MabThera 1400 mg raztopina za podkožno injiciranje
- Rituksimab
- NB+A*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - MabThera 1400 mg
Zdravilo MabThera je indicirano pri odraslih za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma (NHL):
Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje predhodno nezdravljenih bolnikov s stadijem III in IV folikularnih limfomov v kombinaciji s kemoterapijo.
Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se odzovejo na indukcijsko zdravljenje.
Zdravilo MabThera je indicirano za zdravljenje bolnikov s CD20-pozitivnim difuznim velikoceličnim B ne-Hodgkinovim limfomom v kombinaciji s kemoterapijo CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon).
Zdravilo MabThera je treba dajati pod natančnim nadzorom izkušenega zdravnika in v okolju, kjer so
vsi pripomočki za oživljanje nemudoma na voljo (glejte poglavje 4.4).
Pred uporabo zdravila MabThera mora bolnik vedno dobiti premedikacijo, ki obsega antipiretik in antihistaminik, npr. paracetamol in difenhidramin.
Če zdravilo MabThera ni uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje glukokortikoid, je
treba razmisliti o premedikaciji z glukokortikoidi.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek podkožne oblike zdravila MabThera za odrasle bolnike je podkožna injekcija fiksnega odmerka 1400 mg ne glede na bolnikovo telesno površino.
Pred začetkom dajanja zdravila MabThera s podkožnimi injekcijami morajo vsi bolniki predhodno prejeti polni odmerek zdravila MabThera v intravenski infuziji z uporabo intravenske oblike zdravila MabThera (glejte poglavje 4.4).
Če bolniki niso mogli dobiti enega polnega odmerka intravenske infuzije zdravila MabThera pred zamenjavo zdravila, morajo nadaljevati s cikli intravenske oblike zdravila MabThera, dokler uspešno ne prejmejo polnega intravenskega odmerka.
Zato je mogoče prehod na podkožno obliko zdravila MabThera opraviti le v drugem ali nadaljnjih
ciklih zdravljenja.
Pomembno je preveriti nalepke na zdravilu in tako zagotoviti, da bolnik dobi ustrezno obliko (intravensko ali podkožno) in jakost zdravila, ki mu je bila predpisana.
Podkožna oblika zdravila MabThera ni namenjena intravenski uporabi in se lahko daje le s podkožno injekcijo. Jakost zdravila 1400 mg je namenjena podkožni uporabi le za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma (NHL).
Folikularni ne-Hodgkinov limfom
Zdravljenje s kombinacijo zdravil
Priporočeni odmerek zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo za indukcijsko zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se predhodno še niso zdravili ali se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se jim je bolezen ponovila, je: prvi cikel z intravensko obliko zdravila MabThera
375 mg/m2 telesne površine, nato nadaljnji cikli s podkožno obliko zdravila MabThera, injiciranega v fiksnem odmerku 1400 mg na cikel do 8 ciklov.
Zdravilo MabThera je treba dajati prvi dan vsakega cikla kemoterapije po uporabi glukokortikoidne
sestavine kemoterapije, če jo shema vsebuje.
Vzdrževalno zdravljenje
-
Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi
Priporočeni odmerek podkožne oblike zdravila MabThera, uporabljenega za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 1400 mg na 2 meseca (z začetkom 2 meseca po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti (skupaj 12 aplikacij).
-
Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen
Priporočeni odmerek podkožne oblike zdravila MabThera za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s ponovitvijo limfomov ali neodzivno boleznijo, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je:
1400 mg enkrat na 3 mesece (z začetkom 3 mesece po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja)
do napredovanja bolezni ali največ dve leti (skupaj 8 aplikacij).
Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom
Zdravilo MabThera je treba uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Priporočeni odmerek je: prvi cikel, intravenska oblika zdravila MabThera: 375 mg/m2 telesne površine; temu sledijo nadaljnji cikli s podkožno obliko zdravila MabThera, injiciranega v fiksnem odmerku 1400 mg na cikel.
Skupaj: 8 ciklov.
Zdravilo MabThera je treba uporabiti prvi dan vsakega cikla kemoterapije po intravenski infuziji glukokortikoidne sestavine CHOP.
Varnost in učinkovitosti zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi kemoterapijami pri difuznem
velikoceličnem B ne-Hodgkinovem limfomu nista bili dokazani. Prilagoditev odmerka med zdravljenjem
Odmerka zdravila MabThera ni priporočljivo zmanjšati. Če zdravilo MabThera uporabimo v kombinaciji s kemoterapijo, je treba uporabiti standardno zmanjšanje odmerkov citostatikov (glejte poglavje 4.8).
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila MabThera pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Starejši
Bolnikom, starim 65 let in več, odmerka ni treba prilagoditi. Način uporabe
Podkožne injekcije
Podkožno obliko zdravila MabThera 1400 mg se sme dati le podkožno; zdravilo je treba injicirati približno 5 minut. Hipodermično injekcijsko iglo je treba namestiti na brizgo šele tik pred dajanjem zdravila, da bi preprečili možno zamašitev igle.
Podkožno obliko zdravila MabThera je treba injicirati podkožno v trebušno steno. Zdravila se nikdar ne sme injicirati v predele kože, ki je pordela, podpluta, občutljiva, zatrdela; prav tako se ga ne sme injicirati v predele, kjer so na koži znamenja ali brazgotine.
Podatkov o injiciranju v druge dele telesa ni, zato mora biti injiciranje omejeno na trebušno steno.
Med ciklom zdravljenja s podkožno obliko zdravila MabThera je treba druga zdravila za podkožno uporabo po možnosti injicirati na drugih mestih.
Če se injiciranje prekine, ga je mogoče nadaljevati na istem mestu, lahko pa se uporabi tudi drugo mesto, če je to primerno.
Preobčutljivost na učinkovino ali mišje beljakovine, hialuronidazo ali katero koli pomožno snov,
navedeno v poglavju 6.1.
Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4). Bolniki, ki so hudo imunsko oslabeli.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Informacije v poglavju 4.4 se nanašajo na uporabo podkožne oblike zdravila MabThera za odobreni indikaciji Zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma (jakost 1400 mg) in Zdravljenje kronične limfocitne levkemije (jakost 1600 mg). Za informacije o drugih indikacijah glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila intravenske oblike zdravila MabThera.
Uporabe podkožne oblike zdravila MabThera v monoterapiji pri bolnikih s stadijem III in IV folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se jim je bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila, ni mogoče priporočiti, ker varnosti podkožnega dajanja enkrat na teden niso ugotavljali.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija
Uporaba zdravila MabThera je lahko povezana z večjim tveganjem za progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML). Pri bolnikih je treba redno spremljati pojave novih ali poslabšanje nevroloških simptomov ali znakov, ki bi lahko nakazovali na PML. Ob sumu na PML je treba zdravljenje prekiniti, dokler PML ni izključena. Zdravnik mora oceniti bolnika, da bi ugotovil, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali so lahko povezani s PML. Posvet z nevrologom pride v poštev, kot je klinično ustrezno.
V primeru dvoma je smiselno nadaljnje ovrednotenje, vključno z magnetnoresonančno preiskavo (MR), po možnosti s kontrastom, določanjem prisotnosti DNK virusa JC v cerebrospinalni tekočini in ponovno nevrološko oceno.
Zdravnik mora biti še posebno pozoren na simptome, ki nakazujejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo (npr. kognitivne, nevrološke ali psihiatrične). Bolnikom je treba naročiti, naj o svojem zdravljenju obvestijo partnerja ali skrbnike, ker bodo morda ti opazili simptome, ki se jih bolniki ne zavedajo.
Če se pri bolniku razvije PML, je treba uporabo zdravila MabThera dokončno ukiniti.
Po okrevanju imunskega sistema pri imunsko oslabljenih bolnikih s PML so opazili stabilizacijo ali izboljšanje izida. Ni znano, ali lahko zgodnje odkritje PML in ukinitev zdravljenja z zdravilom MabThera doseže podobno stabilizacijo ali izboljšanje izida.
Reakcije, povezane z infuzijo/dajanjem zdravila
Zdravilo MabThera lahko spremljajo reakcije, povezane z infuzijo/dajanjem zdravila, ki morda nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Sindrom sproščanja citokinov je lahko klinično nerazločljiv od akutnih preobčutljivostnih reakcij.
Ta skupina reakcij, ki vključuje sindrom sproščanja citokinov, sindrom razpada tumorja in anafilaktične ter preobčutljivostne reakcije, je opisana spodaj. Reakcije niso specifično povezane s potjo uporabe zdravila MabThera in se lahko pojavijo pri obeh oblikah zdravila.
Hude, z infuzijo povezane reakcije s smrtnim izidom, so bile opisane med obdobjem trženja z intravensko obliko zdravila MabThera; pojavile so se od 30 minut do 2 uri po začetku prve intravenske infuzije zdravila MabThera. Značilni zanje so bili pljučni dogodki in v nekaterih primerih hiter razpad tumorja z značilnostmi sindroma razpada tumorja, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, hipotenzije, urtikarije, angioedema in drugih simptomov (glejte poglavje 4.8).
Za hud sindrom sproščanja citokinov je značilna huda dispneja, ki jo pogosto spremljata bronhospazem in hipoksija, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, urtikarije in angioedema. Ta sindrom ima lahko nekatere značilnosti sindroma razpada tumorja, npr. hiperurikemijo, hiperkaliemijo, hipokalciemijo, hiperfosfatemijo, akutno ledvično odpoved, zvišano laktat-dehidrogenazo (LDH), ter ga lahko spremlja akutna odpoved dihal in smrt. Akutno odpoved dihal lahko spremljajo spremembe, kot je infiltracija pljučnega intersticija ali pljučni edem, vidne na rentgenogramu prsnih organov. Sindrom se pogosto pokaže v eni do dveh urah po začetku prve infuzije. Bolniki z anamnezo pljučne insuficience ali tisti s pljučno tumorsko infiltracijo imajo lahko večje tveganje za slab izid in jih je treba zdraviti posebno pazljivo. Bolnikom, pri katerih se pojavi hud sindrom sproščanja citokinov, je treba infundiranje nemudoma prekiniti (glejte poglavje 4.2) in dobiti morajo agresivno simptomatsko zdravljenje. Ker lahko uvodnemu izboljšanju kliničnih simptomov sledi poslabšanje, je treba takšne bolnike skrbno spremljati, dokler sindrom razpada tumorja in pljučna
infiltracija ne mineta oziroma dokler nista izključena. Nadaljnje zdravljenje bolnikov je po popolnem
izginotju znakov in simptomov redko povzročilo ponoven hud sindrom sproščanja citokinov.
