Stopnja 1(blag eritem, otekanje ali deskvamacija, ki ne ovira vsakodnevnih dejavnosti) | Ponovite odmerek, razen če ni bolnik prej imel kožne toksičnosti3. ali 4. stopnje; v temprimeru počakajte šeen teden. | Ponovite odmerek, razen če ni bolnik prej imel kožne toksičnosti3. ali 4. stopnje; v temprimeru počakajte šeen teden. | Zmanjšajte odmerek za 25%; vrnite se na 4-tedenski presledek |
| Stopnja 2 (eritem, deskvamacija ali otekanje, ki ovira, a ne preprečuje vsakodnevnihtelesnih dejavnosti; majhni | Počakajte še enteden | Počakajte še enteden | Zmanjšajte odmerek za 25%; vrnite se na 4-tedenski presledek |
| mehurji ali razjede s premerom, manjšim od 2 cm) | |||
| Stopnja 3(mehurji, razjede ali otekanje, ki ovirajo hojo ali normalne vsakodnevne dejavnosti; nošenje običajnihoblačil ni mogoče) | Počakajte še enteden | Počakajte še enteden | Zdravljenje prekinite |
| Stopnja 4(difuzni ali lokalni procesi, ki povzročajo infekcijske zaplete; priklenjenost na posteljo ali bolnišničnozdravljenje) | Počakajte še enteden | Počakajte še enteden | Zdravljenje prekinite |
Preglednica 2. Stomatitis
| Teden po prejšnjem odmerku zdravila Caelyx pegylated liposomal | |||
| Trenutna ocena stopnje toksičnosti | 4. teden | 5. teden | 6. teden |
| Stopnja 1 (neboleče razjede, eritem ali blage bolečine) | Ponovite odmerek, razen če ni bolnik prej imel stomatitisa 3. ali 4. stopnje; v tem primerupočakajte še en teden. | Ponovite odmerek, razen če ni bolnik prej imel stomatitisa 3. ali 4. stopnje; v tem primerupočakajte še en teden. | Zmanjšajte odmerek za 25%; vrnite se na 4-tedenski razmik aliprenehajte s to terapijo - po presoji zdravnika |
| Stopnja 2 (boleč eritem, edem ali razjede, vendar bolniklahko je) | Počakajte še en teden | Počakajte še en teden | Zmanjšajte odmerek za 25%; vrnite se na 4-tedenski razmik ali prenehajte s to terapijo– po presoji zdravnika |
| Stopnja 3 (boleč eritem, edem ali razjede; bolnik ne morejesti) | Počakajte še en teden | Počakajte še en teden | Zdravljenje prekinite |
| Stopnja 4(potrebno parenteralno ali enteralno hranjenje) | Počakajte še en teden | Počakajte še en teden | Zdravljenje prekinite |
Preglednica 3. Hematološka toksičnost (absolutno število nevtrofilcev ali trombociti)
ukrepanje pri bolnicah z rakom dojk ali jajčnikov
| STOPNJA | ABSOLUTNO ŠTEVILO NEVTROFILCEVAŠN | TROMBOCITI | PRILAGODITEV |
| Stopnja 1 | 1.500 - 1.900 | 75.000 - 150.000 | Nadaljujte zdravljenje, ne da bi zmanjšali odmerek. |
| Stopnja 2 | 1.000 - < 1.500 | 50.000 - < 75.000 | Počakajte, da bo AŠN ≥ 1.500 in število trombocitov ≥ 75.000; nato ponovite odmerek, ne da biga zmanjšali. |
| Stopnja 3 | 500 - < 1.000 | 25.000 - < 50.000 | Počakajte, da bo AŠN ≥ 1.500 in število trombocitov ≥ 75.000;nato ponovite odmerek, ne da bi ga zmanjšali. |
| Stopnja 4 | < 500 | < 25.000 | Počakajte, da bo AŠN ≥ 1.500 in število trombocitov ≥ 75.000; |
| nato zmanjšajte odmerek za 25% ali nadaljujte s polnim odmerkom in podporo z rastnim faktorjem. |
Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki se zdravijo z zdravilom Caelyx pegylated liposomal v kombinaciji z bortezomibom in pri katerih se pojavi palmarno-plantarna eritrodisestezija (PPE) oziroma stomatitis, je treba odmerek zdravila Caelyx pegylated liposomal prilagoditi, kot je opisano v Preglednicah 1 in 2 zgoraj. V Preglednici 4 spodaj je podan načrt, ki so ga uporabljali za druge prilagoditve odmerka v kliničnem preskušanju zdravljenja bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, ki prejemajo zdravilo Caelyx pegylated liposomal v kombinaciji z bortezomibom. Za podrobnejše informacije o odmerjanju bortezomiba in prilagajanju odmerka glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bortezomib.
Preglednica 4. Prilagoditev odmerjanja pri zdravljenju z zdravilom Caelyx pegylated liposomal v kombinaciji z bortezomibom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom
| Stanje bolnika | Caelyx pegylated liposomal | bortezomib |
| Če se pojavi zvišana telesna temperatura ≥ 38○C z absolutnim številom nevtrofilcev (AŠN)< 1.000/mm3 | V tem krogu ne infundirajte zdravila, če se to pojavi pred 4. dnevom, po 4. dnevu pa bolniku zmanjšajte naslednjiodmerek za 25%. | Zmanjšajte naslednji odmerek za 25%. |
| Če je na kateri koli dan infundiranja zdravila po 1. dnevu posameznega kroga:< 25.000/mm3- AŠN < 500/mm3 | V tem krogu ne infundirajte zdravila, če se to pojavi pred 4. dnevom, po 4. dnevu pa bolniku zmanjšajte naslednji odmerek za 25% v naslednjih krogih, če je bil odmerek bortezomiba zmanjšan zaradihematološke toksičnosti.* | Ne infundirajte, če v posameznem krogu bolniku niste dali dveh ali več odmerkov, mu zmanjšajte odmerek za 25% v naslednjih krogih. |
| V primeru pojava nehematološke toksičnosti 3. ali 4. stopnje, povezane z uporabo zdravila | Ne infundirajte zdravila, dokler bolnik ne okreva do stopnje toksičnosti < 2, potem pa pri vseh naslednjih odmerkih zmanjšajte velikostnjegovega odmerka za 25% . | Ne infundirajte zdravila, dokler bolnik ne okreva do stopnje toksičnosti < 2, potem pa pri vseh naslednjih odmerkih zmanjšajte velikostnjegovega odmerka za 25%. |
| Če se pojavi nevropatska bolečina ali perifernanevropatija | Prilagoditev odmerka zdravila ni potrebna . | Za navodila glejte povzetekglavnih značilnosti zdravila za bortezomib. |
-
število trombocitov
-
hemoglobin < 8 g/dl
zdravila za bortezomib
Pri bolnikih, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom in prejemajo zdravilo Caelyx pegylated liposomal, je zaradi hematoloških toksičnih učinkov lahko potrebno zmanjšanje odmerka ali prekinitev ali odložitev zdravljenja. Zdravljenje z zdravilom Caelyx pegylated liposomal začasno prekinite pri bolnikih, ki imajo absolutno število nevtrofilcev < 1.000/mm3 in/ali število trombocitov
< 50.000/mm3. Kot sočasno zdravljenje za izboljšanje krvne slike lahko v primeru zmanjšanja absolutnega števila nevtrofilcev na < 1.000/mm3 med naslednjimi krogi uporabite G-CSF (ali GM-CSF).
