Zonisamid Sandoz 50 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- △
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zonisamid 50 mg
Zdravilo Zonisamid Sandoz je indicirano kot:
-
monoterapija za zdravljenje parcialnih epileptičnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih z na novo diagnosticirano epilepsijo (glejte poglavje 5.1);
-
dodatna terapija pri zdravljenju parcialnih epileptičnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 6 let in več.
Odmerjanje – odrasli
Stopnjevanje in vzdrževanje odmerka
Zdravilo Zonisamid Sandoz se lahko uporablja kot monoterapija ali se doda že obstoječi terapiji pri odraslih. Odmerek se prilagaja na osnovi kliničnih učinkov. Priporočeni stopnjevalni in vzdrževalni odmerki so navedeni v preglednici 1. Nekateri bolniki, predvsem tisti, ki ne prejemajo induktorjev CYP3A4, pa se odzivajo tudi na nižje odmerke.
Odtegnitev
Prenehanje zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz mora biti postopno (glejte poglavje 4.4). V kliničnih študijah so pri odraslih bolnikih odmerek zdravila zmanjševali po 100 mg na teden, s sočasno prilagoditvijo odmerka drugega antiepileptičnega zdravila (če je to potrebno).
Preglednica 1: Odrasli – priporočeni režim stopnjevanja odmerka in vzdrževalnega odmerka
| Režim zdravljenja | Faza titriranja | Običajni vzdrževalni odmerek | ||
| Monoterapija – Na novo diagnosticirani odrasli bolniki | 1. + 2. teden | 3. + 4. teden | 5. + 6. teden | 300 mg na dan (enkrat na dan).Če je potreben višji odmerek: povečujte ga v dvotedenskih intervalih po 100 mg do največ 500 mg. |
| 100 mg/dan(enkrat na dan) | 200 mg/dan (enkrat na dan) | 300 mg/dan (enkrat na dan) | ||
| Dodatno zdravljenje- z induktorji CYP3A4;(glejte poglavje 4.5) | 1. teden | 2. teden | 3. do 5. teden | 300 do 500 mg na dan(enkrat na dan ali dva deljena odmerka). |
| 50 mg/dan(v dveh deljenih odmerkih) | 100 mg/dan(v dveh deljenih odmerkih) | Povečevanje v tedenskih intervalih po 100 mg | ||
| - brez induktorjev CYP3A4; ali z okvaro ledvic ali jeter | 1. + 2. teden | 3. + 4. teden | 5. do 10. teden | 300 do 500 mg na dan(enkrat na dan ali dva deljena odmerka).Nekateri bolniki se lahko odzovejo že na manjše odmerke. |
| 50 mg/dan(v dveh deljenih odmerkih) | 100 mg/dan(v dveh deljenih odmerkih) | Povečanje v dvotedenskih intervalih po največ 100 mg | ||
Splošna priporočila za odmerjanje zdravila Zonisamid Sandoz pri posebnih populacijah bolnikov
Pediatrična populacija (starost 6 let in več)
Stopnjevanje in vzdrževanje odmerka
Zdravilo Zonisamid Sandoz je treba dodati k obstoječemu zdravljenju za pediatrične bolnike, stare 6 let in več. Odmerek je treba titrirati na podlagi kliničnega učinka. Priporočeni odmerki za stopnjevanje in vzdrževanje so navedeni v preglednici 2. Nekateri bolniki, zlasti tisti, ki ne jemljejo zdravil, ki so induktorji CYP3A4, se bodo morda odzvali že na manjše odmerke.
Zdravniki morajo pediatrične bolnike in njihove starše/negovalce opozoriti na okvirček z opozorili za bolnika (v navodilu za uporabo) glede preprečevanja vročinske kapi (glejte poglavje 4.4: Pediatrična populacija).
Preglednica 2: Pediatrična populacija (starost 6 let in več) – priporočeni režim stopnjevanja odmerka in vzdrževalnega odmerka
| Režim zdravljenja | Faza titriranja | Običajni vzdrževalni odmerek | ||
| Dodatno zdravljenje- z induktorji CYP3A4 (glejte poglavje 4.5) | 1. teden | 2. do 8. teden | Bolniki s telesnomaso a 20 do 55 kg | Bolniki s telesno maso > 55 kg |
| 1 mg/kg/dan(enkrat na dan) | Povečevanje v tedenskih intervalih po 1 mg/kg | 6 do 8 mg/kg/dan (enkrat na dan) | 300 – 500 mg/dan (enkrat na dan) | |
| - brez induktorjev CYP3A4 | 1. + 2. teden | ≥ 3. tedni | 6 do 8 mg/kg/dan (enkrat na dan) | 300 – 500 mg/dan (enkrat na dan) |
| 1 mg/kg/dan (enkrat na dan) | Povečanje v dvotedenskih intervalih po največ 1 mg/kg |
a. Za zagotovitev vzdrževanja terapevtskega odmerka je treba nadzirati telesno maso otroka in ob spremembah telesne mase do 55 kg prilagoditi odmerek. Režim odmerjanja je 6–8 mg/kg/dan do največjega odmerka 500 mg/dan.
Varnost in učinkovitost zdravila Zonisamid Sandoz pri otrocih, starih manj kot 6 let ali s telesno maso manj kot 20 kg, še nista bili dokazani.
Podatkov iz kličnih študij z bolniki s telesno maso manj kot 20 kg je malo.
Zato je treba otroke, stare 6 let in več, s telesno maso manj kot 20 kg, zdraviti previdno.
Z jakostmi kapsul zdravila Zonisamid Sandoz, ki so na voljo na trgu, ni vedno možno natančno doseči izračunanega odmerka. Zato se v teh primerih priporoča, da se celotni odmerek zdravila Zonisamid Sandoz zaokroži navzgor ali navzdol do najbližjega razpoložljivega odmerka, ki ga je možno doseči z jakostmi kapsul zdravila Zonisamid Sandoz, ki so na voljo na trgu (25 mg, 50 mg in 100 mg).
Odtegnitev
Ko želimo zdravljenje z zdravilom Zonisamid Sandoz prekiniti, moramo to storiti postopoma (glejte poglavje 4.4). V kliničnih študijah s pediatričnimi bolniki so odmerek v tedenskih intervalih zmanjševali za približno 2 mg/kg (tj. v skladu z načrtom v preglednici 3).
Preglednica 3: Pediatrična populacija (starost 6 let in več) – priporočeni režim zmanjševanja odmerka
| Telesna masa | Zmanjšanje v tedenskih intervalih po: |
| 20 – 28 kg | 25 do 50 mg/dan* |
| 29 – 41 kg | 50 do 75 mg/dan* |
| 42 – 55 kg | 100 mg/dan* |
| > 55 kg | 100 mg/dan* |
Opomba:
* Vsi odmerki so enkrat na dan.
Starostniki
Pri starostnikih je na začetku zdravljenja potrebna previdnost, saj so podatki o zdravljenju teh bolnikov z zonisamidom omejeni. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo Zonisamid Sandoz, mora upoštevati tudi varnostni profil zdravila (glejte poglavje 4.8).
