Vagifem 10 mikrogramov vaginalne tablete

Zdravljenje atrofije nožnice, ki je posledica pomanjkanja estrogena pri ženskah v pomenopavzi (glejte poglavje 5.1).

Izkušnje z zdravljenjem žensk po 65. letu so omejene.

Zdravilo Vagifem se aplicira intravaginalno, kot lokalno estrogensko zdravljenje, z uporabo aplikatorja.

Začetni odmerek: ena vaginalna tableta na dan dva tedna. Vzdrževalni odmerek: ena vaginalna tableta dvakrat na teden.

Zdravljenje se lahko začne na kateri koli primeren dan.

Če bolnica pozabi odmerek, ga mora uporabiti takoj, ko se spomni. Dvojnega odmerka se ne sme uporabiti.

Za uvedbo in nadaljevanje zdravljenja pomenopavznih simptomov je treba uporabiti najmanjši učinkovit odmerek najkrajši možni čas (glejte tudi poglavje 4.4).

Estrogenskim zdravilom za vaginalno uporabo (med katere spada tudi zdravilo Vagifem), pri katerih ostaja sistemska izpostavljenost estrogenu v normalnem območju za obdobje po menopavzi, ni priporočljivo dodajati progestogena (glejte tudi podpoglavje ‘Hiperplazija endometrija in rak endometrija’ v poglavju 4.4, ‘Posebna opozorila in previdnostni ukrepi’).

Zdravilo Vagifem se lahko uporablja pri ženskah z ohranjeno maternico ali brez nje. Nožnične okužbe je treba zdraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Vagifem.

Način uporabe

1. Odprite pretisni omot na tistem koncu, kjer je bat.

2. Vstavite aplikator v nožnico tako globoko, da začutite odpor (8-10 cm).

3. S pritiskom na bat sprostite tableto.

4. Aplikator izvlecite in zavrzite.

• Rak dojke, v anamnezi ali sum nanj,

• estrogensko odvisni maligni tumorji (npr. rak endometrija), v anamnezi ali sum nanje,

• nepojasnjena krvavitev iz spolovil,

• nezdravljena hiperplazija endometrija,

• predhodna ali obstoječa venska trombembolija (globoka venska tromboza, pljučna embolija),

• znana trombofilna motnja (npr. pomanjkanje proteina C, proteina S ali antitrombina (glejte poglavje 4.4)),

• aktivna ali nedavna arterijska trombembolična bolezen (npr. angina pektoris, miokardni infarkt),

• akutna bolezen jeter ali bolezen jeter v anamnezi, če se testi jetrne funkcije niso normalizirali,

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• porfirija.

Za zdravljenje pomenopavznih simptomov je HNZ (hormonsko nadomestno zdravljenje) dovoljeno uvesti le v primeru simptomov, ki neugodno vplivajo na kakovost življenja. V vseh primerih je treba tveganja in koristi natančno oceniti vsaj enkrat na leto; HNZ se sme nadaljevati le, dokler koristi odtehtajo tveganja.

Zdravniški pregled in spremljanje

Pred začetkom ali ponovno uvedbo hormonskega zdravljenja je treba vzeti popolno osebno in

družinsko zdravstveno anamnezo. Klinični pregled (vključno z ginekološkim pregledom in pregledom dojk) se mora opirati na dobljene podatke ter na kontraindikacije in opozorila za uporabo. Med zdravljenjem so priporočljivi redni pregledi; njihovo pogostnost in naravo je treba prilagoditi posameznici. Ženskam je treba povedati o kakšnih spremembah v dojkah morajo obvestiti zdravnika ali medicinsko sestro (glejte podpoglavje ‘Rak dojke’ v nadaljevanju). Preiskave, vključno s primernimi metodami slikanj, npr. mamografijo, je treba opravljati v skladu z veljavnimi smernicami in jih prilagoditi kliničnim potrebam posameznice.

Farmakokinetične značilnosti zdravila Vagifem kažejo, da na začetku uporabe zdravila pride do zelo nizke sistemske absorpcije estradiola (glejte poglavje 5.2); ker pa je to zdravilo za HNZ, je treba

upoštevati naslednje, še zlasti v primeru dolgotrajne ali ponavljajoče se uporabe tega zdravila.