Bolniki z okvaro jeter
Farmakokinetika zdravila Caelyx pegylated liposomal, ugotovljena pri majhnem številu bolnikov s povečano koncentracijo celotnega bilirubina, se ne razlikuje od farmakokinetike pri bolnikih z normalnim celokupnim bilirubinom. Toda dokler še ni dodatnih izkušenj, morate odmerek zdravila Caelyx pegylated liposomal pri bolnikih z okvaro jeter zmanjšati glede na izkušnje kliničnih raziskav raka dojk in raka jajčnikov, in sicer: če je koncentracija bilirubina na začetku zdravljenja med 1,2 in 3,0 mg/dl, prvi odmerek zmanjšajte za 25%. Če je koncentracija bilirubina > 3,0 mg/dl, prvi odmerek
zmanjšajte za 50%. Če bolnik prenese prvi odmerek brez povečanja koncentracije serumskega bilirubina ali jetrnih encimov, lahko odmerek za 2. krog povečate na naslednjo odmerno raven, tj. če je bil prvi odmerek zmanjšan za 25%, ga v 2. krogu povečajte na polni odmerek; če je bil prvi odmerek zmanjšan za 50%, ga v 2. krogu povečajte na 75% polnega odmerka. Odmerek smete v naslednjih krogih povečati do polnega odmerka, če bolnik to dobro prenaša. Zdravilo Caelyx pegylated liposomal lahko uporabite pri bolnikih z metastazami v jetrih in s sočasnim povečanjem koncentracije bilirubina in jetrnih encimov do 4-kratne zgornje meje normalnega razpona vrednosti. Pred uporabo zdravila Caelyx pegylated liposomal morate oceniti delovanje jeter z običajnimi kliničnimi laboratorijskimi testi, npr. ALT/AST, alkalno fosfatazo in bilirubinom.
Bolniki z okvaro ledvic
Ker se doksorubicin presnavlja v jetrih in izloča z žolčem, prilagoditev odmerka naj ne bi bila
potrebna. Podatki populacijske farmakokinetike (v testiranem razponu očistka kreatinina od
30 do 156 ml/min) kažejo, da delovanje ledvic ne vpliva na ledvični očistek zdravila Caelyx pegylated liposomal. Podatki o farmakokinetiki zdravila pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 30 ml/min niso na voljo.
Splenektomirani bolniki, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom
Izkušenj z zdravilom Caelyx pegylated liposomal pri splenektomiranih bolnikih ni, zato zdravljenje teh bolnikov z zdravilom Caelyx pegylated liposomal ni priporočljivo.
Pediatrični bolnik
Izkušnje pri otrocih so omejene. Zdravljenje bolnikov, mlajših od 18 let, z zdravilom Caelyx pegylated liposomal ni priporočljivo.
Starostniki
Populacijska analiza kaže, da starost v preskušanem razponu (21 do 75 let) bistveno ne spremeni farmakokinetike zdravila Caelyx pegylated liposomal.
Način uporabe
Zdravilo Caelyx pegylated liposomal se uporablja v obliki intravenske infuzije. Za navodila o pripravi in posebnih previdnostnih ukrepih za ravnanje z zdravilom glejte poglavje 6.6.
Zdravila Caelyx pegylated liposomal ne smete dati v obliki bolusne injekcije ali nerazredčene disperzije. Priporočljivo je, da je infuzijska linija za zdravilo Caelyx pegylated liposomal prek stranskega nastavka priključena na intravensko infuzijo 5% (50 mg/ml) glukoze, da zagotovite dodatno razredčenje in na najmanjšo možno mero zmanjšate nevarnost tromboze in ekstravazacije. Infuzija lahko teče v periferno veno. Ne smete uporabljati linijskih filtrov. Zdravila Caelyx pegylated liposomal ne smete dajati intramuskularno ali subkutano (glejte poglavje 6.6).
Za odmerke < 90 mg: zdravilo Caelyx pegylated liposomal razredčite z 250 ml 5% (50 mg/ml) raztopine glukoze za infundiranje.
Za odmerke ≥ 90 mg: zdravilo Caelyx pegylated liposomal razredčite s 500 ml 5% (50 mg/ml) raztopine glukoze za infundiranje.
Rak dojke/rak jajčnikov/diseminirani plazmocitom
Da bi kar najbolj zmanjšali nevarnost infuzijskih reakcij, hitrost infuzije začetnega odmerka ne sme preseči 1 mg/minuto. Če se ne pojavi infuzijska reakcija, lahko naslednje infuzije zdravila Caelyx pegylated liposomal date v 60 minutah.
Pri bolnicah z infuzijsko reakcijo prilagodite način infundiranja zdravila, kot sledi:
5% celotnega odmerka infundirajte počasi v prvih 15 minutah. Če bolnica to dobro prenese in nima reakcije, lahko v naslednjih 15 minutah podvojite hitrost infuzije. Če to še vedno dobro prenaša, lahko infuzijo dokončate v naslednji uri, da bo skupni čas infundiranja 90 minut
Z aidsom povezan Kaposijev sarkom
Odmerek zdravila Caelyx pegylated liposomal razredčite z 250 ml 5% (50 mg/ml) raztopine glukoze za infundiranje in ga dajte bolniku v 30-minutni intravenski infuziji.
Preobčutljivost na učinkovino, arašide, sojo ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Zdravila Caelyx pegylated liposomal ne smete uporabljati za zdravljenje z aidsom povezanega
Kaposijevega sarkoma, ki bi ga bilo mogoče učinkovito zdraviti lokalno ali s sistemskim interferonom
alfa.
Zaradi razlik v farmakokinetičnih značilnostih in režimu odmerjanja, zdravila Caelyx pegylated liposomal ne smete prosto zamenjevati z drugimi zdravili z doksorubicinijevim kloridom.
Kardiotoksičnost
Pri vseh bolnikih, ki prejemajo zdravilo Caelyx pegylated liposomal, je priporočljivo rutinsko pogosto spremljanje EKG. Prehodne elektrokardiografske spremembe, npr. sploščenje valov T, znižanje veznice ST in benigne motnje srčnega ritma, ne zahtevajo nujno prenehanja zdravljenja z zdravilom Caelyx pegylated liposomal. Zmanjšanje kompleksa QRS pa velja za izrazitejši znak toksičnega učinka na srce. Če se pojavi ta sprememba, premislite o potrebi po endomiokardni biopsiji, ki je najbolj dokončna preiskava za ugotovitev okvare miokarda zaradi antraciklinov.
