Enrylaze 10 mg/0,5 ml raztopina za injiciranje/infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Enrylaze 10 mg/0,5 ml
Zdravilo Enrylaze je indicirano kot komponenta kombiniranega kemoterapevtskega režima za zdravljenje akutne limfoblastne levkemije (ALL) in limfoblastnega limfoma (LBL) pri odraslih in pediatričnih bolnikih (starih 1 mesec in več), pri katerih se je razvila preobčutljivost na asparaginazo, pridobljeno iz bakterije E. coli, ali njena tiha inaktivacija.
Zdravilo Enrylaze morajo predpisovati in dajati zdravniki in zdravstveno osebje z izkušnjami pri uporabi antineoplastičnih zdravil. Med dajanjem zdravila Enrylaze mora biti na voljo ustrezna oprema za oživljanje in druga sredstva, potrebna za zdravljenje anafilaksije.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Enrylaze je:
Ali
-
vsakih 48 ur
-
25 mg/m2 intramuskularno ali intravensko
-
-
Ponedeljek/sreda/petek
-
25 mg/m2 intramuskularno v ponedeljek in sredo ter 50 mg/m2 intramuskularno v
petek; ali
-
25 mg/m2 intravensko v ponedeljek in sredo ter 50 mg/m2 intramuskularno v
petek; ali
-
25 mg/m2 intravensko v ponedeljek in sredo ter 50 mg/m2 intravensko v petek
-
Priporočena premedikacija
Za premedikacijo bolnika s paracetamolom, zaviralci receptorjev H1 in zaviralci receptorjev H2 od 30 do 60 minut pred dajanjem se lahko odločite, če se zdravilo zdravilo Enrylaze daje intravensko, s čimer se zmanjšata tveganje in resnost reakcij, povezanih z infuzijo, oziroma preobčutljivostnih reakcij.
Priporočeno spremljanje
Delovanje asparaginaze se med posamezniki lahko razlikuje, zato je treba spremljati najnižjo raven aktivnosti asparaginaze v serumu. Pri dajanju na vsakih 48 ur je treba najnižjo raven aktivnosti asparaginaze izmeriti 48 ur po odmerku. Pri dajanju odmerkov ob ponedeljkih, sredah in petkih je treba najnižjo raven aktivnosti asparaginaze v serumu izmeriti 72 ur po petkovem odmerku in pred dajanjem naslednjega odmerka v ponedeljek. Razpored dajanja odmerkov ali pot dajanja je treba nato individualno prilagoditi (glejte poglavje 4.4).
Terapija se lahko dodatno prilagodi glede na lokalne protokole zdravljenja.
Odmerek zdravila Enrylaze se odmerja v mg/m2 in ne v enotah/m2, ki se uporabljajo za druge pripravke z asparaginazo. Za dokončanje cikla zdravljenja zdravilo Enrylaze ni zamenljivo z drugimi zdravili s krizantaspazo.
Posebne populacije
Okvarjeno delovanje jeter
Prilagajanje odmerka ni potrebno pri bolnikih, ki med zdravljenjem dosežejo skupni bilirubin ≤ 3-
kratniku zgornje meje normalne vrednosti (upper limit of normal – ULN).
Če je med zdravljenjem raven skupnega bilirubina od > 3-kratnik do ≤ 10-kratnik zgornje meje normalne vrednosti, je treba začasno prenehati dajati zdravilo Enrylaze; zdravljenje se lahko nadaljuje, ko težava izzveni. V primeru hude težave (raven skupnega bilirubina > 10-kratnik zgornje meje normalne vrednosti) je treba zdravljenje zaustaviti in bolnikov ne smete več zdraviti s tem zdravilom (glejte poglavje 4.4).
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z obstoječo blago ali zmerno okvaro jeter (skupna vrednost bilirubina > 1–3-kratnika zgornje meje normalne vrednosti ali vrednost AST, višja od zgornje meje normalne vrednosti) ni potrebno. Pri bolnikih z obstoječo hudo okvaro jeter ni zadostnih podatkov, ki bi podprli priporočilo za odmerjanje.
Okvarjeno delovanje ledvic
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ni zadostnih podatkov, ki bi podprli priporočilo za
odmerjanje.
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih ni treba prilagoditi odmerka.
Varnost in učinkovitost pri otrocih, mlajših od 1 meseca, še nista bili dokazani.
Starejši
Pri starejših bolnikih ni treba prilagoditi odmerka.
Način uporabe
Zdravilo Enrylaze je namenjeno za intramuskularno in/ali intravensko uporabo.