Stanja, ki zahtevajo nadzor

Bolnico je treba natančno nadzirati, če je katero od spodaj naštetih stanj prisotno, se je pojavilo v

preteklosti oz. se je poslabšalo med nosečnostjo ali predhodnim hormonskim zdravljenjem. Upoštevati je treba, da se lahko med zdravljenjem z estrogeni ponovijo ali poslabšajo naslednje bolezni, zlasti:

• leiomiomi (maternični miomi) ali endometrioza,

• dejavniki tveganja za trombembolične motnje (glejte spodaj),

• dejavniki tveganja za estrogensko odvisne tumorje, npr. dedna dispozicija za raka dojke v

  1. kolenu,

• hipertenzija,

• bolezni jeter (npr. adenom jeter),

• diabetes mellitus s prizadetostjo žil ali brez nje,

• holelitiaza,

• migrena ali (hud) glavobol,

• sistemski eritematozni lupus,

• hiperplazija endometrija v anamnezi (glejte spodaj),

• epilepsija,

• astma,

• otoskleroza.

  Farmakokinetične značilnosti zdravila Vagifem kažejo, da na začetku uporabe zdravila pride do zelo nizke sistemske absorpcije estradiola (glejte poglavje 5.2). Zato je ponovitev ali poslabšanje omenjenih bolezni manj verjetno kot med sistemskim zdravljenjem z estrogeni.

  Razlogi za takojšnjo opustitev zdravljenja

  Zdravljenje je treba prekiniti, če se odkrije kontraindikacija ali se pojavi kaj od naslednjega:

• zlatenica ali poslabšanje delovanja jeter,

• pomembno zvišanje krvnega tlaka,

• novonastali glavobol migrenskega tipa,

• nosečnost.

Hiperplazija endometrija in rak endometrija

Ženske z ohranjeno maternico in etiološko nepojasnjeno nenormalno krvavitvijo ter ženske z ohranjeno maternico, ki so bile predhodno zdravljene z neoponiranimi estrogeni, je treba posebno skrbno pregledati, da bi pred začetkom zdravljenja z zdravilom Vagifem odkrili morebitno hiperstimulacijo ali malignom endometrija.

Med dolgotrajno sistemsko uporabo samih estrogenov se pri ženskah z ohranjeno maternico poveča tveganje za hiperplazijo endometrija in karcinoma na njem. Estrogenskim zdravilom za vaginalno uporabo (med katere spada tudi zdravilo Vagifem), pri katerih ostaja sistemska izpostavljenost estrogenu v normalnem območju za obdobje po menopavzi, ni priporočljivo dodajati progestogena.

Med uporabo zdravila Vagifem lahko pride pri nekaterih bolnicah do nizke sistemske absorpcije, še posebej v prvih dveh tednih uporabe enkrat na dan. Toda povprečna koncentracija estradiola v plazmi (Cave(0-24)) je ostala pri vseh preiskovankah ob vseh dneh ocenjevanja znotraj normalnega

pomenopavznega območja (glejte poglavje 5.2).

Varnost endometrija pri dolgotrajni (več kot enoletni) ali ponavljajoči se lokalni uporabi estrogena v nožnici je negotova. Zato je treba v primeru ponavljajoče se uporabe zdravljenje ponovno oceniti vsaj enkrat na leto. Posebno pozornost je pri tem treba nameniti morebitnim simptomom hiperplazije endometrija ali karcinoma endometrija.

Splošno pravilo je, da se estrogenskega nadomestnega zdravljenja ne predpisuje za več kot eno leto, ne da bi opravili dodaten klinični pregled, vključno z ginekološkim. Če se kadar koli med zdravljenjem pojavi vmesna krvavitev ali krvavkast izcedek, je treba razlog raziskati; to lahko obsega tudi biopsijo

endometrija za izključitev endometrijskega malignoma. Bolnici je treba naročiti, da se mora

posvetovati z zdravnikom, če se ji med zdravljenjem z zdravilom Vagifem pojavi krvavitev ali krvavkast izcedek.

Stimulacija z neoponiranimi estrogeni lahko povzroči predmaligno ali maligno spremembo rezidualnih žarišč endometrioze. Pri ženskah, histerektomiranih zaradi endometrioze, se zato pri uporabi tega zdravila svetuje previdnost, zlasti če je znano, da imajo rezidualno endometriozo.

Naslednja tveganja so povezana s sistemskim HNZ, v manjši meri pa veljajo za estrogenska zdravila za vaginalno uporabo, pri katerih ostaja sistemska izpostavljenost estrogenu v normalnem območju za obdobje po menopavzi. Kljub temu je treba ta tveganja upoštevati v primeru dolgotrajne ali

ponavljajoče se uporabo tega zdravila.