Bolnike z velikim tumorskim bremenom ali velikim številom (≥ 25 x 109/l) malignih celic v krvnem obtoku, ki imajo morda večje tveganje za posebno hud sindrom sproščanja citokinov, je treba zdraviti izjemno pazljivo. Med celotnim trajanjem prve infuzije jih je treba natančno opazovati. Pri takšnih bolnikih pride v poštev manjša hitrost infundiranja že pri prvi infuziji ali razdelitev odmerka na dva dni v prvem ciklu in tudi vseh nadaljnjih ciklih, če je število limfocitov še vedno večje od 25 x 109/l.
Po intravenskem dajanju beljakovin so opisane anafilaktične in druge preobčutljivostne reakcije. V primerjavi s sindromom sproščanja citokinov se prave preobčutljivostne reakcije praviloma pojavijo že v nekaj minutah po začetku infundiranja. Zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti nemudoma na voljo, če bi se med dajanjem zdravila MabThera pojavile alergijske reakcije. Klinična manifestacija anafilakse je lahko podobna manifestaciji sindroma sproščanja citokinov (opisano zgoraj). O preobčutljivostnih reakcijah so poročali redkeje kot o reakcijah zaradi sproščanja citokinov.
Dodatne reakcije, o katerih so poročali v nekaterih primerih, so miokardni infarkt, atrijska fibrilacija,
pljučni edem in akutna reverzibilna trombocitopenija.
Ker se med aplikacijo zdravila MabThera lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred dajanjem zdravila MabThera bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.
Z infuzijo povezane neželene reakcije vseh vrst so opazili pri 77 % bolnikov, ki so se zdravili z intravensko obliko zdravila MabThera (vključno s sindromom sproščanja citokinov, ki sta ga spremljala hipotenzija in bronhospazem pri 10 % bolnikov), glejte poglavje 4.8. Ti simptomi običajno izginejo po prekinitvi infuzije zdravila MabThera in uporabi antipiretika, antihistaminika in v nekaterih primerih kisika, fiziološke raztopine intravensko ali bronhodilatatorja ter po potrebi glukokortikoidov. V zvezi s hudimi neželenimi učinki glejte zgornji opis sindroma sproščanja citokinov.
Z dajanjem zdravila povezane reakcije so zabeležili pri do 50 % bolnikov, ki so v kliničnih preskušanjih prejemali podkožno obliko zdravila MabThera. Te reakcije so se pojavile v 24 urah po podkožnem injiciranju in so obsegale predvsem eritem, srbenje, izpuščaj in reakcije na mestu injiciranja, npr. bolečine, oteklost in pordelost. Na splošno so bile blage do zmerne (1. ali 2. stopnje) in prehodne (glejte poglavje 4.8).
Lokalne kožne reakcije so bile v kliničnih preskušanjih pri prejemnikih podkožne oblike zdravila MabThera pogoste. Med simptomi in znaki so bili bolečine, oteklost, zatrdelost, krvavitev, eritem, srbenje in izpuščaj (glejte poglavje 4.8). Nekatere lokalne kožne reakcije so se pojavile več kot 24 ur po podkožni uporabi zdravila MabThera. Večina lokalnih kožnih reakcij po uporabi podkožne oblike zdravila MabThera je bila blagih ali zmernih in so minile brez posebnega zdravljenja.
Pred začetkom dajanja podkožnih injekcij zdravila MabThera mora bolnik vedno dobiti polni odmerek zdravila MabThera v intravenski infuziji z uporabo intravenske oblike zdravila MabThera. V prvem ciklu zdravljenja je na splošno največje tveganje za pojav reakcij, povezanih z dajanjem zdravila.
Začetek zdravljenja z intravensko infuzijo zdravila MabThera omogoča boljše obvladanje takšnih reakcij, ker je intravensko infuzijo mogoče upočasniti ali končati.
Če bolniki niso mogli dobiti enega polnega odmerka intravenske infuzije zdravila MabThera pred zamenjavo, morajo nadaljevati s cikli intravenske oblike zdravila MabThera, dokler uspešno ne prejmejo polnega intravenskega odmerka. Zato je mogoče prehod na podkožno obliko zdravila MabThera opraviti le v drugem ali nadaljnjih ciklih zdravljenja.
Tako kot intravensko obliko je treba tudi podkožno obliko zdravila MabThera dajati v okolju, kjer so vsi pripomočki za oživljanje nemudoma na voljo, ter pod natančnim nadzorom izkušenega zdravnika. Pred vsakim odmerkom podkožne oblike zdravila MabThera mora bolnik vedno dobiti premedikacijo, ki obsega analgetik/antipiretik in antihistaminik. V poštev pride tudi premedikacija z glukokortikoidi.
Bolnika je treba opazovati vsaj 15 minut po podkožni uporabi zdravila MabThera. Pri bolnikih, ki
imajo večje tveganje za preobčutljivostne reakcije, je morda primeren daljši čas opazovanja.
Bolnikom je treba naročiti, naj se nemudoma obrnejo na lečečega zdravnika, če se jim kadar koli po uporabi zdravila pojavijo simptomi, ki nakazujejo hudo preobčutljivost ali sindrom sproščanja citokinov.
Srčne bolezni
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom MabThera, so se pojavili angina pektoris, motnje srčnega ritma (npr. atrijska undulacija in fibrilacija), srčno popuščanje in/ali miokardni infarkt. Zato je treba bolnike z anamnezo srčne bolezni in/ali kardiotoksične kemoterapije skrbno nadzorovati.
Hematološka toksičnost
Čeprav zdravilo MabThera pri samostojnem zdravljenju ne deluje mielosupresivno, je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali trombocitov < 75 x 109/l. Kliničnih izkušenj v tej populaciji je namreč malo. Zdravilo MabThera so uporabili pri 21 bolnikih po avtologni transplantaciji kostnega mozga in pri drugih rizičnih skupinah, pri katerih je pričakovano zmanjšano delovanje kostnega mozga, ne da bi se pojavila mielotoksičnost.
Med zdravljenjem z zdravilom MabThera je treba redno kontrolirati celotno krvno sliko, vključno s
številom nevtrofilcev in trombocitov. Okužbe
Med zdravljenjem z zdravilom MabThera se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi (glejte poglavje 4.8). Zdravila MabThera se ne sme dajati bolnikom z aktivno, hudo okužbo (npr. tuberkulozo, sepso ali oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3).
Pri odločanju za uporabo zdravila MabThera morajo biti zdravniki previdni pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali s sočasnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko dodatno nagnjeni k resnim okužbam (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera, so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B, vključno s fulminantnim hepatitisom s smrtnim izidom. Večina teh bolnikov je hkrati prejemala tudi citotoksično kemoterapijo. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom MabThera narediti presejalni test na virus hepatitisa B. To vključuje najmanj določanje statusa HBsAg in HBcAb, ki ju lahko dopolnimo z ostalimi primernimi označevalci v skladu z lokalnimi smernicami.
Bolniki z aktivno boleznijo, ki jo povzroči virus hepatitisa B, se ne smejo zdraviti z zdravilom MabThera. Bolniki s pozitivno serologijo na hepatitis B (HBsAg ali HBcAb) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za jetrna obolenja. Te bolnike je treba za preprečitev reaktivacije virusa hepatitisa B spremljati in obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi.
V obdobju trženja so bili med uporabo zdravila MabThera pri zdravljenju NHL opisani zelo redki primeri PML (glejte poglavje 4.8). Večina bolnikov je prejela rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic.
Po uporabi rituksimaba so poročali o primerih enterovirusnega meningoencefalitisa, vključno s
smrtnimi izidi.
Lažno negativen izvid serološkega testiranja za dokazovanje okužb
Pri bolnikih s simptomi, ki kažejo na redko nalezljivo bolezen, npr. virus Zahodnega Nila ali nevroboreliozo, je treba zaradi nevarnosti lažno negativnega izvida serološkega testiranja za dokazovanje okužb razmisliti o alternativnih diagnostičnih postopkih.
Imunizacija
Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom MabThera pri bolnikih z NHL niso proučevali in cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo. Bolniki, ki prejemajo zdravilo MabThera, lahko dobijo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V nerandomizirani študiji so bolniki, ki so prejeli samostojno zdravljenje z zdravilom MabThera ob ponovitvi nizkomalignega NHL, v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami, ki niso prejele zdravila, v manjšem deležu odgovorili na cepljenje s cepivom proti tetanusu (recall antigen) (16 % v primerjavi z 81 %) in neoantigenom KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % v primerjavi s 69 % ob določanju > 2-kratnega povečanja titra protiteles).
Povprečni predterapevtski titri protiteles proti naboru antigenov (Streptococcus pneumoniae, influenca A, mumps, rdečke, norice) so se ohranili najmanj 6 mesecev po zdravljenju z zdravilom MabThera.
Kožne reakcije
Opisane so bile hude kožne reakcije, npr. toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in
Stevens-Johnsonov sindrom, ki so se v nekaterih primerih končali s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi tak neželen učinek z možno povezavo z zdravilom MabThera, je treba zdravljenje trajno ukiniti.
Trenutno je le malo podatkov o mogočih medsebojnih učinkih zdravil pri uporabi zdravila MabThera. Sočasna uporaba zdravila MabThera ni vplivala na farmakokinetiko fludarabina ali ciklofosfamida.
Tudi fludarabin in ciklofosfamid nista imela opaznega učinka na farmakokinetiko zdravila MabThera.
Bolniki s prisotnimi humanimi protimišjimi protitelesi (HAMA - human anti-mouse antibody) ali protitelesi proti zdravilu (ADA - human anti-drug antibody) imajo lahko alergijske ali preobčutljivostne reakcije, če jih zdravimo z drugimi diagnostičnimi ali terapevtskimi monoklonskimi protitelesi.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 7,02 mg polisorbata 80 v eni 15-ml viali, kar je enako 0,6 mg/ml. Polisorbati
lahko povzročilo alergijske reakcije.