Bolj specifičen način ocenjevanja in spremljanja delovanja srca od EKG je merjenje iztisnega deleža levega prekata z ehokardiografijo ali, še bolje, z multiplo proženo angiografijo (Multiple Gated Angiography - MUGA). Takšen pregled je treba opraviti rutinsko še pred začetkom terapije s z zdravilom Caelyx pegylated liposomal in ga med zdravljenjem redno ponavljati. Ocena delovanja levega prekata je nujna pred vsakim dodatnim dajanjem zdravila Caelyx pegylated liposomal, ki presega življenjski kumulativni odmerek antraciklinov 450 mg/m2.
Omenjene preiskave in postopke za oceno delovanja srca in njegovo spremljanje med zdravljenjem z antraciklini uporabljajte v naslednjem vrstnem redu: spremljanje EKG, merjenje iztisnega deleža levega prekata, endomiokardna biopsija. Če izvid pokaže možno okvaro srca v povezavi z zdravljenjem z zdravilom Caelyx pegylated liposomal, morate skrbno pretehtati koristnost nadaljnjega zdravljenja v primerjavi s tveganjem za okvaro miokarda.
Pri bolnikih s srčno boleznijo, ki zahteva zdravljenje, uporabite zdravilo Caelyx pegylated liposomal
le, če koristi zdravljenja odtehtajo tveganje za bolnika.
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem srca, ki prejemajo zdravilo Caelyx pegylated liposomal, morate biti previdni.
Kadarkoli se pojavi sum na kardiomiopatijo, tj. če se iztisni delež levega prekata bistveno zmanjša glede na vrednost pred začetkom zdravljenja in/ali je iztisni delež levega prekata manjši od prognostično relevantne vrednosti (npr. < 45%), po potrebi opravite endomiokardno biopsijo in skrbno pretehtajte koristi nadaljnjega zdravljenja v primerjavi s tveganjem za ireverzibilno okvaro srca.
Kongestivno srčno popuščanje zaradi kardiomiopatije se lahko pojavi nenadoma in brez predhodnih EKG sprememb, lahko tudi več tednov po koncu zdravljenja.
Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki so prejemali druge antracikline. Pri celokupnem odmerku doksorubicinijevega klorida morate upoštevati tudi morebitno predhodno ali sočasno zdravljenje s kardiotoksičnimi spojinami, npr. z drugimi antraciklini ali antrakinoni ali npr. 5-fluorouracilom. Pri bolnikih, ki so jim predhodno obsevali mediastinum ali pri tistih, ki so sočasno zdravljeni s ciklofosfamidom, pa se lahko kardiotoksičnost pojavi že pri kumulativnih odmerkih antraciklina, manjših od 450 mg/m2.
Kardialni varnostni profil zdravila pri režimu odmerjanja, priporočenem za rak dojk in rak jajčnikov (50 mg/m2), je podoben kot pri odmerjanju 20 mg/m2 za bolnike, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom (glejte poglavje 4.8).
Mielosupresija
Številni bolniki, zdravljeni z zdravilom Caelyx pegylated liposomal, imajo mielosupresijo že na začetku zdravljenja zaradi dejavnikov, kot so npr. obstoječa okužba s HIV, številna sočasna ali predhodno uporabljena zdravila ali pa infiltracija kostnega mozga. V osrednji raziskavi pri bolnicah z rakom jajčnikov, zdravljenih z odmerkom 50 mg/m2, je bila mielosupresija na splošno blaga do zmerna in reverzibilna ter ni bila povezana z epizodami okužb zaradi nevtropenije ali sepso. Poleg tega je bila v nadzorovani klinični raziskavi zdravila Caelyx pegylated liposomal v primerjavi s topotekanom incidenca z zdravljenjem povezane sepse bistveno manjša pri bolnicah z rakom jajčnikov, ki so prejemale zdravilo Caelyx pegylated liposomal, kot v skupini, ki je prejemala topotekan. Podobno majhno incidenco mielosupresije so ugotavljali tudi pri bolnicah z metastatskim rakom dojk v klinični raziskavi, v kateri so zdravilo Caelyx pegylated liposomal uporabili kot zdravljenje prve izbire. V nasprotju z izkušnjami pri bolnicah z rakom dojk ali rakom jajčnikov pa kaže, da je pri bolnikih, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom, ravno mielosupresija tisti neželeni učinek, ki omejuje odmerek (glejte poglavje 4.8). Zaradi nevarnosti mielosupresije morate med zdravljenjem z zdravilom Caelyx pegylated liposomal pogosto in redno opravljati preiskave krvne slike, vsaj pred vsakim odmerkom zdravila.
Dolgotrajna huda mielosupresija lahko vodi do sekundarnih okužb ali krvavitev.
V nadzorovanih kliničnih študijah pri z aidsom povezanem Kaposijevem sarkomu so bile oportunistične okužbe med zdravljenjem z zdravilom Caelyx pegylated liposomal očitno pogostejše kot med zdravljenjem s kombinacijo bleomicina in vinkristina. Bolniki in zdravniki se morajo tega zavedati in ustrezno ukrepati.
Sekundarne hematološke maligne bolezni
Tako kot med uporabo drugih antineoplastičnih zdravil, ki okvarijo DNK, so tudi pri bolnikih, ki so prejeli kombinirano zdravljenje z doksorubicinom, poročali o primerih sekundarne akutne mieloične levkemije in mielodisplazij. Zato je treba vse bolnike, zdravljene z doksorubicinom, hematološko nadzorovati.
Sekundarne neoplazme v ustni votlini
O zelo redkih primerih sekundarnega raka v ustni votlini so poročali pri bolnikih, ki so bili dalj časa (več kot eno leto) izpostavljeni zdravilu Caelyx pegylated liposomal ali pri bolnikih, ki so prejemali celokupni odmerek zdravila Caelyx, ki je bil večji od 720 mg/m2. Primere sekundarnega raka v ustni votlini so ugotovili tako med zdravljenjem z zdravilom Caelyx pegylated liposomal in še do 6 let po zadnjem odmerku. Bolnike je treba redno pregledovati na prisotnost razjed v ustni votlini ali zaradi kakršnega koli neprijetnega občutka v ustih, ki bi lahko kazal na sekundarno neoplazmo v ustih.
