Ne-Hodgkinov limfom (NHL)

Blitzima je indicirano za zdravljenje predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov s stadijem III in IV folikularnih limfomov v kombinaciji s kemoterapijo.

Vzdrževalno zdravljenje z m Blitzima je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se odzovejo na indukcijsko zdravljenje.

Blitzima je indicirano za samostojno zdravljenje odraslih bolnikov s stadijem III in IV folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se je pri njih bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila.

Blitzima je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s CD20-pozitivnim difuznim velikoceličnim B ne-Hodgkinovim limfomom v kombinaciji s kemoterapijo CHOP (ciklofosfamid, doksirubicin, vinkristin, prednizolon).

Blitzima je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za zdravljenje pediatričnih bolnikov (starih od

6 mesecev do manj kot 18 let) s predhodno nezdravljenim napredovalim stadijem CD20-pozitivnega difuznega velikoceličnega limfoma B (DLBCL - diffuse large B-cell lymphoma), Burkittovega limfoma (BL)/Burkittove levkemije (akutne levkemije zrelih celic B) (BAL mature B-cell acute leukaemia) ali Burkittovemu podobnega limfoma (BLL Burkitt-like lymphoma).

Kronična limfocitna levkemija (KLL)

Blitzima je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s kronično limfocitno levkemijo, ki predhodno še niso bili zdravljeni oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali pa se je bolezen pri njih ponovila. Na voljo so le omejeni podatki glede učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z monoklonskimi protitelesi, vključno z m Blitzima, ali pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje z m Blitzima in kemoterapijo niso odzvali.

Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Blitzima je v kombinaciji z glukokortikoidi indicirano za zdravljenjeodraslih bolnikov s hudo, aktivno granulomatozo s poliangiitisom (GPA, Wegenerjevo granulomatozo) in z mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

Blitzima je v kombinaciji z glukokortikoidi indicirano za indukcijo remisije pri pediatričnih bolnikih

(starih od 2 do manj kot 18 let) s hudo, aktivno GPA (Wegenerjevo granulomatozo) in MPA.

Navadni pemfigus (pemphigus vulgaris)

Blitzima je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zmernim do hudim navadnim pemfigusom.

Rituksimab je treba dajati pod nadzorom izkušenega zdravnika in v okolju, kjer so vsi pripomočki za

oživljanje nemudoma na voljo (glejte poglavje 4.4). Premedikacija in profilaktičnazdravila

Vse indikacije

Pred uporabo rituksimaba mora bolnik vedno dobiti premedikacijo, ki obsega antipiretik in antihistaminik, npr. paracetamol in difenhidramin.

Ne-Hodgkinov limfom in kronična limfocitna levkemija

Če rituksimab pri odraslih bolnikih za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma in kronične limfocitne levkemije ni uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje glukokortikoid, je treba razmisliti o premedikaciji z glukokortikoidi.

Za odrasle bolnike z NHL in KLL, ki prejemajo zdravilo rituksimaba z 90-minutnim infuzijskim pretokom, je treba razmisliti o premedikaciji z glukokortikoidi, če zdravilo rituksimaba ni uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje glukokortikoid.

Pediatrični bolniki z ne-Hodgkinovim limfomom morajo od 30 do 60 minut pred začetkom infundiranja rituksimaba dobiti premedikacijo s paracetamolom in H1-antihistaminikom (tj. difenhidraminom ali enakovrednim). Poleg tega morajo dobiti prednizon, kot je navedeno v preglednici 1.

Za zmanjšanje tveganja za sindrom lize tumorja je za bolnike s KLL priporočljiva profilaksa s primerno hidracijo in dajanjem urikostatika, ki ga začnemo dajati 48 ur pred pričetkom zdravljenja. Bolnikom s KLL, katerih število limfocitov je > 25 x 10⁹/l, je za zmanjšanje pogostnosti in resnosti akutnih reakcij, povezanih z infuzijo, in/ali sindroma sproščanja citokinov priporočljivo intravensko dati 100 mg prednizona/prednizolona malo pred infuzijo rituksimaba.

Granulomatoza s poliangiitisom (GPA), mikroskopski poliangiitis (MPA) in navadni pemfigus

Pri bolnikih z GPA, MPA ali navadnim pemfigusom je treba 30 minut pred pričetkom vsakega infundiranja rituksimaba zaključiti z intravenskim dajanjem 100 mg metilprednizolona za zmanjšanje incidence in resnosti reakcij, povezanih z infuzijo.

Pri odraslih bolnikih z GPA ali MPA je pred prvo infuzijo rituksimaba priporočljiva intravenska uporaba metilprednizolona, ki se ga daje od 1 do 3 dni v odmerku 1000 mg na dan (zadnji odmerek metilprednizolona je lahko uporabljen na dan prve infuzije rituksimaba). Temu mora slediti 1 mg/kg/dan prednizona peroralno (odmerek ne sme preseči 80 mg/dan in ga je treba zmanjšati, kolikor hitro je mogoče glede na klinične potrebe) med po 4-tedenskem indukcijskem zdravljenju z rituksimabom.

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih z GPA, MPA ali navadnim pemfigusom je med zdravljenjem z rituksimabom in po njem priporočljiva profilaksa proti pljučnici, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii, kot je ustrezno glede na lokalne smernice klinične prakse

Pediatričnim bolnikom z GPA ali MPA je treba pred prvim intravenskim infundiranjem rituksimaba intravensko dati metilprednizolon v treh dnevnih odmerkih 30 mg/kg/dan (odmerek ne sme preseči

1 g/dan) za zdravljenje hudih simptomov vaskulitisa. Pred prvim infundiranjem rituksimaba je mogoče

dati do tri dodatne dnevne odmerke metilprednizolona 30 mg/kg intravensko.

Po dokončani intravenski uporabi metilprednizolona morajo pediatrični bolniki prejemati prednizon peroralno v odmerku 1 mg/kg/dan (odmerek ne sme preseči 60 mg/dan); odmerek je treba postopoma zmanjšati, kolikor hitro je mogoče glede na klinične potrebe (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Pomembno je preveriti nalepke na zdravilu in tako zagotoviti, da bolnik dobi ustrezno obliko (intravensko ali podkožno), ki mu je bila predpisana.

Prilagoditev odmerka med zdravljenjem

Odmerka zdravila rituksimab ni priporočljivo zmanjšati. Če zdravilo rituksimab uporabimo v kombinaciji s kemoterapijo, je treba uporabiti standardno zmanjšanje odmerkov citostatikov.

Ne-Hodgkinov limfom

Folikularni ne-Hodgkinov limfom

Zdravljenje s kombinacijo zdravil

Priporočeni odmerek rituksimaba v kombinaciji s kemoterapijo za indukcijsko zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se predhodno še niso zdravili ali se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se

jim je bolezen ponovila, je: 375 mg/m² telesne površine na cikel do 8 ciklov.

Rituksimab je treba dajati prvi dan vsakega cikla kemoterapije po uporabi glukokortikoidne sestavine kemoterapije, če jo shema vsebuje.

Vzdrževalno zdravljenje

• Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi

  Priporočeni odmerek rituksimaba za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 375 mg/m² telesne površine enkrat na 2 meseca (z začetkom 2 meseca po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti (skupaj 12 infuzij).

• Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen

  Priporočeni odmerek rituksimaba za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s ponovitvijo folikularnih limfomov ali neodzivno boleznijo, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 375 mg/m² telesne površine enkrat na 3 mesece (z začetkom 3 mesece po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti (skupaj 8 infuzij).

  Samostojno zdravljenje

• Bolniki, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se je pri njih bolezen ponovila

Priporočeni odmerek rituksimaba za samostojno indukcijsko zdravljenje odraslih bolnikov s stadijem III in IV folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se je pri njih bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila, je: 375 mg/m² telesne površine v obliki intravenske infuzije enkrat na teden 4 tedne.

Priporočeni odmerek rituksimaba za ponovno samostojno zdravljenje bolnikov s folikularnim limfomom, ki so se odzvali na prejšnje samostojno zdravljenje z rituksimabom po tem, ko se na predhodno zdravljenje niso odzvali ali se je pri njih bolezen ponovila, je: 375 mg/m² telesne površine v obliki intravenske infuzije enkrat na teden 4 tedne (glejte poglavje 5.1).

Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom pri odraslih bolnikih

Rituksimab je treba uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Priporočeni odmerek 375 mg/m² telesne površine damo prvi dan vsakega cikla kemoterapije po intravenski infuziji glukokortikoidne sestavine CHOP. Skupaj: 8 ciklov. Varnosti in učinkovitosti rituksimaba v kombinaciji z drugimi kemoterapijami pri difuznem velikoceličnem B ne-Hodgkinovem limfomu niso ugotavljali.

Kronična limfocitna levkemija

Priporočeni odmerek rituksimaba v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali pa se je bolezen pri njih ponovila, je

375 mg/m² telesne površine, ki ga damo na dan 0 prvega cikla zdravljenja, v naslednjih ciklih zdravljenja pa dajemo 1. Dan 500 mg/m² telesne površine, skupaj 6 ciklov. Kemoterapijo dajemo po infuziji rituksimaba.

Granulomatoza s poliangiitisom (GPA) in mikroskopski poliangiitis (MPA)

Bolniku je treba ob vsaki infuziji rituksimaba dati opozorilno kartico za bolnika.