Kontracepcija za moške in ženske
Rituksimab se v telesu bolnikov z zmanjšanim številom celic B zadržuje dolgo. Zato morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z zdravilom MabThera in še 12 mesecev po njem uporabljati učinkovita kontracepcijska sredstva.
Nosečnost
Imunoglobulini IgG lahko prehajajo skozi placentno pregrado.
V kliničnih preskušanjih niso proučevali števila celic B pri novorojenčkih mater, zdravljenih z
zdravilom MabThera. Za nosečnice ni zadostnih in dobro nadzorovanih podatkov iz študij. Pri
nekaterih dojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale zdravilo MabThera, pa so poročali o prehodnem zmanjšanju števila celic B in limfocitopeniji. Podobne učinke so opažali v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3). Zato nosečnice ne smejo prejemati zdravila MabThera, razen če je pričakovana korist večja od možnega tveganja.
Dojenje
Omejeni podatki o izločanju rituksimaba v materino mleko kažejo na zelo nizke koncentracije rituksimaba v materinem mleku (relativni odmerek pri dojenčkih manjši od 0,4 %). Opisanih je nekaj primerov spremljanja dojenčkov, ki so imeli normalno rast in razvoj do 2 let. Ker so ti podatki omejeni in dolgoročni izidi dojenih otrok niso znani, dojenje med zdravljenjem z rituksimabom in optimalno še 6 mesecev ni priporočljivo.
Plodnost
Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov rituksimaba ali rekombinantne humane hialuronidaze (rHuPH20) na reproduktivne organe.
Študij o vplivu zdravila MabThera na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli, čeprav opisano farmakološko delovanje in doslej poročani neželeni učinki kažejo, da zdravilo MabThera nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Informacije v tem poglavju se nanašajo na uporabo zdravila MabThera v onkologiji.
Za informacije v zvezi z avtoimunskimi indikacijami glejte SmPC intravenske oblike zdravila MabThera.
Povzetek varnostnih značilnosti
Med programom razvoja je bil varnostni profil podkožne oblike zdravila MabThera podoben kot pri intravenski obliki; izjema so bile lokalne kožne reakcije. Lokalne kožne reakcije, vključno z reakcijami na mestu injiciranja, so bile pri bolnikih, ki so prejemali podkožno obliko zdravila MabThera, zelo pogoste. V kliničnem preskušanju faze III SABRINA (BO22334) je do 20 % bolnikov, ki so prejemali podkožno obliko zdravila MabThera, navedlo lokalne kožne reakcije.
Najpogostejše lokalne kožne reakcije v skupini bolnikov, ki so prejemali podkožno obliko zdravila MabThera, so bile eritem na mestu injiciranja (13 %), bolečina na mestu injiciranja (7 %) in edem na mestu injiciranja (4 %). Neželeni dogodki, ki so se pojavili po podkožni uporabi, so bili blagi ali zmerni, razen pri enem bolniku, pri katerem so po prvi podkožni uporabi zdravila MabThera (2. cikel) poročali o lokalni kožni reakciji 3. stopnje intenzivnosti (izpuščaj na mestu injiciranja). Lokalne kožne reakcije katere koli stopnje so bile v skupini bolnikov, ki so prejemali podkožno obliko zdravila MabThera, najpogostejše med prvim ciklom zdravljenja s podkožno obliko (2. cikel). Temu je po pogostnosti sledil drugi cikel, z nadaljnjimi injiciranji je incidenca upadla.
Neželene reakcije, o katerih so poročali pri uporabi podkožne oblike zdravila MabThera
Tveganje za akutne reakcije, povezane z dajanjem podkožne oblike zdravila MabThera, so ocenili v dveh odprtih preskušanjih, ki sta zajeli bolnike s folikularnimi limfomi med indukcijskim in vzdrževalnim zdravljenjem (SABRINA, BO22334) in samo med vzdrževalnim zdravljenjem (SparkThera, BP22333). V preskušanju SABRINA so pri dveh bolnikih (2 %) po uporabi podkožne oblike zdravila MabThera zabeležili hude reakcije (≥ 3. stopnje), povezane z dajanjem zdravila. To sta bila neželena dogodka 3. stopnje: izpuščaj na mestu injiciranja in suhost ust. V preskušanju SparkThera niso zabeležili hudih reakcij, povezanih z dajanjem zdravila.
Neželene reakcije, opisane med uporabo intravenske oblike zdravila MabThera
Izkušnje pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji
Celotni varnostni profil zdravila MabThera pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji (KLL) temelji na podatkih bolnikov iz kliničnih preskušanj in iz nadzora med obdobjem trženja. Ti bolniki so prejemali zdravilo MabThera kot samostojno zdravljenje (kot indukcijsko zdravljenje ali vzdrževalno zdravljenje po indukcijskem zdravljenju) ali v kombinaciji s kemoterapijo.
Najpogosteje opaženi neželeni učinek pri prejemnikih zdravila MabThera so bile z infuzijo povezane reakcije, ki so se pri večini bolnikov pojavile med prvo infuzijo. Incidenca simptomov, povezanih z infuzijo, se z nadaljnjimi infuzijami bistveno zmanjšuje in je po osmih odmerkih zdravila MabThera manjša kot 1 %.
Okužbe (predvsem bakterijske in virusne) so v kliničnih preskušanjih opazili pri 30–55 % bolnikov z ne-Hodgkinovim limfomom in pri 30–50 % bolnikov s KLL.
Najpogosteje zabeleženi ali opaženi resni neželeni učinki so bili:
-
z infuzijo povezane reakcije (vključno s sindromom sproščanja citokinov, sindromom razpada
tumorja), glejte poglavje 4.4;
-
okužbe, glejte poglavje 4.4;
-
kardiovaskularne bolezni, glejte poglavje 4.4.
Med drugimi resnimi neželenimi učinki so poročali tudi o reaktivaciji virusa hepatitisa B in o PML (glejte poglavje 4.4).
Pogostnost neželenih učinkov, zabeleženih med samostojnim zdravljenjem z zdravilom MabThera ali
v kombinaciji s kemoterapijo, je povzeta v preglednici 1. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do
< 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih
podatkov). Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Neželeni učinki, ki so jih opazili samo po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni mogoče
oceniti, so navedeni pod neznano pogostnostjo; glejte opombe.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Preglednica 1. Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi preskušanji ali med nadzorom v obdobju trženja pri bolnikih z NHL in KLL, ki so se zdravili z zdravilom MabThera kot samostojnim/vzdrževalnim zdravljenjem ali v kombinaciji s kemoterapijo
| MedDRA organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in | bakterijske | sepsa, +pljučnica, | resna virusna okužba2, s pneumocyst is jirovecii povzročena pljučnica | progresivna | enterovirusni | |
| parazitske | okužbe, | +febrilna okužba, | multifokalna | meningoencefal | ||
| bolezni | virusne okužbe,+bronhitis | +herpes zoster,+okužbe dihal,glivične okužbe, | levkoencefalop atija | itis2,3 | ||
| okužbe neznane | ||||||
| etiologije, +akutni | ||||||
| bronhitis, | ||||||
| +sinuzitis, | ||||||
| hepatitis B1 |
| MedDRA organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in | nevtropenija, | anemija, | motnje | prehodno | pozna | |
| limfatičnegasistema | levkopenija,+febrilna | +pancitopenija,+granulocitopeni | koagulacije,aplastična | zvečanjekoncentracije | nevtropenija4 | |
| nevtropenija,+trombocito | ja | anemija,hemolitična | IgM v serumu4 | |||
| penija | anemija, | |||||
| limfadenop | ||||||
| atija | ||||||
| Bolezni | z infuzijo | preobčutljivost | anafilaksija | sindrom lize | z infuzijo | |
| imunskega | povezane | tumorja, | povezana | |||
| sistema | reakcije5, | sindrom | akutna | |||
| angioedem | sproščanja | reverzibilna | ||||
| citokinov5,serumska | trombocitopenija5 | |||||
| bolezen | ||||||
| Presnovne in | hiperglikemija, | |||||
| prehranske | zmanjšanje | |||||
| motnje | telesne mase, | |||||
| periferni edem, | ||||||
| edem obraza, | ||||||
| zvišanje LDH, | ||||||
| hipokalciemija | ||||||
| Psihiatričnemotnje | potrtost,živčnost | |||||
| Bolezni živčevja | parestezije, | dizgevzija | periferna | kranialna | ||
| hipestezija, | nevropatija, | nevropatija, | ||||
| agitiranost, | paraliza | poslabšanje | ||||
| nespečnost, | obraznega | drugih čutov6 | ||||
| vazodilatacija, | živca6 | |||||
| omotica, | ||||||
| anksioznost | ||||||
| Očesne bolezni | motnje solzenja, konjunktivitis | hudoposlabšanje vida6 | ||||
| Ušesne bolezni, | tinitus, bolečine v | poslabšanje | ||||
| vključno z | ušesu | sluha6 | ||||
| motnjami | ||||||
| labirinta | ||||||
| Srčne bolezni | +miokardniinfarkt5,7, aritmija,+atrijskafibrilacija, tahikardija,+srčna bolezen | +odpoved | hude srčne | srčno | ||
| levega | bolezni5,7 | popuščanje5,7 | ||||
| prekata, | ||||||
| +supraventri | ||||||
| kularna | ||||||
| tahikardija, | ||||||
| +ventrikular | ||||||
| na | ||||||
| tahikardija, | ||||||
| +angina | ||||||
| pektoris, | ||||||
| +ishemija | ||||||
| miokarda, | ||||||
| bradikardija | ||||||
| Žilne bolezni | hipertenzija, | vaskulitis | ||||
| ortostatska | (pretežno | |||||
| hipotenzija, | kožni), | |||||
| hipotenzija | levkocitoklastič | |||||
| ni vaskulitis | ||||||
| Bolezni dihal, | bronhospazem5, | astma, | intersticij | odpoved dihal5 | infiltracija pljuč | |
| prsnega koša in | bolezen dihal, | bronchioliti | ska bolezen | |||
| mediastinalne | bolečina v | s | pljuč8 | |||
| ga prostora | prsnem košu, | obliterans, | ||||
| dispneja, | bolezen | |||||
| izrazitejši kašelj, | pljuč, | |||||
| rinitis | hipoksija |
| MedDRA organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni prebavil | navzea | bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, disfagija, stomatitis, zaprtost, dispepsija, neješčnost,draženje žrela | povečanjetrebuha | perforacija prebavil8 | ||
| Bolezni kože in podkožja | srbenje,izpuščaj,+alopecija | urtikarija, znojenje, nočno znojenje,+bolezen kože | hude bulozne kožne reakcije, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza(Lyellov sindrom)8 | |||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | hipertonija, mialgija, artralgija, bolečina v hrbtu, bolečina v vratu,bolečina | |||||
| Bolezni sečil | ledvičnaodpoved5 | |||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zvišana telesna temperatura , mrzlica, astenija, glavobol | tumorska bolečina, zardevanje, splošno slabo počutje, prehladni sindrom,+utrujenost,+drgetanje,+odpoved večorganov5 | bolečina na mestu infundiranja | |||
| Preiskave | zmanjšanjekoncentracije IgG | |||||
| Pri vsakem izrazu so pri določitvi pogostnosti upoštevali neželene učinke vseh stopenj (od blage do hude), razen za izraze, označene s "+", kjer so pri določitvi pogostnosti upoštevali le hude neželene učinke (≥ 3. stopnja po lestvici skupnih meril toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI common toxicity criteria)). Navedena je samo največja pogostnost, ugotovljena v preskušanjih.1 Vključuje reaktivacijo in primarne okužbe; pogostnost temelji na režimu R-FC pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila, ali pri neodzivnih bolnikih.2 Glejte tudi poglavje okužbe spodaj.3 Opaženo med spremljanjem po prihodu zdravila na trg.4 Glejte tudi poglavje hematološki neželeni učinki spodaj.5 Glejte tudi poglavje reakcije, povezane z infuzijo, spodaj. Redko so poročali o smrtnih primerih.6 Znaki in simptomi kranialne nevropatije. Pojavili so se različno, tudi do nekaj mesecev po končanem zdravljenju zzdravilom MabThera.7 Opaženi v glavnem pri bolnikih z obstoječimi boleznimi srca in/ali kardiotoksično kemoterapijo ter pretežno v zvezi zreakcijami, povezanimi z infuzijo.8 Vključujejo smrtne primere. | ||||||
Naslednji izrazi so bili med kliničnimi preskušanji zabeleženi kot neželeni učinki, a so imeli v skupinah, ki so prejemale zdravilo MabThera, podobno ali nižjo incidenco kot v kontrolnih skupinah: hematotoksičnost, nevtropenična okužba, okužba sečil, senzorična motnja, pireksija.
