Bendamustin Mylan 2,5 mg/ml prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Bendamustin 2,5 mg/ml
Zdravljenje prve izbire kronične limfatične levkemije (Binetov stadij B ali C) pri bolnikih, pri katerih kombinirano zdravljenje s fludarabinom ni primerno.
Indolentni ne-Hodgkinovi limfomi kot monoterapija pri bolnikih, pri katerih je med zdravljenjem z rituksimabom ali režimom, ki vključuje rituksimab, oziroma do 6 mesecev po njem, bolezen napredovala.
Prednostno zdravljenje multiplega mieloma (Durie-Salmonov stadij II z napredovanjem ali stadij III) v kombinaciji s prednizonom pri bolnikih, starejših od 65 let, ki niso primerni za presaditev avtolognih matičnih celic in imajo v času diagnoze klinično nevropatijo, ki izključuje uporabo zdravljenja s talidomidom ali bortezomibom.
Odmerjanje
Monoterapija pri kronični limfatični levkemiji
100 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan; vsake 4 tedne, do 6-krat.
Monoterapija pri indolentnih ne-Hodgkinovih limfomih, neodzivnih na rituksimab
120 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan; vsake 3 tedne, vsaj 6-krat.
Multipli mielom
120 – 150 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan, 60 mg prednizona na m² telesne površine i.v. ali peroralno od prvega do četrtega dneva; vsake 4 tedne, vsaj 3-krat.
Bolniki z jetrno okvaro
Na osnovi farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z blago jetrno okvaro (bilirubin v serumu < 1,2 mg/dl) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (bilirubin v serumu 1,2 – 3,0 mg/dl) je priporočljivo 30-odstotno zmanjšanje odmerka.
Podatkov za bolnike s hudo jetrno okvaro (vrednosti bilirubina v serumu > 3,0 mg/dl) ni na razpolago (glejte poglavje 4.3).
Bolniki z ledvično okvaro
Na osnovi farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min prilagajanje odmerka ni potrebno. Izkušenj pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je malo.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost bendamustinijevega klorida pri otrocih še nista bili dokazani. Podatki, ki so trenutno na voljo, niso dovolj za določitev priporočil o odmerjanju.
Starejši bolniki
Ni dokazov, da je pri starejših bolnikih potrebno prilagajanje odmerka (glejte poglavje 5.2). Način uporabe
Za 30- do 60-minutno intravensko infundiranje (glejte poglavje 6.6).
Infuzija se daje samo pod nadzorom usposobljenega zdravnika, izkušenega pri uporabi kemoterapevtikov.
Slabo delovanje kostnega mozga je povezano s povečano hematološko toksičnostjo, ki jo povzroča kemoterapija. Zdravljenja ne smemo začeti, če se vrednosti levkocitov in/ali trombocitov zmanjšajo na
< 3.000/µl oziroma < 75.000/µl (glejte poglavje 4.3).
Zdravljenje je treba prekiniti ali prestaviti, če se vrednosti levkocitov in/ali trombocitov zmanjšajo na
< 3.000/µl oziroma < 75.000/µl. Zdravljenje lahko nadaljujemo, ko se vrednosti levkocitov povečajo na
> 4.000/µl, trombocitov pa na > 100.000/µl.
Najmanjše število levkocitov in trombocitov se doseže po 14 – 20 dneh z regeneracijo po 3 – 5 tednih. Med presledki brez zdravljenja je priporočljivo skrbno spremljanje krvne slike (glejte poglavje 4.4).
Pri nehematološki toksičnosti mora zmanjšanje odmerka temeljiti na najslabši stopnji CTC (merila za toksičnost) v prejšnjem ciklu. Pri toksičnosti stopnje CTC 3 je priporočljivo 50-odstotno zmanjšanje odmerka. Pri toksičnosti stopnje CTC 4 je priporočljiva prekinitev zdravljenja.
Če je pri bolniku potrebna sprememba odmerka, moramo dati zmanjšani odmerek, izračunan glede na posameznika, prvi in drugi dan zadevnega cikla zdravljenja.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Dojenje.
-
Huda jetrna okvara (bilirubin v serumu > 3,0 mg/dl).
-
Zlatenica.