Za intramuskularno uporabo je treba volumen zdravila Enrylaze na eno mesto za injiciranje omejiti na
2 ml za bolnike s telesno površino (body surface area – BSA) > 0,5 m2 in na 1 ml za bolnike z BSA
< 0,5 m2. Če je dani volumen večji od navedenih omejitev, uporabite več mest za injiciranje. Za intravensko infuzijo se priporoča dajanje odmerka v obdobju 2 ur.
Za navodila glede redčenja zdravila pred intravenskim dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Anamneza hudih preobčutljivostnih reakcij na učinkovino;
-
preobčutljivost na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
-
hud pankreatitis;
-
anamneza hudega pankreatitisa med predhodno terapijo z asparaginazo;
-
huda tromboza med predhodno terapijo z asparaginazo;
-
hude krvavitve med predhodno terapijo z asparaginazo.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Klinično spremljanje
Aktivnost asparaginaze
Raven aktivnosti asparaginaze v serumu (serum asparaginase activity – SAA) se pri intravenskem dajanju zdravila med bolniki znatno razlikuje. Optimalna raven SAA je ≥ 0,1 enote/ml; če raven ni taka, je treba razpored dajanja odmerkov individualno prilagoditi. Pri intravenskem dajanju zdravila Enrylaze ob ponedeljkih, sredah in petkih je treba najnižje ravni SAA izmeriti 72 ur po petkovem odmerku in pred dajanjem naslednjega odmerka v ponedeljek. Če ravni SAA ne dosežejo
vrednosti ≥ 0,1 enote/ml, je treba razmisliti o intramuskularnem dajanju zdravila Enrylaze ali prehodu na 48-urni interval dajanja odmerka (intravensko ali intramuskularno). Če se ravni SAA spremljajo pri 48-urnih intervalih intravenskega dajanja zdravila Enrylaze in ne dosežejo vrednosti
≥ 0,1 enote/ml, je treba razmisliti o intramuskularnem dajanju (glejte poglavje 4.2)
Preobčutljivostne reakcije
Po uporabi zdravila Enrylaze je pri bolnikih med kliničnimi preskušanji prišlo do preobčutljivostnih reakcij razreda 3 in 4 (glejte poglavji 4.3 in 4.8). Do preobčutljivostnih reakcij lahko pogosteje pride pri intravenskem dajanju zdravila v primerjavi z intramuskularnim dajanjem zdravila.
Zaradi tveganja resnih alergijskih reakcij je treba zdravilo Enrylaze dati v okolju, kjer sta na voljo ustrezna oprema za oživljanje in druga oprema, potrebna za zdravljenje anafilaksije. Pri bolnikih s hudimi preobčutljivostnimi reakcijami je treba ukiniti zdravljenje z zdravilom Enrylaze (glejte poglavje 4.3).
Pankreatitis
Med kliničnimi preskušanji so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Enrylaze, poročali o pankreatitisu
(glejte poglavje 4.8).
Za določitev diagnoze je treba oceniti bolnike s simptomi, značilnimi za pankreatitis.
Pri bolnikih, pri katerih se razvije nekrotizirajoči ali hemoragični pankreatitis, je treba ukiniti
zdravljenje z zdravilom Enrylaze.
V primeru povečanih ravni lipaze ali amilaze do > 2-kratnika zgornje meje normalne vrednosti je treba zdravljenje z zdravilom Enrylaze začasno prekiniti, dokler se zgornja meja normalne vrednosti ne povrne in simptomi ne izzvenijo. Po končanem zdravljenju pankreatitisa se zdravljenje z zdravilom Enrylaze lahko nadaljuje.
Intoleranca za glukozo
Med kliničnimi preskušanji so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Enrylaze, poročali o intoleranci za glukozo (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih je treba ob začetku zdravljenja in med njim redno spremljati ravni glukoze. Pri bolnikih s hiperglikemijo je treba začeti zdravljenje z inzulinom, kot je ustrezno.
Motnje strjevanja krvi
Ob terapiji z L-asparaginazo so poročali o trombotičnih dogodkih in krvavitvah, vključno s trombozo sagitalnega sinusa in pljučno embolijo. Ob trombotičnem zapletu ali krvavitvi je treba začasno prekiniti zdravljenje z zdravilom Enrylaze, dokler simptomi ne izzvenijo; po tem se lahko zdravljenje z zdravilom Enrylaze nadaljuje.