Rak dojke

Epidemiološki dokazi iz velike metaanalize ne kažejo na povečano tveganje za raka dojke pri ženskah brez raka dojke v anamnezi, ki uporabljajo majhne odmerke vaginalno apliciranih estrogenov. Ni znano, ali majhni odmerki vaginalno apliciranih estrogenov spodbujajo ponovitev raka dojke.

Rak jajčnikov

Rak jajčnikov se pojavlja veliko redkeje kot rak dojke.

Epidemiološki podatki iz obširne metaanalize kažejo rahlo zvečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko sistemsko HNZ, kar postane očitno po petih letih uporabe in se po prenehanju sčasoma počasi zmanjšuje.

Venska trombembolija

Sistemsko HNZ je povezano z 1,3- do 3-krat večjim tveganjem za vensko trombembolijo (VTE), tj. globoko vensko trombozo ali pljučno embolijo. Takšni dogodki so verjetnejši v prvem letu HNZ kot pozneje (glejte poglavje 4.8).

Bolnice z znanimi trombofilnimi stanji imajo večje tveganje za VTE. HNZ lahko prispeva k temu tveganju, zato je pri takšnih bolnicah HNZ kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Med splošno priznanimi dejavniki tveganja za VTE so jemanje estrogenov, starost, večje operacije, podaljšana imobilizacija, debelost (indeks telesne mase > 30 kg/m²), nosečnost/poporodno obdobje, sistemski eritematozni lupus in rak. O morebitni vlogi varikoznih ven pri VTE ni soglasja.

Tako kot pri vseh pooperacijskih bolnikih je treba pozornost nameniti preventivnim ukrepom za preprečitev VTE po operacijah. Če je verjetno, da bo elektivni operaciji sledila dolgotrajna imobilizacija, je priporočljivo HNZ prekiniti od 4 do 6 tednov prej. Zdravljenja se ne sme znova začeti, dokler ni ženska povsem mobilna.

Ženskam brez osebne anamneze VTE, ki imajo sorodnika z anamnezo tromboze v zgodnji starosti v prvem kolenu, je mogoče ponuditi presejalno testiranje; v tem primeru je treba žensko natančno

seznaniti z omejitvami takšnega testiranja (presejanje odkrije le del trombofilnih motenj).

HNZ je kontraindicirano, če je pri družinskih članih ugotovljena s trombozo povezana trombofilna motnja ali če je motnja ‘huda’ (npr. pomanjkanje antitrombina, proteina S ali proteina C, ali kombinacija motenj).

Pri ženskah, ki že prejemajo dolgotrajno antikoagulantno zdravljenje, je treba koristi in tveganja HNZ natančno pretehtati.

Če se VTE pojavi po uvedbi zdravljenja, je treba prekiniti jemanje zdravila. Bolnicam je treba naročiti, da se morajo takoj posvetovati z zdravnikom, če opazijo možne simptome trombembolije (npr. boleča oteklost noge, nenadna bolečina v prsih, dispneja).

Bolezen koronarnih arterij

Randomizirana kontrolirana preskušanja niso pokazala povečanja tveganja za bolezen koronarnih arterij pri histerektomiranih ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko sistemsko HNZ.

Ishemična možganska kap

Samo estrogensko sistemsko zdravljenje je povezano z do 1,5-krat večjim tveganjem za ishemično možgansko kap. Relativno tveganje se s starostjo ali trajanjem menopavze ne spreminja. Ker pa je izhodiščno tveganje za možgansko kap močno odvisno od starosti, se celotno tveganje za možgansko kap pri uporabnicah HNZ s starostjo povečuje (glejte poglavje 4.8).

Druga stanja

Estrogeni lahko povzročijo zastajanje tekočine, zato je treba bolnice z motenim delovanjem srca ali ledvic skrbno spremljati.

Ženske, ki že imajo hipertrigliceridemijo, je treba med nadomeščanjem estrogenov ali hormonskim nadomestnim zdravljenjem skrbno spremljati, ker so pri tej motnji med estrogenskim zdravljenjem opisani redki primeri velikega zvišanja trigliceridov v plazmi, ki so vodili v pankreatitis.

Eksogeni estrogeni lahko povzročijo ali poslabšajo simptome dednega in pridobljenega angioedema.

