Zdravilo Nexviadyme (avalglukozidaza alfa) je indicirano za dolgotrajno encimsko nadomestno

zdravljenje bolnikov s Pompejevo boleznijo (pomanjkanje kisle α-glukozidaze).

Zdravljenje z zdravilom Nexviadyme mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z vodenjem bolnikov s Pompejevo boleznijo ali drugimi dednimi presnovnimi ali živčno-mišičnimi boleznimi.

Odmerjanje

Bolniki lahko kot premedikacijo prejmejo antihistaminike, antipiretike in/ali kortikosteroide za

preprečitev ali zmanjšanje alergijskih reakcij.

Priporočeni odmerek avalglukozidaze alfa je 20 mg/kg telesne mase enkrat na 2 tedna.

Prilagoditev odmerka za bolnike z IOPD

Pri bolnikih z IOPD (infantile-onset Pompe disease), ki prejemajo odmerek 20 mg/kg in pri katerih ni prišlo do izboljšanja srčne, respiratorne in/ali motorične funkcije, ali pa odziv ni zadosten, je treba razmisliti o povečanju odmerka na 40 mg/kg vsak drugi teden, če ni kakšnih varnostnih zadržkov (npr. hude preobčutljivosti, anafilaktičnih reakcij ali tveganja za preobremenitev s tekočino).

Pri bolnikih, ki ne prenesejo odmerka avalglukozidaze alfa 40 mg/kg vsak drugi teden (imajo npr. hudo preobčutljivost, anafilaktične reakcije ali tveganje za preobremenitev s tekočino), razmislite o zmanjšanju odmerka na 20 mg/kg vsak drugi teden. (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Starejši bolniki

Bolnikom, starejšim od 65 let, odmerka ni treba prilagoditi.

Okvara jeter

Varnosti in učinkovitosti avalglukozidaze alfa pri bolnikih z okvaro jeter niso ocenili in za te bolnike ni mogoče dati priporočil za specifično odmerno shemo.

Okvara ledvic

Bolnikom z blago okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Varnosti in učinkovitosti avalglukozidaze alfa pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic niso ocenili in za te bolnike ni mogoče dati priporočil za specifično odmerno shemo (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija (bolniki, stari 6 mesecev ali manj)

Varnost in učinkovitost avalglukozidaze alfa pri otrocih, starih 6 mesecev ali manj, še nista ugotovljeni. Podatkov o bolnikih, starih 6 mesecev ali manj, ni na voljo.

Način uporabe

Viale zdravila Nexviadyme so namenjene le za enkratno uporabo, zdravilo pa je treba dati v

intravenski infuziji.

Infuzijo je treba dajati postopoma glede na bolnikov odziv in počutje.

Infundiranje je priporočljivo začeti z uvodno hitrostjo 1 mg/kg/uro in hitrost postopoma povečevati vsakih 30 minut, če ni znakov z infundiranjem povezanih reakcij (IAR - infusion-related reactions), kot prikazuje preglednica 1. Na vsakem koraku je treba pred povečanjem hitrosti infundiranja evidentirati vitalne znake.

Preglednica 1 – Časovni razpored hitrosti infundiranja

a Pri bolnikih s priporočenim odmerkom 20 mg/kg in s telesno maso od 1,25 do 5 kg se zdravilo lahko

infundira z največjo hitrostjo 4,8 mg/kg/uro.

b Pri bolnikih z IOPD, pri katerih ne pride do izboljšanja, se priporoča povečanje odmerka na

40 mg/kg vsak drugi teden. Pri telesni masi od 1,25 do 5 kg se zdravilo lahko infundira z največjo

hitrostjo 9,6 mg/kg/uro.

