RIXUBIS 250 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, koagulacijski faktor IX. Oznaka ATC: B02BD04. Mehanizem delovanja

Zdravilo RIXUBIS vsebuje rekombinantni koagulacijski faktor IX (nonakog gama). Faktor IX je

enoverižni glikoprotein z molekulsko maso približno 68.000 daltonov. To je od vitamina K odvisen faktor koagulacije, ki se sintetizira v jetrih. V intrinzični koagulacijski poti je faktor IX aktiviran

s faktorjem XIa, v ekstrinzični koagulacijski poti pa s kompleksom faktorja VII in tkivnega faktorja.

Aktivirani faktor IX in aktivirani faktor VIII skupaj aktivirata faktor X, ta pa pretvori protrombin v trombin. Trombin potem pretvori fibrinogen v fibrin in tako nastane krvni strdek.

Farmakodinamični učinki

Hemofilija B je spolno vezana dedna motnja strjevanja krvi, ki nastane zaradi zmanjšane koncentracije faktorja IX in povzroči obilne krvavitve v sklepe, mišice ali notranje organe, bodisi spontane ali kot posledica nezgode ali kirurške travme. Z nadomestnim zdravljenjem povečamo plazemsko koncentracijo faktorja IX in tako omogočimo začasno odpravo pomanjkanja tega faktorja in zmanjšamo nagnjenost bolnika h krvavitvam.

Klinična učinkovitost in varnost

Profilaksa in obvladovanje krvavitev pri predhodno zdravljenih bolnikih, starih 12 let in več Učinkovitost zdravila RIXUBIS je bila ocenjena v nezaslepljenem, nekontroliranem delu kombinirane študije faze 1/3, v katero je bilo vključenih skupno 73 predhodno zdravljenih preiskovancev moškega spola, starih od 12 do 59 let, ki so prejeli zdravilo RIXUBIS za profilakso in/ali za zdravljenje epizod krvavitev po potrebi. Vsi preiskovanci so imeli hudo (raven faktorja IX < 1 %) ali zmerno hudo (raven faktorja IX ≤ 2 %) hemofilijo B. Devetinpetdeset predhodno zdravljenih bolnikov je prejelo zdravilo RIXUBIS za profilakso. Šestinpetdeset teh predhodno zdravljenih bolnikov, ki so prejemali zdravilo RIXUBIS vsaj 3 mesece, je bilo vključenih v oceno učinkovitosti profilakse. Drugih 14 predhodno zdravljenih bolnikov je prejemalo zdravilo RIXUBIS samo za zdravljenje epizod krvavitev.

Preiskovanci v kohorti z zdravljenjem po potrebi so morali imeti v 12 mesecih pred vključitvijo vsaj 12 zabeleženih epizod krvavitev, ki so zahtevale zdravljenje. Povprečno trajanje zdravljenja v kohorti z zdravljenjem po potrebi je bilo 3,5±1,00 mesecev (mediana 3,4, razpon

od 1,2 do 5,1 mesecev), povprečna skupna letna stopnja krvavitev (ABR, annual bleeding rate) je bila 33,9±17,37 z mediano 27,0 in razponom od 12,9 do 73,1.

Mediana vrednost ABR za profilakso z zdravilom RIXUBIS je bila 2,0 za vse krvavitve, 0,0 za spontane krvavitve in 0,0 za krvavitve v sklepe. Pri 24 preiskovancih (42,9 %) ni bilo krvavitev.

Z zdravilom RIXUBIS je bilo zdravljenih skupno 249 epizod krvavitev, od katerih je

bilo 197 krvavitev v sklepe in 52 drugačnih krvavitev (mehko tkivo, mišice, telesna votlina, intrakranialno in drugo). Od skupno 249 epizod krvavitev je bilo 163 krvavitev zmernih, 71 manjših krvavitev in 15 obsežnih krvavitev. Zdravljenje je bilo individualno prilagojeno glede na resnost, vzrok in mesto krvavitve. Večina (211; 84,7 %) od 249 epizod krvavitev je bila zdravljena

z 1 do 2 infuzijama. Hemostatska učinkovitost ob prenehanju krvavitve je bila ocenjena kot odlična ali dobra pri 96 % zdravljenih epizodah krvavitev.