Indukcija remisije pri odraslih

Priporočeno odmerjanje rituksimaba za indukcijo remisije pri zdravljenju odraslih bolnikov z GPA in

MPA je 375 mg/m² telesne površine v intravenski infuziji 1-krat na teden 4 tedne (skupaj štiri infuzije).

Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih

Po indukciji remisije z rituksimabom se vzdrževalnega zdravljenja pri odraslih bolnikih z GPA in MPA ne sme začeti prej kot 16 tednov po zadnji infuziji rituksimaba.

Po indukciji remisije z drugimi imunosupresivi, ki spadajo v okvir običajnega zdravljenja, je treba vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom začeti v 4-tedenskem obdobju po remisiji bolezni.

Rituksimab je treba dati v dveh 500-mg intravenskih infuzijah, med katerima mora biti 2-tedenski presledek; temu sledijo 500-mg intravenske infuzije na 6 mesecev. Bolniki morajo rituksimab prejemati vsaj 24 mesecev po doseženi remisiji (odsotnost kliničnih znakov in simptomov).

Pri bolnikih z večjim tveganjem za recidiv je treba razmisliti o dolgotrajnejšem vzdrževalnem zdravljenju z rituksimabom, do 5 let.

Navadni pemfigus

Bolniki, ki prejemajo rituksimab, morajo ob vsaki infuziji dobiti opozorilno kartico za bolnika.

Priporočeni odmerek rituksimaba za zdravljenje navadnega pemfigusa je 1.000 mg v intravenski infuziji, ki ji čez dva tedna sledi druga intravenska infuzija 1.000 mg; uporablja se v kombinaciji z glukokortikoidi, katerih odmerke postopoma zmanjšujemo.

Vzdrževalno zdravljenje

Vzdrževalno infuzijo 500 mg intravensko je treba uporabiti v 12. in 18. mesecu in nato vsakih 6 mesecev, če je treba na podlagi klinične ocene.

Zdravljenje recidivov

V primeru recidiva lahko bolniki dobijo 1.000 mg intravensko. Zdravnik mora na podlagi klinične ocene razmisliti tudi o ponovni uvedbi ali povečanju bolnikovega odmerka glukokortikoida.

Nadaljnje infuzije se lahko dajo po preteku najmanj 16 tednov po prejšnji infuziji.

Posebne skupine

Pediatrična populacija

Ne-Hodgkinov limfom

Pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 18 let, s predhodno nezdravljenim napredovalim stadijem CD20-pozitivnega DLBCL/BL/BAL/BLL je treba rituksimab uporabljati v kombinaciji s sistemsko kemoterapijo Lymphome Malin B (LMB) (glejte preglednici 1 in 2). Priporočeni odmerek rituksimaba je 375 mg/m² telesne površine v intravenski infuziji. Razen prilagoditve odmerka glede na telesno površino druge prilagoditve odmerka rituksimaba niso potrebne.

Varnost in učinkovitost rituksimaba pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 18 let, nista dokazani pri drugih indikacijah kot pri predhodno nezdravljenem napredovalem stadiju CD20- pozitivnega DLBCL/BL/BAL/BLL. Za bolnike, mlajše od 3 let, je na voljo le malo podatkov. Za nadaljnje informacije glejte poglavje 5.1.

Rituksimab se ne sme uporabljati pri pediatričnih bolnikih s CD20-pozitivnim difuznim velikoceličnim

limfomom B v obdobju od rojstva do starosti < 6 mesecev (glejte poglavje 5.1).

Preglednica 1. Odmerjanje rituksimaba pri pediatričnih bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom

1. dan

2. infuzija rituksimaba

Preglednica 2. Načrt zdravljenja pediatričnih bolnikov z ne-Hodgkinovim limfomom: sočasno

zdravljenje s kemoterapijo in rituksimabom

Granulomatoza s poliangiitisom (GPA) in mikroskopski poliangiitis (MPA)

Indukcija remisije

Priporočeno odmerjanje rituksimaba za indukcijo remisije pri zdravljenju pediatričnih bolnikov s hudo,

aktivno GPA ali MPA je 375 mg/m² telesne površine v intravenski infuziji enkrat na teden 4 tedne.

Varnost in učinkovitost rituksimaba pri pediatričnih bolnikih starih od 2 do manj kot 18 let nista dokazani pri drugih indikacijah kot pri hudi, aktivni GPA ali MPA.

Rituksimab se ne sme uporabljati pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 2 let, s hudo, aktivno GPA ali MPA, ker obstaja možnost neustreznega imunskega odziva na cepljenje proti pogostim s cepivi preprečljivim otroškim boleznim (npr. proti ošpicam, mumpsu, rdečkam in poliomielitisu) (glejte poglavje 5.1).

Starejši

Bolnikom, starim 65 let ali več, odmerka ni treba prilagoditi.

Način uporabe

Vse indikacije

Pripravljeno raztopino zdravila rituksimab dajemo kot intravensko infuzijo skozi poseben kanal. Pripravljene infuzijske raztopine ne smemo dajati v obliki hitre intravenske infuzije ali bolusa.

Bolnike moramo zaradi možnosti pojava sindroma sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.4) natančno opazovati. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo hude reakcije, zlasti huda dispneja, bronhospazem ali hipoksija, moramo infuzijo takoj prekiniti. Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom v takem primeru preverimo – vključno z laboratorijskimi testi – možnost pojava sindroma razpada tumorja in pljučno infiltracijo z rentgenskim pregledom prsnega koša. Pri vseh bolnikih z infuzijo nadaljujemo šele po prenehanju vseh simptomov, vzpostavitvi normalnih laboratorijskih vrednosti in rentgenskih izvidov prsnega koša. Hitrost infuzije naj na začetku ne bo večja od polovice predhodne. Če ponovno pride do enakih neželenih reakcij, razmislimo o ukinitvi zdravljenja.

Blage ali zmerne reakcije, povezane z infuzijo (poglavje 4.8), lahko običajno zmanjšamo z manjšim infuzijskim pretokom. Po izboljšanju simptomov infuzijski pretok ponovno povečamo.

Ne-Hodgkinov limfom, kronična limfocitna levkemija, revmatoidni artritis in navadni pemfigus pri odraslih ter granulomatoza s poliangiitisom (GPA) in mikroskopski poliangiitis (MPA) pri odraslih in pediatričnih bolnikih

Prva infuzija

Priporočena začetna hitrost infundiranja je 50 mg/h; po prvih 30 minutah jo lahko vsakih 30 minut

povečujemo po 50 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h.

Nadaljnje infuzije

Nadaljnje odmerke rituksimaba lahko dajemo z začetno hitrostjo 100 mg/h, ki jo lahko vsakih 30 minut

povečujemo po 100 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h.

Ne-Hodgkinov limfom– pediatrični bolniki

Prva infuzija

Priporočena začetna hitrost infundiranja je 0,5 mg/kg/uro (največ 50 mg/uro); povečevati jo je mogoče po 0,5 mg/kg/uro vsakih 30 minut (če ni preobčutljivostnih ali z infundiranjem povezanih reakcij) do največ 400 mg/uro.

Nadaljnje infuzije

Nadaljnje odmerke zdravila rituksimab je mogoče infundirati z začetno hitrostjo 1 mg/kg/uro (največ

50 mg/uro); povečevati jo je mogoče po 1 mg/kg/uro vsakih 30 minut do največ 400 mg/uro.

Odrasli bolniki - samo ne-Hodgkinov limfom (NHL) in kronična limfocitna levkemija (KLL):

Če pri bolnikih med 1. ciklom ni prišlo do z infuzijo povezanega neželenega učinka stopnje 3 ali 4, se lahko v 2. ciklu daje 90-minutna infuzija s kemoterapevtskim režimom, ki vsebuje glukokortikoide. Začnite s hitrostjo 20 % celotnega odmerka, danega v prvih 30 minutah, preostalih 80 % celotnega odmerka pa v naslednjih 60 minutah. Če bolnik v 2. ciklu prenaša 90-minutno infuzijo, se lahko uporabi enaka hitrost pri dajanju preostalega režima zdravljenja (tekom 6. ali 8. cikla).

Bolnikom, ki imajo klinično pomembno srčno-žilno bolezen, vključno z aritmijami, ali znane resne reakcije povezane z infuzijo, na katero koli predhodno biološko terapijo ali rituksimab v preteklosti, se ne sme dajati hitrejše infuzije.

Preobčutljivost na učinkovino ali mišje beljakovine ali na katero koli drugo pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4). Bolniki, ki so hudo imunsko oslabeli.

Hudo srčno popuščanje (razred IV po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce NYHA) ali huda, neobvladljiva bolezen srca - le pri uporabi za zdravljenje revmatoidnega artritisa, granulomatoze s poliangiitisom, mikroskopskega poliangiitisa in navadnega pemfigusa (glejte poglavje 4.4 glede drugih srčno-žilnih bolezni).

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti lastniško ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Vsem bolnikom, ki se z rituksimabom zdravijo za revmatoidni artritis, GPA, MPA ali navadnega pemfigusa, je treba ob vsaki infuziji dati opozorilno kartico za bolnike. Opozorilna kartica vsebuje za bolnika pomembne podatke o varnosti glede možnega povečanega tveganja za okužbe, vključno s progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML).