V primeru anafilaksije ali hude preobčutljivostne reakcije ali hude IAR je treba dajanje zdravila Nexviadyme nemudoma prenehati in uvesti ustrezno zdravljenje. V primeru blagih do zmernih preobčutljivostnih reakcij ali IAR je mogoče hitrost infundiranja upočasniti ali začasno ustaviti in/ali uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Simptomi lahko trajajo kljub začasni ustavitvi infundiranja. Zato mora lečeči zdravnik počakati vsaj 30 minut, da simptomi reakcije minejo, preden se odloči, ali bo ustavil infundiranje za preostanek dneva. Če se simptomi popustijo, je treba infundiranje 30 minut nadaljevati s polovično ali še manjšo

hitrostjo od tiste, pri kateri se je pojavila reakcija, nato pa hitrost infundiranja povečati za 50 % za 15 do 30 minut. Če se simptomi ne ponovijo, je treba hitrost infundiranja povečati na hitrost, pri kateri se je pojavila reakcije in nato razmisliti o nadaljnjem stopenjskem povečevanju hitrosti, dokler ni dosežena največja hitrost.

Infundiranje doma

Infundiranje zdravila Nexviadyme doma pride v poštev pri bolnikih, ki infuzije dobro prenašajo in nekaj mesecev v anamnezi nimajo zmernih ali hudih IAR. Odločitev, da bolnik preide na infundiranje v domačem okolju, je treba sprejeti po ovrednotenju in na priporočilo lečečega zdravnika. Pri vrednotenju bolnikove primernosti za prejemanje infuzij doma je treba upoštevati bolnikove sočasne bolezni in njegovo sposobnost za upoštevanje zahtev, povezanih z infundiranjem doma. Upoštevati je treba naslednja merila:

• Bolnik ne sme imeti nobenih sočasnih stanj, ki bi po zdravnikovem mnenju lahko vplivala na bolnikovo zmožnost za prenašanje infuzij.

• Bolnik je ocenjen kot zdravstveno stabilen. Pred uvedbo infundiranja doma je to treba izčrpno

  ovrednotiti.

• Bolnik je moral nekaj mesecev v bolnišnici ali drugem ustreznem ambulantnem okolju prejemati infuzije zdravila Nexviadyme pod nadzorstvom zdravnika, izkušenega na področju vodenja bolnikov s Pompejevo boleznijo. Pogoj za uvedbo infundiranja doma je dokumentirano dobro prenašanje infuzij, brez IAR ali z blagimi IAR, ki jih je bilo mogoče nadzorovati s premedikacijo.

• Bolnik mora biti pipravljen in sposoben upoštevati postopke za infundiranje doma.

• Zagotoviti je treba infrastrukturo, vire in postopke (vključno z usposabljanjem) za infundiranje doma ter morajo biti na voljo zdravstvenemu delavcu. Ves čas infundiranja doma mora biti na voljo zdravstveni delavec, prav tako tudi še določen čas po infundiranju, odvisno od bolnikovega prenašanja pred začetkom infundiranja doma.

Če se bolniku med infundiranjem zdravila doma pojavijo neželeni učinki, je treba infundiranje nemudoma ustaviti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Nadaljnja infundiranja bo morda treba opraviti v bolnišnici ali v ustreznem ambulantnem okolju, dokler ne bo več takšnih neželenih učinkov. Odmerka in hitrosti infundiranja se ne sme spreminjati brez posveta z odgovornim zdravnikom.

Za navodila o rekonstituciji in razredčenju zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.

Življenjsko nevarna preobčutljivost za učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, če je bila ponovna provokacija neuspešna (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije

uporabljenega zdravila.

Preobčutljivostne reakcije (vključno z anafilaksijo)

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Nexviadyme, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo (glejte poglavje 4.8).

Med dajanjem zdravila Nexviadyme mora biti vedno takoj na voljo ustrezna medicinska podporna oskrba, vključno z opremo za kardiopulmonalno reanimacijo; to še posebej velja za bolnike s hipertrofijo srca in bolnike, ki imajo pomembno okrnjeno respiratorno funkcijo.

Če se pojavi huda preobčutljivost ali anafilaksija, je treba zdravilo Nexviadyme nemudoma prenehati uporabljati in uvesti ustrezno zdravljenje. Po anafilaksiji ali hudi preobčutljivostni reakciji je treba pretehtati tveganja in koristi ponovne uporabe zdravila Nexviadyme. Pri nekaterih bolnikih so ponovno provokacijo opravili s počasnejšo hitrostjo infundiranja v odmerku, manjšem od priporočenega. Za bolnike s hudo preobčutljivostjo pride v poštev postopek desenzibilizacije na zdravilo Nexviadyme. V primeru odločitve za ponovno uporabo zdravila je potrebna skrajna previdnost in na voljo mora biti vse potrebno za reanimacijo. Ko bolnik infundiranje prenaša, je odmerek mogoče povečati, da je dosežen odobreni odmerek.

