Voncento 500 i.e. FVIII/ 1200 i.e. VWF (5 ml vehikel) prašek in vehikel za raztopino za injiciranje/infundiranje

Zdravilo Voncento se lahko uporablja pri vseh starostnih skupinah. Von Willebrandova bolezen (VWB)

Preprečevanje in zdravljenje krvavitev ali kirurških krvavitev pri bolnikih s VWB, ko samo zdravljenje z dezmopresinom (DDAVP) ni učinkovito ali je kontraindicirano.

Hemofilija A (prirojeno pomanjkanje FVIII)

Profilaksa in zdravljenje krvavitev pri bolnikih s hemofilijo A.

Zdravljenje VWB in hemofilije A naj nadzoruje zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju motenj hemostaze.

Odločitev o tem, ali se sme uporabljati zdravilo za bolnike s VWB in hemofilijo A doma, mora sprejeti lečeči zdravnik, ki mora tudi poskrbeti za ustrezno izobraževanje ter uporabo v določenih časovnih presledkih tudi preverjati.

Razmerje med FVIII:C in VWF:Rco v viali je približno 1:2,4. Spremljanje zdravljenja

Med potekom zdravljenja je priporočljivo ustrezno določanje ravni faktorja VIII, kot vodilo za določanje odmerka in pogostnosti ponavljajočih se injekcij. Posamezni bolniki se lahko med seboj razlikujejo pri svojem odzivu na faktor VIII, kar se kaže z različnimi razpolovnimi dobami in različnimi ravnmi povrnitve aktivnosti. Odmerek, ki temelji na telesni masi, je morda treba prilagoditi pri bolnikih s prenizko ali prekomerno telesno maso. Zlasti pri velikih kirurških posegih je nujno natančno spremljanje nadomestnega zdravljenja z analizo koagulacije (aktivnosti faktorja VIII v plazmi).

Odmerjanje

von Willebrandova bolezen

Pomembno je, da odmerek izračunamo z uporabo števila i.e. določenega VWF:RCo.

Na splošno 1 i.e./kg VWF:RCo dvigne raven VWF:RCo v krvnem obtoku za 0,02 i.e./ml (2 %). Dosegli naj bi raven VWF:RCo > 0,6 i.e./ml (60 %) in FVIII:C > 0,4 i.e./ml (40 %).

Zdravljenje po potrebi

Za doseganje hemostaze običajno priporočamo 40 - 80 i.e./kg von Willebrandovega faktorja (VWF:RCo) kar ustreza 20 - 40 i.e. FVIII:C/kg telesne mase (TM).

Morda bo potreben začetni odmerek 80 i.e./kg VWF:RCo, zlasti pri bolnikih s tipom 3 VWB, kjer lahko vzdrževanje zadostnih ravni zahteva večje odmerke kot pri drugih tipih VWB.

Preprečevanje krvavitev v primeru kirurškega posega

Za preprečevanje čezmerne krvavitve med kirurškim posegom ali po njem je treba z injiciranjem pričeti 1 do 2 uri pred kirurškim posegom.

Ustrezni odmerek je treba ponovno dati na vsakih 12 - 24 ur. Odmerek in trajanje zdravljenja sta odvisna od kliničnega stanja bolnika, vrste in resnosti krvavitve ter ravni obeh faktorjev VWF:RCo in FVIII:C.

Ob uporabi zdravila VWF, ki vsebuje tudi FVIII, se mora lečeči zdravnik zavedati, da lahko podaljšano zdravljenje povzroči čezmeren dvig FVIII:C. Po 24 - 48 urah zdravljenja je treba razmisliti o zmanjšanju odmerkov in/ali podaljšanju časovnega razmaka med odmerki ali pa uporabi zdravila VWF, ki vsebuje nizko količino faktorja FVIII, da se izognemo čezmernemu porastu FVIII:C (glejte poglavje 5.2).