Hepatotoksičnost
Terapija, ki vključuje zdravilo Enrylaze, lahko povzroči hepatotoksičnost, kot so poročali med kliničnimi preskušanji (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih je treba spremljati znake in simptome hepatotoksičnosti. Pred zdravljenjem z zdravilom Enrylaze je treba spremljati ravni bilirubina in transaminaz, med zdravljenjem pa jih je treba spremljati, kot je klinično zahtevano. V primeru hude toksičnosti za jetra je treba ukiniti zdravljenje z zdravilom Enrylaze in zagotoviti podporno oskrbo.
Nevrotoksičnost
Med zdravljenjem z asparaginazo lahko pride do toksičnosti za centralni živčni sistem (CŽS), vključno z encefalopatijo, epileptičnimi napadi in depresijo CŽS ter posteriornim reverzibilnim encefalopatičnim sindromom (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES).
Med zdravljenjem s katero koli asparaginazo lahko pride do redkega pojava PRES. Sindrom je na posnetkih magnetne resonance (MRI) mogoče prepoznati kot značilno reverzibilno lezijo/edem (od nekaj dni do mesecev), primarno v posteriornem predelu možganov. Simptomi PRES v glavnem vključujejo povišan krvni tlak, epileptične napade, glavobole, spremembe v duševnem stanju in akutno okvaro vida (primarno kortikalno slepoto ali homonimno hemianopsijo).
Ni jasno, ali PRES povzroča asparaginaza, sočasno zdravljenje ali obstoječe bolezni. PRES se zdravi simptomatsko, vključno z ukrepi za zdravljenje epileptičnih napadov. Morda bo potrebna ukinitev dajanja ali zmanjšanje odmerka sočasno danih imunosupresivnih zdravil. Posvetovati se je treba s strokovnjakom.
Kontracepcija
Med zdravljenjem z zdravilom Enrylaze in 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Enrylaze je treba uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enrylaze morajo ženske opraviti test nosečnosti. Ker posredne interakcije med oralnimi kontraceptivi in zdravilom Enrylaze ni mogoče izključiti, morajo bolnice v rodni dobi med zdravljenjem uporabljati učinkovito nehormonsko kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Splošno
Pri dajanju asparaginaze je treba upoštevati možnost medsebojnega delovanja z zdravili, na katerih farmakokinetiko ali farmakodinamiko vplivajo spremembe v delovanju jeter ali ravni proteinov v plazmi, ki jih sproži asparaginaza. Asparaginaza lahko prek učinka na delovanje jeter poveča toksičnost drugih zdravil.
Vinkristin
Dajanje asparaginaze skupaj z vinkristinom ali neposredno pred njim je lahko povezano s povečano toksičnostjo vinkristina. Asparaginaza zavira jetrni očistek vinkristina.
Metotreksat, citarabin
Predklinični podatki kažejo, da predhodno ali sočasno dajanje L-asparaginaze oslabi učinek metotreksata in citarabina. Dajanje L-asparaginaze po dajanju metotreksata ali citarabina povzroči sinergistični učinek. Vseeno pa klinični učinek dajanja L-asparaginaze, ki je odvisen od zaporedja, na učinkovitost metotreksata in citarabina ni znan.
Glukokortikoidi
Dajanje asparaginaze z glukokortikoidi ali neposredno pred njimi (npr. prednizon) lahko spremeni parametre koagulacije, kot je zmanjšanje ravni fibrinogena in antitrombina III.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija za moške in ženske
Med zdravljenjem z zdravilom Enrylaze s kemoterapijo morajo moški in ženske uporabljati učinkovito kontracepcijo. Časovno obdobje po zdravljenju z asparaginazo, ko bi bila zanositev ali zaploditev otroka varna, ni znano, zato morajo moški in ženske najmanj 3 mesece po prenehanju zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo. Ker posredne interakcije med oralnimi kontraceptivi in zdravilom Enrylaze ni mogoče izključiti, morajo bolnice v rodni dobi med zdravljenjem uporabljati učinkovito nehormonsko kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi rekombinantne krizantaspaze pri nosečnicah ni. Glede na študije z L-asparaginazo iz bakterije Erwinia chrysanthemi pri brejih živalih lahko rekombinantna krizantaspaza škoduje zarodku in plodu, kadar se daje nosečnici (glejte poglavje 5.3).
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Enrylaze morajo ženske v rodni dobi opraviti test nosečnosti. Zdravilo Enrylaze se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje in upravičuje možna tveganja za plod. Če se zdravilo uporablja med nosečnostjo ali če bolnica med prejemanjem zdravila Enrylaze zanosi, jo je treba obvestiti o možnih nevarnostih za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se rekombinantna krizantaspaza izloča v materino mleko. Zaradi morebitnih resnih neželenih učinkov pri dojenih novorojenčkih/otrocih je treba materam med trajanjem zdravljenja z zdravilom Enrylaze in dva tedna po zadnjem odmerku odsvetovati dojenje.