Če se pojavijo blage ali zmerne preobčutljivostne reakcije, je mogoče hitrost infundiranja upočasniti ali infundiranje začasno ustaviti.

Z infundiranjem povezane reakcije (IAR)

V kliničnih študijah so o pojavu IAR poročali kadar koli med infundiranjem zdravila Nexviadyme in/ali v nekaj urah po infundiranju; te reakcije so bile pogostejše ob večjih hitrostih infundiranja (glejte poglavje 4.8).

Kaže, da je tveganje za IAR večje pri bolnikih, ki imajo v času infundiranja zdravila Nexviadyme kakšno akutno osnovno bolezen. Delovanje srca in dihal je pri bolnikih z napredovalo Pompejevo boleznijo lahko prizadeto, zato imajo lahko takšni bolniki večje tveganje za hude zaplete zaradi IAR. Za preprečevanje ali zmanjšanje IAR je mogoče uporabiti antihistaminike, antipiretike in/ali kortikosteroide. Vendar se lahko IAR pojavijo tudi pri bolnikih, ki so prejeli premedikacijo.

Če se pojavi huda IAR, je treba razmisliti o takojšnjem prenehanju dajanja zdravila Nexviadyme in uvesti je treba ustrezno zdravljenje. Po hudi IAR je treba pretehtati koristi in tveganja ponovne uporabe zdravila Nexviadyme. Pri nekaterih bolnikih so ponovno provokacijo opravili s počasnejšo hitrostjo infundiranja v odmerku, manjšem od priporočenega. Ko bolnik infundiranje prenaša, je odmerek mogoče povečati, da je dosežen odobreni odmerek. Če se pojavijo blage ali zmerne IAR ne glede na predhodno zdravljenje, lahko zmanjšanje hitrosti infundiranja ali začasna ustavitev infundiranja izboljša simptome (glejte poglavje 4.8).

Imunogenost

O protitelesih proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies), nastalih med zdravljenjem, so poročali tako pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni (95 %), kot bolnikih, ki so že bili zdravljeni (62 %) (glejte poglavje 4.8).

IAR in preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo neodvisno od ADA. Večina IAR in preobčutljivostnih reakcij je bila blagih ali zmernih in so jih obvladali s standardnimi kliničnimi postopki. V kliničnih študijah pojav ADA ni vplival na klinično učinkovitost (glejte poglavje 4.8).

Če se bolnik ne odzove na zdravljenje, pride v poštev testiranje za ADA. Za bolnike, ki imajo tveganje za alergijsko reakcijo ali so v preteklosti imeli anafilaktično reakcijo na avalglukozidazo alfa, pride v poštev imunološko testiranje (glede na neželene učinke), vključno s testiranjem ADA IgG in IgE.

Obrnite se na lokalno predstavništvo Sanofi ali na Sanofi EU Medical Services za informacije o

storitvah testiranja Sanofi Speciality Care.

Tveganje za akutno kardiorespiratorno odpoved

Pri bolnikih, dovzetnih za preobremenitev s tekočino, in bolnikih z akutno osnovno boleznijo dihal ali oslabljenim delovanjem srca in/ali dihal, pri katerih je indicirana omejitev tekočine, je med dajanjem zdravila Nexviadyme potrebna previdnost. Pri teh bolnikih med infundiranjem obstaja tveganje za resno poslabšanje stanja srca ali dihal. Med infundiranjem zdravila Nexviadyme morajo biti na voljo ustrezna medicinska podpora in nadzorni ukrepi, nekateri bolniki pa lahko potrebujejo daljše opazovanje, ki mora temeljiti na potrebah posameznega bolnika.