Profilaksa in obvladovanje krvavitev pri predhodno zdravljenih bolnikih, starih do 12 let: Učinkovitost zdravila RIXUBIS je bila ocenjena v kombinirani študiji faze 2/3, v katero je bilo vključenih skupno 23 predhodno zdravljenih preiskovancev moškega spola, starih od 1,8 do 11,8 let (mediana 7,10 let) (pri čemer je bilo 11 bolnikov starih < 6 let), ki so prejeli zdravilo RIXUBIS za

profilakso in obvladovanje epizod krvavitev. Vsi preiskovanci so imeli hudo (raven faktorja IX < 1 %) ali zmerno hudo (raven faktorja IX ≤ 2 %) hemofilijo B. Vseh 23 preiskovancev je vsaj 3 mesece prejemalo zdravilo RIXUBIS za profilakso in je bilo vključenih v oceno učinkovitosti profilakse.

Mediana vrednosti ABR je bila 2,0, za spontane krvavitve 0,0 in za krvavitve v sklepe 0,0. Pri 9 (39,1 %) preiskovancih ni bilo krvavitev.

Z zdravilom RIXUBIS je bilo zdravljenih skupno 26 epizod krvavitev, od katerih je bilo 23 krvavitev zaradi poškodbe, 2 sta bili spontani in 1 neznanega izvora. 19 krvavitev je bilo izvensklepnih (mehko tkivo, mišice, telesna votlina, interkranialno in drugo), 7 krvavitev pa v sklepe, od katerih je

bila 1 krvavitev v ciljni sklep. Od 26 epizod krvavitev je bilo 15 manjših krvavitev, 9 zmernih krvavitev in 2 obsežni krvavitvi. Zdravljenje je bilo individualno prilagojeno glede na resnost, vzrok in mesto krvavitve. Večina (23; 88,5 %) krvavitev je bila zdravljena z 1 do 2 infuzijama. Hemostatska učinkovitost ob prenehanju krvavitve je bila ocenjena kot odlična ali dobra pri 96,2 % zdravljenih epizod krvavitev.

Perioperativna uporaba:

Varnost in učinkovitost v perioperativnem okolju so ocenili v prospektivni, nezaslepljeni, nekontrolirani, multicentrični študiji zdravila RIXUBIS v 3. fazi pri preiskovancih moškega spola s hudo ali zmerno hemofilijo B, ki so že bili zdravljeni. Analiza učinkovitosti po protokolu je vključevala 37 kirurških posegov pri 27 bolnikih, starih od 17 do 57 let, pri katerih so opravili večje ali manjše kirurške posege, zobozdravstvene ali druge kirurške invazivne posege. Dvajset posegov je bilo večjih, vključno s 13 ortopedskimi in 3 zobozdravstvenimi kirurškimi posegi. Sedemnajst posegov, vključno z 10 izdrtji zoba, je bilo manjših. Bolniki z večjimi kirurškimi posegi so bili

farmakokinetično ocenjeni. Odmerjanje pri vseh bolnikih je temeljilo na njihovem nedavnem individualnem porastu aktivnosti faktorja IX po odmerku. S priporočenim začetnim polnilnim

odmerkom zdravila RIXUBIS so zagotovili, da so se med kirurškim posegom ohranjale ravni aktivnosti faktorja IX med 80 in 100 % za večje kirurške posege in med 30 in 60 % za manjše kirurške posege. Zdravilo RIXUBIS je bilo dano z bolusno infuzijo.

Tekom študije je bila hemostaza ohranjena. Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom RIXUBIS za predhodno nezdravljene bolnike za zdravljenje in profilakso pri krvavitvah pri hemofiliji B (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Predhodno zdravljeni bolniki, stari 12 let in več:

Opravljena je bila randomizirana, zaslepljena, kontrolirana, navzkrižna farmakokinetična študija zdravila RIXUBIS in primerjalnega zdravila pri preiskovancih moškega spola brez krvavitev (starih

≥ 15 let) kot del kombinirane ključne študije faze 1/3. Preiskovanci so prejeli eno od zdravil kot eno intravensko infuzijo. Povprečje (± SD) odmerka zdravila RIXUBIS v naboru protokolnih podatkov za analizo (n = 25) je bilo 74,69 ± 2,37 i.e./kg, mediana 74,25 i.e./kg, razpon pa

od 71,27 do 79,38 i.e./kg. Farmakokinetične parametre so izračunali iz meritev aktivnosti faktorja IX v vzorcih krvi, odvzetih do 72 ur po vsaki infuziji.