O znakih in simptomih, ki bi lahko nakazovali reakcije, povezane z infuzijo, so poročali pri več kot 50 % bolnikov v kliničnih preskušanjih, v katerih so uporabljali intravensko obliko zdravila MabThera; večinoma so jih opazili med prvo infuzijo, po navadi v prvih dveh urah. Ti simptomi so bili navadno zvišana telesna temperatura, mrzlica in drgetanje. Med drugimi simptomi so bili pordevanje, angioedem, bronhospazem, bruhanje, navzea, urtikarija/izpuščaj, utrujenost, glavobol, draženje žrela, rinitis, srbenje, bolečina, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija,
astenija in značilnosti sindroma razpada tumorja. Hude reakcije, povezane z infuzijo (npr. bronhospazem, hipotenzija), so se pojavile pri do 12 % bolnikov. V nekaterih primerih so poročali tudi o miokardnem infarktu, atrijski fibrilaciji, pljučnem edemu in akutni reverzibilni trombocitopeniji.
Poslabšanje obstoječih bolezenskih stanj srca, kot je angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje, ali hude srčne bolezni (srčno popuščanje, miokardni infarkt, atrijska fibrilacija), pljučni edem, odpoved več organov, sindrom razpada tumorja, sindrom sproščanja citokinov, ledvična odpoved in odpoved dihal, so se pri bolnikih pojavili z nižjo ali neznano pogostnostjo. Incidenca simptomov in znakov, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi intravenskimi infuzijami precej zmanjšala in je bila do osmega cikla zdravljenja z zdravilom MabThera < 1 %.
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
Zdravilo MabThera je pri 70 do 80 % bolnikov povzročilo zmanjšanje števila celic B, z zmanjšanjem koncentracije imunoglobulinov v serumu pa je bilo povezano le malo primerov.
V randomiziranih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera, opažali večjo incidenco lokaliziranih okužb s kandido in herpesom zostrom. Pri 4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo MabThera kot samostojno zdravljenje, so opazili hude okužbe. V primerjavi z opazovano skupino so med največ dveletnim vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom MabThera opazili večjo pogostnost okužb na splošno, vključno z okužbami 3. ali 4. stopnje. Pri okužbah, o katerih so poročali med dveletnim zdravljenjem, kumulativne toksičnosti ni bilo. Poleg tega so med zdravljenjem z zdravilom MabThera opisane druge resne virusne okužbe, bodisi novonastale, ponovitve ali poslabšanja; nekatere so bile smrtne. Večina bolnikov je prejemala zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic. Primeri teh resnih virusnih okužb so okužbe, ki jih povzročajo herpesvirusi (citomegalovirus, virus varicela zoster in virus herpes simpleks), virus JC (progresivna multifokalna levkoencefalopatija), enteroviris (meningoencefalitis) in virus hepatitisa C (glejte poglavje 4.4). O smrtnih primerih PML, do katerih je prišlo po napredovanju bolezni in ponovnem zdravljenju, so poročali tudi v kliničnih preskušanjih. Poročali so o reaktivaciji virusa hepatitisa B, večinoma pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo. Pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom, ki so se zdravili z zdravilom MabThera, so opazili napredovanje Kaposijevega sarkoma. Ti primeri so se pojavili pri neodobrenih indikacijah, večina bolnikov je bila HIV-pozitivna.
Hematološki neželeni učinki
V kliničnih preskušanjih z zdravilom MabThera kot samostojnim zdravilom, ki so ga bolniki prejemali 4 tedne, so se pri manjšem številu bolnikov pojavile hematološke nepravilnosti, ki pa so bile običajno blage in reverzibilne. Huda nevtropenija (3. ali 4. stopnje) se je pojavila pri 4,2 % bolnikov, anemija pri 1,1 % in trombocitopenija pri 1,7 % bolnikov. Incidenca levkopenije in nevtropenije 3. ali
4. stopnje sta bili v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera do 2 eti, višja (levkopenija: 5 %, nevtropenija: 10 %) kot v opazovani skupini (levkopenija: 2 %, nevtropenija: 4 %). Incidenca trombocitopenije je bila nizka (< 1 % 3. ali 4. stopnje) in se med zdravljenima skupinama ni razlikovala. Med zdravljenjem v študijah zdravila MabThera v kombinaciji s kemoterapijo sta bili 3. ali 4. stopnja levkopenije (R-CHOP 88 % v primerjavi s CHOP 79 %) in nevtropenije (R-CVP 24 % v primerjavi s CVP 14 %; R-CHOP 97 % v primerjavi s CHOP 88 %) po navadi pogostejši kot s kemoterapijo samo. Toda višje incidence nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera v kombinaciji s kemoterapijo, ni spremljala višja incidenca infekcijskih in parazitskih bolezni kot pri bolnikih, zdravljenih samo s kemoterapijo. Incidenca anemije se ni razlikovala. Poročali so o posameznih primerih pozne nevtropenije, ki se je pojavila več kot 4 tedne po zadnji infuziji zdravila MabThera.
Pri bolnikih z Waldenstromovo makroglobulinemijo so v študijah z zdravilom MabThera po začetku zdravljenja opazili prehodna zvišanja koncentracij IgM v serumu, kar pa je lahko povezano s hiperviskoznostjo in sorodnimi simptomi. Prehodna zvišanja IgM so se običajno vrnila vsaj na raven pred zdravljenjem v 4 mesecih.
Kardiovaskularni neželeni učinki
O kardiovaskularnih neželenih učinkih so med kliničnimi preskušanji zdravila MabThera kot samostojnega zdravila poročali pri 18,8 % bolnikov. Najpogosteje so poročali o hipotenziji in hipertenziji. Med infuzijo sta se pojavili tudi aritmija 3. ali 4. stopnje (vključno z ventrikularno in supraventrikularno tahikardijo) in angina pektoris. Med vzdrževalnim zdravljenjem je bila incidenca srčnih bolezni 3. ali 4. stopnje med bolniki, zdravljenimi z zdravilom MabThera, in opazovano skupino primerljiva. O resnih neželenih učinkih, povezanih s srcem (vključno z atrijsko fibrilacijo, miokardnim infarktom, popuščanjem levega prekata, ishemijo miokarda), so poročali pri 3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo MabThera in pri manj kot 1 % bolnikov v opazovani skupini. V študijah z zdravilom MabThera v kombinaciji s kemoterapijo je bila incidenca motenj srčnega ritma 3. ali 4. stopnje, predvsem supraventrikularnih aritmij, kot sta tahikardija in atrijska fibrilacija/undulacija, višja v skupini R-CHOP (14 bolnikov, 6,9 %) kot pa v skupini CHOP (3 bolniki, 1,5 %). Vse motnje srčnega ritma so se pojavile v povezavi z infuzijo zdravila MabThera ali pa so bile povezane s predispozicijskimi stanji, kot so zvišana telesna temperatura, okužba, akutni miokardni infarkt ali predhodna respiratorna ali kardiovaskularna bolezen. Incidenca preostalih srčnih dogodkov
3. in 4. stopnje (vključno s srčnim popuščanjem, miokardno boleznijo in manifestacijami koronarne
bolezni) se med skupinama R-CHOP in CHOP ni razlikovala.
Dihala
Poročali so o primerih intersticijske bolezni pljuč, nekateri so bili smrtni.