Infuzijske reakcije
Že nekaj minut po začetku infuzije zdravila Caelyx pegylated liposomal se lahko pojavijo resne in včasih celo življenje ogrožajoče infuzijske reakcije, za katere je značilen odziv alergijskega ali anafilaktoidnega tipa s simptomi kot so astma, rdečica, urtikarijski izpuščaj, bolečine v prsih, zvišana telesna temperatura, hipertenzija, tahikardija, pruritus, znojenje, težko dihanje, obrazni edem, mrzlica, bolečine v hrbtu, stiskanje v prsih in žrelu in/ali hipotenzija. Zelo redko se lahko v povezavi z infuzijskimi reakcijami pojavijo tudi konvulzije. Te simptome lahko običajno odpravimo z začasno prekinitvijo infuzije, običajno že brez dodatne terapije, kljub temu pa morate imeti vedno pri roki ustrezna zdravila za njihovo zdravljenje (npr. antihistaminike, kortikosteroide, adrenalin in antikonvulzive) in opremo za urgentno zdravljenje, pripravljeno za takojšnjo uporabo. Pri večini bolnikov se lahko kemoterapija z zdravilom Caelyx pegylated liposomal nadaljuje po pomiritvi vseh simptomov in se ti kasneje več ne bodo ponovili. Infuzijske reakcije se le redko ponovijo po prvem krogu kemoterapije. Da bi tveganje za njihov pojav zmanjšali na najmanjšo možno mero, začetnega odmerka ne smete infundirati hitreje kot 1 mg/min (glejte poglavje 4.2).
Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE)
Za PPE so značilne boleče makularne eritematozne kožne spremembe. Bolniki, pri katerih se ta učinek pojavi, ga opažajo večinoma po dveh ali treh krogih zdravljenja. Do izboljšanja običajno pride v enem do dveh tednih in v nekaterih primerih lahko traja 4 tedne ali več, da pride do popolnega izboljšanja.
Za profilakso in zdravljenje PPE so uporabljali piridoksin v odmerku 50 do150 mg na dan in kortikosteroide, vendar tovrstnega zdravljenja v kliničnem preskušanju faze III niso ovrednotili. Med drugimi načini preprečevanja in zdravljenja PPE so hlajenje dlani in stopal s hladno vodo (namakanje, kopeli, plavanje), izogibanje prekomerni toploti ali topli vodi in skrb, da dlani in stopal nič ne stiska (izogibanje nošenja nogavic, rokavic ali tesne obutve). Kaže, da je PPE predvsem povezan z režimom odmerjanja in ga je mogoče ublažiti s podaljšanjem presledka med odmerki za 1 do 2 tedna (glejte poglavje 4.2), vendar je lahko ta reakcija pri nekaterih bolnikih huda in jih močno ovira ter lahko zahteva prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Intersticijska pljučna bolezen
Intersticijska pljučna bolezen, ki ima lahko akutni začetek, je bila opažena pri bolnikih, ki so prejemali pegilirani liposomski doksorubicin, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Če pri bolniku pride do poslabšanja respiratornih simptomov, kot so dispneja, suh kašelj in zvišana telesna temperatura, je treba zdravljenje z zdravilom Caelyx pegylated liposomal prekiniti, stanje bolnika pa je treba nemudoma preiskati. Če se intersticijska pljučna bolezen potrdi, je treba z zdravljenjem z zdravilom Caelyx pegylated liposomal prenehati, bolnika pa je treba ustrezno zdraviti.
Ekstravazacija
Čeprav so o lokalni nekrozi po ekstravazaciji poročali zelo redko, zdravilo Caelyx pegylated liposomal velja za dražečo snov. Študije na živalih kažejo, da uporaba liposomskega pripravka doksorubicinijevega klorida zmanjša nevarnost ekstravazacijske poškodbe. Če se pojavijo kakršni koli znaki ali simptomi ekstravazacije (npr. občutek zbadanja, eritem), je treba infundiranje takoj prekiniti in infuzijo nastaviti na drugi veni. Približno 30-minutno polaganje ledu na mesto ekstravazacije lahko pomaga ublažiti lokalno reakcijo. Zdravila Caelyx pegylated liposomal se ne sme dajati intramuskularno ali subkutano.
Diabetiki
Upoštevajte, da vsaka viala zdravila Caelyx pegylated liposomal vsebuje saharozo in da odmerek dajete v 5% (50 mg/ml) raztopini glukoze za infundiranje.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Za pogoste neželene učinke, ki so zahtevali prilagoditev odmerka ali ukinitev zdravila, glejte
poglavje 4.8.
Formalnih raziskav medsebojnega delovanja zdravila Caelyx pegylated liposomal z drugimi zdravili ni bilo, le pri bolnicah z ginekološkimi malignomi so opravili kombinirane raziskave faze II s konvencionalnimi kemoterapevtiki. Med sočasno uporabo zdravil, za katera je znano, da medsebojno delujejo s standardnim doksorubicinijevim kloridom, je potrebna previdnost. Kot druga zdravila doksorubicinijevega klorida lahko tudi zdravilo Caelyx pegylated liposomal okrepi toksičnost drugih zdravil proti raku. Med kliničnimi raziskavami pri bolnikih s solidnimi tumorji (vključno z rakom dojk ali rakom jajčnikov), sočasno zdravljenih s ciklofosfamidom ali taksani, niso zasledili novih aditivnih toksičnih učinkov. Pri bolnikih z aidsom so med uporabo standardnega doksorubicinijevega klorida opisali poslabšanje hemoragičnega cistitisa, ki ga je povzročila uporaba ciklofosfamida, in povečanje hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina. Med sočasno uporabo drugih citotoksičnih zdravil, zlasti mielotoksičnih, je potrebna previdnost.
Nosečnost
Sumijo, da, pri uporabi med nosečnostjo, doksorubicinijev klorid povzroča resne okvare ploda. Zdravila Caelyx pegylated liposomal ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija za moške in ženske
Zaradi genotoksičnega potenciala doksorubicinijevega klorida (glejte poglavje 5.3) morajo ženske v rodni dobi uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Caelyx pegylated liposomal in še 8 mesecev po zaključku zdravljenja.
Moškim se priporoča, da uporabljajo učinkovito kontracepcijo in da ne spočnejo otroka med prejemanjem zdravila Caelyx pegylated liposomal in še 6 mesecev po zaključku zdravljenja.
Dojenje
Ni znano, ali se zdravilo Caelyx pegylated liposomal izloča v mleko pri ljudeh. Zaradi možnosti resnih neželenih učinkov pri dojenčku mora ženska pred začetkom zdravljenja z zdravilom Caelyx pegylated liposomal prenehati dojiti, ker se veliko zdravil, vključno z antraciklini, izloča v mleko pri ljudeh.
Zdravstveni strokovnjaki priporočajo, naj s HIV okužene ženske v nobenem primeru ne dojijo, da se prepreči prenos HIV.
Plodnost
Učinka doksorubicinijevega klorida na plodnost pri človeku niso ocenjevali (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Caelyx pegylated liposomal nima vpliva ali ima le zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, vendar so v dosedanjih kliničnih študijah med njegovo uporabo v redkih primerih (< 5%) opažali omotico in zaspanost. Bolniki, pri katerih se pojavita ta dva neželena učinka, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji.