Farmakokinetično oceno so ponovili za zdravilo RIXUBIS v nezaslepljeni, nekontrolirani študiji zdravila RIXUBIS pri preiskovancih moškega spola, ki so sodelovali v prvotni farmakokinetični navzkrižni študiji in so prejemali profilakso z zdravilom RIXUBIS 26 ± 1 tednov (povprečje ± SD) ter akumulirali vsaj 30 dni izpostavljenosti zdravilu RIXUBIS. Razpon odmerkov zdravila RIXUBIS v študiji ponavljajoče farmakokinetike je bil od 64,48 do 79,18 i.e./kg (n = 23).

V spodnji preglednici so prikazani farmakokinetični parametri za preiskovance, ki jih je bilo možno oceniti (analiza po protokolu).

a Površina pod krivuljo odvisnosti plazemske koncentracije od časa od 0 do 72 ur po infuziji.

^{bIzračunano kot} (Cmax ^{– izhodiščni} faktor IX), deljeno z odmerkom v i.e./kg, pri čemer je Cmax največja vrednost meritve faktorja IX po infuziji.

c Porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja

Porast aktivnosti faktorja IX po odmerku 30 minut po infuziji so določili za vse preiskovance v kombinirani študiji faze 1/3 na 1. dan izpostavitve, 5., 13. in 26. teden ter na koncu študije ali ob prekinitvi sodelovanja, če se to ni ujemalo s 26. tednom. Podatki kažejo, da je porast aktivnosti faktorja IX po odmerku stalen skozi čas (glejte preglednico v nadaljevanju).

^aIzračunano kot (C30 min ^– izhodiščni faktor IX), deljeno z odmerkom v i.e./kg, pri čemer je C30 min

vrednost meritve faktorja IX 30 minut po infuziji.

b Če se ne ujema s 26. tednom.

Pediatrična populacija (predhodno zdravljeni bolniki, mlajši od 12 let)

Vseh 23 preiskovancev moškega spola je prestalo začetno farmakokinetično ocenjevanje zdravila RIXUBIS brez krvavitev kot del kombinirane pediatrične študije faze 2/3. Preiskovanci so bili randomizirani v eno od dveh zaporedij vzorčenja krvi, da se zmanjša obremenitev posameznega preiskovanca s pogostim jemanjem krvi. Povprečje (± SD) odmerka zdravila RIXUBIS v polnem naboru protokolnih podatkov za analizo (n = 23) je bilo 75,50 ± 3,016 i.e./kg, mediana 75,25 i.e./kg, razpon pa od 70,0 do 83,6 i.e./kg. Farmakokinetične parametre so izračunali iz meritev aktivnosti faktorja IX v vzorcih krvi, odvzetih do 72 ur po infuziji.

V spodnji preglednici so prikazani farmakokinetični parametri za vse preiskovance (polni nabor podatkov za analizo).

a Ploščina pod krivuljo odvisnosti plazemske koncentracije od časa od 0 do neskončnosti.

b Porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja

Porast aktivnosti faktorja IX po odmerku 30 minut po infuziji so določili za vse preiskovance v kombinirani študiji faze 2/3 ob začetni farmakokinetični oceni (na 1. dan izpostavitve), 5., 13.

in 26. teden ter na koncu študije ali ob prekinitvi sodelovanja, če se to ni ujemalo s 26. tednom. Podatki kažejo, da je porast aktivnosti faktorja IX po odmerku stalen skozi čas v vseh pediatričnih starostnih skupinah. Glejte spodnje preglednice.

Porast aktivnosti faktorja IX po odmerku 30 minut po infuziji zdravila RIXUBIS za obe pediatrični starostni skupini:

^aIzračunano kot (C30 min ^– izhodiščni faktor IX), deljeno z odmerkom v i.e./kg, pri čemer je C30 min

vrednost meritve faktorja IX 30 minut po infuziji.

Porast aktivnosti faktorja IX po odmerku 30 minut po infuziji zdravila RIXUBIS, pediatrični bolniki

<6 let:

^aIzračunano kot (C30 min ^– izhodiščni faktor IX), deljeno z odmerkom v i.e./kg, pri čemer je C30 min

vrednost meritve faktorja IX 30 minut po infuziji.

Porast aktivnosti faktorja IX po odmerku 30 minut po infuziji zdravila RIXUBIS, pediatrični bolniki od 6 do <12 let:

^aIzračunano kot (C30 min ^– izhodiščni faktor IX), deljeno z odmerkom v i.e./kg, pri čemer je C30 min

vrednost meritve faktorja IX 30 minut po infuziji.

Prašek saharoza manitol natrijev klorid kalcijev klorid L-histidin polisorbat 80

Vehikel

sterilizirana voda za injekcije

V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Za zdravilo uporabljajte le plastične brizge z luer lock nastavkom. Nepravilno odmerjanje je lahko posledica adsorbcije humanega koagulacijskega faktorja IX na notranje površine infuzijske opreme.