Pri uporabi rituksimaba so poročali o zelo redkih smrtnih primerih PML. Poročali so o zelo redkih smrtnih primerih PML po uporabi zdravila rituksimaba za zdravljenje revmatoidnega artritisa in avtoimunskih bolezni [vključno s sistemskim eritematoznim lupusom (SLE - Systemic Lupus Erythematosus) in vaskulitisom] ter med postmarketinško uporabo zdravila rituksimaba za zdravljenje NHL in KLL (kjer je večina bolnikov prejemala zdravilo rituksimaba v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic). Pri bolnikih je treba redno spremljati pojave novih ali poslabšanje nevroloških simptomov ali znakov, ki bi lahko nakazovali na PML. Ob sumu na PML je treba zdravljenje prekiniti, dokler PML ni izključena. Zdravnik mora oceniti bolnika, da bi ugotovil, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali so lahko povezani s PML. Glede na klinično stanje pride v poštev posvet z nevrologom.

V primeru dvoma je smiselno nadaljnje ovrednotenje, vključno z magnetnoresonančno preiskavo (MR), po možnosti s kontrastom, določanjem prisotnosti DNK virusa JC v cerebrospinalni tekočini in ponovno nevrološko oceno.

Če se pri bolniku razvije PML, je treba uporabo rituksiimaba dokončno ukiniti.

Po okrevanju imunskega sistema pri imunsko oslabljenih bolnikih s PML so opazili stabilizacijo ali izboljšanje izida. Ni znano, ali lahko zgodnje odkritje PML in ukinitev zdravljenja z rituksimabom doseže podobno stabilizacijo ali izboljšanje izida.

Srčne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom rituksimaba, so se pojavili angina pektoris, motnje srčnega ritma (npr. atrijska undulacija in fibrilacija), srčno popuščanje in/ali miokardni infarkt. Zato je treba bolnike z anamnezo srčne bolezni in/ali kardiotoksične kemoterapije skrbno spremljati (glejte “Reakcije, povezane z infuzijo”, spodaj).

Okužbe

Glede na mehanizem delovanja zdravila rituksimaba in dejstvo, da imajo celice B pomembno vlogo pri vzdrževanju normalnega imunskega odziva, imajo lahko bolniki, ki se zdravijo z zdravilom rituksimaba, povečano tveganje za okužbe (glejte poglavje 5.1). Med zdravljenjem z zdravilom rituksimaba se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi (glejte poglavje 4.8). Zdravila rituksimaba se ne sme dajati bolnikom z aktivno, hudo okužbo (npr. tuberkulozo, sepso ali oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3) ali hudo imunokompromitiranim bolnikom (npr. pri zelo nizkih vrednostih CD4 ali CD8). pri zelo nizkih vrednostih CD4 ali CD8). Pri odločanju za uporabo zdravila rituksimaba je potrebna previdnost pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali s sočasnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko bolniki dodatno nagnjeni k pojavu resnih okužb, npr. s hipogamaglobulinemijo (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom rituksimaba je priporočljivo določiti koncentracije imunoglobulinov. Bolnike, pri katerih se po zdravljenju z zdravilom rituksimab pojavijo znaki in simptomi okužbe, je treba nemudoma pregledati in primerno zdraviti. Pred dajanjem nadaljnjega cikla zdravila rituksimaba je treba bolnike ponovno oceniti glede možnega tveganja za okužbe.

Za informacije o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML) glejte poglavje “Progresivna multifokalna levkoencefalopatija” zgoraj.

Po uporabi rituksimaba so poročali o primerih enterovirusnega meningoencefalitisa, vključno s

smrtnimi izidi.

Okužbe s hepatitisom B

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo rituksimaba, so poročali o primerih reaktivacije hepatitisa B, vključno s smrtnim izidom. Večina teh bolnikov je hkrati prejemala tudi citotoksično kemoterapijo. Omejeni podatki iz ene študije pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, kažejo, da lahko zdravljenje z zdravilom rituksimaba poslabša tudi izid primarnih okužb z virusom hepatitisa B.

Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom rituksimaba narediti presejalni test na virus hepatitisa B (HBV). To vključuje najmanj določanje statusa HBsAg in HBcAb, ki ju lahko dopolnimo z ostalimi primernimi označevalci v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivno boleznijo, povzročeno z virusom hepatitisa B, se ne smejo zdraviti z zdravilom rituksimaba. Bolniki s pozitivno serologijo na hepatitis B (HBsAg ali HBcAb) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za obolenja jeter. Te bolnike je treba za preprečitev reaktivacije virusa hepatitisa B spremljati in obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi.

Lažno negativen izvid serološkega testiranja za dokazovanje okužb Pri bolnikih s simptomi, ki kažejo na redko nalezljivo bolezen, npr. virus Zahodnega Nila ali nevroboreliozo, je treba zaradi nevarnosti lažno negativnega izvida serološkega testiranja za dokazovanje okužb razmisliti o alternativnih diagnostičnih postopkih.

Kožne reakcije

Opisane so bile hude kožne reakcije, npr. toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in Stevens- Johnsonov sindrom, ki so se v nekaterih primerih končali s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi tak neželen učinek z možno povezavo z zdravilom rituksimaba, je treba zdravljenje trajno ukiniti.

Ne-Hodgkinov limfom in kronična limfocitna levkemija

Reakcije, povezane z infuzijo

Ne-Hodgkinov limfom in kronična limfocitna levkemija

Reakcije, povezane z infuzijo

Rituksimab lahko spremljajo reakcije, povezane z infuzijo, ki morda nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Sindrom sproščanja citokinov je lahko klinično nerazločljiv od akutnih preobčutljivostnih reakcij.

Ta skupina reakcij, ki vključuje sindrom sproščanja citokinov, sindrom razpada tumorja in anafilaktične ter preobčutljivostne reakcije, je opisana spodaj.

Hude, z infuzijo povezane reakcije s smrtnim izidom, so bile opisane med obdobjem trženja z intravensko obliko rituksimaba; pojavile so se od 30 minut do 2 uri po začetku prve intravenske infuzije rituksimaba. Značilni zanje so bili pljučni dogodki in v nekaterih primerih hiter razpad tumorja z značilnostmi sindroma razpada tumorja, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, hipotenzije, urtikarije, angioedema in drugih simptomov (glejte poglavje 4.8).

Za hud sindrom sproščanja citokinov je značilna huda dispneja, ki jo pogosto spremljata bronhospazem in hipoksija, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, urtikarije in angioedema. Ta sindrom ima lahko nekatere značilnosti sindroma razpada tumorja, npr. hiperurikemijo, hiperkaliemijo, hipokalciemijo, hiperfosfatemijo, akutno ledvično odpoved, zvišano laktat-dehidrogenazo (LDH), ter ga lahko spremlja akutna odpoved dihal in smrt. Akutno odpoved dihal lahko spremljajo spremembe, kot je infiltracija pljučnega intersticija ali pljučni edem, vidne na rentgenogramu prsnih organov. Sindrom se pogosto pokaže v eni do dveh urah po začetku prve infuzije. Bolniki z anamnezo pljučne insuficience ali tisti s pljučno tumorsko infiltracijo imajo lahko večje tveganje za slab izid in jih je treba zdraviti posebno pazljivo. Bolnikom, pri katerih se pojavi hud sindrom sproščanja citokinov, je treba infundiranje nemudoma prekiniti (glejte poglavje 4.2) in dobiti morajo agresivno simptomatsko zdravljenje. Ker lahko uvodnemu izboljšanju kliničnih simptomov sledi poslabšanje, je treba takšne bolnike skrbno spremljati, dokler sindrom razpada tumorja in pljučna infiltracija ne mineta oziroma dokler nista izključena. Nadaljnje zdravljenje bolnikov je po popolnem izginotju znakov in simptomov redko povzročilo ponoven hud sindrom sproščanja citokinov.

Bolnike z veliko tumorsko maso ali velikim številom (≥ 25 x 10⁹/l) krožečih malignih celic, kot so bolniki s KLL, pri katerih obstaja večje tveganje izjemno hudega sindroma sproščanja citokinov, zdravimo izjemno pazljivo. Te bolnike moramo v celotnem teku prve infuzije natančno opazovati. Že za

prvo infuzijo pri teh bolnikih razmislimo o zmanjšanju pretoka ali delitvi odmerka na dva dneva v prvem

ciklu in, če je število limfocitov še vedno večje od 25 x 10⁹/l, tudi v vseh nadaljnjih ciklih.

Z infuzijo povezane neželene reakcije vseh vrst so opazili pri 77% bolnikov, ki so se zdravili z rituksimabom (vključno s sindromom sproščanja citokinov, ki sta ga spremljala hipotenzija in bronhospazem pri 10% bolnikov), glejte poglavje 4.8. Ti simptomi običajno izginejo po prekinitvi infuzije rituksimaba in uporabi antipiretika, antihistaminika in v nekaterih primerih kisika, raztopine natrijevega klorida za injiciranje (9 mg/mL) intravensko ali bronhodilatatorja ter po potrebi glukokortikoidov. V zvezi s hudimi neželenimi učinki glejte zgornji opis sindroma sproščanja citokinov.

Po intravenskem dajanju beljakovin so opisane anafilaktične in druge preobčutljivostne reakcije. V primerjavi s sindromom sproščanja citokinov se prave preobčutljivostne reakcije praviloma pojavijo že v nekaj minutah po začetku infundiranja. Zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti nemudoma na voljo, če bi se med dajanjem rituksiimaba pojavile alergijske reakcije. Klinična manifestacija anafilakse je lahko podobna manifestaciji sindroma sproščanja citokinov (opisano zgoraj). O preobčutljivostnih reakcijah so poročali redkeje kot o reakcijah zaradi sproščanja citokinov.