Povzetek varnosti zdravila
Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20%) so bili nevtropenija, navzea, levkopenija, anemija in utrujenost.
Hudi neželeni učinki (neželeni učinki 3. oziroma 4. stopnje, ki so se pojavili pri ≥ 2% bolnikov) so bili nevtropenija, PPE, levkopenija, limfopenija, anemija, trombocitopenija, stomatitis, utrujenost, driska, bruhanje, navzea, zvišana telesna temperatura, dispneja in pljučnica. Med manj pogosto poročanimi hudimi neželenimi učinki so bili pljučnica zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii, bolečine v trebuhu, okužba s citomegalovirusom vključno s citomegalovirusnim horioretinitisom, astenija, zastoj srca, kongestivno srčno popuščanje, pljučna embolija, tromboflebitis, venska tromboza, anafilaktična reakcija, anafilaktoidna reakcija, toksična epidermalna nekroliza in Stevens-Johnsononov sindrom.
Tabelaričen prikaz neželenih učinkov
V preglednici so navedeni neželeni učinki, do katerih je prišlo pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Caelyx pegylated liposomal (4.231 bolnikov) za zdravljenje raka dojk, raka jajčnikov, diseminiranega plazmocitoma ali z aidsom povezanega Kaposijevega sarkoma. Vključeni so tudi neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila (označeni so s črko“b”). Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti, kjer je to potrebno.
Preglednica 5: Neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Caelyx pegylated liposomal
| Organski sistem | Pogostnost vseh stopenj | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pogosti | sepsa |
| pljučnica | ||
| pljučnica zaradi okužbe sPneumocystis jirovecii | ||
| okužba s citomegalovirusom vključno s citomegalovirusnim horioretinitisom | ||
| okužba z bakterijami kompleksa Mycobacterium avium | ||
| kandidoza | ||
| herpes zoster | ||
| okužba sečil | ||
| okužba | ||
| okužba zgornjih dihal | ||
| kandidiaza v ustni votlini | ||
| folikulitis | ||
| faringitis | ||
| nazofaringitis | ||
| občasni | herpes simpleks | |
| glivične okužbe | ||
| redki | oportunisične okužbe (med drugim okužbe s povzročitelji iz rodov Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microspora, Salmonella,Staphylococcus in Toxoplasma ter tuberkuloza)a | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistamiin polipi) | pogostnost neznana | akutna mieloična levkemijab |
| mielodisplastični sindromb | ||
| neoplazme v ustihb |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | levkopenija |
| nevtropenija | ||
| limfopenija | ||
| anemija (vključno s hipokromnoanemijo) | ||
| pogosti | trombocitopenija | |
| febrilna nevtropenija | ||
| občasni | pancitopenija | |
| trombocitemija | ||
| redki | odpoved kostnega mozga | |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | preobčutljivost |
| anafilaktična reakcija | ||
| redki | anafilaktoidna reakcija | |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zmanjšanje apetita |
| pogosti | kaheksija | |
| dehidracija | ||
| hipokaliemija | ||
| hiponatriemija | ||
| hipokalciemija | ||
| občasni | hiperkaliemija | |
| hipomagneziemija | ||
| Psihiatrične motnje | pogosti | stanje zmedenosti |
| tesnoba | ||
| depresija | ||
| nespečnost | ||
| Bolezni živčevja | pogosti | periferna nevropatija |
| periferna senzorična nevropatija | ||
| nevralgija | ||
| parestezija | ||
| hipestezija | ||
| disgevzija | ||
| glavobol | ||
| letargija | ||
| omotica | ||
| občasni | polinevropatija | |
| konvulzije | ||
| sinkopa | ||
| disestezija | ||
| somnolenca | ||
| Očesne bolezni | pogosti | konjunktivitis |
| občasni | zamegljen vid | |
| povečano solzenje | ||
| redki | retinitis | |
| Srčne boleznia | pogosti | tahikardija |
| občasni | palpitacije | |
| zastoj srca | ||
| srčno popuščanje | ||
| kongestivno srčno popuščanje | ||
| kardiomiopatija | ||
| kardiotoksičnost | ||
| redki | ventrikularna aritmija | |
| desnokračni blok | ||
| motnje prevajanja | ||
| atrioventrikularni blok |
| cianoza | ||
| Žilne bolezni | pogosti | hipertenzija |
| hipotenzija | ||
| vročinski oblivi | ||
| občasni | pljučna embolija | |
| nekroza na mestu infundiranja (vključno z nekrozo mehkih tkiv inkožno nekrozo) | ||
| flebitis | ||
| ortostatska hipotenzija | ||
| redki | tromboflebitis | |
| venska tromboza | ||
| vazodilatacija | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pogosti | dispneja |
| dispneja pri naporu | ||
| epistaksa | ||
| kašelj | ||
| občasni | astma | |
| bolečine v prsih | ||
| redki | tiščanje v grlu | |
| neznana pogostnost | intersticijska pljučna bolezen | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | stomatitis |
| navzea | ||
| bruhanje | ||
| driska | ||
| zaprtje | ||
| pogosti | gastritis | |
| aftozni stomatitis | ||
| razjede v ustih | ||
| dispepsija | ||
| disfagija | ||
| ezofagitis | ||
| bolečine v trebuhu | ||
| bolečine v zgornjem delu trebuha | ||
| bolečine v ustih | ||
| suha usta | ||
| občasni | flatulenca | |
| gingivitis | ||
| redki | glositis | |
| razjede na ustnicah | ||
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezijea |
| izpuščaj (vključno z eritematoznim,makulopapuloznim in papuloznim) | ||
| alopecija | ||
| pogosti | deskvamacija | |
| mehur na koži | ||
| suha koža | ||
| eritem | ||
| srbenje | ||
| prekomerno potenje | ||
| hiperpigmentacija kože | ||
| občasni | dermatitis | |
| eksfoliativni dermatitis |
| akne | ||
| kožne razjede | ||
| alergijski dermatitis | ||
| urtikarija | ||
| razbarvanje kože | ||
| petehije | ||
| motnje pigmentacije | ||
| bolezni nohtov | ||
| redki | toksična epidermalna nekroliza | |
| multiformni eritem | ||
| bulozni dermatitis | ||
| lihenoidna keratoza | ||
| pogostnost neznana | Stevens-Johnsonov sindromb | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | mišičnoskeletne bolečine (vključno z mišičnoskeletnimi bolečinami v prsih, bolečinami v hrbtu inbolečinami v okončini) |
| pogosti | mišični krči | |
| mialgija | ||
| artralgija | ||
| bolečine v kosteh | ||
| občasni | šibkost mišic | |
| Bolezni sečil | pogosti | disurija |
| Motnje reprodukcije in dojk | občasni | bolečine v dojkah |
| redki | vaginalna okužba | |