Bolniki z ledvično okvaro
Pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro z zdravilom Zonisamid Sandoz je potrebna previdnost, saj so o zdravljenju teh bolnikov na voljo le omejeni podatki zato je pri njih potrebno počasnejše prilagajanje odmerka. Ker se zonisamid in presnovki izločajo preko ledvic, je treba pri bolnikih, pri katerih se razvije akutna ledvična odpoved ali pa se pojavi klinično pomemben trajen porast serumskega kreatinina, zdravljenje z zonisamidom takoj prekiniti.
Pri bolnikih z ledvično okvaro ledvični očistek enkratnega odmerka zonisamida pozitivno korelira z
očistkom kreatinina. Plazemska AUC zonisamida se pri bolnikih z očistkom kreatinina < 20 ml/min poveča za 35 %.
Bolniki z jetrno okvaro
Zdravila pri bolnikih z jetrno okvaro niso preizkušali, zato uporaba pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ni priporočljiva. Pri zdravljenju bolnikov z blažjo do zmerno jetrno okvaro je potrebna previdnost in počasnejše prilagajanje odmerka zdravila Zonisamid Sandoz.
Način uporabe
Zdravilo Zonisamid Sandoz trde kapsule se uporablja peroralno.
Učinki hrane
Zdravilo Zonisamid Sandoz se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1 ali na sulfonamide.
Nepojasnjen izpuščaj
V povezavi z zdravljenjem z zdravilom Zonisamid Sandoz se pojavljajo resni izpuščaji, vključno s primeri Stevens-Johnsonovega sindroma.
Pri bolnikih, pri katerih se razvije izpuščaj, ki ga ni mogoče razložiti na noben drug način, je treba pretehtati možnost ukinitve zdravila Zonisamid Sandoz. Vse bolnike, pri katerih se med jemanjem zdravila Zonisamid Sandoz pojavi izpuščaj, je treba skrbno nadzirati, še posebej pa je treba biti pozoren pri tistih bolnikih, ki sočasno prejemajo antiepileptična zdravila, ki lahko že sama povzročajo kožne izpuščaje.
Epileptični napadi ob odtegnitvi
V skladu s trenutno klinično prakso je treba zdravilo Zonisamid Sandoz ukiniti s postopnim zmanjševanjem odmerka zaradi zmanjšanja možnosti pojavljanja epileptičnih napadov ob odtegnitvi. Za morebitno monoterapijo z zonisamidom in ukinitvijo drugih antiepileptičnih zdravil po tem, ko dosežemo nadzor nad napadi, ni dovolj podatkov. Zato je potrebna previdnost pri odtegnitvi drugih antiepileptikov.
Reakcije na sulfonamid
Zonisamid je benzisoksazolni derivat, ki vsebuje sulfonamidno skupino. Z zdravili, ki vsebujejo sulfonamidno skupino, so povezani resni neželeni učinki imunskega izvora, ki vključujejo izpuščaj, alergijske reakcije in večje hematološke motnje, vključno z aplastično anemijo, ki so zelo redko lahko usodni.
Poročali so o primerih agranulocitoze, trombocitopenije, levkopenije, aplastične anemije, pancitopenije in levkocitoze. Za oceno morebitne povezave med odmerkom in trajanjem zdravljenja ter temi dogodki podatkov ni dovolj.
Akutna miopija in sekundarni glavkom zaprtega zakotja
Pri odraslih in pediatričnih bolnikih, ki so prejemali zonisamid, so poročali o sindromu akutne miopije, povezane s sekundarnim glavkomom zaprtega zakotja. Simptomi vključujejo akutno zmanjšanje ostrine vida in/ali bolečine v očeh. Oftalmološke ugotovitve lahko vključujejo miopijo, poplitvitev sprednjega prekata, očesno hiperemijo (rdečino) in zvišan intraokularni tlak. Ta sindrom je lahko povezan s supraciliarnim izlivom, kar povzroči premik leče in šarenice navzpred, s sekundarnim glavkomom
zaprtega zakotja. Simptomi se lahko pojavijo v nekaj urah do nekaj tednov po začetku zdravljenja. Zdravljenje vključuje ukinitev zonisamida, kolikor hitro je to mogoče po presoji lečečega zdravnika, in ustrezne ukrepe za znižanje intraokularnega tlaka. Zvišan intraokularni tlak zaradi kakršnega koli vzroka, če ga ne zdravimo, lahko povzroči resne posledice, vključno s trajno izgubo vida. Pri zdravljenju bolnikov z anamnezo očesnih bolezni z zonisamidom je potrebna previdnost.
Samomorilno razmišljanje in vedenje
Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antiepileptikov. Mehanizem tveganja še ni znan, vendar razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri zonisamidu.
Zato je treba bolnike nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja ali vedenja.
Ledvični kamni
Pri nekaterih bolnikih, zlasti pri tistih, nagnjenih k nefrolitiazi, je morda večje tveganje za nastanek ledvičnih kamnov in z njimi povezanih znakov in simptomov, kot na primer renalne kolike, renalne bolečine ali bolečine v ledvenem predelu. Nefrolitiaza lahko trajno poškoduje ledvice. Dejavniki tveganja za nefrolitiazo vključujejo predhodni nastanek kamnov, družinska anamneza nefrolitiaze in hiperkalciurija. Noben od teh dejavnikov tveganj ne more zanesljivo napovedati nastanka kamnov med zdravljenjem z zonisamidom. Povečano nevarnost za nastanek ledvičnih kamnov imajo tudi bolniki, ki jemljejo druga zdravila povezana z nefrolitiazo. Povečanje vnosa tekočine in izločanja urina lahko pripomorejo k zmanjšanju nevarnosti nastanka ledvičnih kamnov, predvsem pri bolnikih s povišanim tveganjem za nastanek ledvičnih kamnov.
Metabolna acidoza
V povezavi z zdravljenjem z zonisamidom opisujejo hiperkloremično metabolno acidozo brez anionske vrzeli (t.j. znižan serumski hidrogenkarbonat pod normalno referenčno vrednost in v odsotnosti kronične respiratorne alkaloze). Metabolna acidoza je posledica izgube hidrogenkarbonata preko ledvic zaradi inhibitornega učinka zonisamida na karboanhidrazo. Takšno elektrolitsko neravnovesje so opazovali po uporabi zonisamida v s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja. Ponavadi se metabolna acidoza, ki jo sproži zonisamid, pojavi zgodaj v poteku zdravljenja, primeri pa se lahko pojavijo kadarkoli med zdravljenjem. Znižanje hidrogenkarbonata je ponavadi majhno do zmerno (ob dnevnih odmerkih 300 mg pri odraslih je povprečno znižanje približno 3,5 mEq/l); pri bolnikih redko pride do večjega znižanja. Stanja ali zdravljenja, ki bolnika izpostavljajo možnosti nastanka acidoze (na primer bolezen ledvic, hude bolezni dihal, epileptični status, driska, operacija, ketogena dieta ali zdravila), imajo lahko na zniževanje hidrogenkarbonata, ki je posledica zonisamida, aditiven učinek.