Nevrološki neželeni učinki
Med obdobjem zdravljenja (faza indukcijskega zdravljenja, ki je obsegalo R-CHOP vsaj osem ciklov), so se pri štirih bolnikih (2 %), zdravljenih z R-CHOP, ki so vsi imeli kardiovaskularne dejavnike tveganja, med prvim ciklom zdravljenja pojavili trombembolični cerebrovaskularni dogodki.
Incidenca drugih trombemboličnih dogodkov se med terapevtskima skupinama ni razlikovala. Nasprotno pa so se cerebrovaskularni dogodki pojavili pri treh bolnikih (1,5 %) v skupini CHOP, vsi med obdobjem spremljanja.
Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije
(RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Med znaki in simptomi so bili motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti s spremljajočo hipertenzijo ali brez nje. Diagnozo PRES/RPLS je treba potrditi s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.
Bolezni prebavil
Perforacijo prebavil, ki je v nekaterih primerih povzročila smrt, so opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo MabThera za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma. V večini teh primerov so zdravilo MabThera uporabili skupaj s kemoterapijo.
Koncentracija IgG
V kliničnem preskušanju za oceno vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera pri ponovitvi folikularnih limfomov ali neodzivni bolezni je bila mediana koncentracije IgG po indukcijskem zdravljenju pod spodnjo mejo normalne vrednosti (SMN) (< 7 g/l) tako v opazovani skupini kot v skupini z zdravilom MabThera. V opazovani skupini se je mediana koncentracije IgG postopno povečevala nad spodnjo mejo normalne vrednosti, v skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera pa je ostala nespremenjena. Delež bolnikov s koncentracijo IgG pod spodnjo mejo normalne vrednosti je bil med 2-letnim zdravljenjem približno 60 % v skupini, ki je prejemala zdravilo MabThera, v opazovani skupini pa se je zmanjšal (36 % po dveh letih).
Bolezni kože in podkožja
Zelo redko sta bila opisana toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) ali Stevens-Johnsonov sindrom, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.
Podskupine bolnikov – samostojno zdravljenje z zdravilom MabThera
Starejši bolniki (65 let in več)
Incidenca neželenih učinkov vseh stopenj ter učinkov 3. ali 4. stopnje je bila pri starejših bolnikih podobna kot pri mlajših (pod 65 let).
Obsežna bolezen
Bolniki z obsežno boleznijo so imeli višjo incidenco neželenih učinkov (3. ali 4. stopnje) kot bolniki brez obsežne bolezni (25,6 % v primerjavi s 15,4 %). Incidenca neželenih učinkov katere koli stopnje je bila v obeh skupinah podobna.
Ponovno zdravljenje
Odstotek bolnikov, pri katerih so se po ponovnem zdravljenju z zdravilom MabThera pojavili neželeni
učinki, je bil podoben kakor po prvem zdravljenju (za neželene učinke katere koli stopnje in 3. ali
4. stopnje).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Iz kliničnih preskušanj pri človeku je le malo izkušenj z odmerki, večjimi od odobrenega odmerka intravenske oblike zdravila MabThera. Največji do zdaj preizkušen intravenski odmerek zdravila MabThera pri človeku je 5000 mg (2250 mg/m2), preizkušen v študiji povečevanja odmerka pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo. Pri tem niso zaznali nobenih novih varnostnih signalov.
Pri bolnikih, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja, je treba infundiranje nemudoma prekiniti; bolnike pa skrbno nadzorovati.
V preskušanju s podkožno obliko zdravila MabThera SABRINA (BO22334) so trem bolnikom podkožno obliko zdravila pomotoma dali intravensko do maksimalnega odmerka rituksimaba 2780 mg, a brez škodljivih učinkov.
Bolnike, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja ali napake, povezane z zdravilom, je treba skrbno nadzorovati.
Med obdobjem trženja je bilo opisanih pet primerov prevelikega odmerjanja zdravila MabThera. V treh primerih niso poročali o nobenem neželenem dogodku. Dva opisana neželena dogodka sta bila gripi podobni simptomi (pri odmerku 1,8 g rituksimaba) in odpoved dihal s smrtnim izidom (pri odmerku 2 g rituksimaba).
Farmakološke lastnosti - MabThera 1400 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, oznaka ATC: L01FA01.
Podkožna oblika zdravila MabThera vsebuje rekombinantno humano hialuronidazo (rHuPH20). To je encim, ki se uporablja za povečanje disperzije in absorpcije hkrati uporabljenih snovi, danih podkožno.
Mehanizem delovanja
Rituksimab se veže specifično na transmembranski antigen, CD20, neglikoziliran fosfoprotein, ki se nahaja na limfocitih pre-B in dozorelih limfocitih B. Antigen je izražen pri > 95 % vseh B-celičnih ne-Hodgkinovih limfomov.
CD20 najdemo tako na običajnih kot na malignih celicah B, vendar ne na matičnih krvotvornih celicah, pro-B-celicah, normalnih plazmatkah ali drugem normalnem tkivu. Po vezavi s protitelesom ne vstopa v notranjost celice, niti se ne odcepi s celične površine. CD20 ne kroži v plazmi kot prosti antigen in zato ne tekmuje za vezavo na protitelo.
Domena rituksimaba Fab se veže na antigen CD20 na B-limfocitih in prek domene Fc sproži imunska dogajanja, ki privedejo do razgradnje celic B. Mogoča mehanizma celične razgradnje sta od komplementa odvisna citotoksičnost (CDC - complement-dependent cytotoxicity), ki je posledica vezave C1q, in od protiteles odvisna celična citotoksičnost (ADCC - antibody-dependent cellular cytotoxicity), ki jo posreduje eden ali več receptorjev Fcγ na površini granulocitov, makrofagov ali naravnih celic ubijalk. Vezava rituksimaba na antigen CD20 na limfocitih B povzroči celično smrt v procesu apoptoze.
Farmakodinamični učinki
Število perifernih celic B se je po dokončanju prvega odmerka zdravila MabThera zmanjšalo pod normalno vrednost. Pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi hematoloških malignih bolezni, so se celice B začele obnavljati v 6 mesecih zdravljenja, njihovo število pa se je v splošnem vrnilo v normalno stanje v 12 mesecih po končanem zdravljenju, pri nekaterih bolnikih pa je lahko trajalo dlje (mediani čas okrevanja je bil do 23 mesecev po indukcijskem zdravljenju). Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so takojšen upad števila celic B v periferni krvi opazili po dveh infuzijah 1000 mg zdravila MabThera v presledku 14 dni. Število perifernih celic B se je začelo povečevati od 24. tedna in znake ponovne populacije so opazili pri večini bolnikov do 40. tedna ne glede na to, ali so zdravilo MabThera prejemali kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji z metotreksatom.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinična učinkovitost in varnost podkožne oblike zdravila MabThera pri ne-Hodgkinovem limfomu
Klinična učinkovitost in varnost podkožne oblike zdravila MabThera pri ne-Hodgkinovem limfomu temeljijo na podatkih kliničnega preskušanja faze III (SABRINA, BO22334) pri bolnikih s folikularnimi limfomi in preskušanja faze Ib za določanje/potrditev odmerka (SparkThera, BP22333) pri bolnikih s folikularnimi limfomi. Izsledki preskušanja BP22333 so predstavljeni v poglavju 5.2.
Preskušanje BO22334 (SABRINA)
Pri bolnikih s predhodno še nezdravljenimi folikularnimi limfomi so izvedli dvostopenjsko, mednarodno, multicentrično, randomizirano, kontrolirano, odprto preskušanje faze III. Namenjeno je bilo proučitvi neinferiornosti farmakokinetičnega profila ter učinkovitosti in varnosti podkožne oblike zdravila MabThera v kombinaciji s CHOP ali CVP v primerjavi z intravensko obliko zdravila MabThera v kombinaciji s CHOP ali CVP.
Cilj prve stopnje je bil določiti podkožni odmerek rituksimaba, ki med uporabo podkožne oblike zdravila MabThera v serumu doseže podobno najmanjšo koncentracijo pred naslednjim odmerkom (Ctrough), kot je dosežena z intravensko obliko zdravila MabThera, če je zdravilo uporabljeno v okviru indukcijskega zdravljenja enkrat na 3 tedne (glejte poglavje 5.2). V 1. stopnjo so bili vključeni predhodno nezdravljeni bolniki (n = 127) s CD20-pozitivnimi folikularnimi limfomi gradusa 1, 2 ali 3a.
Cilj 2. stopnje je bil pridobiti dodatne podatke o učinkovitosti in varnosti podkožno danega
rituksimaba ob uporabi 1400-mg podkožnega odmerka, določenega v 1. stopnji, v primerjavi z
intravensko danim rituksimabom. V 2. stopnjo so bili vključeni predhodno nezdravljeni bolniki s
CD20-pozitivnimi folikularnimi limfomi gradusa 1, 2 ali 3a (n = 283).
Celotna zasnova preskušanja je bila v obeh stopnjah enaka in bolniki so bili randomizirani v naslednji terapevtski skupini:
-
Podkožna oblika zdravila MabThera (n = 205): prvi cikel z intravensko obliko zdravila MabThera in nato 7 ciklov podkožne oblike zdravila MabThera v kombinaciji z do 8 cikli kemoterapije CHOP ali CVP, uporabljene enkrat na 3 tedne.
Intravenska oblika zdravila MabThera je bila uporabljena v standardnem odmerku 375 mg/m2 telesne površine.
Podkožna oblika zdravila MabThera je bila uporabljena v fiksnem odmerku 1400 mg.
Bolniki, ki so dosegli vsaj delni odgovor (PR), so vstopili v vzdrževalno zdravljenje s podkožno obliko zdravila MabThera enkrat na 8 tednov za 24 mesecev.
-
Intravenska oblika zdravila MabThera (n = 205): 8 ciklov z intravensko obliko zdravila MabThera v kombinaciji z do 8 cikli kemoterapije CHOP ali CVP, uporabljene enkrat na 3 tedne.
Intravenska oblika zdravila MabThera je bila uporabljena v standardnem odmerku 375 mg/m2. Bolniki, ki so dosegli vsaj delni odgovor (PR), so vstopili v vzdrževalno zdravljenje z intravensko obliko zdravila MabThera enkrat na 8 tednov za 24 mesecev.