Dodatne reakcije, o katerih so poročali v nekaterih primerih, so miokardni infarkt, atrijska fibrilacija, pljučni edem in akutna reverzibilna trombocitopenija.

Ker se med aplikacijo rituksiimaba lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred infuzijo rituksiimaba bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

Hematološkatoksičnost

Čeprav rituksimab pri samostojnem zdravljenju ne deluje mielosupresivno, je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo število nevtrofilcev < 1,5 x 10⁹/l in/ali trombocitov < 75 x 10⁹/l. Kliničnih izkušenj v tej populaciji je namreč malo. Rituksimab so uporabili pri 21 bolnikih po avtologni transplantaciji kostnega mozga in pri drugih rizičnih skupinah, pri katerih je pričakovano zmanjšano delovanje kostnega mozga, ne da bi se pojavila mielotoksičnost.

Med zdravljenjem z rituksimabom je treba redno kontrolirati celotno krvno sliko, vključno s številom nevtrofilcev in trombocitov.

Cepljenja

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z rituksimabom pri bolnikih z NHL in KLL niso proučevali in cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo. Bolniki, ki prejemajo rituksimab, lahko dobijo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V nerandomizirani študiji so odrasli bolniki, ki so prejeli samostojno zdravljenje z rituksimabom ob ponovitvi nizkomalignega NHL, v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami, ki niso prejele zdravila, v manjšem deležu dogovorili nižji delež odgovora na cepljenje s cepivom proti tetanusu (recall antigen) (16% v primerjavi z 81%) in neoantigenom KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) (4% v primerjavi s 76%, ko so določevali > 2-kratno povečanje v titru protiteles). Zaradi podobnosti med boleznima sklepamo, da bi bili rezultati za bolnike s KLL podobni, a tega niso preučili v kliničnem preskušanju.

Povprečni predterapevtski titri protiteles proti naboru antigenov (Streptococcus pneumoniae, influenca A,

mumps, rdečke, norice) so se ohranili najmanj 6 mesecev po zdravljenju z rituksimabom.

Pediatrična populacija

Za bolnike, mlajše od 3 let, je na voljo le malo podatkov. Za nadaljnje informacije glejte poglavje 5.1.

Revmatoidni artritis, granulomatoza s poliangiitisom (GPA), mikroskopski poliangiitis (MPA) in navadni pemfigus

Bolniki z revmatoidnim artritisom, ki še niso prejemali metotreksata

Uporaba rituksiimaba pri bolnikih, ki še niso prejemali metotreksata, ni priporočljiva, ker ni bilo dokazano ugodno razmerje med koristjo in tveganji.

Reakcije, povezane z infuzijo

Rituksimab lahko povzroči reakcije, povezane z infuzijo, ki nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali

drugih kemičnih mediatorjev.

V obdobju trženja so pri bolnikih z revmatoidnim artritisom poročali o resnih, z infuzijo povezanih reakcijah, ki so se končale s smrtjo. Pri revmatoidnem artritisu je bila večina z infuzijo povezanih dogodkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, po resnosti blagih do zmernih. Najpogostejši simptomi so bile alergijske reakcije, kot so glavobol, pruritus, draženje žrela, pordevanje, kožni izpuščaj, urtikarija, hipertenzija in pireksija. Na splošno je bil delež bolnikov, pri katerih se je pojavila katerakoli z infuzijo povezana reakcija, višji po prvi infuziji kot po drugi infuziji kateregakoli cikla zdravljenja.

Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi cikli zdravljenja zmanjšala (glejte poglavje 4.8). Reakcije, o katerih so poročali, so bile običajno reverzibilne z zmanjšanjem hitrosti ali prekinitvijo infuzije rituksimaba in dajanjem antipiretika, antihistaminika in občasno kisika, raztopine

natrijevega klorida intravensko ali bronhodilatatorja, in glukokortikoidov, če je bilo to potrebno. Bolnike, ki imajo težave s srcem, in tiste, pri katerih so v preteklosti opazili kardio-pulmonalne neželene učinke, je treba pozorno spremljati. Glede na resnost z infuzijo povezanih reakcij in potrebne ukrepe, je treba rituksimab ukiniti ali ga začasno prekiniti. Ko se simptomi popolnoma izboljšajo, lahko pri večini primerov infuzijo nadaljujemo s polovično hitrostjo infundiranja (npr. s 100 mg/h na 50 mg/h).

Zdravila za zdravljenje reakcij preobčutljivosti, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo

biti na voljo za takojšnjo uporabo, če bi se med dajanjem rituksiimaba pojavile alergijske reakcije.

Podatkov o varnosti rituksiimaba pri bolnikih z zmernim srčnim popuščanjem (razred III NYHA) ali hudo, neobvladljivo boleznijo srca ni. Pri bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, so opazili simptomatiko že obstoječe ishemične bolezni srca, kot je angina pektoris, ter tudi atrijsko fibrilacijo in undulacijo. Pred zdravljenjem z rituksimabom moramo pri bolnikih, z znanimi boleznimi srca in tistih, pri katerih so v preteklosti opazili kardio-pulmonalne neželene učinke, razmisliti o možnih kardiovaskularnih zapletih, ki lahko nastanejo kot posledica reakcij, povezanih z infuzijo, bolnike pa med dajanjem zdravila skrbno nadzorovati. Ker se med infuzijo rituksimaba lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred infuzijo rituksiimaba bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

V kliničnih preskušanjih in v obdobju po prihodu zdravila na trg so bile z infuzijo povezane reakcije pri bolnikih z GPA, MPA in navadnim pemfigusom podobne kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (glejte poglavje 4.8).

Pozna nevtropenija

Število nevtrofilcev v krvi je treba določiti pred vsakim ciklom rituksiimaba in redno do 6 mesecev po

končanem zdravljenju ter pri znakih ali simptomih okužbe (glejte poglavje 4.8).

Cepljenje

Zdravniki morajo pregledati status cepljenja bolnikov in ti se morajo, če je mogoče, pred začetkom

zdravljenja z rituksimabom cepiti z vsemi cepivi v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje.

Cepljenje naj bo zaključeno najmanj 4 tedne pred prvo aplikacijo rituksiimaba.

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z rituksimabom niso proučevali. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi zato ni priporočljivo med zdravljenjem z rituksimabom ali medtem, ko je število perifernih celic B zmanjšano.

Bolniki, ki se zdravijo z rituksimabom, lahko prejmejo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V randomizirani študiji so imeli bolniki z revmatoidnim artritisom, ki so se zdravili z

rituksimabom in metotreksatom, v primerjavi z bolniki, ki so dobivali samo metotreksat, podoben delež odgovorov na cepivo proti tetanusu (recall antigen) (39% v primerjavi z 42%), nižji delež odgovorov na polisaharidno cepivo proti pnevmokoku (43% v primerjavi z 82% na vsaj 2 serotipa) in neoantigen KLH (47% v primerjavi s 93%). Bolniki so dobili cepivo 6 mesecev po rituksimabu. Če je potrebno cepljenje z mrtvimi cepivi med zdravljenjem z rituksimabom, mora biti zaključeno najmanj 4 tedne pred začetkom naslednjega cikla rituksiimaba.

Pri ponovnem enoletnem zdravljenju z rituksimabom pri revmatoidnem artritisu so bili deleži bolnikov s pozitivnim titrom protiteles proti S. pneumoniae, influenci, mumpsu, rdečkah, noricah in tetanusnem toksoidu na splošno podobni kot izhodiščni.

Sočasna/zaporedna uporaba drugih DMARD pri revmatoidnem artritisu

Sočasna uporaba rituksiimaba in zdravil za zdravljenje revmatičnih bolezni, razen omenjenih v indikaciji

in odmerjanju za revmatoidni artritis, ni priporočljiva.

Iz kliničnih preskušanj ni zadostnih podatkov za popolno oceno varnosti uporabe drugih DMARD (vključno z zaviralci TNF in drugimi biološkimi zdravili), ki sledijo zdravljenju z rituksimabom (glejte poglavje 4.5). Podatki, ki so na voljo, nakazujejo, da je pojavnost klinično pomembnih okužb nespremenjena, ko ta zdravila uporabimo pri bolnikih, ki so jih prej zdravili z rituksimabom, vendar jih moramo skrbno opazovati glede znakov okužbe, če po zdravljenju z rituksimabom prejmejo biološka zdravila in/ali DMARD.

Maligne bolezni

Imunomodulirajoča zdravila lahko povečajo tveganje za razvoj malignih bolezni. Vendar razpoložljivi podatki za rituksimab, uporabljen pri avtoimunskih indikacijah, ne kažejo na povečano tveganje za razvoj malignih bolezni, ki bi presegalo tveganje za razvoj malignih bolezni, ki je povezano z obstoječo avtoimunsko boleznijo.

Pomožne snovi

Polisorbati

To zdravilo vsebuje 7 mg polisorbata 80 (E433) v 10 ml viali in 35 mg polisorbata 80 (E433) v 50 ml viali, kar je enako 0,7 mg/ml (za 10 ml vialo) ali 3,5 mg/ml (za 50 ml vialo). Polisorbati lahko povzroči alergijske reakcije.

Natrij

To vsebuje 2,3 mmol (ali 52,6 mg) natrija na 10-mL vialo in 11,5 mmol (ali 263,2 mg) natrija na 50-mL vialo, kar je enako 2,6 % (za 10-mL vialo) in 13,2 % (za 50-mL vialo) največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Trenutno je le malo podatkov o mogočih medsebojnih učinkih zdravil pri uporabi rituksiimaba.