Plodnost
Podatkov o vplivu rekombinantne krizantaspaze na plodnost pri ljudeh ni. V študiji plodnosti in
zgodnjega embrionalnega razvoja pri podganah s krizantaspazo iz bakterije Erwinia chrysanthemi ni
bilo vpliva na žensko ali moško plodnost (mejne vrednosti izpostavljenosti pri človeku < 1) (glejte
poglavje 5.3).
Zdravilo Enrylaze ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vpliv temelji na neželenih učinkih, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Resni neželeni učinki so se pojavili pri 59 % bolnikov, ki so v kliničnem preskušanju prejemali zdravilo Enrylaze. Najpogostejši resni neželeni učinki so bili febrilna nevtropenija (29 %), pireksija (10 %), bruhanje (8 %), sepsa (7 %), preobčutljivostna reakcija na zdravilo (6 %), navzea (6 %) in pankreatitis (5 %).
Najpogostejši neželeni učinki so bili anemija (52 %), bruhanje (49 %), trombocitopenija (42 %), nevtropenija (41 %), navzea (38 %), febrilna nevtropenija (32 %), utrujenost (32 %), pireksija (32 %), zmanjšan apetit (29 %), povečana raven transaminaze (29 %), bolečine v trebuhu (27 %), zmanjšanje števila belih krvnih celic (27 %), glavobol (25 %), driska (22 %), in zmanjšanje števila limfocitov
(20 %).
Seznam neželenih učinkih v obliki preglednice
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnem preskušanju, so navedeni v preglednici 1 glede na organski sistem in pogostnost. Zaznana pogostnost velja za bolnike (n = 228), ki so prejeli
6 odmerkov zdravila Enrylaze, skupaj s kombiniranim kemoterapevtskim režimom. Nekateri spodaj navedeni neželeni učinki, kot so reakcije zaradi supresije kostnega mozga in vnetja, so povezani s kombiniranim kemoterapevtskim režimom, pri čemer vloga zdravila Enrylaze kot dodatnega dejavnika ni znana. V posameznih primerih so k neželenim učinkom morda prispevala druga zdravila v režimu.
Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Enrylaze sočasno s kombinirano kemoterapijo (študija JZP458-201)
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pogosti | sepsa |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | anemija, trombocitopenija, nevtropenija, febrilna nevtropenija |
| Bolezni imunskegasistema | zelo pogosti | preobčutljivost na zdravilo |
| pogosti | anafilaktična reakcija, preobčutljivost | |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zmanjšan apetit, hiperglikemija,hipoalbuminemija |
| pogosti | hipertrigliceridemija, hipoglikemija, hiperamonemija | |
| Psihiatrične motnje | zelo pogosti | anksioznost |
| pogosti | razdražljivost | |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| pogosti | omotica | |
| občasni | tromboza zgornjega sagitalnega sinusa | |
| Žilne bolezni | pogosti | hipotenzija |
| občasni | tromboza jugularne vene, globoka venskatromboza | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pogosti | pljučna embolija |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | bruhanje, navzea, bolečine v trebuhu, driska |
| pogosti | pankreatitis | |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | makulopapulozni izpuščaj, pruritus, izpuščaj, urtikarija, eritematozni izpuščaj |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | bolečine v okončinah |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost, pireksija |
| pogosti | bolečina na mestu injiciranja, reakcija na mestuinjiciranja | |
| Preiskave | zelo pogosti | povečane ravni transaminaz, zmanjšano število levkocitov, zmanjšano število limfocitov, zmanjšana telesna masa, povečana ravenbilirubina v krvi |
| pogosti | povečana raven kreatinina v krvi, podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas, zmanjšana raven fibrinogena v krvi, zmanjšana raven antitrombina III | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | zelo pogosti | kontuzija |
| pogosti | reakcije, povezane z infuzijo |
Opis izbranih neželenih učinkov
Preobčutljivost
V kliničnem preskušanju zdravila Enrylaze so med neželenimi učinki poročali o preobčutljivostnih reakcijah. Pojavnost preobčutljivosti na zdravilo je bila 11 %, pri čemer je pri 8 % bolnikov potekala v hudi obliki. Pojavnost anafilaktične reakcije je bila 2 %, pri čemer je pri vseh bolnikih potekala v hudi obliki. Skupno so bile preobčutljivostne reakcije pogosteje opažene pri bolnikih, ki so zdravilo Enrylaze prejeli intravensko. Pogostnost preobčutljivostnih reakcij, ki so vodile do ukinitve zdravljenja, je bila 10 % (glejte poglavje 4.4).