Estrogeni zvišajo raven vezalnega globulina za tiroksin (TBG – thyroid binding globulin) in tako zvišajo raven celotnega ščitničnega hormona v obtoku, merjenega z beljakovinsko vezanim jodom (PBI – protein-bound iodine), koncentracijo T4 (s kolono ali radioimunskim preizkusom) ali

koncentracijo T3 (z radioimunskim preizkusom). Vezava T3 na smolo je zmanjšana, kar odraža

zvišanje TBG. Koncentraciji prostega T4 in T3 sta nespremenjeni. Zvišane so lahko še druge vezavne beljakovine v serumu, tj. vezalni globulin za kortikoide (CBG – corticoid binding globulin), kar povzroči zvišanje kortikosteroidov v obtoku, in vezalni globulin za spolne hormone (SHBG – sex-hormone-binding globulin), kar povzroči zvišanje spolnih steroidov v obtoku. Koncentracije prostih

ali biološko aktivnih hormonov se ne spremenijo. Zvišajo se lahko druge beljakovine v plazmi (angiotenzinogen/reninski substrat, alfa-I-antitripsin, ceruloplazmin).

Minimalna sistemska absorpcija estradiola, apliciranega lokalno v nožnico (glejte poglavje 5.2, ‘Farmakokinetične lastnosti’), bo verjetno v manjši meri vplivala na plazemske vezalne proteine kot sistemska aplikacija hormonov.

Uporaba HNZ ne izboljša kognitivne funkcije. Nekateri izsledki preskušanja WHI kažejo, da je

tveganje za možno demenco večje pri ženskah, ki začnejo uporabljati stalno kombinirano ali samo estrogensko HNZ po 65. letu starosti.

Intravaginalni aplikator lahko povzroči manjšo lokalno poškodbo, zlasti pri ženskah z resno atrofijo nožnice.

Izsledkov o tveganjih, povezanih z uporabo HNZ za zdravljenje prezgodnje menopavze, je malo. Ker pa je celokupno tveganje pri mlajših ženskah manjše, je lahko razmerje med koristmi in tveganji pri njih ugodnejše kot pri starejših ženskah.

Zaradi vaginalne uporabe in minimalne sistemske absorpcije ni verjetno, da bi se med uporabo zdravila Vagifem pojavila klinično pomembna medsebojna delovanja. Upoštevati pa je treba medsebojna delovanja z drugimi lokalno uporabljenimi vaginalnimi zdravili.

Zdravilo Vagifem ni indicirano med nosečnostjo. Če ženska med uporabo zdravila Vagifem zanosi, je treba zdravljenje takoj prekiniti. Izsledki večine doslej opravljenih epidemioloških študij, relevantnih glede naključne izpostavljenosti ploda estrogenu, ne kažejo teratogenih ali fetotoksičnih učinkov.

Dojenje

Zdravilo Vagifem ni indicirano med dojenjem.

Ni znano, da bi zdravilo Vagifem vplivalo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki v kliničnih preskušanjih

V kliničnih preskušanjih je bilo z zdravilom Vagifem 10 mikrogramov zdravljenih več kot 673 bolnic, vključno z več kot 497 bolnicami, zdravljenih do 52 tednov.

Z estrogeni povezani neželeni učinki, npr. bolečine v dojkah, periferni edemi in pomenopavzne krvavitve, so se pri zdravilu Vagifem 10 mikrogramov pojavljali zelo redko, podobno kot pri placebu, če pa se pojavijo, so najverjetnejši na začetku zdravljenja. Spodaj so navedeni neželeni učinki, ki so se

pri uporabnicah zdravila Vagifem 10 mikrogramov pojavljali pogosteje kot pri uporabnicah placeba in ki so verjetno povezani z zdravljenjem.

Izkušnje po začetku trženja

Poleg zgoraj navedenih neželenih učinkov zdravila so bili za bolnice, zdravljene z zdravilom Vagifem 10 mikrogramov, spontano prijavljeni še spodaj opisani; obravnavajo se kot morda povezani z zdravljenjem. Pogostnosti spodaj navedenih neželenih učinkov zdravila ni mogoče oceniti, ker so prostovoljno poročani s strani populacije neznane velikosti:

• Benigne in maligne neoplazme (vključno s cistami in polipi): rak dojke, rak endometrija,

• bolezni imunskega sistema: splošne preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktična reakcija/šok),

• presnovne in prehranske motnje: zastajanje tekočine,

• psihiatrične motnje: nespečnost,

• bolezni živčevja: poslabšanje migrene,

• žilne bolezni: globoka venska tromboza,

• bolezni prebavil: diareja,

• bolezni kože in podkožja: pruritus, izpuščaj, urtikarija,

• bolezni reproduktivnega sistema in dojk: hiperplazija endometrija, vulvovaginalna bolečina¹, genitalni pruritus,

• splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: reakcije na mestu aplikacije², neučinkovitost zdravila, poškodbe, povezane z aplikatorjem³.