Zdi se, da je tveganje za z zonisamidom inducirane metabolne acidoze večje in potek težji pri mlajših bolnikih. Ustrezno določanje in spremljanje koncentracij serumskega hidrogenkarbonata je potrebno pri bolnikih, ki jemljejo zonisamid in imajo osnovne bolezni, ki bi lahko zvečale tveganje acidoze, pri bolnikih z zvečanim tveganjem neželenih posledic metabolne acidoze in pri bolnikih s simptomi, ki kažejo na metabolno acidozo. Če se metabolna acidoza razvije in vztraja, je treba razmisliti o zniževanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz (s postopno ukinitvijo ali zniževanjem terapevtskega odmerka), saj se lahko razvije osteopenija.
Če se odločite za nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz kljub perzistentni acidozi, je treba razmisliti o zdravljenju z alkalnimi zdravili.
Metabolna acidoza lahko privede do hiperamoniemije, o kateri so poročali pri zdravljenju z zonisamidom v povezavi z encefalopatijo ali brez nje. Tveganje za hiperamoniemijo je večje pri bolnikih, ki sočasno jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročajo hiperamoniemijo (npr. valproat), ali pri katerih so prisotne motnje ciklusa sečnine ali zmanjšana mitohondrijska aktivnost v jetrih. Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z zonisamidom pojavijo nepojasnjena letargija ali spremembe v duševnem stanju, je
priporočljivo razmisliti o hiperamoniemični encefalopatiji in izmeriti koncentracijo amoniaka.
Previdnost pri uporabi zdravila Zonisamid Sandoz je potrebna pri odraslih bolnikih, ki sočasno jemljejo zaviralce karboanhidraze, kot na primer topiramat ali acetazolamid, ker je na voljo premalo podatkov, da bi lahko izključili farmakodinamične interakcije (glejte tudi poglavje 4.4 Pediatrična populacija in poglavje 4.5).
Vročinska kap
Pojavili so se primeri zmanjšanega potenja in zvišane telesne temperature, najpogosteje pri pediatrični populaciji (glejte tudi poglavje 4.4 Pediatrična populacija za vsa opozorila). Pri zdravljenju odraslih bolnikov z zdravilom Zonisamid Sandoz je potrebna previdnost ob sočasnem zdravljenju z zdravili, ki lahko povzročijo z vročino povezane motnje. Med te spadajo zaviralci karboanhidraze in zdravila z antiholinergično aktivnostjo (glejte tudi poglavje 4.4 Pediatrična populacija).
Pankreatitis
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zonisamid Sandoz, pri katerih se pojavijo klinični znaki in simptomi pankreatitisa, je priporočljivo spremljanje ravni pankreatične lipaze in amilaze. Ob očitnem pankreatitisu in ob odsotnosti drugih očitnih razlogov je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz in začetkom ustreznega zdravljenja pankreatitisa.
Rabdomioliza
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zonisamid Sandoz, pri katerih se pojavi huda mišična bolečina in/ali oslabelost v prisotnosti povišane telesne temperature ali brez nje, je priporočljivo merjenje ravni označevalcev mišične okvare, vključno z ravnmi kreatin-kinaze in aldolaze. Če sta povišani in ob odsotnosti drugih očitnih razlogov kot na primer travma ali epileptični napad grand mal, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz in začetkom ustreznega zdravljenja.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem ter vsaj še mesec dni po končanem zdravljenju z zdravilom Zonisamid Sandoz uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6). Ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, ne smejo uporabljati zdravila Zonisamid Sandoz, razen kadar je to nujno potrebno in samo, če se oceni, da možna korist upravičuje tveganje za plod. Ženske v rodni dobi, ki so se zdravile z zdravilom Zonisamid Sandoz, morajo dobiti zdravstveni nasvet zdravnika specialista.
Ženske morajo biti v celoti obveščene in razumeti možne učinke zdravila Zonisamid Sandoz na plod, pred začetkom zdravljenja pa se je treba z bolnico pogovoriti o nevarnostih jemanja zdravila v primerjavi s koristnimi učinki. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz pri ženskah v rodni dobi je treba razmisliti o testu nosečnosti.
Ženske, ki načrtujejo zanositev, se morajo posvetovati z zdravnikom specialistom, da se ponovno oceni zdravljenje z zdravilom Zonisamid Sandoz in razmisli o drugih možnostih zdravljenja pred spočetjem in pred prekinitvijo kontracepcije. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj nemudoma obvestijo zdravnika, če zanosijo ali menijo, da bi lahko bile noseče in jemljejo zdravilo Zonisamid Sandoz.
Zdravniki, ki zdravijo bolnike z zdravilom Zonisamid Sandoz, morajo zagotoviti, da so bolniki v celoti obveščeni o potrebi uporabe ustrezne učinkovite kontracepcije in s klinično presojo oceniti, ali so peroralni kontraceptivi ali odmerki učinkovin v peroralnih kontraceptivih ustrezni glede na klinično stanje posameznega bolnika.
Telesna masa
Zonisamid lahko povzroči izgubo telesne mase. V primeru, da bolnik med zdravljenjem z zdravilom Zonisamid Sandoz izgublja telesno maso ali pa ima prenizko telesno maso, je treba razmisliti o prehranskih dopolnilih ali povečanem vnosu hrane. V primeru znatne neželene izgube telesne mase je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz. Izguba telesne mase je lahko pri otrocih bolj resna (glejte poglavje 4.4. Pediatrična populacija).
Pediatrična populacija
Zgoraj navedeni opozorila in previdnostni ukrepi veljajo tudi za mladostnike in pediatrične bolnike. Spodaj navedeni opozorila in previdnostni ukrepi so bolj pomembni za pediatrične bolnike in
mladostnike.
Vročinska kap in dehidracija
Preprečevanje pregretja in dehidracije pri otrocih
Zdravilo Zonisamid Sandoz lahko povzroči, da se otroci manj znojijo in se pregrejejo. Če se to stanje pri otroku ne zdravi, lahko povzroči poškodovanje možganov in smrt. Otroci so tveganju najbolj izpostavljeni, ko je vroče.
Če otrok jemlje zdravilo Zonisamid Sandoz:
-
mora ostati hladen, zlasti ob vročem vremenu;
-
se mora izogibati pretirani telesni vadbi, zlasti ob vročem vremenu,
-
mora piti veliko hladne vode,
-
ne sme jemati nobenega od naslednjih zdravil:
zaviralcev karbonanhidraze (kot sta topiramat in acetazolamid) in antiholinergičnih zdravil (kot so klomipramin, hidroksizin, difenhidramin, haloperidol, imipramin in oksibutinin).
ČE SE ZGODI KAR KOLI OD NASLEDNJEGA, POTREBUJE OTROK NUJNO ZDRAVNIŠKO POMOČ:
Koža postane na otip zelo vroča in znojenja je zelo malo ali ga ni, otrok postane zmeden, ima mišične krče ali postaneta srčni utrip ali dihanje hitrejša:
-
otroka spravite na hladno in v senco,
-
otrokovo kožo hladite z vodo,
-
otroku dajte piti mrzlo vodo.