Ključni rezultati učinkovitosti za združeno analizo 410 bolnikov iz 1. in 2. stopnje preskušanja SABRINA so prikazani v preglednici 2.
Preglednica 2. Rezultati učinkovitosti za preskušanje SABRINA (BO22334) (populacija, ki so jo
nameravali zdraviti)
| Združeni 1. in 2. stopnjan = 410 | |||
| rituksimab: intravenska oblika (n = 205) | rituksimab: podkožna oblika (n = 205) | ||
| ORRa | ocena | 84,9 % (n = 174) | 84,4 % (n = 173) |
| 95-% IZ | [79,2 %; 89,5 %] | [78,7 %; 89,1 %] | |
| CRRa | ocena | 31,7 % (n = 65) | 32,2 % (n = 66) |
| 95-% IZ | [25,4 %; 38,6 %] | [25,9 %; 39,1 %] | |
| PFSb | Delež z dogodkom PFS | 34,6 % (n = 71) | 31,7 % (n = 65) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,90 [0,64 %; 1,26 %] | ||
ORR: celokupni odgovor (Overall Response Rate) CRR: popolni odgovor (Complete Response Rate)
PFS: preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-Free Survival) (delež z dogodkom, napredovanjem/ponovitvijo bolezni ali smrtjo iz katerega koli vzroka)
a na koncu indukcije
b v času končne analize (mediana spremljanja 58 mesecev)
Eksplorativne analize so pokazale, da v podskupinah, ločenih glede na telesno površino, kemoterapijo
in spol, deleži odgovorov niso bili pomembno drugačni od populacije, ki so jo nameravali zdraviti.
Imunogenost
Podatki iz razvojnega programa podkožne oblike zdravila MabThera kažejo, da je nastajanje protiteles proti rituksimabu po podkožni uporabi podobno, kot so ga opazili po intravenski uporabi. V preskušanju SABRINA (BO22334) je bila incidenca z zdravljenjem povzročenega/okrepljenega nastajanja protiteles proti rituksimabu majhna in podobna v skupinah z intravensko in podkožno obliko zdravila (1,9 % v primerjavi z 2 %). Incidenca z zdravljenjem povzročenega/okrepljenega nastajanja protiteles proti rHuPH20 (rekombinantni humani hialuronidazi) je bila 8 % v skupini z intravensko obliko zdravila in 15 % v skupini s podkožno obliko zdravila. Nobeden od bolnikov, ki so bili pozitivni na protitelesa proti rHuPH20, ni bil pozitiven na nevtralizirajoča protitelesa.
Celotni delež bolnikov, pri katerih so ugotovili protitelesa proti rHuPH20, je ostal med obdobjem spremljanja v obeh kohortah na splošno stalen. Klinični pomen pojava protiteles proti rituksimabu ali protiteles proti rHuPH20 po zdravljenju s podkožno obliko zdravila MabThera ni znan. Očitnega vpliva prisotnosti protiteles proti rituksimabu ali protiteles proti rHuPH20 na varnost in učinkovitost ni bilo.
Klinična učinkovitost in varnost zdravila MabThera koncentrat za raztopino za infundiranje pri
ne-Hodgkinovem limfomu
Folikularni limfom
Začetno zdravljenje v kombinaciji s kemoterapijo
V odprtem randomiziranem preskušanju so skupaj 332 predhodno še nezdravljenih bolnikov s folikularnimi limfomi randomizirali na prejemanje kemoterapije CVP (750 mg/m2 ciklofosfamida, 1,4 mg/m2 vinkristina do največ 2 mg 1. dan in 40 mg/m2/dan prednizolona od 1. do 5. dneva) na 3 tedne 8 ciklov, ali na 375 mg/m2 zdravila MabThera v kombinaciji s CVP (R-CVP). Zdravilo MabThera je bilo uporabljeno prvi dan vsakega cikla zdravljenja. Skupno so zdravili in glede
učinkovitosti analizirali 321 bolnikov (162 R-CVP, 159 CVP). Mediana spremljanja bolnikov je bila 53 mesecev. Skupina R-CVP je imela glede primarnega opazovanega dogodka (časa do neuspeha zdravljenja) značilno prednost pred skupino CVP (27 mesecev v primerjavi s 6,6 meseca, p < 0,0001, log-rang test). Delež bolnikov z odgovorom na zdravljenje (CR, CRu – nepotrjeni popolni odgovor (complete response/uncomfirmed), PR) je bil značilno večji (p < 0,0001, test hi-kvadrat) v skupini
R-CVP (80,9 %) kot v skupini CVP (57,2 %). Zdravljenje z R-CVP je značilno podaljšalo čas do
napredovanja bolezni ali smrti v primerjavi s CVP (33,6 meseca v primerjavi s 14,7 meseca,
p < 0,0001, log-rang test). Mediano trajanje odgovora je bilo 37,7 meseca v skupini z R-CVP in 13,5 meseca v skupini s CVP (p < 0,0001, log-rang test).
Razlika med terapevtskima skupinama glede celokupnega preživetja je pokazala značilno klinično razliko (p = 0,029, log-rang test s stratifikacijo po centru): po 53 mesecih je bil delež preživetja v skupini z R-CVP 80,9 % in v skupini s CVP 71,1 %.
Rezultati treh drugih randomiziranih preskušanj z uporabo zdravila MabThera v kombinaciji z drugimi shemami kemoterapije (CHOP, MCP, CHVP/interferon alfa), in ne CVP, so prav tako pokazali značilna izboljšanja deležev odgovora, od časa odvisnih parametrov in celokupnega preživetja.
Ključni rezultati vseh štirih preskušanj so povzeti v preglednici 3.
Preglednica 3. Povzetek ključnih rezultatov štirih randomiziranih preskušanj faze III, ki so ocenjevala korist zdravila MabThera v kombinaciji z različnimi shemami kemoterapije pri folikularnih limfomih
| Preskušanje | Zdravljenje (n) | Medianaspremljanja (meseci) | ORR (%) | CR (%) | Mediane TTF/PFS/EFS(meseci) | Deleži OS (%) |
| M39021 | CVP: 159R-CVP: 162 | 53 | 5781 | 1041 | Mediana TTP: 14,733,6p < 0,0001 | 53 mesecev71,180,9p = 0,029 |
| GLSG’00 | CHOP: 205 R-CHOP: 223 | 18 | 9096 | 1720 | Mediana TTF: 2,6 letani doseženo p < 0,001 | 18 mesecev9095p = 0,016 |
| OSHO-39 | MCP: 96R-MCP: 105 | 47 | 7592 | 2550 | Mediana PFS: 28,8 ni doseženop < 0,0001 | 48 mesecev7487p = 0,0096 |
| FL2000 | CHVP-IFN: 183R-CHVP-IFN: 175 | 42 | 8594 | 4976 | Mediana EFS: 36 ni doseženop < 0,0001 | 42 mesecev8491p = 0,029 |
EFS: preživetje brez dogodka (Event Free Survival)
TTP: čas do napredovanja bolezni ali smrti (Time to progression or death) PFS: preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-Free Survival) TTF: čas do neuspeha zdravljenja (Time to Treatment Failure)
Deleži OS (celokupnega preživetja – Overall survival): deleži preživetja ob času analiz
ORR: celokupni odgovor (Overall Response Rate) CR: popolni odgovor (Complete Response)
Vzdrževalno zdravljenje
Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi
V prospektivnem, odprtem, mednarodnem, multicentričnem preskušanju faze III je 1193 bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi prejelo indukcijsko zdravljenje z R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ali R-FCM (n = 44) po presoji raziskovalca. Na indukcijsko zdravljenje se je odzvalo 1078 bolnikov, od teh jih je bilo 1018 randomiziranih v vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera (n = 505) ali v opazovanje (n = 513). Terapevtski skupini sta bili ob začetku zdravljenja dobro uravnoteženi glede na osnovne lastnosti in stanje bolezni. V okviru vzdrževalnega zdravljenja so bolniki prejeli eno infuzijo zdravila MabThera v odmerku 375 mg/m2 telesne površine vsaka
2 meseca do napredovanja bolezni ali največ dve leti.
Ob mediani časa 25 mesecev opazovanja od randomizacije so izvedli vnaprej določeno primarno analizo; vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera pri bolnikih s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi je klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo primarni opazovani dogodek – preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - progression free survival), kot ga je določil raziskovalec – v primerjavi z opazovano skupino (preglednica 4).
Pomembna korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera se je pokazala tudi pri sekundarnih opazovanih dogodkih – preživetju brez dogodkov (EFS - event-free survival), času do naslednjega zdravljenja limfoma (TNLT - time to next anti-lymphoma treatment), času do naslednje kemoterapije (TNCT - time to next chemotherapy) in celokupnem odgovoru (ORR - overall response rate) v primarni analizi (preglednica 4).
Podatki iz podaljšanega spremljanja bolnikov v študiji (mediana spremljanja 9 let) so potrdili dolgoročno korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera glede na PFS, EFS, TNLT in TNCT (preglednica 4).