Pri bolnikih s KLL sočasna uporaba rituksimaba ni vplivala na farmakokinetiko fludarabina ali ciklofosfamida. Tudi fludarabin in ciklofosfamid nista imela opaznega učinka na farmakokinetiko rituksimaba.

Sočasna uporaba metotreksata pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni vplivala na farmakokinetiko

rituksimaba.

Bolniki s prisotnimi humanimi protimišjimi protitelesi (HAMA) ali proti zdravilu (ADA) imajo lahko alergijske ali preobčutljivostne reakcije, če jih zdravimo z drugimi diagnostičnimi ali terapevtskimi monoklonskimi protitelesi.

Pri bolnikih z revmatodnim artritisom jih je 283 po zdravljenju z rituksimabom prejelo nadaljnje zdravljenje z biološkim DMARD. Delež klinično pomembnih okužb pri teh bolnikih je bil 6,01 na 100 bolnik-let, ko so se zdravili z rituksimabom, v primerjavi s 4,97 na 100 bolnik-let po tem, ko so prejeli nadaljnje zdravljenje z biološkim DMARD.

Kontracepcija za moške in ženske

Rituksimab se v telesu bolnikov z zmanjšanim številom celic B zadržuje dolgo. Zato morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z rituksimabom in še 12 mesecev po njem uporabljati učinkovita kontracepcijska sredstva.

Nosečnost

Imunoglobulini IgG lahko prehajajo skozi placentno pregrado.

V kliničnih preskušanjih niso proučevali števila celic B pri novorojenčkih mater, zdravljenih z rituksimabom. Za nosečnice ni zadostnih in dobro nadzorovanih podatkov iz študij. Pri nekaterih dojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale rituksimab, pa so poročali o prehodnem zmanjšanju števila celic B in limfocitopeniji. Podobne učinke so opažali v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3). Zato nosečnice ne smejo prejemati rituksiimaba, razen če je pričakovana korist večja od možnega tveganja.

Dojenje

Omejeni podatki o izločanju rituksimaba v materino mleko kažejo na zelo nizke koncentracijerituksimaba v materinem mleku (relativni odmerek pri dojenčkih manjši od 0,4 %). Opisanih je nekaj primerov spremljanja dojenčkov, ki so imeli normalno rast in razvoj do 2let. Ker so ti podatki omejeni in dolgoročni izidi dojenih otrok niso znani, dojenje med zdravljenjem z rituksimabom in optimalno še 6 mesecev po njem ni priporočljivo.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov rituksimaba na reproduktivne organe.

Študij o vplivu zdravila Rituksimab na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli, čeprav opisano farmakološko delovanje in doslej poročani neželeni učinki kažejo, da zdravilo Rituksimab nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Izkušnje pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji pri odraslih

Povzetek varnostntnih značilnosti

Celotni varnostni profil rituksimaba pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji (KLL) temelji na podatkih bolnikov iz kliničnih preskušanj in iz nadzora med obdobjem trženja. Ti bolniki so prejemali rituksimab kot samostojno zdravljenje (kot indukcijsko zdravljenje ali vzdrževalno zdravljenje po indukcijskem zdravljenju) ali v kombinaciji s kemoterapijo.

Najpogosteje opaženi neželeni učinek pri prejemnikih rituksimaba so bile z infuzijo povezane reakcije, ki so se pri večini bolnikov pojavile med prvo infuzijo. Incidenca simptomov, povezanih z infuzijo, se z nadaljnjimi infuzijami bistveno zmanjšuje in je po osmih odmerkih rituksimaba manjša kot 1%.

Okužbe (predvsem bakterijske in virusne) so v kliničnih preskušanjih opazili pri 30–55 % bolnikov z ne- Hodgkinovim limfomom in pri 30–50% bolnikov s KLL.

Najpogosteje zabeleženi ali opaženi resni neželeni učinki so bili:

• z infuzijo povezane reakcije (vključno s sindromom sproščanja citokinov, sindromom razpada

  tumorja), glejte poglavje 4.4;

• okužbe, glejte poglavje 4.4;

• kardiovaskularni dogodki, glejte poglavje 4.4.

Med drugimi resnimi neželenimi učinki so poročali tudi o reaktivaciji virusa hepatitisa B in o PML (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov

Pogostnost neželenih učinkov, zabeleženih med samostojnim zdravljenjem z rituksimabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, je povzeta v preglednici 3. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki, ki so jih opazili samo v obdobju po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni

mogoče oceniti, so navedeni pod neznano pogostnostjo; glejte opombe.

Preglednica 3. Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi preskušanji ali med nadzorom v obdobju trženja pri bolnikih z NHL in KLL, ki so se zdravili z rituksimabom kot samostojnim/vzdrževalnim zdravljenjem ali v kombinaciji s kemoterapijo

Pri vsakem izrazu so pri določitvi pogostnosti upoštevali neželene učinke vseh stopenj (od blage do hude), razen za izraze, označene s "+", kjer so pri določitvi pogostnosti upoštevali le hude neželene učinke (≥ 3. stopnja po lestvici skupnih meril toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI common toxicity criteria)). Navedena je samo največja pogostnost, ugotovljena v preskušanjih.

1 Vključuje reaktivacijo in primarne okužbe; pogostnost temelji na režimu R-FC pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila, ali pri neodzivnih bolnikih.

2 Glejte tudi poglavje okužbe spodaj.

3 Opaženo med spremljanjem po prihodu zdravila na trg.

4 Glejte tudi poglavje hematološki neželeni učinki spodaj.

5 Glejte tudi poglavje reakcije, povezane z infuzijo, spodaj. Redko so poročali o smrtnih primerih.

6 Znaki in simptomi kranialne nevropatije. Pojavili so se različno, tudi do nekaj mesecev po končanem zdravljenju

z rituksimabom.

7 Opaženi v glavnem pri bolnikih z obstoječimi boleznimi srca in/ali kardiotoksično kemoterapijo ter pretežno v

zvezi z reakcijami, povezanimi z infuzijo.

8 Vključujejo smrtne primere.

Naslednji izrazi so bili med kliničnimi preskušanji zabeleženi kot neželeni učinki, a so imeli v skupinah, ki so prejemale rituksimab, podobno ali nižjo incidenco kot v kontrolnih skupinah: hematotoksičnost, nevtropenična okužba, okužba sečil, senzorična motnja, pireksija.

O znakih in simptomih, ki bi lahko nakazovali reakcije, povezane z infuzijo, so poročali pri več kot 50% bolnikov v kliničnih preskušanjih; večinoma so jih opazili med prvo infuzijo, po navadi v prvih dveh urah. Ti simptomi so bili navadno zvišana telesna temperatura, mrzlica in drgetanje. Med drugimi simptomi so bili pordevanje, angioedem, bronhospazem, bruhanje, navzea, urtikarija/izpuščaj, utrujenost, glavobol, draženje žrela, rinitis, srbenje, bolečina, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija in značilnosti sindroma razpada tumorja. Hude reakcije, povezane z infuzijo (npr. bronhospazem, hipotenzija), so se pojavile pri do 12% bolnikov. V nekaterih primerih so poročali tudi o miokardnem infarktu, atrijski fibrilaciji, pljučnem edemu in akutni reverzibilni trombocitopeniji.

Poslabšanje obstoječih bolezenskih stanj srca, kot je angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje, ali hude srčne bolezni (srčno popuščanje, miokardni infarkt, atrijska fibrilacija), pljučni edem, odpoved več organov, sindrom razpada tumorja, sindrom sproščanja citokinov, ledvična odpoved in odpoved dihal, so se pri bolnikih pojavili z nižjo ali neznano pogostnostjo. Incidenca simptomov in znakov, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi infuzijami precej zmanjšala in je bila do osmega cikla zdravljenja z rituksimabom < 1%.

Opis izbranih neželenih učinkov

Okužbe

Rituksimab je pri 70 do 80 % bolnikov povzročil zmanjšanje števila celic B, z zmanjšanjem

koncentracije imunoglobulinov v serumu pa je bilo povezano le malo primerov.

V randomiziranih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab, opažali večjo incidenco lokaliziranih okužb s kandido in herpesom zostrom. Pri 4% bolnikov, ki so prejemali rituksimab kot samostojno zdravljenje, so opazili hude okužbe. V primerjavi z opazovano skupino so med največ dveletnim vzdrževalnim zdravljenjem z rituksimabom opazili večjo pogostnost okužb na splošno, vključno z okužbami 3. ali 4. stopnje. Pri okužbah, o katerih so poročali med dveletnim zdravljenjem, kumulativne toksičnosti ni bilo. Poleg tega so med zdravljenjem z rituksimabom opisane druge resne virusne okužbe, bodisi novonastale, ponovitve ali poslabšanja; nekatere so bile smrtne. Večina bolnikov je prejemala rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic. Primeri teh resnih virusnih okužb so okužbe, ki jih povzročajo herpesvirusi (citomegalovirus, virus varicela zoster in virus herpes simpleks), virus JC (progresivna multifokalna levkoencefalopatija), enterovirus (meningoencefalitis) in virus hepatitisa C(glejte poglavje 4.4). O smrtnih primerih PML, do katerih je prišlo po napredovanju bolezni in ponovnem zdravljenju, so poročali tudi v kliničnih preskušanjih. Poročali so o reaktivaciji virusa hepatitisa B, večinoma pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo. Pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, je bila incidenca okužbe s hepatitisom B stopnje 3 ali 4 (reaktivacija in primarna okužba) 2% pri R-FC v primerjavi z 0% pri FC (fludarabin in ciklofosfamid). Pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom, ki so se zdravili z rituksimabom, so opazili napredovanje Kaposijevega sarkoma. Ti primeri so se pojavili pri neodobrenih indikacijah, večina bolnikov je bila HIV-pozitivna.