-
Huda supresija kostnega mozga in hude spremembe krvne slike (zmanjšanje vrednosti levkocitov na
< 3.000/µl in/ali trombocitov na < 75.000/µl).
-
Velik kirurški poseg manj kot 30 dni pred začetkom zdravljenja.
-
Okužbe, predvsem tiste, ki vključujejo levkocitopenijo.
-
Cepljenje proti rumeni mrzlici.
Mielosupresija
Pri bolnikih, ki se zdravijo z bendamustinijevim kloridom, se lahko pojavi mielosupresija. Če pride do mielosupresije, povezane z zdravljenjem, moramo vsaj enkrat na teden spremljati koncentracije levkocitov, trombocitov, hemoglobina in nevtrofilcev. Pred začetkom naslednjega cikla zdravljenja so priporočljivi naslednji parametri: vrednosti levkocitov > 4000/µl in/ali trombocitov > 100000/µl.
Okužbe
Pri zdravljenju z bendamustinijevim kloridom so se pojavile resne in smrtne okužbe, vključno z bakterijskimi (sepsa, pljučnica) in oportunističnimi okužbami, kot so pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PJP), virus varičela zoster (VVZ) in citomegalovirus (CMV). Po uporabi bendamustina (v glavnem v kombinaciji z rituksimabom ali obinutuzumabom) so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), vključno s smrtnimi primeri. Zdravljenje z bendamustinijevim kloridom lahko povzroči podaljšano limfocitopenijo (< 600 celic/μl) in zmanjšano število celic CD4-pozitivnih T (celic T-pomagalk) (< 200/μl) za vsaj od 7 do 9 mesecev po zaključku zdravljenja. Limfocitopenija in izčrpavanje celic CD4-pozitivnih T sta bolj izrazita, ko se bendamustin kombinira z rituksimabom. Bolniki, ki imajo po zdravljenju z bendamustinijevim kloridom limfopenijo in majhno število celic CD4-pozitivnih T, so bolj dovzetni za (oportunistične) okužbe. V primeru nizkega števila celic CD4-pozitivnih T (< 200/μl) je treba razmisliti o profilaksi za pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PJP). Vse bolnike je treba ves čas zdravljenja spremljati glede respiratornih znakov in simptomov. Bolnikom je treba svetovati, naj takoj poročajo o novih znakih okužbe, vključno z zvišano telesno temperaturo ali respiratornimi simptomi. Če obstajajo znaki (oportunističnih) okužb, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bendamustinijevim kloridom.
Pri diferencialni diagnozi bolnikov z novimi ali poslabšanimi nevrološkimi, kognitivnimi ali vedenjskimi znaki ali simptomi je treba upoštevati verjetnost PML. Če obstaja sum na PML, je treba opraviti ustrezne diagnostične ocene, zdravljenje pa prekiniti, dokler se PML ne izključi.
Nemelanomski rak kože
V kliničnih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje, ki je vključevalo bendamustin, opazili povečano tveganje za nastanek nemelanomskega raka kože (bazalnocelični karcinom in ploščatocelični karcinom). Za vse bolnike, zlasti za tiste z dejavniki tveganja za nastanek kožnega raka, se priporoča redne preglede kože.
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila potem, ko so ti bolniki prejeli bendamustinijev klorid. Nekateri primeri so se končali z akutno odpovedjo jeter ali s smrtnim izidom. Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z bendamustinijevim kloridom testirati na okužbo s HBV. Pri bolnikih pozitivnih na test hepatitisa B (vključno s tistimi z aktivno boleznijo), in pri bolnikih, ki imajo test hepatitisa B pozitiven med zdravljenjem se je potrebno pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za bolezni jeter in zdravljenje hepatitisa B. Prenašalce HBV, ki potrebujejo zdravljenje z bendamustinijevim kloridom, je treba med zdravljenjem skrbno spremljati glede znakov in simptomov aktivne HBV okužbe, nato pa še nekaj mesecev po zaključku zdravljenja (glejte
poglavje 4,8).