Pojavili so se primeri zmanjšanega potenja in zvišane telesne temperature, najpogosteje pri pediatrični populaciji. V nekaterih primerih je bila diagnosticirana vročinska kap, ki je zahtevala bolnišnično zdravljenje. Poročali so o vročinski kapi, ki je zahtevala bolnišnično zdravljenje in je povzročila smrt. Večina teh primerov se je zgodila v obdobjih toplega vremena. Zdravnik se mora z bolniki in njihovimi skrbniki pogovoriti o možni resnosti vročinske kapi, situacijah, v katerih se lahko pojavi in o ukrepih, ki jih je treba storiti, če se pojavijo njeni znaki ali simptomi. Bolnike ali njihove skrbnike je treba opozoriti na zadostno hidracijo in izogibanje izpostavljenosti visokim temperaturam in da ne izvajajo fizično napornih dejavnosti ob upoštevanju stanja bolnika. Zdravniki, ki zdravilo predpisujejo, morajo pediatrične bolnike in njihove starše/skrbnike opozoriti na navedene nasvete v navodilu za uporabo glede preprečevanja vročinske kapi in pregretja pri otrocih. Če se pojavijo znaki ali simptomi dehidracije, oligohidroze ali zvišane telesne temperature, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz.
Zdravila Zonisamid Sandoz se pri pediatričnih bolnikih ne sme uporabljati skupaj z drugimi zdravili, zaradi katerih je bolnik bolj nagnjen k motnjam, povezanim z vročino; ta zdravila vključujejo zaviralce karboanhidraze in zdravila z antiholinergično aktivnostjo.
Telesna masa
Izguba telesne mase, ki povzroči poslabšanje splošnega stanja, in nejemanje zdravil proti epilepsiji, je povezano s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Zdravilo Zonisamid Sandoz ni priporočeno pri pediatričnih bolnikih, ki imajo prenizko telesno maso (opredelitev v skladu s kategorijami za indeks telesne mase, prilagojen za starost, po SZO) ali zmanjšan apetit.
Incidenca zmanjšanja telesne mase je bila v vseh starostnih skupinah konsistentna (glejte poglavje 4.8); vendar je treba zaradi možne resnosti izgube telesne mase pri otrocih telesno maso pri tej populaciji spremljati. Če bolnik ne pridobiva telesne mase v skladu z rastnimi krivuljami, je treba razmisliti o uporabi prehranskih dopolnil ali pa zdravljenje z zdravilom Zonisamid Sandoz prekiniti.
Podatkov iz kličnih študij z bolniki s telesno maso manj kot 20 kg je malo. Zato je treba otroke, stare 6 let in več, s telesno maso manj kot 20 kg, zdraviti previdno. Dolgoročni učinek izgube telesne mase pri
pediatrični populaciji na rast in razvoj ni znan.
Metabolna acidoza
Kaže, da je tveganje metabolne acidoze zaradi zonisamida pogostejše in hujše oblike pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih. Pri tej populaciji je treba ustrezno oceniti in spremljati ravni hidrogenkarbonata v serumu (za vsa opozorila glejte poglavje 4.8 za incidenco nizke ravni hidrogenkarbonata). Dolgoročni učinek nizkih ravni hidrogenkarbonata na rast in razvoj ni znan.
Zdravila Zonisamid Sandoz se pri pediatričnih bolnikih ne sme uporabljati sočasno z drugimi zaviralci karboanhidraze, kot sta topiramat in acetazolamid (glejte poglavje 4.5).
Ledvični kamni
Pri pediatričnih bolnikih so se pojavili ledvični kamni (za vsa opozorila glejte poglavje 4.4 Ledvični kamni).
Pri nekaterih bolnikih, zlasti pri tistih, nagnjenih k nefrolitiazi, je morda tveganje za nastanek ledvičnih kamnov in z njimi povezanih znakov in simptomov, kot na primer renalne kolike, renalne bolečine ali bolečine v ledvenem predelu, večje.
Nefrolitiaza lahko trajno poškoduje ledvice. Dejavniki tveganja za nefrolitiazo vključujejo predhodni nastanek kamnov, družinsko anamnezo nefrolitiaze in hiperkalciurijo. Noben od teh dejavnikov tveganj ne more zanesljivo napovedati nastanka kamnov med zdravljenjem z zonisamidom.
Tveganje za nastanek kamnov se lahko zmanjša s pitjem večjih količin tekočin in izločanjem urina, predvsem pri ljudeh z dejavniki tveganja. Po presoji zdravnika se opravi ultrazvok ledvic. Ob odkritju ledvičnih kamnov je treba uporabo zdravila Zonisamid Sandoz prekiniti.
Okvarjeno delovanje jeter
Pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih so se zvišale ravni hepatobiliarnih parametrov, kot so alanin- aminotransferaza (ALT), aspartat-aminotransferaza (AST), gama-glutamiltransferaza (GGT) in bilirubin, brez doslednega vzorca opažanja vrednosti nad zgornjo mejo normalne vrednosti. Vendar pa je treba ob sumu na jetrni dogodek, oceniti delovanje jeter in razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz.
Kognitivne funkcije
Pri bolnikih z epilepsijo so poslabšanje kognitivnih funkcij povezali z osnovno boleznijo in/ali dajanjem zdravil proti epilepsiji. V študiji zonisamida, kontrolirani s placebom, izvedeni pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih, je bil delež bolnikov z okvarjenimi kognitivnimi funkcijami številčno večji v skupini z zonisamidom v primerjavi s skupino s placebom.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Učinek zdravila Zonisamid Sandoz na encime citokroma P450
In vitro študije, v katerih so uporabili humane jetrne mikrosome, niso pokazale ali pa so pokazale nizko (<25 %) inhibicijo izoencimov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4 citokroma P450, pri koncentracijah zonisamida, ki so bile dva ali večkrat višje od klinično pomembnih serumskih koncentracij nevezane učinkovine. Zato ni pričakovati, da bi zdravilo Zonisamid Sandoz preko mehanizmov, povezanih s citokromom P450, vplival na farmakokinetiko drugih zdravil, kot je bilo in vivo pokazano za karbamazepin, fenitoin, etinilestradiol in desipramin.
Možni učinki zdravila Zonisamid Sandoz na druga zdravila
Antiepileptična zdravila
Pri bolnikih z epilepsijo odmerjanje zonisamida v stanju dinamičnega ravnovesja ni imelo klinično pomembnih farmakokinetičnih učinkov na karbamazepin, lamotrigin, fenitoin ali natrijev valproat.
Peroralni kontraceptivi
V kliničnih študijah pri zdravih preiskovancih odmerjanje zonisamida v stanju dinamičnega ravnovesja ni imelo vpliva na serumske koncentracije etinilestradiola ali noretisterona v kombiniranem peroralnem kontraceptivu.
Zaviralci karboanhidraze
Pri odraslih bolnikih, sočasno zdravljenih z zaviralci karboanhidraze, na primer topiramatom ali acetazolamidom, moramo zdravilo Zonisamid Sandoz previdno uporabljati, ker ni na voljo zadostnih podatkov, da bi lahko izključili možno farmakodinamično interakcijo (glejte poglavje 4.4).
Zdravila Zonisamid Sandoz se pri pediatričnih bolnikih ne sme uporabljati sočasno z drugimi zaviralci karboanhidraze, kot sta topiramat in acetazolamid (glejte poglavje 4.4 Pediatrična populacija).