3 leta.

Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo sta bili dokazani za obdobje 3 ur pri temperaturi

do 30 °C. Z mikrobiološkega vidika je treba razredčeno zdravilo nemudoma uporabiti, razen če način rekonstitucije izključi tveganje mikrobne kontaminacije. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za trajanje hrambe med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik. Ne shranjujte v hladilniku.

Zdravilo shranjujte pri temperaturi do 30 °C. Ne zamrzujte.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

ter posebna oprema za uporabo

Eno pakiranje vsebuje: vialo s praškom (steklo tipa I) z zamaškom (butilna guma) in potezno zaporko, vialo s 5 ml vehikla (steklo tipa I) z zamaškom (klorobutilna guma ali bromobutilna guma) in

»flip-off« zaporko ter brezigelni pripomoček za rekonstitucijo (BAXJECT II). Velikost pakiranja po 1.

Zdravilo RIXUBIS se daje intravensko po rekonstituciji praška s priloženim vehiklom.

• Za rekonstitucijo uporabite izključno priložena vehikel in pripomoček za rekonstitucijo (BAXJECT II).

• Za uporabo potrebujete brizgo z luer lock nastavkom.

• Pripomočka BAXJECT II ne uporabite, če sta njegov sistem sterilne bariere ali njegova ovojnina poškodovana ali če ima pripomoček znake okvare.

Rekonstitucija

Uporabljajte aseptično tehniko.

1. Če je zdravilo shranjeno v hladilniku, iz hladilnika vzemite vialo praška RIXUBIS in vialo vehikla RIXUBIS in počakajte, da se ogrejeta na sobno temperaturo (med 15 °C in 30 °C).

2. Temeljito si umijte roke z milom in toplo vodo.

3. Z vial s praškom in vehiklom snemite zaporki.

4. Zamaška očistite z zložencem, omočenim z alkoholom. Viali položite na ravno, čisto površino.

5. Pakiranje pripomočka BAXJECT II odprite tako, da odlepite papirnati del ovojnine, ne da bi se dotaknili notranjosti (slika a). Pripomočka ne jemljite iz ovojnine.

6. Ovojnino obrnite in uvedite prozorno plastično konico skozi zamašek vehikla. Ovojnino primite na robu in jo snemite s pripomočka BAXJECT II (slika b). Ne snemite modrega pokrovčka

   s pripomočka BAXJECT II.

7. Zdaj ko je pripomoček BAXJECT II nameščen na viali z vehiklom, sistem obrnite tako, da je viala z vehiklom zgoraj. Belo plastično konico uvedite skozi zamašek viale s praškom RIXUBIS. Vakuum bo posesal vehikel v vialo s praškom RIXUBIS (slika c).

8. Celoten sistem previdno vrtite, da se vsebina raztopi. Prašek se hitro raztaplja (ponavadi prej kot v 2 minutah). Prepričajte se, da se je prašek RIXUBIS popolnoma raztopil, sicer vsa rekonstituirana raztopina ne bo prešla skozi filter v pripomočku. Rekonstituirana zdravila je treba pred uporabo pregledati glede prisotnosti delcev in sprememb barve. Raztopina mora biti bistra ali rahlo opalescentna. Ne uporabljajte raztopin, ki so motne ali vsebujejo usedlino.

Slika a Slika b Slika c

Pripravka po rekonstituciji ne shranjujte v hladilniku. Uporabite nemudoma.

Uporaba

Uporabljajte aseptično tehniko.

1. S pripomočka BAXJECT II snemite modri pokrovček. V brizgo ne povlecite zraka. Brizgo privijte na pripomoček BAXJECT II (slika d).

2. Sistem obrnite tako, da je viala z rekonstituirano raztopino na vrhu. Rekonstituirano raztopino povlecite v brizgo tako, da počasi povlečete bat (slika e).

3. Brizgo snemite.

4. Na brizgo namestite iglo z metuljčkom. Zdravilo injicirajte intravensko. Raztopino je treba dajati počasi, s hitrostjo, ki zagotavlja ugodje bolnika, in sicer največ 10 ml na minuto.

Slika d Slika e

Če je možno, vsakič ko uporabite zdravilo RIXUBIS, zabeležite ime in serijo zdravila (npr. v svoj dnevnik), da zagotovite sledljivost uporabljenih zdravil in njihovih serij.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.