Kožne reakcije
Poročali so o številnih kožnih reakcijah, kot so izpuščaj, hude kožne reakcije in bulozni eksantem. Pri uporabi bendamustinijevega klorida so poročali o primerih Stevens-Johnsonovega sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) in reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS), nekateri od teh so bili smrtni. Zdravnik mora svetovati bolnikom glede znakov in simptomov teh reakcij in jim povedati, da naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo ti simptomi. Nekatere reakcije so se pojavile, ko se je bendamustinijev klorid dajal v kombinaciji z drugimi učinkovinami proti raku, tako da natančna
povezava ni gotova. Kadar se pojavijo kožne reakcije, so le-te lahko progresivne, njihova resnost pa se z nadaljnjim zdravljenjem lahko poveča. Če so kožne reakcije progresivne, moramo zdravljenje z bendamustinijevim kloridom prestaviti ali prekiniti. Če se pojavijo hude kožne reakcije, pri katerih sumimo na povezavo z bendamustinijevim kloridom, moramo zdravljenje prekiniti.
Srčne bolezni
Med zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom moramo pri bolnikih s srčnimi boleznimi skrbno spremljati koncentracijo kalija v krvi. Če je koncentracija K+ < 3,5 mEq/l, moramo dati dodatek kalija in opraviti meritev EKG.
Pri zdravljenju z bendamustinijevim kloridom so poročali o smrtnih primerih miokardnega infarkta in srčnega popuščanja. Bolnike s sočasnimi ali preteklimi srčnimi boleznimi je treba skrbno spremljati.
Navzea, bruhanje
Za simptomatično zdravljenje navzee in bruhanja se lahko predpiše antiemetik.
Sindrom tumorske lize
Pri bolnikih v kliničnih preskušanjih so poročali o sindromu tumorske lize (TLS - tumour lysis syndrome), povezanem z zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom. Navadno se pojavi v 48 urah po prejemu prvega odmerka bendamustinijevega klorida, brez intervencije pa lahko povzroči akutno ledvično odpoved in smrt. Pred zdravljenjem je treba razmisliti o preventivnih ukrepih, kot so zadostna hidracija, skrbno spremljanje krvnih kemičnih parametrov, predvsem vrednosti kalija in sečne kisline, ter uporaba hipouremičnih učinkovin (alopurinol in razburikaza). Ob sočasnem jemanju bendamustina in alopurinola so poročali o nekaj primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize.
Anafilaksa
V kliničnih preskušanjih so bile pogoste reakcije na infundiranje bendamustinijevega klorida. Simptomi so navadno blagi in vključujejo povišano telesno temperaturo, mrzlico, srbenje in izpuščaj. V redkih primerih sta se pojavili huda anafilaktična in anafilaktoidna reakcija. Bolnike moramo po prvem ciklu zdravljenja povprašati o simptomih, ki kažejo na reakcije na infundiranje. Pri tistih, ki so imeli tovrstne reakcije, moramo pri nadaljnjih ciklih razmisliti o ukrepih za preprečevanje hudih reakcij, vključno z antihistaminiki, antipiretiki in kortikosteroidi.
Bolnikov, ki so imeli reakcijo alergijske vrste tretje stopnje ali hujšo, zdravljenju navadno niso ponovno izpostavili.
Kontracepcija
Bendamustinijev klorid je teratogen in mutagen.
Ženske med zdravljenjem ne smejo zanositi. Moški med zdravljenjem in še do šest mesecev po njem ne smejo spočeti otroka. Pred zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom naj se posvetujejo o shranjevanju sperme zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti.
Ekstravazacija
Ekstravazalno injiciranje je treba takoj prekiniti. Iglo moramo odstraniti po kratki aspiraciji. Nato moramo prizadeto tkivo ohladiti in roko dvigniti. Dodatne oblike zdravljenja, kot je uporaba kortikosteroidov, nimajo jasnih koristi.
Študij medsebojnega delovanja in vivo niso izvedli.
Kadar se zdravilo Bendamustin Mylan uporablja v kombinaciji z mielosupresivnimi učinkovinami, se učinek zdravila Bendamustin Mylan in/ali sočasno uporabljenih zdravil na kostni mozeg lahko poveča. Kakršno koli zdravljenje, ki zmanjša bolnikovo stanje zmogljivosti ali oslabi delovanje kostnega mozga, lahko poveča toksičnost zdravila Bendamustin Mylan.