  1 vključno s pekočim vulvovaginalnim občutkom

  2 lokalne alergijske reakcije, vključno z vulvovaginalnim eritemom, genitalnim eritemom, vulvovaginalnim izpuščajem in genitalnim izpuščajem

  3 manjše lokalne poškodbe, povzročene z intravaginalnim aplikatorjem

  V povezavi s sistemskim estrogenskim/progestogenskim zdravljenjem so bili opisani naslednji

  neželeni učinki (ker ocene tveganja temeljijo na sistemski izpostavljenosti, ni znano, koliko veljajo za lokalne načine zdravljenja):

• bolezen žolčnika,

• bolezni kože in podkožja: kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, žilna purpura,

• možna demenca po 65. letu starosti (glejte poglavje 4.4).

  Učinki, povezani s sistemskim HNZ

  Naslednja tveganja so povezana s sistemskim HNZ, v manjši meri pa veljajo za estrogenska zdravila za vaginalno uporabo, pri katerih ostaja sistemska izpostavljenost estrogenu v normalnem območju za obdobje po menopavzi.

  Tveganje za raka jajčnikov

  Sistemska uporaba HNZ je povezana z rahlo zvečanim tveganjem za diagnosticiranje raka jajčnikov(glejte poglavje 4.4).

  Pri metaanalizi 52 epidemioloških študij so poročali o povečanem tveganju za raka na jajčniku pri

  ženskah, ki trenutno uporabljajo sistemsko HNZ, v primerjavi z ženskami, ki niso nikoli uporabljale HNZ (relativno tveganje: 1,43; 95 % IZ: 1,31-1,56). Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, je 5-letna uporaba HNZ povzročila približno en dodaten primer na 2000 uporabnic. Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, ki ne uporabljajo HNZ, bodo v 5-letnem obdobju diagnosticirali raka jajčnikov pri približno dveh ženskah od 2000.

  Tveganje za vensko trombembolijo

  Sistemsko HNZ je povezano z 1,3- do 3-krat večjim relativnim tveganjem za nastanek venske trombembolije (VTE), tj. globoke venske tromboze ali pljučne embolije. Pojav takšnega dogodka je

  verjetnejši v prvem letu uporabe HNZ (glejte poglavje 4.4). Rezultati študij WHI so prikazani spodaj.

  Študije WHI – dodatno tveganje za VTE med 5-letno uporabo

  Razpon starosti (leta)	Incidenca na1000 žensk v kraku s placebom v 5 letih	Razmerje tveganja in 95 % interval zaupanja	Dodatni primeri na 1000 uporabnic HNZ
  Samo estrogen peroralno*
  50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3–10)

  * Študija pri ženskah brez maternice.

  Tveganje za ishemično možgansko kap

  Sistemska uporaba HNZ je povezana z do 1,5-krat večjim relativnim tveganjem za ishemično možgansko kap. Tveganje za možgansko kap zaradi krvavitve (hemoragična kap) se med HNZ ne poveča.

  To relativno tveganje ni odvisno od starosti ali trajanja uporabe, nasprotno pa je izhodiščno tveganje močno odvisno od starosti. Celotno tveganje za možgansko kap pri uporabnicah HNZ se s starostjo povečuje (glejte poglavje 4.4).

  Razpon starosti (leta)	Incidenca na1000 žensk v kraku s placebom v 5 letih	Razmerje tveganja in 95 % interval zaupanja	Dodatni primeri na1000 uporabnic HNZ v 5 letih
  50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

  Študije WHI skupaj – dodatno tveganje za ishemično možgansko kap* v 5 letih uporabe

  * Razlikovanja med ishemično in hemoragično možgansko kapjo ni bilo. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

  Nacionalni center za farmakovigilanco

  Slovenčeva ulica 22 SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Zdravilo Vagifem je namenjeno za intravaginalno uporabo, odmerek estradiola pa je zelo majhen. Preveliko odmerjanje zato ni verjetno, če pa se zgodi, je zdravljenje simptomatsko.