| eritem skrotuma | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | zvišana telesna temperatura |
| utrujenost | ||
| pogosti | infuzijska reakcija | |
| bolečina | ||
| bolečine v prsih | ||
| gripi podobna bolezen | ||
| mrazenje | ||
| vnetje sluznice | ||
| astenija | ||
| nelagodje | ||
| edem | ||
| periferni edemi | ||
| občasni | ekstravazacija na mestu aplikacije | |
| reakcija na mestu injiciranja | ||
| edem obraza | ||
| hipertermija | ||
| redki | bolezni mukoznih membran | |
| Preiskave | pogosti | hujšanje |
| občasni | zmanjšan iztisni delež | |
| redki | nenormalne vrednosti testov jetrne funkcije (vključno z zvišanjem vrednosti bilirubina v krvi, zvišanjem vrednosti alanin aminotransferaze in zvišanjemvrednosti aspartat aminotransferaze) | |
| zvišana vrednost kreatinina v krvi | ||
| Poškodbe, | občasni | fenomen pomnjenja obsevanja |
| zastrupitve in zapleti pri posegih | (radiation recall phenomenon)a |
a glejte Opis izbranih neželenih učinkov
b neželeni učinek, o katerem so poročali v obdobju trženja zdravila
Opis izbranih neželenih učinkov
Palmarno plantarna eritrodisestezija
Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali v kliničnih preskušanjih raka dojk ali jajčnikov, je bila palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE). Skupna incidenca PPE v kliničnih preskušanjih raka jajčnikov je bila 41,3%, v kliničnih preskušanjih raka dojk pa 51,1%. Ti učinki so bili večinoma blagi, o hujših primerih (3. stopnje) pa so poročali pri 16,3% oziroma 19,6% bolnic. Incidenca smrtno nevarnih (4. stopnje) primerov je bila < 1%. PPE je redko povzročila dokončno ukinitev zdravila (pri 1,9% oziroma 10,8%). O PPE so poročali pri 16% bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z zdravilom Caelyx pegylated liposomal v kombinaciji z bortezomibom. O PPE 3. stopnje so poročali pri 5% bolnikov, o primerih s PPE 4. stopnje pa niso poročali. Pogostnost PPE je bila bistveno nižja v populaciji bolnikov, ki so imeli z aidsom povezan Kaposijev sarkom (1,3% vse stopnje skupaj, 0,4% PPE 3. stopnje, primera PPE 4. stopnje ni bilo). Glejte poglavje 4.4.
Oportunistične okužbe
Neželeni učinki na dihala so bili v kliničnih študijah z zdravilom Caelyx pegylated liposomal pogosti in bi lahko bili povezani z oportunističnimi okužbami pri bolnikih z aidsom. Pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom se po prejemanju zdravila Caelyx pegylated liposomal pojavljajo oportunistične okužbe in so pogoste pri bolnikih z imunsko pomanjkljivostjo zaradi okužbe z virusom HIV. V kliničnih študijah so bile najpogostejše oportunistične okužbe kandidoza, okužba s citomegalovirusom, herpes simpleks, pljučnica zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii in okužba z bakterijami kompleksa Mycobacterium avium.
Kardiotoksičnost
Zdravljenje z doksorubicinom v kumulativnem življenjskem odmerku > 450 mg/m2 ali v manjšem odmerku pri bolnikih z dejavniki tveganja za bolezni srca je povezano s povečano incidenco kongestivnega srčnega popuščanja. Pri devetih od desetih bolnikov, ki so imeli z aidsom povezani Kaposijev sarkom in so prejeli kumulativni odmerek zdravila Caelyx pegylated liposomal nad 460 mg/m2, endomiokardna biopsija ni pokazala nobenih znakov antraciklinske kardiomiopatije. Priporočeni odmerek zdravila Caelyx pegylated liposomal za bolnike, ki imajo z aidsom povezani Kaposijev sarkom, je 20 mg/m2 na vsaka dva do tri tedne. Za dosego kumulativnega odmerka
(> 400 mg/m2), pri katerem bi kardiotoksičnost pri teh bolnikih postala problem, bi bilo potrebnih več
kot 20 krogov zdravljenja z zdravilom Caelyx pegylated liposomal v obdobju 40 do 60 tednov.
Dodatno so endomiokardno biopsijo opravili tudi pri 8 bolnikih s solidnimi tumorji s kumulativnimi odmerki antraciklinov od 509 do 1.680 mg/m2. Razpon stopnje kardiotoksičnosti po Billinghamu je bil od 0 do 1,5, kar pomeni odsotnost kardiotoksičnosti ali le blago kardiotoksičnost.
V osrednji raziskavi faze III, v kateri so zdravilo Caelyx pegylated liposomal primerjali s standardnim doksorubicinom, je 58 od 509 (11,4%) randomiziranih preiskovancev (od tega jih je bilo
10 zdravljenih z zdravilom Caelyx pegylated liposomal v odmerku 50 mg/m2 na vsake 4 tedne in 48 s standardnim doksorubicinom v odmerku 60 mg/m2 na vsake 3 tedne) izpolnjevalo kriterije kardiotoksičnosti po protokolu, med zdravljenjem in/ali med spremljanjem po zdravljenju.
Kardiotoksičnost je bila opredeljena kot zmanjšanje za 20 točk ali več od začetne vrednosti, če je iztisni delež levega prekata (LVEF) v mirovanju ostal v normalnem razponu vrednosti, ali zmanjšanje za 10 točk ali več, če je iztisni delež levega prekata postal nenormalen (manjši od spodnje meje normale). Pri nobenem od 10 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Caelyx pegylated liposomal s kardiotoksičnostjo po merilih LVEF, se niso pojavili znaki ali simptomi kongestivnega srčnega popuščanja. Nasprotno pa so se pri 10 od 48 bolnikov, ki so prejemali standardni doksorubicin s kardiotoksičnostjo po merilih LVEF pojavili tudi znaki in simptomi kongestivnega srčnega popuščanja.
Pri bolnikih s solidnimi tumorji, vključno s podskupino bolnic z rakom dojk ali rakom jajčnikov,
zdravljenih z odmerkom 50 mg/m2 na krog z življenjskimi kumulativnimi odmerki antraciklinov do
1.532 mg/m2, je bila incidenca klinično pomembne disfunkcije srca majhna. Pri 418 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Caelyx pegylated liposomal v odmerku 50 mg/m2 na krog, pri katerih so opravili meritev vrednosti iztisnega deleža levega prekata na začetku raziskave in vsaj eno kontrolno meritev s slikanjem MUGA, jih je 88 prejelo kumulativni odmerek antraciklina > 400 mg/m2- to je količina, ki je bila pri standardnih pripravkih doksorubicina povezana z večjim tveganjem za pojav kardiovaskularne toksičnosti. Le 13 od teh 88 bolnikov (15%) je imelo vsaj eno klinično pomembno spremembo LVEF, kar je bilo opredeljeno kot LVEF manjši od 45% ali zmanjšanje LVEF za vsaj 20 točk glede na vrednost na začetku raziskave. Poleg tega je le 1 bolnik (ki je dobil kumulativni odmerek antraciklina 944 mg/m2) prekinil zdravljenje v raziskavi zaradi kliničnih simptomov kongestivnega srčnega popuščanja.