Profilaktično zdravljenje

Za dolgotrajno profilakso krvavitev pri bolnikih s VWB se priporoča odmerek 25 - 40 i.e. VWF:RCo na kilogram telesne mase 1- do 3-krat na teden. Pri bolnikih z gastrointestinalnimi krvavitvami ali menoragijo so lahko potrebni krajši razmiki med odmerki ali višji odmerki. Odmerek in trajanje zdravljenja sta odvisna od kliničnega stanja bolnika ter njegovih plazemskih ravni VWF:RCo in FVIII:C.

Pediatrična populacija s VWB

Zdravljenje krvavitev

Pri pediatričnih bolnikih se za zdravljenje krvavitve običajno priporoča 40 - 80 i.e./kg von Willebrandovega faktorja (VWF:RCo) kar ustreza 20 - 40 i.e. FVIII:C/kg telesne mase (TM).

Profilaktično zdravljenje

Bolniki, stari 12 do 18 let: Odmerjanje temelji na istih smernicah, kot veljajo za odrasle.

Bolniki, mlajši od 12 let: Na podlagi rezultatov kliničnega preskušanja, v katerem se je izkazalo, da so imeli pediatrični bolniki, mlajši od 12 let, manjšo izpostavljenost VWF, se priporoča profilaktično odmerjanje v razponu 40 – 80 i.e. VWF:RCo na kilogram telesne mase 1-krat do 3-krat na teden (glejte poglavje 5.2).

Odmerek in trajanje zdravljenja sta odvisna od kliničnega stanja bolnika ter njegovih plazemskih ravni VWF:RCo in FVIII:C.

Hemofilija A

Pomembno je, da odmerek izračunamo z uporabo števila i.e. določenega VWF:RCo.

Odmerek in trajanje nadomestnega zdravljenja sta odvisna od resnosti pomanjkanja faktorja VIII, mesta in obsega krvavitve ter bolnikovega kliničnega stanja.

Število danih enot faktorja VIII je izraženo v mednarodnih enotah (i.e.), ki se nanašajo na trenutni standard koncentrata WHO za zdravila s faktorjem VIII. Aktivnost faktorja VIII v plazmi je izražena bodisi kot odstotek (glede na normalno humano plazmo) bodisi preferenčno v mednarodnih enotah (glede na Mednarodni standard za količino faktorja VIII v plazmi).

Aktivnost 1 i.e. faktorja VIII ustreza količini faktorja VIII v 1 ml normalne humane plazme.

Zdravljenje po potrebi

Izračun potrebnega odmerka faktorja VIII temelji na empirični ugotovitvi, da 1 mednarodna enota (i.e.) faktorja VIII na kg telesne mase zviša aktivnost faktorja VIII v plazmi za približno 2 % normalne aktivnosti (in vivo povrnitev 2 i.e./dl). Potreben odmerek določimo z uporabo naslednje formule:

Potrebno št. enot = telesna masa [kg] x želeni dvig faktorja VIII [% ali i.e./dl] x 0,5.

Količino danega zdravila in pogostnost dajanja vedno določamo glede na klinično učinkovitost pri posameznem bolniku.

V primeru spodaj navedenih krvavitev aktivnost faktorja VIII ne sme pasti pod navedeno raven aktivnosti v plazmi (v % normalne vrednosti ali i.e./dl) v ustreznem obdobju. Za vodilo pri odmerjanju pri krvavitvah ali kirurških posegih lahko uporabimo spodnjo tabelo:

Profilaktično zdravljenje

Za dolgotrajno profilakso krvavitev pri bolnikih s hudo hemofilijo A so običajni odmerki 20 do 40 i.e. faktorja VIII na kg telesne mase v intervalih 2 do 3 dni. V nekaterih primerih, zlasti pri mlajših bolnikih, bodo morda potrebni krajši razmiki med odmerki ali višji odmerki.

Pediatrična populacija s hemofilijo A

Odmerjanje pri hemofiliji A pri otrocih in mladostnikih, starih < 18 let, temelji na telesni masi in zato na splošno temelji na istih smernicah, kot veljajo za odrasle. V nekaterih primerih, so lahko potrebni krajši razmiki med odmerki ali večji odmerki. Pogostost uporabe zdravila mora vedno temeljiti na klinični učinkovitosti v posameznem primeru.

Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 4.8 in 5.2.

Starejši

Prilagajanje odmerkov pri starejših bolnikih ni potrebno. Način uporabe

za intravensko uporabo

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Pripravljeno zdravilo je treba injicirati/infundirati počasi intravensko s hitrostjo, udobno za bolnika.

Hitrost injiciranja/infundiranja naj ne presega 6 ml na minuto. Bolnika je treba opazovati glede pojava kakršne koli takojšnje reakcije. Če se pojavi kakršna koli reakcija, ki bi lahko bila povezana z dajanjem zdravila Voncento, je treba hitrost injiciranja upočasniti ali prekiniti dajanje zdravila, kot zahteva klinično stanje bolnika (glejte tudi poglavje 4.4).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Zelo priporočljivo je, da se vsakič, ko bolnik dobi zdravilo Voncento, zabeležita ime in serijska številka zdravila, da se ohrani povezava med bolnikom in serijo zdravila.

Preobčutljivost

Možne so preobčutljivostne reakcije alergijskega tipa. Če se pojavijo simptomi preobčutljivosti, moramo bolnikom svetovati, da nemudoma prenehajo z uporabo zdravila in se posvetujejo s svojim zdravnikom. Bolnike moramo poučiti o zgodnjih znakih preobčutljivostnih reakcij, ki vključujejo izpuščaj, generalizirano urtikarijo, tiščanje v prsih, piskanje v pljučih, hipotenzijo ter anafilaksijo. V primeru šoka moramo upoštevati trenutne zdravstvene standarde za zdravljenje šoka.

Varnost pred virusi

Standardni ukrepi za preprečevanje okužb, ki jih povzroča uporaba zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, vključujejo izbiro darovalcev, presejanje posameznih donacij in zbirov plazme za specifične označevalce okužbe ter vključevanje učinkovitih proizvodnih korakov za inaktivacijo/odstranjevanje virusov. Kljub temu pri uporabi zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, ni mogoče popolnoma izključiti nevarnosti prenosa povzročiteljev infekcijskih bolezni. To velja tudi za neznane in nove viruse ter druge patogene.

Uvedeni ukrepi so učinkoviti proti virusom z ovojnico, kot so virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV), virus hepatitisa B (HBV) in virus hepatitisa C (HCV), ter proti virusu brez ovojnice, virusu hepatitisa A (HAV).

Uvedeni ukrepi so lahko omejeno učinkoviti proti virusom brez ovojnice, kot je parvovirus B19.

Okužba s parvovirusom B19 je lahko nevarna za nosečnice (okužba ploda) in za posameznike s pomanjkljivim imunskim odzivom ali s povečano eritropoezo (npr. pri hemolitični anemiji).

Pri bolnikih, ki redno/večkrat prejemajo FVIII/VWF zdravila, pridobljena iz človeške plazme, je treba razmisliti o ustreznem cepljenju (proti hepatitisu A in B).

Von Willebrandova bolezen

Obstaja tveganje za pojav trombotičnih dogodkov, zlasti pri bolnikih z znanimi kliničnimi ali laboratorijskimi dejavniki tveganja. Zato moramo bolnike s tveganjem spremljati glede zgodnjih znakov tromboze. Skladno s trenutnimi priporočili začnemo profilakso proti venskim trombembolizmom.

Pri uporabi zdravila VWF, ki vsebuje FVIII, se mora lečeči zdravnik zavedati, da lahko pride pri nadaljnem zdravljenju do čezmernega dviga FVIII:C. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila VWF, ki vsebujejo FVIII, moramo spremljati plazemsko raven FVIII:C, da se izognemo dlje časa trajajoči

čezmerni plazemski ravni FVIII:C, ki lahko poveča tveganje za trombotične dogodke, in upoštevamo protitrombotične ukrepe (glejte tudi poglavje 5.2).