Kombinacija zdravila Bendamustin Mylan in ciklosporina ali takrolimusa lahko povzroči čezmerno imunosupresijo s tveganjem limfoproliferacije.
Citostatiki lahko zmanjšajo tvorbo protiteles po cepljenju z živim virusom in povečajo tveganje za nastanek okužbe, kar lahko povzroči smrt. Tveganje je povečano pri bolnikih z obstoječo imunosupresijo zaradi osnovne bolezni.
Presnova bendamustina vključuje izoencim 1A2 citokroma P450 (CYP) (glejte poglavje 5.2). Zato obstaja možnost medsebojnega delovanja z inhibitorji CYP1A2, kot so fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir in cimetidin.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
O uporabi zdravila Bendamustin Mylan pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. V predkliničnih študijah je bil bendamustinijev klorid embrio-/fetoletalen, teratogen in genotoksičen (glejte poglavje 5.3). Zdravila Bendamustin Mylan se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Mater je treba poučiti o tveganju za plod. Če je zdravljenje z zdravilom Bendamustin Mylan med nosečnostjo nujno potrebno ali če ženska zanosi med zdravljenjem, je treba bolnico obvestiti o tveganjih za nerojenega otroka in jo skrbno spremljati. Treba je razmisliti o genetskem svetovanju.
Plodnost
Ženske v rodni dobi morajo pred zdravljenjem z zdravilom Bendamustin Mylan in med njim uporabljati učinkovite metode kontracepcije.
Moškim, ki se zdravijo z zdravilom Bendamustin Mylan, se priporoča, da med zdravljenjem in še do šest mesecev po njegovi prekinitvi ne zaplodijo otroka. Pred zdravljenjem se jim priporoča posvet o shranjevanju sperme, zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti, ki jo lahko povzroči zdravljenje z zdravilom Bendamustin Mylan.
Dojenje
Ni znano, ali se bendamustin izloča v materino mleko, zato je uporaba zdravila Bendamustin Mylan kontraindicirana med dojenjem (glejte poglavje 4.3). Med zdravljenjem z zdravilom Bendamustin Mylan je treba prenehati z dojenjem.
Bendamustinijev klorid ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom so poročali o ataksiji, periferni nevropatiji in somnolenci (glejte poglavje 4.8). Bolnikom moramo svetovati, naj se ob pojavu teh simptomov izogibajo morebitno nevarnim opravilom, kot sta vožnja in upravljanje strojev.
Najpogostejši neželeni učinki pri uporabi bendamustinijevega klorida so hematološki neželeni učinki (levkopenija, trombopenija), dermatološke toksičnosti (alergijske reakcije), konstitucionalni simptomi (povišana telesna temperatura) in gastrointestinalni simptomi (navzea, bruhanje).
V spodnji preglednici so predstavljeni podatki, pridobljeni z bendamustinijevim kloridom. Preglednica 1: Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z bendamustinijevim kloridom
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10.000 do < 1/1.000) | Zelo redki (< 1/10.000) | Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba n.p.o.*, vključno z oportunistično okužbo (npr. herpes zoster, citomegalovirus, hepatitis B) | pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii | sepsa | primarna atipična pljučnica | ||
| Benigne, maligne in neopredeljen e novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | sindrom tumorske lize | mielodisplastičn i sindrom, akutna mieloidna levkemija | ||||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | levkopenija n.p.o.*, trombocitopenija, limfopenija | krvavitev, anemija, nevtropenija | pancitopenija | odpoved kostnega mozga | hemoliza | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost n.p.o.* | anafilaktična reakcija, anafilaktoid na reakcija | anafilaktični šok | |||
| Bolezni živčevja | glavobol | insomnija, omotica | somnolenc a, afonija | disgevzija, parestezija, periferna senzorična nevropatija, antiholiner- gični sindrom, nevrološke motnje, ataksija, encefalitis | ||
| Srčne bolezni | srčna disfunkcija, kot so palpitacije, angina pektoris, aritmija | perikardni izliv, miokardni infarkt, srčno popuščanje | tahikardija | atrijska fibrilacija | ||