Hematološki neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih z rituksimabom kot samostojnim m, ki so ga bolniki prejemali 4 tedne, so se pri manjšem številu bolnikov pojavile hematološke nepravilnosti, ki pa so bile običajno blage in reverzibilne. Huda nevtropenija (3. ali 4. stopnje) se je pojavila pri 4,2% bolnikov, anemija pri 1,1% in trombocitopenija pri 1,7% bolnikov. Incidenci levkopenije in nevtropenije 3. ali 4. stopnje sta bili v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom do 2 leti, višja (levkopenija: 5%, nevtropenija: 10%) kot v opazovani skupini (levkopenija: 2%, nevtropenija: 4%). Incidenca trombocitopenije je bila nizka (< 1% 3. ali 4. stopnje) in se med zdravljenima skupinama ni razlikovala.

Med zdravljenjem v študijah rituksimaba v kombinaciji s kemoterapijo sta bili 3. ali 4. stopnja levkopenije (R-CHOP 88% v primerjavi s CHOP 79%, R-FC 23% v primerjavi s FC 12%), nevtropenije

(R-CVP 24% v primerjavi s CVP 14%, R-CHOP 97% v primerjavi s CHOP 88%, R-FC: 30% v primerjavi s FC 19% pri predhodno nezdravljeni KLL), pancitopenije (R-FC: 3% v primerjavi s FC 1% pri predhodno nezdravljeni KLL) po navadi pogostejši kot s kemoterapijo samo. Toda višje incidence nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo, ni spremljala višja incidenca infekcijskih in parazitskih bolezni kot pri bolnikih, zdravljenih samo s kemoterapijo. V študijah pri bolnikih s KLL, ki še niso bili zdravljeni in pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so ocenili, da je bila pri do 25% bolnikov zdravljenih z R-FC nevtropenija podaljšana (opredeljena kot število nevtrofilcev, ki med dnevoma 24 in 42 po zadnjem prejetem odmerku ostane pod 1x10⁹/l) ali pa se je po zdravljenju z rituksimabom in FC pojavila kasneje (opredeljena kot število nevtrofilcev pod 1x10⁹/l po 42. dnevu od zadnjega prejetega odmerka pri bolnikih, ki niso imeli podaljšane nevtropenije ali pa so si opomogli pred dnevom 42). Incidenca anemije se ni razlikovala. Poročali so o posameznih primerih pozne nevtropenije, ki se je pojavila več kot 4 tedne po zadnji infuziji rituksimaba. V študiji pri bolnikih s KLL v prvi liniji zdravljenja so imeli bolniki s stopnjo C po Binetu več neželenih dogodkov v skupini R-FC v primerjavi s skupino FC (R-FC 83% proti FC 71%). V študiji pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so o trombocitopeniji stopnje 3 ali 4 poročali pri 11% bolnikov v skupini R-FC v primerjavi z 9% v skupini FC.

Pri bolnikih z Waldenstromovo makroglobulinemijo so v študijah z rituksimabom po začetku zdravljenja opazili prehodna zvišanja koncentracij IgM v serumu, kar pa je lahko povezano s hiperviskoznostjo in sorodnimi simptomi. Prehodna zvišanja IgM so se običajno vrnila vsaj na raven pred zdravljenjem v 4 mesecih.

Kardiovaskularni neželeni učinki

O kardiovaskularnih neželenih učinkih so med kliničnimi preskušanji rituksimaba kot samostojnega zdravila poročali pri 18,8% bolnikov. Najpogosteje so poročali o hipotenziji in hipertenziji. Med infuzijo sta se pojavili tudi aritmija 3. ali 4. stopnje (vključno z ventrikularno in supraventrikularno tahikardijo) in angina pektoris. Med vzdrževalnim zdravljenjem je bila incidenca srčnih bolezni 3. ali 4. stopnje med bolniki, zdravljenimi z rituksimabom, in opazovano skupino primerljiva. O resnih neželenih dogodkih, povezanih s srcem (vključno z atrijsko fibrilacijo, miokardnim infarktom, popuščanjem levega prekata, ishemijo miokarda), so poročali pri 3% bolnikov, ki so prejemali rituksimab in pri manj kot 1% bolnikov v opazovani skupini. V študijah z rituksimabom v kombinaciji s kemoterapijo je bila incidenca motenj srčnega ritma 3. ali 4. stopnje, predvsem supraventrikularnih aritmij, kot sta tahikardija in atrijska fibrilacija/undulacija, višja v skupini R-CHOP (14 bolnikov, 6,9%) kot pa v skupini CHOP (3 bolniki, 1,5%). Vse motnje srčnega ritma so se pojavile v povezavi z infuzijo rituksimaba ali pa so bile povezane s predispozicijskimi stanji, kot so zvišana telesna temperatura, okužba, akutni miokardni infarkt ali predhodna respiratorna ali kardiovaskularna bolezen. Incidenca preostalih srčnih dogodkov 3. in 4. stopnje (vključno s srčnim popuščanjem, miokardno boleznijo in manifestacijami koronarne bolezni) se med skupinama R-CHOP in CHOP ni razlikovala. Pri KLL je bila celokupna incidenca srčnih bolezni stopnje 3 ali 4 nizka, tako v študiji v prvi liniji zdravljenja (4% R-FC, 3% FC) kot tudi v študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (4% R-FC, 4% FC).

Dihala

Poročali so o primerih intersticijske bolezni pljuč, nekateri so bili smrtni.

Nevrološke bolezni

Med obdobjem zdravljenja (faza indukcijskega zdravljenja, ki je obsegalo R-CHOP vsaj osem ciklov) so se pri štirih bolnikih (2%), zdravljenih z R-CHOP, ki so vsi imeli kardiovaskularne dejavnike tveganja, med prvim ciklom zdravljenja pojavili trombembolični cerebrovaskularni dogodki.

Incidenca drugih trombemboličnih dogodkov se med terapevtskima skupinama ni razlikovala. Nasprotno pa so se cerebrovaskularni dogodki pojavili pri treh bolnikih (1,5%) v skupini CHOP, vsi med obdobjem spremljanja. Pri KLL je bila celokupna incidenca bolezni živčevja stopnje 3 ali 4 nizka, tako v študiji v prvi liniji zdravljenja (4% R-FC, 4% FC) kot tudi v študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (3% R-FC, 3% FC).

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES posterior reversible encephalopathy syndrome)/oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Med znaki in simptomi so bili motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti s spremljajočo hipertenzijo ali brez nje. Diagnozo PRES/RPLS je treba potrditi s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Bolezni prebavil

Perforacijo prebavil, ki je v nekaterih primerih povzročila smrt, so opazili pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma. V večini teh primerov so rituksimab uporabili skupaj s kemoterapijo.

Koncentracija IgG

V kliničnem preskušanju za oceno vzdrževalnega zdravljenja z rituksimabom pri ponovitvi folikularnih limfomov ali neodzivni bolezni je bila mediana koncentracije IgG po indukcijskem zdravljenju pod spodnjo mejo normalne vrednosti (SMN) (< 7 g/l) tako v opazovani skupini kot v skupini z rituksimabom. V opazovani skupini se je mediana koncentracije IgG postopno povečevala nad spodnjo mejo normalne vrednosti, v skupini, ki je prejemala rituksimab pa je ostala nespremenjena. Delež bolnikov s koncentracijo IgG pod spodnjo mejo normalne vrednosti je bil med 2-letnim zdravljenjem približno 60% v skupini, ki je prejemala rituksimab, v opazovani skupini pa se je zmanjšal (36% po dveh letih).

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, so zabeležili majhno število spontanih in literaturnih poročil o hipogamaglobulinemiji. Ta je bila v nekaj primerih huda in je zahtevala dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega zmanjšanja števila celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko sta bila opisana toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) ali Stevens-Johnsonov sindrom, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Podskupine bolnikov – samostojno zdravljenje z rituksimabom

Starejši bolniki (65 let in več)

Incidenca neželenih učinkov vseh stopenj ter učinkov 3. ali 4. stopnje je bila pri starejših bolnikih

podobna kot pri mlajših (< 65 let).

Obsežna bolezen

Bolniki z obsežno boleznijo so imeli višjo incidenco neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje kot bolniki brez obsežne bolezni (25,6% v primerjavi s 15,4%). Incidenca neželenih učinkov katere koli stopnje je bila v obeh skupinah podobna.

Ponovno zdravljenje

Odstotek bolnikov, pri katerih so se po ponovnem zdravljenju z rituksimabom pojavili neželeni učinki, je bil podoben kakor po prvem zdravljenju (za neželene učinke katere koli stopnje in 3. ali 4. stopnje).

Podskupine bolnikov – kombinirano zdravljenje z rituksimabom

Starejši bolniki (65 let in več)

Incidenca neželenih dogodkov krvi in limfatičnega sistema 3. ali 4. stopnje je bila pri bolnikih s KLL, ki predhodno še niso bili zdravljeni ali pri katerih se je bolezen ponovila oziroma se na predhodno zdravljenje niso odzvali, višja pri starejših bolnikih v primerjavi z mlajšimi bolniki (pod 65 let).