Bolniki z VWB, zlasti bolniki s tipom 3, lahko razvijejo nevtralizirajoča protitelesa (inhibitorje) proti VWF. Če ne dosegamo pričakovane ravni aktivnosti VWF:RCo v plazmi ali krvavitve ne obvladamo z ustreznim odmerkom, opravimo ustrezno preiskavo, da določimo navzočnost inhibitorja VWF. Pri bolnikih z visoko ravnijo inhibitorja zdravljenje ne bo le neučinkovito, temveč lahko vodi tudi do anafilaktoidnih reakcij in je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Hemofilija A

Zaviralci

Nastanek protiteles, ki nevtralizirajo faktor VIII (zaviralci), je znan zaplet pri zdravljenju posameznikov s hemofilijo A. Ti zaviralci so ponavadi imunoglobulini IgG, ki zavirajo prokoagulantno delovanje faktorja VIII, njihovo količino pa določamo v enotah Bethesda (B.e.) na ml plazme z uporabo prilagojenega testa. Tveganje za nastanek zaviralcev je odvisno od resnosti bolezni in izpostavljenosti faktorju VIII – največje je v prvih 50 dneh izpostavljenosti, vendar se nadaljuje vse življenje, čeprav je tveganje redko.

Klinični pomen nastanka zaviralcev je odvisen od titra zaviralca, pri čemer zaviralci z nizkim titrom pomenijo manjše tveganje za nezadosten klinični odziv kot zaviralci z visokim titrom.

V splošnem je treba vse bolnike, zdravljene z zdravili s koagulacijskim faktorjem VIII, skrbno spremljati glede nastanka zaviralcev z ustreznim kliničnim opazovanjem in z laboratorijskimi testi. Če aktivnost faktorja VIII ne doseže pričakovane ravni v plazmi ali če krvavitve z ustreznim odmerkom ne zaustavite, morate opraviti test prisotnosti zaviralca faktorja VIII. Pri bolnikih z veliko koncentracijo zaviralca zdravljenje s faktorjem VIII morda ne bo učinkovito, zato je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Obravnavo takih bolnikov mora voditi zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem hemofilije in zaviralci faktorja VIII.

Srčno-žilni dogodki

Pri bolnikih z obstoječimi srčno-žilnimi dejavniki tveganja lahko nadomestna terapija s faktorjem VIII poveča srčno-žilno tveganje.

Zapleti, povezani z uporabo katetrov

Če je potreben centralni venski kateter (CVK), je treba upoštevati možnost lokalnih okužb, bakteriemije in tromboze na mestu katetrizacije.

Vsebnost natrija

Pakiranje z 250 i.e. FVIII / 600 i.e. VWF (5 ml vehikel) in 500 i.e. FVIII / 1200 i.e. VWF (5 ml vehikel): vsebuje do 14,75 mg (0,64 mmol) natrija na vialo, kar je enako 0,74 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča WHO in znaša 2 g.

Pakiranje s 500 i.e. FVIII / 1200 i.e. VWF (10 ml vehikel) in 1000 i.e. FVIII / 2400 i.e. VWF (10 ml vehikel): vsebuje do 29,50 mg (1,28 mmol) natrija na vialo, kar je enako 1,48 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča WHO in znaša 2 g.

Pediatrična populacija

Našteta opozorila in previdnostni ukrepi veljajo tako za odrasle kot za pediatrično populacijo.

Študij medsebojnega delovanja med VWF in FVIII z drugimi zdravili niso izvedli.

Študije na živalih o vplivu na sposobnost razmnoževanja z zdravilom Voncento niso bile opravljene. Von Willebrandova bolezen

Izkušnje zdravljenja pri nosečnicah ali doječih materah niso na voljo. Zdravilo Voncento se lahko daje nosečnicam in doječim materam s pomanjkanjem VWF le, če je jasno indicirano, ob upoštevanju dejstva, da porod pri teh bolnicah pomeni povečano tveganje za krvavitve.