Motnje srčnega ritma in nenadna smrt med splošno anestezijo za namestitev centralnega venskega

katetra

Pri bolnikih z IOPD in hipertrofijo srca je potrebna previdnost pri dajanju splošne anestezije za namestitev centralnega venskega katetra ali za druge kirurške posege.

Pri bolnikih z IOPD in hipertrofijo srca so bile z uporabo splošne anestezije povezane motnje srčnega ritma, vključno z ventrikularno fibrilacijo, ventrikularno tahikardijo in bradikardijo, ki so povzročile zastoj srca ali smrt oziroma so zahtevale srčno reanimacijo ali defibrilacijo.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Avalglukozidaza alfa je rekombinantna človeška beljakovina, zato ni verjeten kandidat za medsebojna delovanja z zdravili preko citokroma P450.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Nexviadyme pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih učinkov, kar zadeva toksične vplive na sposobnost razmnoževanja. Posredne učinke na plod pri miših so smatrali kot povezane z anafilaktičnim odzivom na avalglukozidazo alfa (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano. Ali je uporaba zdravila Nexviadyme med nosečnostjo varna ali ne, ni mogoče sklepati. Zdravilo Nexviadyme se sme med nosečnostjo uporabiti le, če možne koristi za mater odtehtajo možna tveganja, tudi tveganja za plod.

Dojenje

Podatkov o prisotnosti zdravila Nexviadyme v materinem mleku pri človeku ali o učinkih zdravila Nexviadyme na nastajanje mleka ali na dojenega dojenčka ni. Ali je uporaba zdravila Nexviadyme med obdobjem dojenja varna ali ne, ni mogoče sklepati. Zdravilo Nexviadyme se sme med obdobjem dojenja uporabiti le, če možne koristi za mater odtehtajo možna tveganja, tudi tveganja za dojenega otroka (glejte poglavje 5.3).

Plodnost

Kliničnih podatkov o učinkih zdravila Nexviadyme na plodnost pri človeku ni. Študije na miših niso

pokazale poslabšanja plodnosti samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Nexviadyme ima lahko majhen vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Ker se kot IAR lahko pojavijo omotica, hipotenzija in somnolenca, to lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev na dan infundiranja (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnih značilnosti

Resni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Nexviadyme, so bili dihalna stiska in mrzlica pri 1,4 % bolnikov, po 0,7 % bolnikov pa je imelo glavobol, dispnejo, hipoksijo, edem jezika, navzeo, srbenje, urtikarijo, spremenjeno barvo kože, nelagodje v prsnem košu, pireksijo, zvišan ali znižan krvni tlak, zvišano telesno temperaturo, povečano srčno frekvenco in zmanjšano nasičenost s kisikom. O preobčutljivostnih reakcijah so poročali pri 60,6 % bolnikov, o anafilaksiji pri 2,8 % in o IAR pri 39,4 % bolnikov. V kliničnih študijah je zdravljenje trajno prenehalo 4,9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Nexviadyme: po 2,8 % bolnikov je zdravljenje

prekinilo zaradi naslednjih neželenih učinkov, za katere je bilo ocenjeno, da so povezani z zdravilom Nexviadyme: dihalna stiska, nelagodje v prsnem košu, omotica, kašelj, navzea, zardevanje, očesna hiperemija, urtikarija in eritem.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali (> 5 %), so bili srbenje (13,4 %), navzea (12%), glavobol (10,6 %), izpuščaj (10,6 %), urtikarija (8,5 %), mrzlica (7,7 %), utrujenost (7,7 %)in eritem

(5,6 %).

Združena analiza varnosti iz 4 kliničnih študij (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO in LTS13769/NEO-EXT) je skupaj zajela 142 bolnikov (118 odraslih in

24 pediatričnih bolnikov (1 pediatrični bolnik, neposredno vključen v odprto podaljšanje študije 1) zdravljenih z zdravilom Nexviadyme. NUZ, o katerih so v združeni analizi kliničnih študij poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Nexviadyme, so prikazani v preglednici 2.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki prikazani po organskih sistemih in kategorijah pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1000, < 1/100), redki (≥ 1/10 000, < 1/1000), zelo redki

(< 1/10 000), neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Zaradi majhne populacije bolnikov je neželen učinek, o katerem so poročali pri 2 bolnikih, razvrščen kot pogost. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2 – Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Nexviadyme, v združeni analizi kliničnih študij (N = 142)

Preglednica 2 obsega z zdravljenjem povezane neželene učinke, ki se zdijo biološko verjetno povezani z avalglukozidazo alfa na podlagi povzetka glavnih značilnosti zdravila za alglukozidazo alfa.