Pankreatitis
Med kliničnim preskušanjem zdravila Enrylaze so poročali o pankreatitisu, vključno s smrtno nevarnimi primeri. Pojavnost pankreatitisa je bila 7 %; pojavnost resnih dogodkov pankreatitisa je bila 5 %; pojavnost smrtno nevarne oblike pankreatitisa je bila 1 %. Pri enem bolniku se je po akutnem pankreatitisu razvila psevdocista, ki je izzvenela brez posledic. V študiji JZP458-201 je bila pogostnost pankreatitisa, ki je vodil do ukinitve zdravljenja, 5 % (glejte poglavje 4.4).
Odrasli in druge posebne populacije
Čeprav varnostnega profila za odrasle, starejše od 25 let, niso preučevali, so pri odraslih z akutno limfoblastno levkemijo, ki so prejemali druge asparaginaze, o nekaterih neželenih učinkih, kot so hepatotoksičnost, tromboza in pankreatitis, poročali pogosteje kot pri pediatričnih bolnikih.
Imunogenost
Poročali so, da med krizantaspazo in drugimi asparaginazami, pridobljenimi iz bakterije E. coli, ne
prihaja do navzkrižne reaktivnosti ali prihaja do manjše navzkrižne reaktivnosti.
Kot pri vseh terapevtskih proteinih obstaja možnost za imunogenost. Preskusi imunogenosti so zelo odvisni od občutljivosti in specifičnosti preskusa, nanje pa lahko vpliva več dejavnikov, kot so metodologija preskusa, ravnanje z vzorci, čas jemanja vzorcev, sočasno zdravljenje in osnovna bolezen. Iz teh razlogov je primerjava pojavnosti protiteles proti zdravilu Enrylaze s pojavnostjo protiteles proti drugim zdravilom lahko zavajajoča.
Analiza bolnikov, ki so zdravilo Enrylaze prejeli z intramuskularnim injiciranjem (n = 167) ali intravenskim infundiranjem (n = 61), je pokazala, da je bilo 116 od 228 (51 %) bolnikov pozitivnih na protitelesa proti zdravilu Enrylaze, od teh jih je bilo 8 (7 %) na protitelesa proti zdravilu pozitivnih pred 1. odmerkom.
Pri skupno 23 (20 %) bolnikih, ki so imeli protitelesa proti zdravilu, je prišlo do preobčutljivostnih reakcij, od teh jih je 6 (5 %) imelo nevtralizirajoča protitelesa. Pri bolnikih, negativnih na protitelesa proti zdravilu, je pri 7 od 112 (6 %) prišlo do preobčutljivostne reakcije.
Med zdravljenjem je 73 (63 %) bolnikov vsaj enkrat postalo negativnih na protitelesa proti zdravilu.
Intravenska infuzija
-
Za skupno 34 (56 %) bolnikov se je ugotovilo, da so pozitivni na protitelesa proti zdravilu.
-
En bolnik je bil na protitelesa proti zdravilu pozitiven pred 1. odmerkom.
-
Pri 33 bolnikih so protitelesa proti zdravilu Enrylaze nastala po dajanju zdravila Enrylaze.
18 od teh bolnikov je med študijo vsaj enkrat naknadno postalo negativnih na protitelesa proti zdravilu.
-
Pri 12 (35 %) je med študijo prišlo do preobčutljivostnih reakcij, od teh bolnikov sta 2 imela nevtralizirajoča protitelesa. Pri bolnikih, negativnih na protitelesa proti zdravilu, je pri 4 od 27 (15 %) prišlo do preobčutljivostne reakcije.
Intramuskularna injekcija
-
Za skupno 82 (49 %) bolnikov se je ugotovilo, da so pozitivni na protitelesa proti zdravilu.
-
7 bolnikov je bilo na protitelesa proti zdravilu pozitivnih pred 1. odmerkom.
-
Pri 75 bolnikih so protitelesa proti zdravilu Enrylaze nastala po dajanju zdravila Enrylaze. 55 od teh bolnikov je med študijo vsaj enkrat naknadno postalo negativnih na protitelesa proti zdravilu.
-
Pri 11 (13 %) bolnikih je prišlo do preobčutljivostnih reakcij, od teh bolnikov so 4 imeli nevtralizirajoča protitelesa. Pri bolnikih, negativnih na protitelesa proti zdravilu, je pri 7 od 85 (8 %) prišlo do preobčutljivostne reakcije.