| Žilne bolezni | hipotenzija, hipertenzija | akutni cirkulator ni kolaps | flebitis | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pljučna disfunkcija | pljučna fibroza | pnevmonitis, pljučna alveolarna hemoragija |
| Bolezni prebavil | navzea, bruhanje | diareja, obstipacija, stomatitis | hemoragični ezofagitis, krvavitev v prebavilih | |||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija, kožne motnje n.p.o.*,urtikarija | eritem, dermatitis, pruritus, makulozno- papulozni izpuščaj, hiperhidroza | Stevens- Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (TEN),reakcija na zdr avilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)* | |||
| Motnje reproduk cije in dojk | amenoreja | neplodnost | ||||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | odpoved jeter | |||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | vnetje sluznice, utrujenost, pireksija | bolečina, mrzlica, dehidracija, anoreksija | odpoved več organov | |||
| Preiskave | zmanjšanje vrednosti hemoglobina, povečanje vrednosti kreatinina, povečanje vrednosti sečnine | povečanje vrednosti AST, ALT,alkalne fosfataze, bilirubina; hipokaliemija | ||||
| Bolezni sečil | odpoved ledvic |
n. p. o. = ni posebej opredeljeno (*=kombinirano zdravljenje z rituksimabom)
Opis izbranih neželenih učinkov
Obstajajo posamezna poročila o nekrozi po nenamerni ekstravaskularni uporabi zdravila in sindromu tumorske lize ter anafilaksi.
Tveganje za mielodisplastični sindrom in akutno mieloidno levkemijo je povečano pri bolnikih, zdravljenih z alkilirajočimi učinkovinami (vključno z bendamustinom). Sekundarna malignost se lahko razvije nekaj let po prekinitvi kemoterapije.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Po enkratnem 30-minutnem infundiranju bendamustinijevega klorida vsake tri tedne je bil največji toleriran odmerek 280 mg/m2. Pojavili so se srčni dogodki stopnje CTC 2, ki so bili skladni z ishemičnimi spremembami EKG in so zahtevali omejitev odmerka.
V študiji, ki je sledila, s 30-minutnim infundiranjem bendamustinijevega klorida prvi in drugi dan vsake tri tedne so ugotovili, da je največji tolerirani odmerek 180 mg/m2. Toksičnost za omejitev odmerka je bila trombocitopenija četrte stopnje. Pri tem režimu srčna toksičnost ni povzročila omejitve odmerka.
Protiukrepi
Specifičnega antidota ni. Kot učinkovit protiukrep za nadzor hematoloških neželenih učinkov se lahko opravijo presaditev kostnega mozga in transfuzije (trombociti, koncentrirani eritrociti) ali uvede dajanje hematoloških rastnih faktorjev.
Bendamustinijev klorid in njegovi presnovki se v majhni meri odstranijo z dializo.
Farmakološke lastnosti - Bendamustin 2,5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), alkilirajoči citostatiki Oznaka ATC: L01AA09
Bendamustinijev klorid je alkilirajoča antitumorska učinkovina z edinstvenim delovanjem. Antineoplastični in citocidni učinki bendamustinijevega klorida temeljijo predvsem na medsebojnem povezovanju enojnih in dvojnih verig DNK z alkilacijo. Posledično je okvarjena funkcija matriksa DNK ter sinteza in reparacija DNK. Protitumorski učinek bendamustinijevega klorida je bil prikazan v številnih in vitro študijah pri različnih humanih tumorskih celičnih linijah (rak dojke, nedrobnocelični in drobnocelični pljučni rak, karcinom jajčnikov in različni tipi levkemije) in in vivo v različnih eksperimentalnih tumorskih modelih, s tumorji mišjega, podganjega in humanega izvora (melanom, rak dojke, sarkom, limfom, levkemija in drobnocelični pljučni rak).
Bendamustinijev klorid je pri humanih tumorskih celičnih linijah pokazal profil delovanja, ki je drugačen od drugih alkilirajočih učinkovin. Učinkovina ni pokazala nobene ali zelo majhno navzkrižno rezistenco, pri humanih tumorskih celičnih linijah z različnimi mehanizmi rezistence, vsaj deloma zaradi primerljivo persistentne interakcije DNK. Poleg tega se je v kliničnih študijah pokazalo, da ni popolne navzkrižne rezistence bendamustina z antraciklini, alkilirajočimi učinkovinami ali rituksimabom. Vendar pa je število ocenjenih bolnikov majhno.