V primerjalni študiji EFC14028/COMET so 100 bolnikov z LOPD (late-onset Pompe disease), starih od 16 do 78 let, ki še niso prejemali encimskega nadomestnega zdravljenja, zdravili ali z 20 mg/kg zdravila Nexviadyme (n = 51) ali z 20 mg/kg alglukozidaze alfa (n = 49). Med 49-tedenskim dvojno slepim, s placebom nadzorovanim obdobjem so o resnih neželenih učinkih poročali pri 2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Nexviadyme, in pri 6,1 % bolnikov, zdravljenih z alglukozidazo alfa. Skupno je zaradi neželenih učinkov zdravljenje trajno prenehalo 8,2 % bolnikov, ki so v študiji prejemali alglukozidazo alfa, v skupini z zdravilom Nexviadyme pa ni zdravljenja trajno prenehal noben bolnik. NUZ, o katerih so najpogosteje poročali (> 5 %) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Nexviadyme, so bili glavobol, navzea, srbenje, urtikarija in utrujenost.

95 bolnikov, ki so vstopili v odprto podaljšanje EFC14028/COMET, je vključevalo 51 bolnikov, ki so nadaljevali zdravljenje z zdravilom Nexviadyme, in 44 bolnikov, ki so prešli z alglukozidaze alfa na zdravilo Nexviadyme.

Med odprtim podaljšanjem so o resnih neželenih učinkih poročali 3 (5,8 %) bolniki, ki so nadaljevali zdravljenje z zdravilom Nexviadyme med celotno študijo, in 3 (6,8 %) bolniki, ki so prešli na zdravilo Nexviadyme. Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje (> 5 %) poročali bolniki, ki so nadaljevali zdravljenje z zdravilom Nexviadyme med celotno študijo, so bili navzea, mrzlica, eritem, srbenje in urtikarija. Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje (> 5 %) poročali bolniki, ki so prešli na zdravilo Nexviadyme, so bili srbenje, izpuščaj, glavobol, navzea, mrzlica, utrujenost in urtikarija.

Dodatni pediatrični bolnik, neposredno vključen v odprto podaljšanje, ni poročal o nobenem neželenem učinku ali IAR.

Opis izbranih neželenih učinkov

Preobčutljivost (vključno z anafilaksijo)

V združeni analizi varnosti so se preobčutljivostne reakcije pojavile pri 86/142 (60,6 %) bolnikih, vključno s 7/142 (4,9 %) bolniki, ki so navajali hude preobčutljivostne reakcije, in 4/142 (2,8 %) bolniki, ki se jim je pojavila anafilaksija. Nekatere preobčutljivostne reakcije so bile posredovane z IgE. Med znaki in simptomi anafilaksije so bili edem jezika, hipotenzija, hipoksija, dihalna stiska, tiščanje v prsnem košu, generaliziran edem, generalizirano zardevanje, občutek vročine, kašelj, omotica, dizartrija, občutek tiščanja v žrelu, disfagija, navzea, pordelost dlani, oteklost spodnje ustnice, zmanjšanje dihalnih zvokov, pordelost stopal, otekel jezik, srbeče dlani in stopala ter zmanjšana nasičenost s kisikom. Med simptomi hudih preobčutljivostnih reakcij so bili edem jezika, respiracijska odpoved, dihalna stiska, generaliziran edem, eritem, urtikarija in izpuščaj.