Ni videti, da bi bila prisotnost protiteles proti zdravilu v korelaciji s pojavom preobčutljivostnih reakcij. Ravni aktivnosti asparaginaze v serumu se pri zadevnih bolnikih, pozitivnih na protitelesa proti zdravilu, niso spremenile, saj so njihove ravni aktivnosti asparaginaze v serumu ostale pri vrednosti ≥ 0,1 enote/ml na vseh razpoložljivih časovnih točkah po 48 in 72 urah v 1. ciklu zdravljenja. Vpliva na farmakokinetiko zdravila Enrylaze niso opazili, za stanje protiteles proti zdravilu pa je bilo ugotovljeno, da ni pomemben dejavnik pri populacijski farmakokinetični analizi.
Pediatrična populacija
Večina bolnikov v študiji JZP458-201 je bilo otrok, mlajših od 18 let (197/228 (86 %)), zato primerjava pogostnosti in resnosti neželenih učinkov z drugimi starostnimi skupinami ni primerna.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Enrylaze 10 mg/0,5 ml
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX02. Mehanizem delovanja
Asparaginaza je encim, ki katalizira pretvorbo aminokisline L-asparagin v L-asparaginsko kislino in amonijak. Farmakološki učinek zdravila Enrylaze temelji na uničenju levkemičnih celic zaradi izčrpanja asparagina v plazmi. Levkemične celice z nizkim izražanjem asparaginske sintetaze imajo zmanjšano možnost sintetizacije asparagina, zato so za preživetje odvisne od eksogenega vira asparagina.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost zdravila Enrylaze so preučevali v kliničnih preskušanjih, odprtem, dvodelnem, večkohortnem, multicentričnem kombiniranem kemoterapevtskem preskušanju, v katerem se je zdravilo 228 odraslih in pediatričnih bolnikov z akutno limfoblastno levkemijo ali limfoblastnim limfomom, pri katerih je prišlo do preobčutljivosti na dolgodelujoče asparaginaze, pridobljene iz bakterije E. coli. Mediana starosti bolnikov je bila 10 let (razpon od 1 do 25 let).
Predhodna zdravljenja z dolgodelujočo asparaginazo, pridobljeno iz bakterije E. coli, so vključevala pegasparagazo za vse bolnike, razen za enega, ki je prejemal drugo vrsto asparaginaze, pridobljeno iz bakterije E. coli. V študiji JZP458-201 je pri 190 (83 %) bolnikih prišlo do preobčutljivosti
(stopnje ≥ 3) na dolgodelujoče asparaginaze, pridobljene iz bakterije E. coli, pri 15 (7 %) bolnikih je prišlo do tihe inaktivacije, pri 23 (10 %) bolnikih pa do alergijske reakcije z inaktivacijo. Število prejetih ciklov zdravljenja z zdravilom Enrylaze je bilo od 1 do 15.
Bolniki so prejeli 6 odmerkov zdravila Enrylaze bodisi intramuskularno 25 mg/m2 ali 37,5 mg/m2 trikrat na teden (ponedeljek, sreda, petek) bodisi 25 mg/m2 v ponedeljek in sredo ter nato 50 mg/m2 v petek z intravenskim infundiranjem ali intramuskularnim injiciranjem kot nadomestilo za vsak odmerek asparaginaze, pridobljene iz bakterije E. coli, ki je ostal v bolnikovem načrtu zdravljenja.
Določanje učinkovitosti je temeljilo na ugotovljeni doseženi in vzdrževani najnižji vrednosti ravni aktivnosti asparaginaze v serumu ≥ 0,1 enote/ml. Pokazalo se je, da je najnižja raven aktivnosti asparaginaze v serumu ≥ 0,1 enote/ml korelirala z deplecijo asparagina, kar predvideva klinično učinkovitost (glejte poglavje 5.2).
Najnižje vrednosti ravni aktivnosti asparaginaze v serumu, opažene med kliničnimi preskušanji za
indicirane razporede dajanja odmerkov, so predstavljene v preglednici 2.
Preglednica 2: Najnižje vrednosti ravni aktivnosti asparaginaze v serumu ≥ 0,1 enote/ml, opažene med kliničnimi preskušanji
| Časovna točka | Intramuskularno 25 (PS),50 (Pe) mg/m2 | Intravensko 25 (PS),50 (Pe) mg/m2 |
| Zadnjih 48 ur | 95,9 %[90,4 %; 100,0 %] | 89,8 %[82,1 %; 97,5 %] |
| Zadnjih 72 ur | 89,8 %[81,3 %; 98,3 %] | 40,0 %[26,4 %; 53,6 %] |
PS = ponedeljek, sreda
PSPe = ponedeljek, sreda, petek
Drugi priporočeni razporedi dajanja odmerka temeljijo na interpolaciji iz farmakokinetike in stopnjah odziva, opaženih pri zelo podobnih preučevanih režimih.