Izkušnje pri DLBCL/BL/BAL/BLL pri pediatričnih bolnikih

Povzetek varnostnih značilnosti

Multicentrična, odprta randomizirana študija kemoterapije Lymphome Malin B (LMB) z rituksimabom ali brez njega je bila izvedena pri pediatričnih bolnikih (starih od 6 mesecev do manj kot 18 let) s predhodno nezdravljenim napredovalim stadijem CD20-pozitivnega DLBCL/BL/BAL/BLL.

Rituksimab je dobilo skupno 309 pediatričnih bolnikov, ki so bili vključeni v populacijo za analizo varnosti. Pediatrični bolniki, randomizirani v skupino s kemoterapijo LMB in rituksimabom, ali vključeni v del študije z eno samo skupino, so dobili rituksimab v odmerku 375 mg/m² telesne površine in so skupno prejeli šest intravenskih infuzij rituksiimaba (dve v vsakem od obeh indukcijskih ciklov in eno v vsakem od obeh konsolidacijskih ciklov sheme LMB).

Varnostne značilnosti rituksiimaba pri pediatričnih bolnikih (starih od 6 mesecev do manj kot 18 let) s predhodno nezdravljenim napredovalim stadijem CD20-pozitivnega DLBCL/BL/BAL/BLL so se po vrsti, naravi in izrazitosti ujemale z varnostnimi značilnostmi pri odraslih bolnikih z NHL in KLL. Dodajanje rituksiimaba kemoterapiji je povzročilo večje tveganje za nekatere dogodke, vključno z okužbami (vključno s sepso) v primerjavi s samo kemoterapijo.

Izkušnje pri revmatoidnem artritisu

Povzetek varnostnega profila

Celokupen varnostni profil rituksimaba pri revmatoidnem artritisu je osnovan na podatkih bolnikov iz

kliničnih preskušanj in spremljanja po prihodu zdravila na trg.

Varnostni profil rituksimaba pri bolnikih z zelo aktivnim revmatoidnim artritisom je povzet v spodnjem besedilu. V kliničnih preskušanjih je več kot 3100 bolnikov prejelo najmanj en cikel zdravljenja, po tem so jih spremljali od 6 mesecev do več kot 5 let; približno 2.400 bolnikov je prejelo dva ali več ciklov zdravljenja, od teh pa več kot 1000 bolnikov 5 ali več ciklov zdravljenja. Podatki o varnosti, zbrani v obdobju po prihodu zdravila na trg, odražajo pričakovani profil neželenih učinkov, kot so ga opazili v kliničnih preskušanjih z rituksimabom (glejte poglavje 4.4).

Bolniki so prejeli 2 x 1000 mg rituksimaba v razmiku 2 tednov in metotreksat (10 do 25 mg/teden). Infuzija rituksimaba je sledila intravenski infuziji 100 mg metilprednizolona; bolniki so 15 dni tudi peroralno jemali prednizon.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni v preglednici 4. Njihova pogostnost je opredeljena kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (> 1/1000 do ≤ 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (≤ 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki, ki so jih opazili samo po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni mogoče

oceniti, so navedeni pod neznano pogostnostjo; glejte opombe.

Najpogostejši neželeni učinki, za katere so menili, da so nastali zaradi prejetja rituksimaba, so bile reakcije, povezane z infuzijo. Celokupna incidenca z infuzijo povezanih reakcij je v kliničnih preskušanjih znašala 23 % pri prvi infuziji in se je pri nadaljnjih infuzijah zmanjšala. Resne z infuzijo povezane reakcije so bile občasne (0,5 % bolnikov) in so se večinoma pojavile med prvim ciklom zdravljenja. Poleg neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih uporabe rituksimaba pri revmatoidnem artritisu, so po prihodu zdravila na trg poročali tudi o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML) (glejte poglavje 4.4) ter reakciji, podobni serumski bolezni.

Preglednica 4. Povzetek neželenih učinkov, o katerih so poročali med kliničnimi študijami ali po

prihodu zdravila na trg pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali

rituksimab.

1 Glejte tudi poglavje Okužbe spodaj.

2 Opaženo med spremljanjem po prihodu zdravila na trg.

3 Pogostnost pridobljena iz laboratorijskih vrednosti zbranih v okviru rutinskega

laboratorijskega spremljanja v kliničnihpreskušanjih.

4 Pogostnost pridobljena iz podatkov pridobljenih po prihodu zdravila na trg.

5 Reakcije, ki so se pojavile med infuzijo ali v prvih 24 urah po njej. Glejte tudi spodnji odstavek o reakcijah, povezanih z infuzijo. Reakcije, povezane z infuzijo, se lahko pojavijo kot rezultat preobčutljivosti in/ali mehanizma delovanja.

6 Vključujejo opažanja zbrana v okviru rutinskega laboratorijskega spremljanja.

7 Vključujejo smrtne primere.

Večkratno zdravljenje

Pri večkratnem zdravljenju je profil neželenih učinkov podoben tistemu, ki so ga opazili ob prvem zdravljenju. Delež vseh neželenih učinkov, ki so se pojavili po prvi izpostavitvi rituksimabu, je bil najvišji v prvih 6 mesecih in se je potem zmanjševal. To gre v glavnem pripisati reakcijam, povezanim z infuzijo (ki se najpogosteje pojavljajo v prvem ciklu zdravljenja), poslabšanju revmatoidnega artritisa in okužbam; vse našteto se je pogosteje pojavljalo v prvih 6 mesecih zdravljenja.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reakcije, povezane z infuzijo

Najpogostejši neželeni učinki po prejemu rituksimaba v kliničnih preskušanjih so bile reakcije, povezane z infuzijo (glejte preglednico 4). Med 3189 bolniki, ki so prejeli rituksimab, se je vsaj ena z infuzijo povezana reakcija pojavila pri 1135 bolnikih (36 %), od tega pa se je pri 733 od 3189 bolnikov (23 %) reakcija pojavila po prejemu prve infuzije rituksimaba. Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, je bila pri

nadaljnjih infuzijah manjša. V kliničnih preskušanjih se je resna z infuzijo povezana reakcija pojavila pri manj kot 1 % bolnikov (17/3189). Reakcij stopnje 4 po lestvici skupnih kriterijev toksičnosti (CTC - Common Toxicity Criteria) in smrti zaradi reakcij v kliničnih preskušanjih ni bilo. Delež reakcij stopnje 3 po CTC ter reakcij, ki so vodile do prekinitve zdravljenja, se je zmanjševal z nadaljnjimi cikli; te reakcije so bile od 3. cikla naprej redke. Premedikacija z intravenskimi glukokortikoidi je pomembno znižala incidenco in resnost z infuzijo povezanih reakcij (glejte poglavji 4.2 in 4.4). V obdobju trženja so poročali o resnih, z infuzijo povezanih reakcijah, ki so se končale s smrtjo.

V študiji, osnovani za proučitev varnosti 120-minutne infuzije rituksimaba pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, so bolniki z zmerno do hudo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki niso imeli resne reakcije, povezane z infuzijo, med ali v 24 urah po prvem infundiranju, lahko prejeli 2-urno intravensko infuzijo rituksimaba. Bolniki, ki so imeli v anamnezi resno reakcijo, povezano z infuzijo, na biološko za zdravljenje revmatoidnega artritisa, v študijo niso bili vključeni.

Incidenca, vrsta in resnost neželenih reakcij, povezanih z infuzijo, je bila podobna, kot opažena v preteklosti. Resnih neželenih reakcij, povezanih z infuzijo, niso opazili.

Okužbe

Pri bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, je bil celokupni delež okužb, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, približno približno 94 na 100 bolnik-let. Večinoma je šlo za blage do zmerne okužbe zgornjih dihal in sečil. Incidenca okužb, ki so bile resne ali so zahtevale uporabo intravenskega antibiotika, je bila približno 4 na 100 bolnik-let. Delež resnih okužb se z nadaljnjimi cikli zdravljenja z rituksimabom ni pomembno povečeval.

V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih z

rituksimabom, poročali o resnih virusnih okužbah.

Pri uporabi rituksimaba za zdravljenje avtoimunskih bolezni so poročali o smrtnih primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije, in sicer pri revmatoidnem artritisu in avtoimunskih boleznih, za katere ni odobreno, sistemskem eritematoznem lupusu (SLE) in vaskulitisu.

Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejemali rituksimab v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo, so poročali o primerih reaktivacije virusa hepatitisa B (glejte ne-Hodgkinov limfom). O reaktivaciji okužbe z virusom hepatitisa B so zelo redko poročali tudi pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali rituksimab (glejte poglavje 4.4).

Kardiovaskularni neželeni učinki

Delež resnih neželenih učinkov, povezanih s srcem, je bil 1,3 na 100 bolnik-let pri bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, v primerjavi z 1,3 na 100 bolnik-let pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Delež bolnikov, pri katerih so se pojavili neželeni učinki, povezani s srcem (vsi ali resni), se z nadaljnjimi cikli zdravljenja ni povečeval.

Nevrološki dogodki

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Znaki in simptomi so vključuvali motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti, s pridruženo hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES/RPLS mora biti potrjena s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Nevtropenija

Pri zdravljenju z rituksimabom so opazili dogodke nevtropenije, ki so bili večinoma prehodni in po resnosti blagi ali zmerni. Nevtropenija se lahko pojavi več mesecev po dajanju rituksimaba (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom, je pri 0,94 % (13/1382) bolnikov, zdravljenih z rituksimabom in pri 0,27 % (2/731) bolnikov, ki so prejemali placebo, prišlo do razvoja hude nevtropenije.