Z infundiranjem povezane reakcije (IAR)

V združeni analizi varnosti so o IAR poročali pri približno 56/142 (39,4 %) bolnikov, ki so bili v kliničnih študijah zdravljeni z avalglukozidazo alfa. O hudih IAR so poročali pri 6/142 (4,2 %) bolnikih in so obsegale dihalno stisko, hipoksijo, nelagodje v prsnem košu, generaliziran edem, edem jezika, disfagijo, navzeo, eritem, urtikarijo in zvišan ali znižan krvni tlak. IAR, zabeležene pri več kot 1 bolniku, so obsegale dihalno stisko, nelagodje v prsnem košu, dispnejo, kašelj, znižano saturacijo kisika, draženje žrela, dispepsijo, navzeo, bruhanje, drisko, otekanje ustnic, otekanje jezika, eritem, palmarni eritem, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, srbenje, urtikarijo, hiperhidrozo, kožne plake, očesno hiperemijo, edem vek, obrazni edem, zvišan ali znižan krvni tlak, tahikardijo, glavobol, omotico, tremor, pekoč občutek, bolečino (vključno z bolečino v okončinah, bolečino v gornjem delu trebuha, orofaringealno bolečino, in bolečino v ledvenem predelu), somnolenco, upočasnjenost, utrujenost, pireksijo, gripi podobno bolezen, mrzlico, zardevanje, občutek vročine ali mraza, cijanozo in bledico Večino IAR so ocenili kot blage do zmerne.

V primerjalni študiji EFC14028/COMET je vsaj 1 IAR navedlo manj bolnikov z LOPD v skupini z avalglukozidazo alfa (13/51 [25,5 %]) kot v skupini z alglukozidazo alfa (16/49 [32,7 %]). Pri bolnikih v skupini z avalglukozidazo alfa niso poročali o hudih IAR, so pa o njih poročali pri 2 bolnikih v skupini z alglukozidazo alfa (omotica, motnja vida, hipotenzija, dispneja, hladen znoj in mrzlica). Med zdravljenjem nastali neželeni učinki, o katerih so najpogosteje (> 2 bolnika) poročali v skupini z avalglukozidazo alfa, sta bila srbenje (7,8 %) in urtikarija (5,9 %), v skupini z alglukozidazo alfa pa navzea (8,2 %), srbenje (8,2 %) in zardevanje (6,1 %). Večina IAR, o katerih so poročali pri 7 (13,7%) bolnikih, je bila blagih v skupini z avalglukozidazo alfa in 10 (20,4 %) bolnikih v skupini z alglukozidazo alfa.

Med odprtim podaljšanjem je o IAR poročalo 12 (23,5 %) bolnikov, ki so nadaljevali zdravljenje z zdravilom Nexviadyme med celotno študijo; IAR, o katerih je poročal več kot 1 bolnik, so bile navzea, mrzlica, eritem, srbenje, pireksija, urtikarija, izpuščaj in očesna hiperemija. O IAR je poročalo 22

(50 %) bolnikov, ki so prešli na zdravilo Nexviadyme; IAR, o katerih je poročal več kot 1 bolnik, so bile srbenje, glavobol, izpuščaj, navzea, mrzlica, utrujenost, urtikarija, dihalna stiska, občutek mraza, nelagodje v prsnem košu, eritem, eritematozen izpuščaj, srbeč izpuščaj, kožni plaki, pekoč občutek, otekanje ustnic in otekel jezik. Število IAR v obeh skupinah se je sčasoma zmanjšalo.

Imunogenost

Pojavnost odziva ADA na avalglukozidazo alfa med bolniki s Pompejevo boleznijo, zdravljenih z zdravilom Nexviadyme, je prikazana v preglednici 3. Mediani čas do serokonverzije je bil 8,3 tedna.