Substrat P-gp
Študija in vitro je pokazala, da je zonisamid šibak inhibitor P-gp (MDR1) z IC50 267 µmol/l in da obstaja teoretična možnost, da bi zonisamid vplival na farmakokinetiko substanc, ki so substrati P-gp. Pri bolnikih, ki prejemajo tudi zdravila, ki so substrati P-gp (npr. digoksin, kinidin), je pri uvajanju ali ukinjanju zdravljenja z zonisamidom ali spreminjanju odmerka zonisamida potrebna previdnost.
Možni učinki zdravil na zdravilo Zonisamid Sandoz
V kliničnih študijah sočasno zdravljenje z lamotriginom ni imelo očitnih učinkov na farmakokinetiko zonisamida. Kombinacija zdravila Zonisamid Sandoz z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo urolitiazo, lahko poveča nevarnost za nastanek ledvičnih kamnov. Zato se je treba sočasnemu jemanju teh zdravil izogibati.
Zonisamid se delno presnavlja s CYP3A4 (reduktivna cepitev) ter N-acetil-transferazo in konjugira z glukuronsko kislino. Zato lahko substance, ki inducirajo ali inhibirajo te encime, vplivajo na farmakokinetiko zonisamida:
-
encimska indukcija: izpostavljenost zonisamidu pri epileptičnih bolnikih, ki so zdravljeni z zdravili, ki inducirajo CYP3A4, kot na primer fenitoin, karbamazepin in fenobarbiton je nižja. V primeru, ko je zdravilo Zonisamid Sandoz dodano obstoječi terapiji, ti učinki niso klinično pomembni. Vendar pa se lahko pojavijo spremembe v koncentraciji zonisamida v primeru ukinitve, prilagajanja ali novega uvajanja antiepileptičnih ali drugih zdravil, ki inducirajo CYP3A4, zato bo morda potrebna prilagoditev odmerka zdravila Zonisamid Sandoz. Rifampicin je močan induktor CYP3A4. V primeru, da je sočasno jemanje zdravil nujno potrebno, je treba bolnika skrbno spremljati in odmerek zdravila Zonisamid Sandoz ali ostalih CYP3A4 substratov primerno prilagoditi.
-
zaviranje CYP3A4: Glede na klinične podatke znani specifični ali nespecifični zaviralci CYP3A4 nimajo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetične parametre izpostavljenosti zonisamidu. Odmerjanje v stanju dinamičnega ravnovesja tako ketokonazola (400 mg/dan) kot cimetidina (1200 mg/dan) nista imela klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko enkratnega odmerka zonisamida pri zdravih preiskovancih. Zato prilagajanje odmerka zonisamida pri sočasnem zdravljenju z znanimi zaviralci CYP3A4 ni potrebno.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Zonisamid Sandoz in en mesec po zaključenem zdravljenju uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, ne smejo uporabljati zdravila Zonisamid
Sandoz, razen kadar je to nedvomno potrebno in samo če se oceni, da možne koristi opravičujejo tveganje za plod. Ženskam v rodni dobi, zdravljenim z zdravilom Zonisamid Sandoz, mora svetovati zdravnik specialist. Ženske morajo biti v celoti obveščene in razumeti možne učinke zdravila Zonisamid Sandoz na plod, pred začetkom zdravljenja pa se je treba z bolnico pogovoriti o teh tveganjih v povezavi s koristmi. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz pri ženskah v rodni dobi je treba razmisliti o testiranju nosečnosti. Ženske, ki načrtujejo zanositev, se morajo posvetovati z zdravnikom specialistom, da se ponovno oceni zdravljenje z zdravilom Zonisamid Sandoz in razmisli o drugih možnostih zdravljenja pred spočetjem in pred prekinitvijo kontracepcije.
Kot pri vseh drugih antiepileptikih se je treba nenadni prekinitvi uporabe zdravila Zonisamid Sandoz izogniti, saj lahko to povzroči izbruh napadov, ki imajo lahko resne posledice za žensko in nerojenega otroka. Pri otrocih mater, zdravljenih z antiepileptiki, se tveganje za prirojene okvare zveča za dvakrat do trikrat. Najpogosteje poročajo o zajčji ustnici, kardiovaskularnih malformacijah in okvarah nevralne cevi. Antiepileptično zdravljenje z več zdravili je lahko povezano z večjim tveganjem za prirojene okvare kot monoterapija.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Zonisamid Sandoz pri nosečnicah je malo. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pri ljudeh možna tveganja za večje prirojene malformacije in nevrorazvojne motnje niso znane.
Izsledki študije izvedene na podlagi podatkov iz registra kažejo na povečanje deleža otrok z majhno porodno telesno maso, nedonošenčkov ali dojenčkov, ki so se rodili majhni za svojo gestacijsko starost. Ta povečanja so od približno 5 % do 8 % za majhno porodno telesno maso, od približno 8 % do 10 % za nedonošenost ali od približno 7 % do 12 % za dojenčke, ki so se rodili majhni za svojo gestacijsko starost, v primerjavi z materami, zdravljenimi z monoterapijo z lamotriginom.
Uporaba zdravila Zonisamid Sandoz med nosečnostjo ni dovoljena, razen kadar je to nujno potrebno in samo če se oceni, da možna korist upravičuje tveganje za plod. Če se zdravilo Zonisamid Sandoz predpiše v nosečnosti, je treba bolnico obvestiti o vseh možnih tveganjih za plod; svetujeta se uporaba najmanjšega še učinkovitega odmerka in skrbno spremljanje.
Dojenje
Zonisamid se izloča v materino mleko. Koncentracije v materinem mleku so podobne tistim v plazmi pri materi. Treba se je odločiti ali prekiniti z dojenjem ali prenehati zdravljenje oziroma se trenutno vzdržati zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz. Zaradi dolgega zadrževanja zonisamida v telesu se z dojenjem ne sme pričeti prej kot mesec dni po prenehanju zdravljenja z zdravilom Zonisamid Sandoz.
Plodnost
Ni kliničnih podatkov o vplivu zonisamida na plodnost pri ljudeh. Študije na živalih so pokazale spremembe v parametrih plodnosti (glejte poglavje 5.3).
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Ker pa nekateri bolniki lahko občutijo zaspanost ali težave s koncentracijo, predvsem v začetku zdravljenja ali po povečanju odmerka, je treba bolnike opozoriti, da morajo biti previdni med aktivnostmi, ki zahtevajo visoko stopnjo zbranosti, npr. vožnja ali upravljanje s stroji.
Povzetek varnostnega profila
V kliničnih študijah je zonisamid jemalo več kot 1.200 bolnikov, več kot 400 jih je zonisamid jemalo najmanj eno leto. Poleg tega obstajajo obširne izkušnje v obdobju trženja z zonisamidom na Japonskem od leta 1989 in v ZDA od leta 2000.
Treba se je zavedati, da je zonisamid benzisoksazolni derivat, ki vsebuje sulfonamidno skupino. Z
zdravili, ki vsebujejo sulfonamidno skupino, so povezani resni neželeni učinki imunskega izvora, ki vključujejo izpuščaj, alergijske reakcije in večje hematološke motnje, vključno z aplastično anemijo, ki so zelo redko lahko usodni (glejte poglavje 4.4).