Fenomen pomnjenja obsevanja (radiation recall phenomenon)
Do kožne reakcije je zaradi predhodnega obsevanja, med uporabo zdravila Caelyx pegylated liposomal prišlo občasno.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Akutno preveliko odmerjanje doksorubicinijevega klorida poslabša toksične učinke: mukozitis, levkopenijo in trombopenijo. Zdravljenje akutnega predoziranja pri močno mielosuprimiranih bolnikih obsega bolnišnično zdravljenje z antibiotiki, transfuzijami trombocitov in granulocitov ter simptomatskim zdravljenjem mukozitisa.
Farmakološke lastnosti - CAELYX 2 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: citotoksična zdravila (antraciklinski antibiotiki in sorodne učinkovine),
oznaka ATC: L01DB01.
Mehanizem delovanja
Učinkovina zdravila Caelyx pegylated liposomal je doksorubicinijev klorid, ki je citotoksičen antraciklinski antibiotik, pridobljen iz Streptomyces peucetius var. caesius. Natančen mehanizem protitumorskega delovanja doksorubicina ni znan. Na splošno menijo, da je večina citotoksičnih učinkov posledica zavore sinteze DNA, RNA in beljakovin. Do zavore verjetno pride zaradi vrivanja antraciklina med sosednje bazne pare dvojne vijačnice DNA, kar prepreči njeno razvitje, potrebno za podvojitev.
Klinična učinkovitost in varnost
Randomizirano raziskavo faze III, v kateri so zdravilo Caelyx pegylated liposomal primerjali s standardnim doksorubicinom pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, je zaključilo 509 bolnikov. Cilj raziskave, določen v protokolu, t.j. pokazati, da zdravilo Caelyx pegylated liposomal ni slabše od standardnega doksorubicina, je bil dosežen. Razmerje med tveganji (HR) za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) je bilo 1,00 (95% interval zaupanja za HR= 0,82 do 1,22). Terapevtski HR za PFS, korigiran z upoštevanjem prognostičnih spremenljivk, je bil v skladu z vrednostjo PFS za populacijo, ki naj bi jo zdravili ("intent-to-treat").
Primarna analiza kardiotoksičnosti je pokazala, da je tveganje za kardialne sopojave kot funkcija
kumulativnega odmerka antraciklina bistveno manjše pri zdravilu Caelyx pegylated liposomal kot pri
standardnem doksorubicinu (HR = 3,16, p < 0,001). Pri kumulativnih odmerkih, večjih od 450 mg/m2, ni bilo pri zdravilu Caelyx pegylated liposomal nobenih kardialnih sopojavov.
Pri 474 bolnicah z epitelijskim rakom jajčnikov, pri katerih prvo zdravljenje s platinsko kemoterapijo ni bilo uspešno, so opravili primerjalno študijo faze III, v kateri so primerjali zdravilo Caelyx pegylated liposomal in topotekan. Ugotovili so ugoden učinek zdravila v smislu daljšega skupnega preživetja pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom Caelyx pegylated liposomal, od tistega pri bolnicah, zdravljenih s topotekanom, kot je pokazala vrednost razmerja med tveganji (HR) 1,216 (95% IZ; 1,000, 1,478), p=0,050. Stopnje preživetja za Caelyx pegylated liposomal po 1 letu so bile 56, %, po 2 letih 34,7% in po 3 letih 20,2%, v primerjavi z ustreznimi stopnjami za topotekan, ki so bile 54,0%, 23,6% in 13,2%.
V podskupini bolnic z rakom, ki se je odzival na platinsko kemoterapijo, pa je bila ta razlika večja: razmerje med tveganji (HR) je bilo 1,432 (95% IZ; 1,066, 1,923), p=0,017. Stopnje preživetja za Caelyx pegylated liposomal so bile po 1 letu 74,1%, po 2 letih 51,2% in po 3 letih 28,4%, v primerjavi z ustreznimi stopnjami za topotekan, ki so bile 66,2%, 31,0% in 17,5%.
Terapija je bila podobna v podskupini bolnic z rakom, ki se ni odzival na platinsko kemoterapijo: razmerje med tveganji (HR) je bilo 1,069 (95% IZ; 0,823, 1,387), p=0,618. Stopnje preživetja za Caelyx pegylated liposomal so bile po 1 letu 41,5%, po 2 letih 21,1% in po 3 letih 13,8%, v primerjavi z ustreznimi stopnjami za topotekan, ki so bile 43,2%, 17,2% in 9,5%.
Pri 646 bolnikih je bila opravljena randomizirana, odprta, multicentrična študija faze III pri vzporednih skupinah za primerjavo varnosti in učinkovitosti kombinirane terapije z zdravilom Caelyx pegylated liposomal in bortezomibom in monoterapije z bortezomibom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli najmanj eno predhodno terapijo in pri katerih bolezen ni napredovala med prejemanjem antraciklinske terapije. Opazno je bilo bistveno izboljšanje kar zadeva primarni končni rezultat, ki je bil čas do napredovanja bolezni (TTP) pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s kombinirano terapijo z zdravilom Caelyx pegylated liposomal in bortezomibom, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali bortezomib v monoterapiji; to so ugotovili na podlagi zmanjšanja tveganja (RR) za 35% (95% interval zaupanja IZ; od 21 do 47%), p < 0,0001 na osnovi 407 TTP dogodkov. Pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z bortezomibom, je znašala mediana vrednost TTP 6,9 mesecev, pri tistih, ki so prejemali kombinirano terapijo z zdravilom Caelyx pegylated liposomal in bortezomibom pa je bila 8,9 mesecev. S protokolom določena vmesna analiza (na osnovi 249 TTP dogodkov) je vodila do predčasne prekinitve študije kar zadeva ugotavljanje učinkovitosti. Vmesna analiza je pokazala zmanjšanje tveganja za TTP za 45% (95% IZ; od 29 do 57%), p < 0,0001.
Mediana vrednost TTP je znašala 6,5 mesecev pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z bortezomibom, v primerjavi z vrednostjo 9,3 mesece pri tistih, ki so prejemali kombinirano terapijo s z zdravilom Caelyx pegylated liposomal in bortezomibom. Ti rezultati, ki sicer še niso bili zreli, pa so sestavljali s protokolom opredeljeno končno analizo. Končna analiza celokupnega preživetja (OS) po medianem spremljanju bolnikov 8,6 let ni pokazala pomembne razlike v OS med obema skupinama zdravljenja. Za bolnike, zdravljene samo z bortezomibom, je bilo mediano OS 30,8 mesecev (95% IZ; 25,2-36,5 mesecev) za bolnike, zdravljene z zdravilom Caelyx pegylated liposomal v kombinaciji z bortezomibom, pa 33,0 mesecev (95% IZ; 28,9-37,1 meseca).