Kronična limfatična levkemija
Indikacijo za uporabo pri kronični limfatični levkemiji podpira ena odprta študija, ki je primerjala
bendamustin (BEN) s klorambucilom (CLB). V prospektivno, multicentrično, randomizirano študijo je bilo vključenih 319 predhodno nezdravljenih bolnikov s kronično limfatično levkemijo z Binetovim stadijem B ali C, ki so potrebovali zdravljenje. Zdravljenje prve izbire z bendamustinijevim kloridom 100 mg/m² i.v. prvi in drugi dan (BEN) so primerjali z zdravljenjem s klorambucilom 0,8 mg/kg prvi in petnajsti dan (CLB); obe skupini za šest ciklov. Za preprečevanje sindroma tumorske lize so bolniki prejemali alopurinol.
Bolniki v skupini BEN imajo pomembno daljšo mediano preživetja brez napredovanja kot bolniki v skupini CLB (21,5 meseca v primerjavi z 8,3 meseci, p < 0,0001 pri zadnjem sledenju). Razlika pri celokupnem preživetju ni bila statistično pomembna (mediana ni bila dosežena). Mediana trajanja remisije je devetnajst mesecev v skupini BEN in šest mesecev v skupini CLB (p < 0,0001). Ocena varnosti v obeh skupinah zdravljenja ni pokazala nobenih nepričakovanih neželenih učinkov glede njihove narave in pogostosti.
Odmerek BEN je bil zmanjšan pri 34 % bolnikov. Zdravljenje z BEN pa je bilo prekinjeno pri 3,9 % bolnikov zaradi alergijskih reakcij.
Indolentni ne-Hodgkinovi limfomi
Indikacija za indolentne ne-Hodgkinove limfome temelji na dveh nenadzorovanih preskušanjih faze II. V ključni, prospektivni, multicentrični odprti študiji so 100 bolnikov z indolentnimi ne-Hodgkinovimi limfomi celic B, odpornimi proti monoterapiji ali kombiniranemu zdravljenju z rituksimabom, zdravili s samostojnim bendamustinom (BEN). Bolniki so prejeli mediano tri predhodne cikle kemoterapije ali biološkega zdravljenja. Mediano število predhodnih ciklov, ki so vključevali rituksimab, je bilo 2. Pri teh bolnikih ni bilo odziva ali pa je bolezen napredovala v šestih mesecih po zdravljenju z rituksimabom.
Načrtovani odmerek BEN je bil 120 mg/m² i.v. prvi in drugi dan, vsaj šest ciklov. Trajanje zdravljenja je bilo odvisno od odziva (načrtovanih je bilo šest ciklov). Celokupni delež odzivov je bil 75-odstotni, vključno s 17-odstotnim popolnim (CR in CRu) in 58-odstotnim delnim deležem odzivov, kot jih je ocenila neodvisna pregledovalna komisija. Mediana trajanja remisije je bila 40 tednov. V tem odmerku in časovnem razporedu dajanja so bolniki BEN na splošno dobro prenašali.
Indikacijo nadalje podpira še ena prospektivna, multicentrična, odprta študija, v katero je bilo vključenih
77 bolnikov. Populacija bolnikov v tej študiji je bila bolj heterogena in je vključevala bolnike z indolentnim ne-Hodgkinovim limfomom in bolnike z ne-Hodgkinovim limfomom s spremenjenimi celicami B. Šlo je za bolnike odporne na monoterapijo ali kombinirano zdravljenje z rituksimabom, ki se niso odzvali na zdravljenje ali je prišlo do napredovanja bolezni v šestih mesecih, ali pa so bolniki imeli neželeno reakcijo na predhodno zdravljenje z rituksimabom. Bolniki v tej študiji so predhodno prejeli mediano tri cikle kemoterapije ali biološkega zdravljenja. Mediana predhodnih ciklov, ki so vključevali rituksimab, je bila 2.
Celokupni delež odziva v študiji je bil 76-odstoten in mediana trajanja odziva pet mesecev (29 [95 % IZ, 22,1 – 43,1] tednov).