Pediatrična populacija
Pri verjetnosti doseganja terapevtske najnižje vrednosti ravni aktivnosti asparaginaze v serumu
≥ 0,1 enote/ml glede na starost (od 1 meseca do 39 let) po predlaganih režimih odmerjanja glede na površino telesa se ne pričakuje klinično pomembna razlika.
Farmakokinetika zdravila Enrylaze je bila določena glede na aktivnost asparaginaze v serumu. Bolniki so prejeli 6 odmerkov zdravila Enrylaze, in sicer različna odmerka, dana intramuskularno, v ponedeljek, sredo in petek, ali odmerek 25 mg/m2, dan intramuskularno ali intravensko, v ponedeljek in sredo ter 50 mg/m2 v petek kot nadomestilo za vsak odmerek dolgodelujoče asparaginaze, pridobljene iz bakterije E. coli, ki je ostal v bolnikovem prvotnem načrtu zdravljenja. Pri rekombinantni krizantaspazi se najvišje vrednosti aktivnosti asparaginaze v serumu (Cmax) in vrednosti površine pod krivuljo (AUC) aktivnosti asparaginaze v serumu glede na čas zvišujejo približno sorazmerno glede na odmerek od 12,5 do 50 mg/m2. V preglednici 3 so povzete najnižje ravni SAA po 48 urah (Cnajn.,48) ali 72 urah (Cnajn.,72) po zadnjem odmerku za rekombinantno krizantaspazo.
Preglednica 3: Farmakokinetični parametri zdravila Enrylaze glede na aktivnost asparaginaze v serumu
| Farmakokinetičniparametera | Sredina (95-% IZ) po zadnjem odmerku | |||
| 25, 25, 50 mg/m2 ponedeljek, sreda, petek | 25, 25, 50 mg/m2 ponedeljek, sreda, petek | |||
| Intramuskularno | Intravensko | |||
| Cnajn.,48 (enota/ml) | N = 49 | 0,66(0,54–0,77) | N = 59 | 0,25(0,20–0,29) |
| Cnajn.,72 (enota/ml) | N = 49 | 0,47(0,35–0,59) | N = 50 | 0,10(0,07–0,13) |
a: Cnajn,48: najnižja raven SAA po 48 urah po zadnjem odmerku 25 mg/m2 v ciklu 1; Cnajn,72: najnižja
raven SAA po 72 urah po zadnjem odmerku 50 mg/m2 v ciklu 1.
Absorpcija
Mediana vrednosti Tmax rekombinantne krizantaspaze je 16 ur po intramuskularnem dajanju. Srednja absolutna biorazpoložljivost za intramuskularno dajanje je 38 %.
Porazdelitev
Po intravenskem dajanju je geometrična sredina (% CV) volumna porazdelitve rekombinantne
krizantaspaze 1,75 l/m2 (14 %).
Biotransformacija
Pričakuje se, da se rekombinantna krizantaspaza po katabolnih poteh presnovi v majhne peptide.
Izločanje
Po intravenskem dajanju je geometrična sredina (% CV) očistka rekombinantne krizantaspaze
0,14 l/h/m2 (20 %).
Geometrična sredina (% CV) razpolovnega časa je 8,6 ure (13 %) po intravenskem dajanju in 18,8 ure
(11 %) po intramuskularnem dajanju.
Posebne populacije
Okvara ledvic in jeter
Z zdravilom Enrylaze niso izvedli namenskih študij glede okvare ledvic ali jeter.
Med zdravljenjem prilagajanje odmerka pri bolnikih s skupno vrednostjo bilirubina ≤ 3-kratniku zgornje meje normalne vrednosti (upper limit of normal – ULN) ni potrebno; na voljo so omejeni podatki za zdravilo Enrylaze pri bolnikih s skupno vrednostjo bilirubina od > 3-kratnika do ≤ 10-kratnika ULN.
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z obstoječo blago ali zmerno okvaro jeter (skupna vrednost bilirubina > 1–3-kratnika vrednosti ULN ali vrednosti AST > ULN) ni potrebno. Pri bolnikih z obstoječo hudo okvaro jeter ni zadostnih podatkov, ki bi podprli priporočilo odmerka. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ni zadostnih podatkov, ki bi podprli priporočilo odmerka.