Najpogostejši neželeni učinki v študijah nadzorovanega dodatnega zdravljenja so bile somnolenca, omotica in anoreksija. Neželeni učinki, ki so jih v randomiziranem, kontroliranem preskušanju, v katerem so primerjali zonisamid s karbamazepinom s podaljšanim sproščanjem, najpogosteje opazili, so bili zniževanje hidrogenkarbonata, zmanjšanje apetita in zmanjšanje telesne mase. Incidenca znatno neobičajno nizkega serumskega hidrogenkarbonata (zmanjšanje na manj kot 17 mEq/l in več kot 5 mEq/l) je bila 3,8 %. Incidenca znatnega zmanjšanja telesne mase za 20 % ali več je bila 0,7 %.
Neželeni učinki v obliki preglednice
Neželeni učinki, povezani z zonisamidom, ugotovljeni v kliničnih študijah in opaženi v
obdobju trženja zdravila, so navedeni spodaj. Pogostost je opredeljena po sledeči shemi:
| zelo pogosti | ≥ 1/10 |
| pogosti | ≥ 1/100 do < 1/10 |
| občasni | ≥ 1/1.000 do < 1/100 |
| redki | ≥ 1/10.000 do < 1/1.000 |
| zelo redki | < 1/10.000 |
| neznana | ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov |
Preglednica 4: Neželeni učinki povezani z zonisamidom iz klinične študije dodatnega zdravljenja in opazovanja v obdobju trženja zdravila
| Organski sistem(po MedDRA klasifikaciji) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Zelo redki |
| Infekcijske in parazitskebolezni | pljučnica,infekcija urinarnega trakta | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ekhimoza | agranulocitoza, aplastična anemija, levkocitoza, levkopenija, limfadenopatija,pancitopenija, trombocitopenija | ||
| Bolezni imunskega sistema | hipersenzitivnost | preobčutljivostni sindrom zaradi zdravila,kožni izpuščaj z eozinofilijo in s sistemskimi simptomi | ||
| Presnovne in prehranske motnje | anoreksija | hipokaliemija | metabolna acidoza,renalna tubulna acidoza | |
| Psihiatrične motnje | vznemirjenost, razdražljivost, zmedenost, depresija | čustvena labilnost, anksioznost, nespečnost, psihotične motnje | jeza, agresija,samomorilska nagnjenja,poskus samomora | halucinacije |
| Bolezni živčevja | ataksija, vrtoglavica, poslabšanje spomina, somnolenca | bradifrenija, motnje pozornosti, nistagmus, parestezije, motnje govora tremor | konvulzije | amnezija, koma,epileptični napad grand mal,miastenijski sindrom, nevroleptični maligni sindrom,epileptični status |
| Očesne bolezni | diplopija | glavkom zaprtega zakotja,bolečine v očeh, miopija, zamegljen vid,zmanjšana ostrina vida | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dispnea,aspiracijska pljučnica, motnje dihanja, preobčutljivostni pnevmonitis | |||
| Bolezni prebavil | bolečina v trebuhu, konstipacija,diareja,dispepsija, navzea | bruhanje | pankreatitis | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | holecistitis, holelitiaza | hepatocelularna poškodba | ||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, pruritus, alopecija | anhidroza, multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom,toksična epidermaln a nekroliza | ||
| Bolezni mišično- skeletnegasistema in vezivnega tkiva | rabdomioliza | |||
| Bolezni sečil | nefrolitiaza | kamni v sečilih | hidronefroza, ledvična odpoved,nenormalnosti urina | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost, gripi podobna bolezen, pireksija,periferni edem | |||
| Preiskave | znižan hidrogenkarbonat | zmanjšanje telesne mase | zvišanje kreatin-kinaze v krvi,zvišanje kreatinina v krvi,zvišanje uree v krvi, nenormalni jetrni testi | |
| Poškodbe,zastrupitve in zapleti priposegih | vročinska kap |
Poleg tega so se pri bolnikih, ki so jemali zonisamid, pojavili posamezni primeri nenadne nepojasnjene smrti pri bolnikih z epilepsijo (SUDEP – “Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients”).
Preglednica 5: Neželeni učinki, ki so jih v randomiziranem, kontroliranem preskušanju monoterapije, v katerem so primerjali zonisamid s karbamazepinom s podaljšanim sproščanjem
| Organski sistem(terminologija MedDRA†) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba sečil,pljučnica | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | levkopenija,trombocitopenija | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | hipokaliemija | |
| Psihiatrične motnje | vznemirjenje,depresija, nespečnost,nihanje v razpoloženju, tesnoba | stanje zmedenosti,akutna psihoza, agresija, samomorilne misli, halucinacije | |
| Bolezni živčevja | ataksija, omotica,okrnjene spominske sposobnosti, zaspanost, bradifrenija,motnje pozornosti, parestezija | nistagmus, motnje govora, tremor, konvulzije | |
| Očesne bolezni | dvojni vid | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dihalne motnje | ||
| Bolezni prebavil | zaprtje, driska, dispepsija, navzea,bruhanje | bolečina v trebuhu | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | akutni holecistitis | ||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | pruritus,ekhimoza | |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | utrujenost,pireksija, razdražljivost | ||
| Preiskave | znižan hidrogenkarbonat | zmanjšanje telesne mase, zvišanje kreatin-kinaze v krvi, povečanje alanin- aminotransferaze,povečanje aspartat- aminotransferaze | neobičajna analiza urina |
† Različica MedDRA 13.1
Dodatne informacije za posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Analiza združenih podatkov o varnosti pri 95 starejših osebah je pokazala relativno visoko pogostnost
perifernega edema in pruritusa v primerjavi z odraslo populacijo.
Pregled podatkov iz obdobja trženja kaže, da je pri bolnikih, starih več kot 65 let, večja pogostnost naslednjih neželenih učinkov, kot pri splošni populaciji: Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in z zdravili povzročen sindrom preobčutljivosti (DIHS – Drug Induced Hypersensitivity syndrome).
Pediatrična populacija
Profil neželenih učinkov zonisamida pri pediatričnih bolnikih, starih 6 do 17 let, v kliničnih študijah, kontroliranih s placebom, je bil enak kot pri odraslih. Med 465 bolniki v podatkovni bazi za varnost pri pediatrični populaciji (vključno s še 67 bolniki iz faze podaljšanega kontroliranega kliničnega preskušanja) je umrlo 7 bolnikov (1,5 %; 14,6/1.000 oseb-let): 2 primera epileptičnega statusa, od katerih je bil en povezan s hudo izgubo telesne mase (10 % v 3 mesecih) pri bolniku s prenizko telesno maso, ki ni jemal zdravil; 1 primer poškodbe glave/hematoma, 4 umrli bolniki pa so imeli obstoječe funkcijske nevrološke primanjkljaje zaradi različnih vzrokov (2 primera sepse zaradi pljučnice/odpovedi organov, 1 primer nenadne nepojasnjene smrti pri bolnikih z epilepsijo (SUDEP – “Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients”) in 1 poškodba glave). Skupaj 70,4 % pediatričnih bolnikov, ki so prejemali zonisamid v kontrolirani študiji ali odprtem podaljšku študije, je imelo zaradi zdravljenja vsaj eno izmerjeno vrednost hidrogenkarbonata pod 22 mmol/l. Tudi trajanje nizkih izmerjenih ravni hidrogenkarbonata je bilo dolgo (mediana 188 dni).