Multipli mielom
V prospektivno, multicentrično, randomizirano, odprto študijo je bilo vključenih 131 bolnikov z napredovalim multiplim mielomom (Durie-Salmonov stadij II z napredovanjem ali stadij III). Zdravljenje prve izbire z bendamustinijevim kloridom v kombinaciji s prednizonom (BP) so primerjali z zdravljenjem z melfalanom in prednizonom (MP). Toleranca v obeh skupinah zdravljenja je bila skladna z znanim varnostnim profilom zadevnih zdravil, pri čemer je bilo pomembno več zmanjšanj odmerka v skupini z BP. Odmerek je bil bendamustinijev klorid 150 mg/m² i.v. prvi in drugi dan ali melfalan 15 mg/m² i.v. prvi dan, vsak v kombinaciji s prednizonom. Trajanje zdravljenja je bilo odvisno od odziva, njegovo povprečje pa je bilo 6,8 ciklov v skupini z BP in 8,7 ciklov v skupini z MP.
Bolniki, ki so se zdravili z BP, so imeli daljšo mediano preživetja brez napredovanja bolezni kot bolniki, ki so se zdravili z MP (15 [95 % IZ, 12 – 21] mesecev v primerjavi z 12 [95 % IZ, 10 – 14] meseci)
(p = 0,0566). Mediana časa do neuspeha zdravljenja je bila 14 mesecev pri zdravljenju z BP in 9 mesecev pri zdravljenju z MP. Trajanje remisije je bilo 18 mesecev pri zdravljenju z BP in 12 mesecev pri zdravljenju z MP. V celokupnem preživetju ni bilo pomembne razlike (35 mesecev pri BP v primerjavi s 33 meseci pri MP). Toleranca v obeh skupinah zdravljenja je bila skladna z znanim varnostnim profilom zadevnih zdravil, pri čemer je bilo pomembno več zmanjšanj odmerka v skupini z BP.
Porazdelitev
Razpolovni čas izločanja t1/2ß po 30-minutnem i.v. infundiranju odmerka 120 mg/m2 telesne površine pri dvanajstih preskušancih je bil 28,2 minute.
Po 30-minutnem i.v. infundiranju je bila osrednja prostornina porazdelitve 19,3 l. Pri pogojih v stanju dinamičnega ravnovesja po i.v. bolusnem injiciranju je bila prostornina porazdelitve 15,8 – 20,5 l.
Več kot 95 % učinkovine se veže na plazemske proteine (primarno albumin).
Biotransformacija
Glavna pot očistka bendamustina je hidroliza do monohidroksi- in dihidroksi-bendamustina. Tvorba N- desmetil-bendamustina in gama-hidroksi-bendamustina s presnovo v jetrih vključuje izoencim 1A2 citokroma P450 (CYP). Druga glavna pot presnove bendamustina vključuje konjugacijo z glutationom. In vitro bendamustin ne zavira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ali CYP 3A4.
Izločanje
Srednji celokupni očistek po 30-minutnem intravenskem infundiranju odmerka 120 mg/m2 telesne površine je bil pri dvanajstih preskušancih 639,4 ml/min. Približno 20 % danega odmerka se je izločilo v urin v 24 urah.
Količine, izločene z urinom, so bile v naslednjem vrstnem redu: monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidirani presnovek > N-desmetil-bendamustin. Z žolčem se primarno izločajo polarni (konjugirani) presnovki.
Jetrna okvara
Pri bolnikih s 30- do 70-odstotno tumorsko infestacijo jeter in blago jetrno okvaro (koncentracija serumskega bilirubina < 1,2 mg/dl) se farmakokinetične lastnosti niso spremenile. V primerjavi z bolniki z normalnim jetrnim in ledvičnim delovanjem se Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, prostornina porazdelitve in očistek niso pomembno razlikovali. AUC in celokupni telesni očistek bendamustina sta obratnosorazmerna z bilirubinom v serumu.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min, vključno z bolniki, odvisnimi od dialize, niso opazili pomembne razlike v Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, prostornini porazdelitve in očistku v primerjavi z bolniki z normalnim jetrnim in ledvičnim delovanjem.
Starejši preskušanci
V farmakokinetične študije so bili vključeni bolniki, stari do 84 let. Višja starost ne vpliva na farmakokinetiko bendamustina.