Hemofilija A

Na podlagi redke pojavnosti hemofilije A pri ženskah, podatki o izkušnjah glede uporabe FVIII med nosečnostjo in dojenjem niso na voljo. Zato se lahko zdravilo Voncento uporablja med nosečnostjo in dojenjem le, če je jasno indicirano.

Plodnost

Podatkov o plodnosti ni na voljo.

Zdravilo Voncento nima vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Med zdravljenjem z zdravilom Voncento se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki: preobčutljivostne ali alergijske reakcije, trombembolični dogodki, zvišana telesna temperatura, glavobol, disgevzija in nenormalni rezultati preiskav jetrne funkcije. Poleg tega lahko bolniki razvijejo inhibitorje proti FVIII in VWF.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Spodnja preglednica je pripravljena v skladu s klasifikacijo organskih sistemov MedDRA.

Pogostnosti so bile ocenjene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

* Neželeni učinki ocenjeni kot povezani z dajanjem zdravila Voncento.

** Pogostnost temelji na študijah z vsemi zdravili s FVIII, ki so vključevale bolnike s hudo hemofilijo A. PZB = predhodno zdravljeni bolniki, PNB = predhodno nezdravljeni bolniki

*** Neželeni učinki o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg in jih niso opazili v kliničnih preskušanjih.

Opis izbranih neželenih učinkov

Preobčutljivost (alergijske reakcije)

Opazili so preobčutljivostne ali alergijske reakcije (ki lahko vključujejo angioedem, pekoč občutek in zbadanje na mestu infuzije, mrazenje, rdečico, generalizirano urtikarijo, glavobol, izpuščaj, hipotenzijo, letargijo, navzeo, nemir, tahikardijo, tiščanje v prsih (vključno z bolečino v prsih in nelagodnjem v prsih), bolečino v hrbtu, mravljinčenje, bruhanje, piskanje v pljučih). V nekaterih primerih lahko napredujejo do hude anafilaksije (vključno s šokom).

Inhibicija FVIII

Pri bolnikih s hemofilijo A, zdravljenih s faktorjem VIII, vključno z zdravilom Voncento, lahko pride do nastanka nevtralizirajočih protiteles (zaviralcev). Pri nastanku teh zaviralcev se stanje lahko kaže kot nezadosten klinični odziv. V takih primerih priporočamo, da se obrnete na specialistični center za zdravljenje hemofilije.

Inhibicija VWF

Bolniki z VWB, zlasti bolniki tipa 3, lahko razvijejo nevtralizirajoča protitelesa (inhibitorje) proti VWF. Če se pojavijo taki inhibitorji, se bo stanje pokazalo kot nezadosten klinični odziv. Taka protitelesa so precipitirajoča in se lahko pojavijo sočasno z anafilaktičnimi reakcijami. Zato moramo bolnike z anafilaktično reakcijo ovrednotiti glede navzočnosti inhibitorja. V vseh takih primerih priporočamo, da se obrnete na specializirani center za hemofilijo.

Trombembolični dogodki

Pri bolnikih s VWB obstaja tveganje pojava trombemboličnih dogodkov, zlasti pri bolnikih z znanimi kliničnimi ali laboratorijskimi dejavniki tveganja. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila VWF, ki vsebujejo FVIII, lahko dlje časa trajajoča čezmerna plazemska raven FVIII:C poveča tveganje za trombembolične dogodke (glejte tudi poglavje 4.4).

Za podatke o varnosti glede prenosljivih povzročiteljev, glejte poglavje 4.4. Pediatrična populacija

Pričakuje se, da bo pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih enaka kot pri odraslih. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V kliničnih preskušanjih so poročali o petih primerih prevelikega odmerjanja. S tem prevelikim odmerjanjem niso bili povezani nobeni neželeni učinki.

V primeru skrajno visokega odmerjanja ne moremo izključiti tveganja za trombembolične dogodke, še zlasti pri bolnikih s VWB.