Združena analiza podatkov o varnosti pri 420 pediatričnih bolnikih, od katerih je bilo 183 bolnikov starih 6 do 11 let in 237 bolnikov 12 do 16 let, s povprečnim trajanjem izpostavljenosti približno 12 mesecev, je pokazala relativno višjo pogostnost poročanja o pljučnici, dehidraciji, manjšem znojenju, nenormalnem testu delovanja jeter, vnetju srednjega ušesa, faringitisu, sinusitisu in okužbi zgornjih dihal, kašlju, epistaksi in rinitisu, bolečinah v trebuhu, bruhanju, izpuščaju, ekcemu in zvišani telesni temperaturi v primerjavi z odraslo populacijo (zlasti za osebe, stare manj kot 12 let), z manjšo pogostnostjo pa so poročali o amneziji, zvišanju kreatinina, limfadenopatiji in trombocitopeniji.
Pogostnost zmanjšanja telesne mase za 10 % ali več je bila 10,7 % (glejte poglavje 4.4). V nekaterih primerih zmanjšanja telesne mase je prišlo tudi do zakasnitve pri prehodu do naslednje stopnje po Tannerju in zorenju kosti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Znani so primeri slučajnega in namernega prevelikega odmerjanja pri odraslih in pediatričnih bolnikih. V nekaj primerih je bilo preveliko odmerjanje asimptomatsko, zlasti pri tistih, kjer se je takoj pojavilo bruhanje ali pa je bilo izvedeno izpiranje želodca. Pri drugih pa so se po prevelikem odmerjanju pojavili simptomi kot na primer somnolenca, navzea, gastritis, nistagmus, mioklonus, koma, bradikardija, zmanjšana ledvična funkcija, hipotenzija in depresija dihanja. Pri bolniku, ki je zaužil prevelik odmerek zonisamida in klonazepama, se je po približno 31 urah pojavila zelo visoka plazemska koncentracija zonisamida (100,1 μg/ml). Bolnik je postal komatozen, pojavila se je depresija dihanja, vendar se je po petih dneh brez posledic prebudil iz kome.
Zdravljenje
Za preveliko odmerjanje zdravila Zonisamid Sandoz ni na voljo specifičnega antidota. Po sumu na nedavno preveliko odmerjanje je indicirano izpiranje želodca ali induciranje bruhanja ob običajni zaščiti dihalne poti. Indicirana je splošna podporna terapija, vključno s pogostim spremljanjem vitalnih znakov, in skrbnim opazovanjem. Zonisamid ima dolgo razpolovno dobo izločanja, zato so njegovi učinki lahko dolgotrajni. Čeprav ni bila formalno preizkušena kot zdravljenje za preveliko odmerjanje, hemodializa zmanjša plazemsko koncentracijo zonisamida pri bolnikih z zmanjšanjo ledvično funkcijo, zato jo lahko uporabimo kot zdravljenje prevelikega odmerjanja, če je to klinično indicirano.
Farmakološke lastnosti - Zonisamid 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX15
Zonisamid je derivat benzisoksazola. Je antiepileptično zdravilo s šibko karboanhidrazno aktivnostjo in vitro. Kemijsko ni soroden drugim antiepileptičnim zdravilom.
Mehanizem delovanja
Mehanizem delovanja zonisamida še ni popolnoma raziskan, vendar pa verjetno deluje na napetostno odvisne natrijeve in kalcijeve kanalčke in s tem prepreči sinhronizirano proženje nevronov. S tem zmanjšuje širjenje epileptičnega napada in zmanjša posledično epileptično aktivnost. Zonisamid ima tudi modulatorni učinek na z GABA posredovano nevronsko inhibicijo.
Farmakodinamični učinki
Antikonvulzivna aktivnost zonisamida je bila ocenjena v več modelih in na več vrstah tako z induciranimi kot prirojenimi epileptičnimi napadi. V teh modelih je zonisamid deloval kot antiepileptik širokega spektra. Zonisamid prepreči maksimalne, z elektrošokom povzročene epileptične napade, ter zmanjša širjenje epileptičnega napada, vključno s propagacijo epileptičnega napada iz korteksa na subkortikalne strukture, in preprečuje epileptogeno žariščno aktivnost. Za razliko od fenitoina in karbamazepina zonisamid deluje predvsem na epileptične napade, ki imajo izvor v korteksu.
Klinična učinkovitost in varnost
Monoterapija pri parcialnih epileptičnih napadih s sekundarno generalizacijo ali brez nje
Učinkovitost zonisamida kot monoterapije so dokazali v dvojno slepi primerjavi enakovrednosti z vzporednimi skupinami s karbamazepinom s podaljšanim sproščanjem pri 583 odraslih osebah z na novo diagnosticiranimi parcialnimi epileptičnimi napadi s sekundarnimi generaliziranimi tonično- kliničnimi napadi ali brez njih. Osebe so bile randomizirane v skupini s karbamazepinom in zonisamidom in so zdravilo glede na odziv prejemale do 24 mesecev. Osebe so bile titrirane na začetni ciljni odmerek 600 mg karbamazepina ali 300 mg zonisamida. Osebe, ki so imele epileptični napad, so bile titrirane na naslednji ciljni odmerek, tj. 800 mg karbamazepina ali 400 mg zonisamida. Osebe, ki so imele še en epileptični napad, so bile titrirane na najvišji ciljni odmerek 1200 mg karbamazepina ali 500 mg zonisamida. Osebe, ki 26 tednov s ciljnim odmerkom niso imele epileptičnega napada, so s tem odmerkom nadaljevale še 26 tednov.