O dogodkih nevtropenije, vključno s hudo obliko pozne in dolgotrajne nevtropenije, so po prihodu zdravila na trg poročali redko, nekateri dogodki pa so bili povezani z usodnimi okužbami.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so poročali o toksični epidermalni nekrolizi (Lyellovemu sindromu) in Stevens-Johnsonovem sindromu, od katerih so se nekateri primeri končali s smrtjo.

Laboratorijske nepravilnosti

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili z rituksimabom, so opazili hipogamaglobulinemijo (IgG ali IgM pod spodnjo mejo normale). Potem, ko je prišlo do znižanja IgG in IgM, se delež vseh okužb ali resnih okužb ni povišal (glejte poglavje 4.4).

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, so zabeležili majhno število spontanih in literaturnih poročil o hipogamaglobulinemiji. Ta je bila v nekaj primerih huda in je zahtevala dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega zmanjšanja števila celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.

Izkušnje pri granulomatozi s poliangiitisom (GPA) in mikroskopskem poliangiitisu (MPA)

Celoten varnosti profil zdravila rituksimab pri odraslih in pediatričnih bolnikih z GPA/MPA temelji na podatkih bolnikov iz 3 kliničnih preskušanj in iz spremljanja po prihodu zdravila na trg.

Indukcija remisije pri odraslih (študija GPA/MPA 1)

V študiji GPA/MPA 1 so 99 odraslih bolnikov za indukcijo remisije GPA in MPA zdravili z rituksimabom (375 mg/m² enkrat na teden 4 tedne) in z glukokortikoidi (glejte poglavje 5.1).

Neželeni učinki iz študije GPA/MPA 1, navedeni v preglednici 5 s kategorijo pogostnosti "pogosti" ali "zelo pogosti", so se v skupini, ki je prejemala rituksimab, pojavili z incidenco ≥ 5% in pogosteje kot v primerjalni skupini.

Neželeni učinki, ki so jih opazili samo po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni mogoče

oceniti, so navedeni pod neznano pogostnostjo; glejte opombe.

Preglednica 5. Neželeni učinki, ki so se v 6 mesecih pojavili pri ≥ 5% odraslih bolnikov, ki so prejeli rituksimab v študiji GPA/MPA 1 (rituksimab n = 99), pogosteje kot v primerjalni skupini, ali med spremljanjem po prihodu zdravila na trg

1 Opaženo med spremljanjem po prihodu zdravila na trg.

2 Glejte tudi spodnje poglavje Okužbe.

Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih (študija GPA/MPA 2)

V študiji GPA/MPA 2 so skupno 57 odraslih bolnikov s hudo, aktivno GPA in MPA zdravili z rituksimabom za vzdrževanje remisije (glejte poglavje 5.1).

Preglednica 6. Neželeni učinki, ki so se pojavili pri ≥ 5 % odraslih bolnikov, ki so prejeli Ritusimab v študiji GPA/MPA 2(rituksimab n = 57), pogosteje kot v primerjalni skupini, ali med spremljanjem po prihodu zdravila na trg

Na splošno so se varnostne značilnosti ujemale z dobro znanimi varnostnimi značilnostmi rituksiimaba pri odobrenih avtoimunskih indikacijah, vključno z GPA in MPA. V celoti so 4% bolnikov v skupini z rituksimabom imeli takšne neželene učinke, ki so povzročili prenehanje uporabe zdravila. Večina neželenih učinkov v skupini z rituksimabom je bila blagih ali zmernih. Noben bolnik v skupini z rituksimabom ni imel neželenih učinkov s smrtnim izidom.

Najpogosteje zabeleženi dogodki, ocenjeni kot neželeni učinki zdravila, so bile z infundiranjem

povezane reakcije in okužbe.

Dolgoročno spremljanje (študija GPA/MPA 3)

V dolgoročni opazovalni študiji varnosti je 97 bolnikov z GPA in MPA prejemalo zdravljenje z rituksimab (v povprečju 8 infuzij [razpon od 1 do 28]) do 4 leta, v skladu s standardno prakso in presojo njihovega zdravnika. Na splošno so se varnostne značilnosti ujemale z dobro znanimi varnostnimi značilnostmi rituksimab pri RA in GPA in MPA; poročali niso o nobenih novih neželenih učinkih zdravila.

Pediatrična populacija

Pri 25 pediatričnih bolnikih s hudo, aktivno GPA ali MPA so izvedli odprto študijo z eno skupino. Celotno obdobje študije je obsegalo 6-mesečno fazo indukcije remisije z vsaj 18-mesečnim spremljanjem, do skupno največ 4,5 let. V fazi spremljanja je bil rituksimab uporabljen po raziskovalčevi presoji (17 od 25 bolnikov je prejelo dodatno zdravljenje z rituksimabom). Dovoljeno je bilo sočasno zdravljenje z drugimi imunosupresivnimi zdravili (glejte poglavje 5.1).

Neželene dogodke s pojavnostjo ≥ 10 % so opredelili kot neželene učinke. Ti so vključevali: okužbe

(17 bolnikov [68 %] v fazi indukcije remisije, 23 bolnikov [92 %] v celotnem obdobju študije), z infuzijo povezane reakcije (15 bolnikov [60 %] v fazi indukcije remisije, 17 bolnikov [68 %]) v celotnem obdobju študije) in navzeo (4 bolniki [16 %] v fazi indukcije remisije, 5 bolnikov [20 %] v celotnem obdobju študije).

Med celotnim obdobjem študije so se varnostne značilnosti rituksiimaba skladale s tistimi, o katerih so poročali med fazo indukcije remisije.

Varnostne značilnosti rituksiimaba pri pediatričnih bolnikih z GPA in MPA so se po vrsti, naravi in izrazitosti skladale z varnostnimi značilnostmi pri odraslih bolnikih pri odobrenih avtoimunskih indikacijah, vključno z GPA in MPA pri odraslih.

Opis izbranih neželenih učinkov

Z infuzijo povezane z infuzijo

V študiji GPA/MPA 1 (študija indukcije remisije pri odraslih) so bile z infuzijo povezane reakcije (IRR – infusion-related reactions) opredeljene kot neželeni učinki, ki so se pojavili v 24 urah po infuziji in so jih raziskovalci v varnostni populaciji ocenili kot povezane z infuzijo. Od 99 bolnikov, zdravljenih z rituksimab, se je pri 12 (12%) pojavila vsaj ena IRR. Vse reakcije, povezane z infuzijo, so bile 1. ali 2. stopnje po CTC. Med najpogostejšimi reakcijami, povezane z infuzijo so bili sindrom sproščanja citokinov, zardevanje, draženje žrela in tremor. Rituksimab so dajali v kombinaciji z intravenskimi glukokortikoidi, ki lahko zmanjšajo incidenco in izrazitost teh učinkov.

V študiji GPA/MPA 2 (študija vzdrževalnega zdravljenja pri odraslih) se je vsaj ena z infuzijo povezana reakcija pojavila pri 7 od 57 (12%) bolnikov v skupini z rituksimab. Pojavnost simptomov IRR je bila največja med prvo infuzijo ali po njej (9%) in se je ob nadaljnjih infuzijah zmanjšala (< 4%). Vsi simptomi IRR so bili blagi ali zmerni in večina jih je bila zabeležena pri organskih sistemih "Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora" in "Bolezni kože in podkožja".

V kliničnem preskušanju pri pediatričnih bolnikih z GPA ali MPA so o reakcijah, povezanih z infuzijo, pretežno poročali med prvim infundiranjem (8 bolnikov [32 %]), pozneje pa so se s številom infuzij rituksiimaba sčasoma zmanjševale (20 % med drugim infundiranjem, 12 % med tretjim in 8 % med četrtim infundiranjem). Najpogostejši simptomi z infuzijo povezanih reakcij, o katerih so poročali v fazi indukcije remisije, so bili: glavobol, izpuščaj, rinoreja in zvišana telesna temperatura (8 % za vsakega od teh simptomov). Opaženi simptomi z infuzijo povezanih reakcij so bili podobni tistim, ki so znani pri odraslih bolnikih z GPA ali MPA, zdravljenih z rituksimabom. Večina z infuzijo povezanih reakcij je bila 1. ali 2. stopnje, zabeleženi sta bili dve reakciji 3. stopnje, ki pa nista bili resni; reakcij 4. ali

Iz kliničnih preskušanj pri človeku je le malo izkušenj z odmerki, večjimi od odobrenega odmerka intravenske oblike rituksimaba. Največji do zdaj preizkušen intravenski odmerek rituksimaba pri človeku je 5000 mg (2250 mg/m²), preizkušen v študiji povečevanja odmerka pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo. Pri tem niso zaznali nobenih novih varnostnih signalov.

Pri bolnikih, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja, je treba infundiranje nemudoma prekiniti; bolnike pa skrbno nadzorovati.

Po prihodu zdravila na trg je bilo opisanih pet primerov prevelikega odmerjanja rituksimaba. V treh primerih niso poročali o nobenem neželenem dogodku. Dva opisana neželena dogodka sta bila gripi podobni simptomi (pri odmerku 1,8 g rituksimaba) in odpoved dihal s smrtnim izidom (pri odmerku 2 g rituksimaba).