Preglednica 4. Pregled učinkovitosti vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovanjem v času primarne analize, določene s protokolom, in po mediani spremljanja 9 let(končna analiza)
| Primarna analiza(mediana spremljanja: 25 mesecev) | Končna analiza(mediana spremljanja: 9,0 let) | |||
| Opazovanje n = 513 | MabThera n = 505 | Opazovanje n = 513 | MabThera n = 505 | |
| Primarna učinkovitost | ||||
| Preživetje brez napredovanjabolezni (mediana) | NR | NR | 4,06 let | 10,49 let |
| vrednost p v testu log-rang | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| razmerje ogroženosti (95-% IZ)zmanjšanje tveganja | 0,50 (0,39; 0,64)50 % | 0,61 (0,52; 0,73)39 % | ||
| Sekundarna učinkovitost | ||||
| Celokupno preživetje (mediana) | NR | NR | NR | NR |
| vrednost p v testu log-rang | 0,7246 | 0,7948 | ||
| razmerje ogroženosti (95-% IZ) zmanjšanje tveganja | 0,89 (0,45; 1,74)11 % | 1,04 (0,77; 1,40)-6 % | ||
| Preživetje brez dogodka (mediana) | 38 mesecev | NR | 4,04 let | 9,25 let |
| vrednost p v testu log-rang | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| razmerje ogroženosti (95-% IZ)zmanjšanje tveganja | 0,54 (0,43; 0,69)46 % | 0,64 (0,54; 0,76)36 % | ||
| TNLT (mediana) | NR | NR | 6,11 let | NR |
| vrednost p v testu log-rang | 0,0003 | < 0,0001 | ||
| razmerje ogroženosti (95-% IZ)zmanjšanje tveganja | 0,61 (0,46; 0,80)39 % | 0,66 (0,55; 0,78)34 % | ||
| TNCT (mediana) | NR | NR | 9,32 let | NR |
| vrednost p v testu log-rang | 0,0011 | 0,0004 | ||
| razmerje ogroženosti (95-% IZ) zmanjšanje tveganja | 0,60 (0,44; 0,82)40 % | 0,71 (0,59; 0,86)39 % | ||
| Delež celokupnega odgovora* | 55 % | 74 % | 61 % | 79 % |
| vrednost p v testu hi-kvadrat | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| razmerje obetov (95-% IZ) | 2,33 (1,73; 3,15) | 2,43 (1,84; 3,22) | ||
| Delež popolnega odgovora(CR/CRu)* | 48 % | 67 % | 53 % | 72 % |
| vrednost p v testu hi-kvadrat | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| razmerje obetov (95-% IZ) | 2,21 (1,65; 2,94) | 2,34 (1,80; 3,03) | ||
* ob koncu vzdrževalnega zdravljenja/spremljanja; rezultati končne analize temeljijo na mediani spremljanja 73 mesecev. NR: ni doseženo ob času kliničnega zaključka zbiranja podatkov (not reached), TNCT: čas do naslednje kemoterapije; TNLT: čas do naslednjega zdravljenja limfoma; CR: popolni odgovor; CRu: nepotrjeni popolni odgovor.
Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je pokazalo konsistentno korist pri vseh preiskovanih, vnaprej opredeljenih podskupinah glede na spol (moški, ženski), starost (< 60 let, ≥ 60 let), oceno po indeksu FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) (≤ 1, 2 ali ≥ 3), indukcijsko zdravljenje (R-CHOP, R-CVP ali R-FCM) in ne glede na odgovor na indukcijsko zdravljenje (CR/CRu ali PR). Eksplorativne analize koristi vzdrževalnega zdravljenja so pokazale manj izrazit učinek pri starejših bolnikih (> 70 let), vendar je bil vzorec majhen.
Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen
V prospektivnem, odprtem, mednarodnem, multicentričnem preskušanju faze III je bilo 465 bolnikov, pri katerih so se folikularni limfomi ponovili ali se niso odzvali na zdravljenje, randomiziranih v prvi del indukcijskega zdravljenja s CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon, n = 231) ali zdravljenje z zdravilom MabThera in CHOP (R-CHOP, n = 234). Terapevtski skupini sta bili ob začetku zdravljenja dobro uravnoteženi glede na osnovne lastnosti in stanje bolezni. Skupno je bilo 334 bolnikov, ki so po indukcijskem zdravljenju dosegli popolni ali delni odgovor, randomiziranih v drugi del zdravljenja, v katerem so prejemali vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera
(n = 167), ali v opazovano skupino (n = 167). V okviru vzdrževalnega zdravljenja so bolniki prejeli eno infuzijo zdravila MabThera v odmerku 375 mg/m2 telesne površine vsake 3 mesece do napredovanja bolezni ali največ 2 leti.
Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse bolnike, ki so bili randomizirani v oba dela študije. Pri bolnikih, pri katerih so se folikularni limfomi ponovili ali se bolniki niso odzvali na zdravljenje, in ki so bili v indukcijskem delu zdravljenja randomizirani v skupino R-CHOP, se je po mediani
31-mesečnega opazovanja izid zdravljenja pomembno izboljšal v primerjavi s skupino CHOP (glejte
preglednico 5).
Preglednica 5. Indukcijsko zdravljenje: pregled rezultatov učinkovitosti CHOP v primerjavi z
R-CHOP (mediani čas opazovanja 31 mesecev)
| CHOP | R-CHOP | Vrednost p | Zmanjšanje tveganja1) | |
| Primarnaučinkovitost | ||||
| ORR2) | 74 % | 87 % | 0,0003 | NA |
| CR2) | 16 % | 29 % | 0,0005 | NA |
| PR2) | 58 % | 58 % | 0,9449 | NA |
1) Ocene so izračunane z razmerjem ogroženosti
2) Zadnji odgovor na zdravljenje, ki ga je določil raziskovalec. “Primarni” statistični test za “odgovor” je bil test trenda CR v primerjavi s PR v primerjavi z neodzivnimi (p < 0,0001).
Okrajšave: NA: ni na voljo; ORR: celokupni odgovor (overall response rate); CR: popolni odgovor (complete response); PR: delni odgovor (partial response).
Za bolnike, randomizirane v vzdrževalni del preskušanja, je bil mediani čas opazovanja 28 mesecev od randomizacije na vzdrževanje. Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo primarni cilj – preživetje brez napredovanja bolezni
(PFS - progression free survival) (čas od randomizacije v vzdrževalno zdravljenje do ponovitve bolezni, napredovanja bolezni ali smrti) v primerjavi z opazovano skupino (p < 0,0001, test log-rang). Mediana PFS je bila 42,2 meseca v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera, in 14,3 meseca v opazovani skupini. Tveganje za napredovanje bolezni ali smrt je bilo zmanjšano za 61 % z vzdrževalnim zdravljenjem z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovano skupino (Coxova regresijska analiza, 95-% interval zaupanja: 45–72 %). Delež bolnikov brez napredovanja bolezni, ocenjen po Kaplan-Meierju, je bil pri 12 mesecih 78 % v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera, in 57 % v opazovani skupini. Analiza celokupnega preživetja je potrdila pomembno korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovano skupino (p = 0,0039, test log-rang). Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je zmanjšalo tveganje za smrt za 56 % (95-% interval zaupanja: 22–75 %).
Preglednica 6. Vzdrževalno zdravljenje: pregled učinkovitosti zdravljenja z zdravilom MabThera v primerjavi z opazovanjem (mediani čas opazovanja 28 mesecev)
| Parameter učinkovitosti | Kaplan-Meierjeva ocenamedianega časa do dogodka (meseci) | Zmanjšanje tveganja | ||
| Opazovanje (n = 167) | MabThera (n = 167) | Vrednost p v testu log-rang | ||
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) | 14,3 | 42,2 | < 0,0001 | 61 % |
| Celokupno preživetje (OS) | NR | NR | 0,0039 | 56 % |
| Čas do ponovnegaprotilimfomskega zdravljenja | 20,1 | 38,8 | < 0,0001 | 50 % |
| Preživetje brez boleznia (DFS) | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67 % |
| Analiza podskupin | ||||
| Preživetje brez napredovanja | ||||
| bolezni (PFS) | 11,6 | 37,5 | < 0,0001 | 71 % |
| CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46 % |
| R-CHOP | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64 % |
| CR | 14,3 | 37,8 | < 0,0001 | 54 % |
| PR | ||||
| Celokupno preživetje (OS) | NR | NR | 0,0348 | 55 % |
| CHOP | NR | NR | 0,0482 | 56 % |
| R-CHOP | ||||
NR: ni doseženo; a: velja le za bolnike, ki so dosegli CR (popolni odgovor).
Korist vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom MabThera so potrdili v vseh analiziranih podskupinah, ne glede na indukcijsko shemo (CHOP ali R-CHOP) ali vrsto odgovora na indukcijsko zdravljenje (CR ali PR) (preglednica 6). Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera je pomembno podaljšalo mediano PFS pri bolnikih, odzivnih na indukcijsko zdravljenje s CHOP (mediana PFS 37,5 meseca v primerjavi z 11,6 meseca, p < 0,0001), kot tudi pri bolnikih, odzivnih na indukcijsko zdravljenje z
R-CHOP (mediana PFS 51,9 meseca v primerjavi z 22,1 meseca, p = 0,0071). Čeprav so bile podskupine majhne, je vzdrževalno zdravljenje z zdravilom MabThera pomembno povečalo korist v smislu celokupnega preživetja za bolnike, odzivne na CHOP in R-CHOP. Za potrditev tega opažanja pa bi bilo treba bolnike spremljati dlje.
Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom
V randomiziranem, odprtem preskušanju je 399 predhodno nezdravljenih starejših (starih od 60 do 80 let) bolnikov z difuznim velikoceličnim B limfomom prejelo osem ciklov standardne kemoterapije
CHOP (750 mg/m2 ciklofosfamida, 50 mg/m2 doksorubicina, 1,4 mg/m2 do največ 2 mg vinkristina na prvi dan ter 40 mg/m2 prednizolona na 1. do 5. dan) vsake 3 tedne 8 ciklov ali pa 375 mg/m2 zdravila MabThera in sheme CHOP (R-CHOP). Zdravilo MabThera so prejeli prvi dan cikla zdravljenja.
Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse randomizirane bolnike (197 CHOP, 202 R-CHOP); mediano sledenje bolnikov je trajalo približno 31 mesecev. Terapevtski skupini sta imeli ob začetku zdravljenja dobro uravnotežene značilnosti in stanje bolezni. Končna analiza je potrdila, da je bilo zdravljenje z R-CHOP povezano s klinično pomembnim in statistično značilnim podaljšanjem trajanja preživetja brez dogodkov (primarni parameter učinkovitosti; dogodki so bili smrt, ponovitev bolezni ali napredovanje limfoma ali uvedba novega protilimfomskega zdravljenja) (p = 0,0001). Kaplan-Meierjeva ocena medianega trajanja preživetja brez dogodkov je bila 35 mesecev v skupini R-CHOP v primerjavi s 13 meseci v skupini CHOP; to pomeni zmanjšanje tveganja za dogodke za 41 %. Pri
24 mesecih je bila ocena celokupnega preživetja v skupini R-CHOP 68,2 %, v skupini CHOP pa 57,4 %. Nadaljnja analiza trajanja celokupnega preživetja, ki so jo izvedli po medianem sledenju 60 mesecev, je potrdila prednost zdravljenja z R-CHOP pred CHOP (p = 0,0071), kar pomeni zmanjšanje tveganja za dogodke za 32 %.