Glavni izidi te študije so predstavljeni v spodnji preglednici:
Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti za študijo monoterapije 310
| zonisamid | karbamazepin | |||
| n (populacija ITT) | 281 | 300 | ||
| Šest mesecev brez epileptičnega napada | razl. | IZ95-% | ||
| Populacija PP* | 79,4 % | 83,7 % | -4,5 % | -12,2 %; 3,1 % |
| Populacija ITT | 69,4 % | 74,7 % | -6,1 % | -13,6 %; 1.4 % |
| < | 4 epileptični napadi med 3- | 71,7 % | 75,7 % | -4,0 % | -11,7 %; 3.7 % |
| mesečnim izhodiščnim obdobjem | |||||
| > 4 epileptični napadi med 3- mesečnim izhodiščnim obdobjem | 52,9 % | 68,9 % | -15,9 % | -37,5 %; 5.6 % | |
| Dvanajst mesecev brez epileptičnega napada | |||||
| Populacija PP | 67,6 % | 74,7 % | -7,9 % | - 17,2 %; 1,5 % | |
| Populacija ITT | 55,9 % | 62,3 % | -7,7 % | - 16,1 %; 0,7 % | |
| < | 4 epileptični napadi med 3- | 57,4 % | 64,7 % | -7,2 % | -15,7 %; 1,3 % |
| mesečnim izhodiščnim obdobjem | |||||
| > 4 epileptični napadi med 3- mesečnim izhodiščnim obdobjem | 44,1 % | 48,9 % | -4,8 % | -26.9 %; 17,4 % | |
| Podtip epileptičnega napada (6 mesecev brez epileptičnega napada – populacija PP) | |||||
| Vsi parcialni | 76,4 % | 86,0 % | -9,6 % | -19,2 %; 0,0 % | |
| Preprosti parcialni | 72,3 % | 75,0 % | -2,7 % | -20,0 %; 14,7 % | |
| Kompleksni parcialni | 76,9 % | 93,0 % | -16,1 % | -26,3 %; -5,9 % | |
| Vsi generalizirani tonično - klonični | 78,9 % | 81,6 % | -2,8 % | -11,5 %; 6,0 % | |
| Sekundarni tonično-klonični | 77,4 % | 80,0 % | -2,6 % | -12,4 %; 7,1 % | |
| Generalizirani tonično-klonični | 85,7 % | 92,0 % | -6,3 % | -23,1 %; 10,5 % | |
PP = populacija po protokolu; ITT = populacija z namenom zdravljenja
*Primarni opazovani dogodek
Dodatno zdravljenje parcialnih epileptičnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih bolnikih
Pri odraslih je bila učinkovitost zonisamida prikazana v štirih dvojno slepih s placebom kontroliranih študijah, ki so trajale do 24 tednov z odmerjanjem enkrat ali dvakrat na dan. Te študije kažejo, da je srednje znižanje pogostosti parcialnih epileptičnih napadov povezano z odmerkom zonisamida. Trajna učinkovitost je dosežena pri odmerkih od 300 do 500 mg na dan.
Pediatrična populacija
Dodatno zdravljenje pri zdravljenju parcialnih epileptičnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje, pri mladostnikih in pediatričnih bolnikih (starih 6 let in več)
Pri pediatričnih bolnikih (starih 6 let in več) so učinkovitost dokazali v dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji z zonisamidom, v katero je bilo vključenih 207 bolnikov, ki se je zdravilo do 24 tednov. Pri 50 % bolnikov, zdravljenih z zonisamidom, in pri 31 % bolnikov, ki so prejemali placebo, so v 12- tedenskem obdobju s stabilnim odmerkom opazili 50-odstotno ali večje zmanjšanje pogostnosti epileptičnih napadov.
Specifične težave glede varnosti, ki so jih opazili v študijah pri pediatrični populaciji, so bile: zmanjšanje apetita in izguba telesne mase, znižanje ravni hidrogenkarbonata, povečano tveganje za ledvične kamne in dehidracijo. Vsi neželeni učinki, še zlasti izguba telesne mase, imajo lahko škodljiv vpliv na rast in razvoj ter povzročijo splošno krhanje zdravja. Na splošno so podatki o učinku na dolgoročno rast in razvoj omejeni.
Absorpcija
Zonisamid se po peroralnem dajanju skoraj popolnoma absorbira in doseže vrh serumskih ali plazemskih koncentracij po dveh do petih urah. Presnova prvega prehoda naj bi bila zanemarljiva, absolutna biološka uporabnost je približno 100 %. Na peroralno biološko uporabnost hrana ne vpliva, čeprav so najvišje plazemske in serumske koncentracije dosežene kasneje.
Vrednosti AUC in Cmax za zonisamid se po enkratnem odmerku v intervalu od 100 - 800 mg in po večkratnem odmerku v intervalu od 100 do 400 mg enkrat na dan povečujeta skoraj linearno. Povečanje v stanju dinamičnega ravnovesja je bilo nekoliko večje, kot bi bilo pričakovati na osnovi odmerka, verjetno zaradi nasičene vezave zonisamida na eritrocite. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo v trinajstih dneh. Po enkratnem odmerjanju je akumulacija nekoliko višja od pričakovane.
Porazdelitev
Zonisamid se v 40 - 50 % veže na humane plazemske proteine. In vitro študije so pokazale, da prisotnost drugih antiepileptičnih zdravil (kot npr. fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin in natrijev valproat) ne vpliva na vezavo na proteine. Volumen porazdelitve pri odraslih je med 1,1 - 1,7 l/kg, kar kaže na to, da se zonisamid močno porazdeljuje v tkiva. Razmerje eritrocit/plazma je pri nižjih koncentracijah okoli 15 ter pri višjih okoli 3.
Biotransformacija
Zonisamid se v osnovi presnavlja prek redukcijske cepitve obroča benzisoksazola izvornega zdravila z CYP3A4, ki tvori 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP – “2-sulphamoylacetylphenol”), pa tudi z N- acetilacijo. Izvorno zdravilo in SMAP se lahko dodatno glukuronidirata. Presnovki, ki jih ni možno zaslediti v plazmi, nimajo antikonvulzivne aktivnost. Ni dokazano, da zonisamid inducira lastno presnovo.
Izločanje
Navidezni očistek zonisamida v stanju dinamičnega ravnovesja po peroralnem dajanju je 0,70 l/h končni razpolovni čas izločanja v odsotnosti induktorjev CYP3A4 pa približno 60 ur. Razpolovni čas izločanja ni bil odvisen od odmerka in pogostosti dajanja. Fluktuacije v serumski ali plazemski koncentraciji v intervalu odmerjanja so nizke (< 30 %). Zonisamid in njegovi presnovki se pretežno izločajo z urinom. Ledvični očistek nespremenjenega zonisamida je relativno nizek (približno 3,5 ml/min), približno 15 - 30 % odmerka se iz telesa izloči nespremenjenega.
Linearnost/Nelinearnost
Izpostavljenost zonisamidu s časom narašča, dokler ni doseženo stanje dinamičnega ravnovesja po približno 8 tednih. Ko primerjamo isti odmerek, imajo preiskovanci z višjo telesno maso nižje serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja, vendar pa je ta učinek relativno skromen. Starost (≥ 12 let) in spol, po prilagoditvi odmerkov zaradi telesne mase, nimata očitnih učinkov na izpostavljenost zonisamidu pri epileptičnih bolnikih v stanju dinamičnega ravnovesja. Potrebe za prilagoditev odmerka ni pri nobenih AEZ, vključno z induktorji CYP3A4.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Zonisamid zmanjšuje 28-dnevno povprečno pogostnost epileptičnih napadov, zmanjšanje pa je sorazmerno (log-linearno) glede na povprečne koncentracije zonisamida.
Posebne skupine bolnikov
Pri bolnikih z ledvično okvaro je ledvični očistek enkratnega odmerka zonisamida pozitivno koreliral z očistkom kreatinina. Plazemska AUC zonisamida se je pri bolnikih z očistkom kreatinina <20 ml/min povečala za 35 % (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z jetrno okvaro: Farmakokinetika zonisamida pri bolnikih z jetrno okvaro ni bila ustrezno preučena.
Starostniki: Med mladimi (starimi 21 – 40 let) in starostniki (65 – 75 let) ni opaznih klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki.
Otroci in mladostniki (5 – 18 let): Omejeni podatki kažejo, da je farmakokinetika pri otrocih in mladostnikih v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerkih 1,7 ali 12 mg/kg na dan v deljenih odmerkih podobna kot pri odraslih po prilagoditvi glede na telesno težo.