Starost, telesna masa, površina telesa in spol
Pri farmakokinetiki zdravila Enrylaze po prilagajanju odmerka glede na površino telesa ni bilo klinično pomembnih razlik glede na telesno maso (9–131 kg) ali spol (n = 138 moških; n = 88 žensk).
Volumen porazdelitve in očistek rekombinantne krizantaspaze se povečujeta z višanjem vrednosti
površine telesa (0,44–2,53 m2).
Starost vpliva na konstanto hitrosti absorpcije, pri čemer imajo mlajši udeleženci višjo konstantno vrednost hitrosti absorpcije, zaradi česar hitreje pride do vrednosti Tmax.
Rasa
V primerjavi s povprečjem populacije (n = 226) so imeli temnopolti ali afroameriški bolniki (n = 24)
za 25 % manjši očistek, kar lahko poveča izpostavljenost aktivnosti asparaginaze v serumu. Prilagajanje odmerka pri afroameriški populaciji ni potrebno. Med bolniki hispanskega porekla (n = 73) in ostalimi (n = 139) pri očistku ni bilo klinično pomembnih razlik.
Nevtralizirajoča protitelesa
Kot pri drugih zdravilih z asparaginazo so pri ponavljajočih se odmerkih opazili razvoj specifičnih nevtralizirajočih protiteles.
Farmacevtski podatki - Enrylaze 10 mg/0,5 ml
Trehaloza dihidrat Natrijev klorid
Natrijev hidroksid (za uravnavanje pH-ja)
Dinatrijev fosfat
Natrijev dihidrogenfosfat monohidrat
Polisorbat 80
Voda za injekcije
V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6. To vključuje infundiranje drugih zdravil po isti infuzijski cevki, kot se uporablja za zdravilo Enrylaze.
Neodprta viala 4 leta
Podatki o stabilnosti med uporabo
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj, razen če način odpiranja/redčenja izključuje tveganje za mikrobno kontaminacijo. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas shranjevanja in pogoje med uporabo odgovoren uporabnik.
Priprava za intramuskularno dajanje
Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo pri pripravi za intramuskularno dajanje v polipropilenski brizgi je dokazana za do 8 ur pri sobni temperaturi (15 °C–25 °C) ali 24 ur v hladilniku (2 °C–8 °C).
Priprava za intravensko dajanje
Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo pri pripravi za intravensko dajanje je dokazana za do 12 ur pri sobni temperaturi (15 °C–25 °C) ali 24 ur v hladilniku (2 °C–8 °C). Časa shranjevanja se začneta od odvzema potrebnega volumna iz neodprtih vial. Čas shranjevanja v vrečki za intravensko uporabo z notranjo prevleko iz polietilena vključuje 2-urno dajanje (glejte poglavje 6.6).
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C) v pokončnem položaju.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Ne zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
2-ml prozorna viala iz borosilikatnega stekla vrste 1, zatesnjena z butilnim gumijastim zamaškom ter aluminijasto tesnilno zaporko in vijoličnim plastičnim pokrovčkom.
Pakiranje: 3 viale.
Varnostni ukrepi
Kompatibilnost je dokazana z naslednjimi materiali. Drugih materialov niso preučevali.
-
Brizge iz polipropilena
-
Kompleti za intravensko infundiranje, izdelani iz PVC-ja, poliolefina, poliamida in etilen vinil acetata
Navodila za pripravo
-
Glede na površino bolnikovega telesa določite odmerjanje in število vial z zdravilom Enrylaze,
kot je navedeno v poglavju 4.2. Za poln odmerek je morda potrebna več kot ena viala
-
Iz hladilnika vzemite ustrezno število vial z zdravilom Enrylaze
-
Vial ne stresajte
-
Vsako vialo je treba pregledati in preveriti, ali vsebuje delce. Če opazite delce in/ali tekočina v viali ni bistra, viale ne smete uporabiti
-
-
V brizgo povlecite potreben volumen zdravila Enrylaze
Nadaljnji koraki za pripravo za intravensko infundiranje
-
Pripravljeni odmerek zdravila Enrylaze v brizgi je treba razredčiti še v vrečki za infuzijo, v
kateri je 100 ml raztopine 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za injiciranje
-
Pripravljeni odmerek za intravensko infundiranje mora biti bistra tekočina brez vidnih delcev.
-
Če v pripravljenem odmerku za intravensko infundiranje opazite delce, raztopine ne smete uporabiti
-
Začetek omenjenega shranjevanja se začne od odvzema potrebnega volumna iz viale
(glejte poglavje 6.3)
-
Ta 12- ali 24-urni čas shranjevanja vključuje priporočeno 2-urno infundiranje Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
-