Z analizo vseh sekundarnih parametrov (deleža odgovorov, preživetja brez napredovanja bolezni, preživetja brez bolezni, trajanja odgovora) so preverjali učinke zdravljenja z R-CHOP v primerjavi z zdravljenjem s shemo CHOP. Po 8 ciklih zdravljenja je bil popolni odgovor v skupini R-CHOP
76,2 %, v skupini CHOP pa 62,4 % (p = 0,0028). Tveganje za napredovanje bolezni je bilo manjše za 46 %, tveganje za ponovitev bolezni pa za 51 %.
V vseh podskupinah bolnikov (spol, starost, starosti prilagojen mednarodni prognostični indeks, stadij po klasifikaciji Ann Arbor, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), koncentracija mikroglobulina ß2, koncentracija LDH, koncentracija albumina, B-simptomi, obsežna bolezen, ekstranodalne lokalizacije, infiltracija kostnega mozga) je bilo razmerje tveganj za preživetje brez dogodkov za R-CHOP v primerjavi s CHOP manjše kot 0,83, za skupno preživetje pa manjše kot 0,95. Zdravljenje z R-CHOP je bilo glede na starost prilagojen mednarodni prognostični indeks ugodno za bolnike z majhnim in velikim tveganjem.
Klinični laboratorijski rezultati
Pri 67 bolnikih, pri katerih so analizirali prisotnost HAMA, teh niso opazili. Od 356 bolnikov, pri katerih so ocenjevali ADA, so bili pozitivni 4 bolniki (1,1 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev izsledkov študij z rituksimabom za vse podskupine pediatrične populacije s folikularnimi limfomi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Farmakokinetiko rituksimaba so primerjali pri bolnikih s folikularnimi limfomi po posamični uporabi 375 mg/m2, 625 mg/m2 in 800 mg/m2 podkožne oblike zdravila MabThera v primerjavi s 375 mg/m2 intravenske oblike zdravila MabThera. Po podkožni uporabi se rituksimab absorbira počasi in doseže največjo koncentracijo približno 3 dni po uporabi. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila ocenjena absolutna biološka uporabnost 64,6 %. Izpostavljenost rituksimabu se je v razponu odmerkov od 375 mg/m2 do 800 mg/m2 podkožno povečevala sorazmerno odmerku. Farmakokinetični parametri, npr. očistek, volumen porazdelitve in razpolovni čas izločanja zdravila, so bili pri obeh oblikah podobni.
Preskušanje BP22333 (SparkThera)
Pri bolnikih s folikularnimi limfomi so kot del vzdrževalnega zdravljenja izvedli dvostopenjsko preskušanje faze Ib za proučitev farmakokinetike, varnosti in prenašanja podkožne oblike zdravila MabThera. V 2. stopnji so podkožno obliko zdravila MabThera dajali v fiksnem odmerku v podkožni injekciji med vzdrževalnim zdravljenjem po vsaj enem ciklu intravenske oblike zdravila MabThera; to zdravljenje so prejemali bolniki s FL, ki so se pred tem odzvali na intravensko obliko zdravila MabThera med indukcijskim zdravljenjem.
Primerjava podatkov za predvideno mediano največje koncentracije (Cmax) za podkožno in intravensko obliko zdravila MabThera je povzeta v preglednici 7.
Preglednica 7. Preskušanje BP22333 (SparkThera): Absorpcija – farmakokinetični parametri
zdravila MabThera podkožno v primerjavi z zdravilom MabThera intravensko
| MabTherapodkožno | MabTheraintravensko | |
| Predvidena mediana Cmax (na 2 meseca) µg/ml | 201 | 209 |
| Predvidena mediana Cmax (na 3 mesece) µg/ml | 189 | 184 |
Mediana časa do največje koncentracije (tmax) podkožne oblike zdravila MabThera je bila približno 3 dni; pri intravenski obliki je tmax dosežen na koncu ali blizu konca infuzije.
Preskušanje BO22334 (SABRINA)
Predhodno še nezdravljenim bolnikom s folikularnimi limfomi so (v kombinaciji s kemoterapijo) po opravljenem prvem ciklu zdravljenja z intravensko obliko zdravila MabThera dajali podkožno obliko zdravila v fiksnem odmerku 1400 mg, in sicer 6 ciklov podkožno med indukcijskim zdravljenjem v 3-tedenskih presledkih. Cmax rituksimaba v serumu je bila v 7. ciklu med terapevtskima skupinama podobna. Geometrična sredina (KV %) je bila z intravensko obliko 250,63 (19,01) µg/ml in s
podkožno 236,82 (29,41) µg/ml; razmerje geometričnih sredin (Cmax s.c./Cmax i.v.) je bilo 0,941 (90-% IZ: 0,872; 1,015).
Porazdelitev/izločanje
Geometrična sredina Ctrough in geometrična sredina površine pod krivuljo AUCτ v preskušanjih BP22333 in BO22334 sta povzeti v preglednici 8.
Preglednica 8. Porazdelitev/izločanje – farmakokinetični parametri zdravila MabThera
podkožno v primerjavi z zdravilom MabThera intravensko
| Preskušanje BP22333 (SparkThera) | ||||
| Geometrična sredina Ctrough (na 2 meseca)µg/ml | Geometrična sredina Ctrough (na 3 mesece)µg/ml | Geometričnasredina AUCτ2. cikel (na 2 m)µg.dan/ml | Geometričnasredina AUCτ2. cikel (na 3 m)µg.dan/ml | |
| MabTherapodkožna oblika | 32,2 | 12,1 | 5430 | 5320 |
| MabThera intravenska oblika | 25,9 | 10,9 | 4012 | 3947 |
| Preskušanje BO22334 (SABRINA) | ||||
| Geometrična sredinaCtrough, vrednosti pred odmerkom 8. cikelµg/ml | Geometrična sredina AUC, vrednosti 7. cikel µg.dan/ml | |||
| MabTherapodkožna oblika | 134,6 | 3778 | ||
| MabThera intravenskaoblika | 83,1 | 2734 | ||
Izvedli so populacijsko farmakokinetično analizo pri 399 bolnikih s folikularnimi limfomi, ki so prejemali zdravilo MabThera podkožno in/ali intravensko, posamične ali večkratne infuzije zdravila MabThera kot samostojnega zdravljenja ali v kombinaciji s kemoterapijo. Populacijska ocena
nespecifičnega očistka (CL1) je bila 0,200 l/dan, začetnega specifičnega očistka (CL2), h kateremu verjetno pripomorejo celice B ali tumorsko breme, 0,398 l/dan in volumna porazdelitve centralnega razdelka (V1) 4,54 l. Ocenjena mediana končnega razpolovnega časa izločanja podkožne oblike zdravila MabThera je bila 34 dni (razpon: od 18,9 do 87,1 dneva). Nabor podatkov za analizo je obsegal 8163 za kvantifikacijo primernih vzorcev 399 bolnikov, ki so rituksimab dobili podkožno in/ali intravensko v preskušanju BO22334.
Posebne skupine bolnikov
V kliničnem preskušanju BO22334 so opazili učinek med telesno velikostjo in izpostavljenostjo v
7. ciklu med podkožno obliko rituksimaba 1400 mg vsake 3 tedne in intravensko obliko rituksimaba 375 mg/m2vsake 3 tedne, in sicerje bilo razmerje Ctrough 2,29 za bolnike z majhno telesno površino, 1,31 za bolnike s srednjo telesno površino in 1,41 za bolnike z veliko telesno površino (majhna telesna površina ≤ 1,70 m2, 1,70 m2 < srednja telesna površina < 1,90 m2, velika telesna površina ≥ 1,90 m2). Ustrezna razmerja AUCτ so bila 1,66, 1,17 in 1,32.
Ni bilo dokazov, da bi bila farmakokinetika rituksimaba klinično pomembno odvisna od starosti in spola.
Protitelesa proti rituksimabu so ugotovili le pri 22 bolnikih in niso klinično pomembno podaljšala očistka v stanju dinamičnega ravnovesja.
Farmacevtski podatki - MabThera 1400 mg
rekombinantna humana hialuronidaza (rHuPH20) histidin
histidin-klorid monohidrat
α,α-trehaloza-dihidrat metionin
polisorbat 80 (E433) voda za injekcije
Med podkožno obliko zdravila MabThera in polipropilenskim ali polikarbonatnim materialom brizg niso ugotovili inkompatibilnosti; prav tako jih niso ugotovili z nerjavnimi iglami za prenos in injiciranje ali polietilenskimi koničnimi zamaški luer.
Neodprta viala 3 leta
Po prvem odprtju
Ko je zdravilo preneseno iz viale v brizgo, je raztopina podkožne oblike zdravila MabThera fizikalno in kemično stabilna 48 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C in potem 8 ur pri temperaturi 30 °C na difuzni dnevni svetlobi.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, mora priprava potekati v kontroliranih in preverjenih aseptičnih pogojih. Čas in pogoji shranjevanja pred uporabo so odgovornost uporabnika.
Shranjujte v hladilniku (2 do 8 °C). Ne zamrzujte. Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev
zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala iz brezbarvnega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, z aluminijsko prekrivno zaporo in
rožnato plastično snemno ploščico; viala vsebuje 1400 mg rituksimaba/11,7 ml. Vsaka škatla vsebuje eno vialo.
Zdravilo MabThera je bistra brezbarvna tekočina v sterilnih vialah za enkratno uporabo, apirogena in brez konzervansov. Za pripravo zdravila MabThera uporabite sterilno injekcijsko iglo in brizgo. Na viali je nalepka, na kateri je navedena jakost zdravila, način uporabe in indikacija. To nalepko morate z viale odlepiti in jo pred uporabo nalepiti na brizgo. Pri uporabi in odstranjevanju brizg in drugih ostrih medicinskih odpadkov je treba strogo upoštevati naslednje:
-
Igel in brizg se nikdar ne sme ponovno uporabiti.
-
Vse uporabljene igle in brizge zavrzite v vsebnik za ostre odpadke (proti prebadanju varen vsebnik za enkratno uporabo).
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.