Zdravilo Caelyx pegylated liposomal je pegiliran liposomski pripravek doksorubicinijevega klorida, ki v krvnem obtoku ostane dolgo časa. Pegilirani liposomi vsebujejo površinsko vezane delce hidrofilnega polimera metoksipolietilenglikola (MPEG). Te linearne skupine MPEG segajo s površine liposomov in oblikujejo zaščitno prevleko, ki zmanjšuje medsebojno delovanje med lipidno dvoplastno membrano in sestavinami plazme. To liposomom z zdravilom Caelyx pegylated liposomal omogoči, da dlje časa krožijo v krvnem obtoku. Pegilirani liposomi so dovolj majhni (povprečni premer je približno 100 nm), da nespremenjeni preidejo (ekstravazirajo) skozi okvarjene žile, ki oskrbujejo tumorje s krvjo. Znake prodiranja pegiliranih liposomov iz krvnih žil in njihovega vstopa ter kopičenja v tumorjih so opažali pri miših s karcinomskimi tumorji kolona C-26 in pri transgenskih miših z lezijami, podobnimi Kaposijevemu sarkomu. Pegilirani liposomi imajo tudi lipidni matriks
majhne permeabilnosti in notranji vodni pufrski sistem, ki skupaj ohranjata doksorubicinijev klorid inkapsuliran, dokler liposomi krožijo v krvi.
Farmakokinetika zdravila Caelyx pegylated liposomal v plazmi pri ljudeh se bistveno razlikuje od farmakokinetike, opisane v literaturi za standardne pripravke doksorubicinijevega klorida. V manjših odmerkih (10 do 20 mg/m2) ima Caelyx pegylated liposomal linearno farmakokinetiko, v odmernem območju od 10 do 60 mg/m2 pa je njegova farmakokinetika nelinearna. Standardni doksorubicinijev klorid se izdatno porazdeli po tkivih (volumen porazdelitve: od 700 do 1.100 l/m2) in ima hiter eliminacijski očistek (24 to 73 l/uro/m2). V nasprotju s tem pa kaže farmakokinetični profil zdravila Caelyx pegylated liposomal, da je zdravilo v glavnem omejeno na volumen žilne tekočine in da je očistek doksorubicina iz krvi odvisen od liposomskega nosilca. Doksorubicin postane razpoložljiv, ko liposomi ekstravazirajo in preidejo v tkivni prostor.
V ekvivalentnih odmerkih sta plazemska koncentracija in vrednost AUC za Caelyx pegylated liposomal, ki predstavljata predvsem pegiliran liposomski doksorubicinijev klorid (vsebuje 90% do 95% izmerjenega doksorubicina), bistveno večja kot pri standardnih pripravkih doksorubicinijevega klorida.
Zdravila Caelyx pegylated liposomal ne smete prosto zamenjevati z drugimi pripravki doksorubicinijevega klorida.
Populacijska farmakokinetika
Farmakokinetiko zdravila Caelyx pegylated liposomal so ovrednotili po načelih populacijske farmakokinetike pri 120 bolnikih iz 10 različnih kliničnih raziskav. Farmakokinetiko zdravila Caelyx pegylated liposomal v odmernem območju od 10 do 60 mg/m2 najbolje opiše dvoprostorni nelinearni model z vnosom ničelnega reda in Michaelis-Mentenovim izločanjem. Srednja vrednost intrinzičnega očistka zdravila Caelyx pegylated liposomal je 0,030 l/uro/m2 (razpon od 0,008 do 0,152 l/uro/m2), srednja vrednost osrednjega volumna porazdelitve pa 1,93 l/m2 (razpon od 0,96 do 3,85 l/m2), kar se približuje volumnu plazme. Navidezni razpolovni čas je od 24 do 231 ur, srednja vrednost pa je
73,9 ur.
Bolnice z rakom dojk
Farmakokinetika zdravila Caelyx pegylated liposomal, ugotovljena pri 18 bolnicah z rakom dojk, je bila podobna farmakokinetiki pri večji populaciji 120 bolnikov z različnimi vrstami raka. Srednja vrednost intrinzičnega očistka je bila 0,016 l/uro/m2 (razpon od 0,008 do 0,027 l/uro/m2), srednja vrednost osrednjega volumna porazdelitve pa 1,46 l/m2 (razpon od 1,10 do 1,64 l/m2). Srednja vrednost navideznega razpolovnega časa je bila 71,5 ur (razpon od 45,2 do 98,5 ur).
Bolnice z rakom jajčnikov
Farmakokinetika zdravila Caelyx pegylated liposomal, ugotovljena pri 11 bolnicah z rakom jajčnikov, je bila podobna farmakokinetiki pri večji populaciji 120 bolnikov z različnimi vrstami raka. Srednja vrednost intrinzičnega očistka je bila 0,021 l/uro/m2 (razpon od 0,009 do 0,041 l/uro/m2), srednja vrednost osrednjega volumna porazdelitve pa 1,95 l/m2 (razpon od 1,67 do 2,40 l/m2). Srednja vrednost navideznega razpolovnega časa je bila 75,0 ur (razpon od 36,1 do 125 ur).
Bolniki, ki imajo z aidsom povezan Kaposijev sarkom
Plazemsko farmakokinetiko zdravila Caelyx pegylated liposomal so ovrednotili pri 23 bolnikih s Kaposijevim sarkomom, ki so prejeli po en odmerek 20 mg/m2 v 30-minutni infuziji.
Farmakokinetični parametri zdravila Caelyx pegylated liposomal (v prvi vrsti za pegiliran liposomski doksorubicinijev klorid in majhno koncentracijo neinkapsuliranega doksorubicinijevega klorida), ugotovljeni po odmerku 20 mg/m2, so prikazani v Preglednici 6.
Preglednica 6. Farmakokinetični parametri zdravila Caelyx pegylated liposomal pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom, povezanim z aidsom
| Srednja vrednost ± standardna napaka | |
| Parameter | 20 mg/m2 (n=23) |
| Največja koncentracija v plazmi* (μg/ml) 8,34 ± 0,49 | |
| Plazemski očistek (l/h/m2) | 0,041 ± 0,004 |
| Volumen porazdelitve (l/m2) | 2,72 ± 0,120 |
| AUC (μg/ml∙h) | 590,00 ± 58,7 |
| λ1 razpolovni čas (h) | 5,2 ± 1,4 |
| λ2 razpolovni čas (h) | 55,0 ± 4,8 |
* izmerjeno na koncu 30-minutne infuzije