Pri predhodno še nezdravljenih odraslih bolnikih so IAR opažali tako pri ADA-pozitivnih kot pri ADA-negativnih bolnikih. Z višjimi titri ADA IgG so opažali porast pojavnosti IAR in preobčutljivosti. Pri še nezdravljenih bolnikih so opažali trend k večji pojavnosti IAR pri višjih titrih ADA. O največji pojavnosti IAR (69,2 %) so poročali v območju visokih titrov ADA ≥ 12.800, pri

bolnikih s srednjim titrom ADA (od 1.600 do 6.400) je bila pojavnost 33,3 %, pri bolnikih z nizkim titrom ADA (od 100 do 800) 14,3 % in pri bolnikih brez ADA 33,3 %. Med odraslimi bolniki, ki so že prejemali encimsko nadomestno zdravljenje (ERT - enzyme replacement therapy), je bilo IAR in preobčutljivosti več med bolniki, ki so se jim pojavila med zdravljenjem nastala ADA, kot med bolniki, ki so bili ADA-negativni. Anafilaksija se je pojavila pri 1 bolniku, ki še ni bil zdravljen, in pri 2 bolnikih, ki sta bila že zdravljena. Pojavljanje IAR je bilo pri ADA-pozitivnih in ADA-negativnih pediatričnih bolnikih podobno. Anafilaksija se je pojavila pri 1 pediatričnem bolniku, ki je bil že zdravljen (glejte poglavje 4.4).

V klinični študiji EFC14028/COMET so se pri 81 od 96 (84,4 %) bolnikov pojavila ADA, ki so bila posledica zdravljenja. Večina bolnikov je razvila titre ADA v nizkem do srednjem območju, pri

1. bolnikih pa so poročali o trajno visokih titrih protiteles (HSAT – high sustained antibody titers) proti zdravilu Nexviadyme. Ocena navzkrižne reaktivnosti ADA v 49. tednu je pokazala, da bolniki tvorijo protitelesa, ki so navzkrižno reaktivna na alglukozidazo alfa in zdravilo Nexviadyme, kar so odkrili pri 3 (5,9 %) bolnikih. Pri bolnikih z visokimi titri so opazili različen vpliv na farmakokinetiko, farmakodinamiko in na merila učinkovitosti, vendar pri večini bolnikov ni bilo klinično pomembnega vpliva ADA na učinkovitost (glejte poglavje 5.2).

   Preglednica 3 – Pojavnost med zdravljenjem nastalih ADA v populacijah bolnikov z LOPD in IOPD

   	Nexviadyme
   	Še nezdravljeni bolniki ADA proti avalglukozidazi alfaa	Že zdravljeni bolnikib ADA proti avalglukozidazi alfa
   	Odrasli20 mg/kg vsak drugiteden	Odrasli20 mg/kg vsakdrugi teden	Pediatrični bolniki20 mg/kg vsakdrugi teden	Pediatrični bolniki40 mg/kg vsakdrugi teden
   	(N=62)N (%)	(N=58)N (%)	(N=6)N (%)	(N=16)N (%)
   ADA izhodiščno	2 (3,3)	43 (74,1)	1 (16,7)	2 (12,5)
   Med zdravljenjem nastalaADA	59 (95,2)	36 (62,1)	1 (16,6)	9 (56,3)
   Nevtralizacijsko protitelo
   Oba tipa nevtralizacijskih protiteles	14 (22,6)	5 (8,6)	0	0
   Samo zavrtje encimske aktivnosti	5 (8,1)	6 (10,3)	0	0
   Samo zavrtje privzema encima	12 (19,4)	15 (25,9)	0	2 (12,5%)

   a Vključuje dva pediatričnega bolnika.

   b Prehodno že zdravljeni bolniki so prejemali alglukozidazo alfa pred ali med klinično študijo, in sicer odrasli bolniki od 0,9 do 9,9 leta in pediatrični bolniki od 0,6 do 11,8 leta.

   c Ni določeno.

   Pediatrična populacija

   Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri pediatrični populaciji

   (19 pediatričnih bolnikov z IOPD, starih od 1 do 12 let, (povprečna starost 6,8 leta) in dva pediatrična bolnika z LOPD (stara 9 in 16 let)), so bili podobni tistim pri odraslih.

   Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

   Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.*

Prekomerna hitrost infundiranja zdravila Nexviadyme lahko povzroči vročinski obliv. V eni klinični študiji so pediatrični bolniki prejemali odmerke do 40 mg/kg telesne mase enkrat na 2 tedna in po večjih odmerkih niso ugotovili nobenih posebnih znakov in simptomov. Za obvladovanje neželenih učinkov glejte poglavji 4.4 in 4.8.