Slenyto 1 mg tablete s podaljšanim sproščanjem
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Slenyto 1 mg
Zdravilo Slenyto je indicirano za:
-
zdravljenje nespečnosti pri otrocih in mladostnikih, starih od 2 do 18 let, z motnjo avtističnega spektra (ASD-Autism Spectrum Disorder) in/ali nevrogenetskimi boleznimi z motnjo dnevnega izločanja melatonina in/ali nočnim zbujanjem, pri katerih ukrepi spalne higiene niso bili zadostni;
-
zdravljenje nespečnosti pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 17 let, z motnjo pomanjkanja pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD- Attention Deficit Hyperactivity Disorder), pri katerih ukrepi spalne higiene niso bili zadostni.
Odmerjanje
Nespečnosti pri otrocih in mladostnikih, starih od 2 do 18 let, z motnjo avtističnega spektra (ASD-Autism Spectrum Disorder) in/ali nevrogenetskimi boleznimi z motnjo dnevnega izločanja melatonina in/ali nočnim zbujanjem
Priporočeni začetni odmerek je 2 mg zdravila Slenyto. Če je bil ugotovljen neustrezen odziv, je treba odmerek povečati na 5 mg, pri čemer je največji odmerek 10 mg.
Zdravilo Slenyto je treba vzeti enkrat na dan, od pol ure do eno uro pred spanjem ter s hrano ali po njej.
Na voljo so podatki za zdravljenje do dveh let. Bolnika je treba redno spremljati (vsaj vsakih šest mesecev), da se preveri, ali je zdravljenje z zdravilom Slenyto še vedno najprimernejše. Po vsaj treh mesecih zdravljenja mora zdravnik oceniti učinek zdravljenja in razmisliti o ukinitvi zdravljenja, če ni mogoče opaziti nobenega klinično pomembnega učinka zdravljenja. Če je po povečanju odmerka opaziti manjši učinek zdravljenja, mora zdravnik, ki predpiše zdravilo, najprej razmisliti o zmanjšanju odmerka, preden se odloči za popolno ukinitev zdravljenja.
Če bolnik pozabi vzeti tableto, jo lahko vzame isto noč pred spanjem, vendar po tem ne sme vzeti
nobene druge tablete pred naslednjim predvidenim odmerkom.
Nespečnost pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 17 let, z ADHD
Priporočeni začetni odmerek je 1–2 mg. Odmerek se lahko glede na posameznika prilagaja do 5 mg na dan, ne glede na starost otroka. Če je to klinično potrebno, se lahko največji dnevni odmerek poveča do 10 mg. Jemati je treba najmanjši učinkovit odmerek v najkrajšem obdobju.
Zdravilo Slenyto je treba vzeti enkrat na dan, 0,5–1 uro pred spanjem, s hrano ali brez nje.
Po približno 3 mesecih zdravljenja mora zdravnik oceniti učinek zdravljenja in razmisliti o prekinitvi zdravljenja, če ni nobenega klinično pomembnega učinka zdravljenja. Bolnika je treba redno spremljati (najmanj vsakih 6 mesecev) in tako preverjati, ali je zdravljenje z zdravilom Slenyto še vedno najprimernejše. Predvsem če je učinek zdravljenja nejasen, je treba med zdravljenjem redno poskušati prekiniti zdravljenje, tj. najmanj enkrat na leto.
Če bolnik pozabi vzeti tableto, jo lahko vzame isto noč pred spanjem, vendar po tem ne sme vzeti
nobene druge tablete pred naslednjim predvidenim odmerkom. Posebne populacije
Ledvična okvara
Učinka ledvične okvare katere koli stopnje na farmakokinetiko melatonina še niso raziskovali. Pri dajanju melatonina bolnikom z ledvično okvaro je potrebna previdnost.
Jetrna okvara
Izkušenj z uporabo melatonina pri bolnikih z jetrno okvaro ni. Pri bolnikih z jetrno okvaro zato uporaba melatonina ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Slenyto pri otrocih, mlajših od 6 let, z ADHD nista bili dokazani.
Melatonin ni namenjen za zdravljenje nespečnosti pri otrocih, starih od 0 do 2 leti. Način uporabe
Peroralna uporaba. Tablete je treba pogoltniti cele. Tableta se ne sme prelomiti, zdrobiti ali žvečiti, ker bi izgubila značilnosti v zvezi s podaljšanim sproščanjem.
Za lažje požiranje in izboljšanje skladnosti se tablete lahko dajo v hrano, na primer v jogurt, pomarančni sok ali sladoled. Če se tablete zmešajo s hrano ali pijačo, jih je treba vzeti takoj, mešanica pa se ne sme shraniti.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zaspanost
Melatonin lahko povzroči zaspanost in preostale učinke, kot je dnevna utrujenosti. Te učinke je treba upoštevati predvsem pri otrocih in mladostnikih z ADHD, saj lahko poslabšajo dnevne simptome, kot so pomanjkanje pozornosti, hiperaktivnost ali vedenjske motnje. Skrbniki in zdravstveni delavci morajo spremljati bolnike glede znakov dnevne utrujenosti ter prilagoditi razpored odmerjanja ali ukiniti zdravljenje, če ti učinki ovirajo vsakdanje dejavnosti. Zdravilo je zato treba uporabljati previdno, če so učinki zaspanosti lahko povezani s tveganjem za varnost (glej poglavje 4.7).
Avtoimunske bolezni
V zvezi z uporabo melatonina pri posameznikih z avtoimunskimi boleznimi ni na voljo kliničnih podatkov. Uporaba melatonina zato pri bolnikih z avtoimunskimi boleznimi ni priporočljiva.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in alkoholom
Sočasna uporaba s fluvoksaminom, alkoholom, benzodiazepinskimi/nebenzodiazepinskimi hipnotiki, tioridazinom in imipraminom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Laktoza
Zdravilo Slenyto vsebuje laktozo. Bolniki z redkimi dednimi težavami galaktozne intolerance,
popolnega pomanjkanja laktaze ali malabsorpcije glukoze/galaktoze tega zdravila ne smejo jemati.
Študije o medsebojnem delovanju so bile izvedene samo pri odraslih. Ker posebne študije pri otrocih
niso bile izvedene, so interakcije melatonina interakcije, znane pri odraslih.
Na metabolizem melatonina vplivajo večinoma encimi CYP1A. Interakcije med melatoninom in drugimi učinkovinami so zato mogoče kot posledica njihovega učinka na encime CYP1A.
Sočasna uporaba ni priporočljiva
Sočasna uporaba naslednjih zdravil in alkohola ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4):
Fluvoksamin
Fluvoksamin zvišuje ravni melatonina (AUC 17-krat višji, serumska koncentracija Cmax pa 12-krat), saj zavira njegov metabolizem z izocimi jetrnega citokroma P450 (CYP) CYP1A2 in CYP2C19.
Kombinaciji se je treba izogibati.
Alkohol
Pri jemanju melatonina ni dovoljeno uživati alkohola, ker zmanjšuje učinek melatonina na spanje.
Benzodiazepinski/nebenzodiazepinski hipnotiki
Melatonin lahko poveča pomirjevalne lastnosti benzodiazepinskih in nebenzodiazepinskih hipnotikov, kot so zaleplon, zolpidem in zopiklon. V kliničnem preskušanju so se pokazali jasni znaki prehodnega farmakodinamičnega medsebojnega delovanja melatonina in zolpidema eno uro po sočasnem prejemu odmerkov. Sočasno dajanje je vplivalo na poslabšanje pozornosti, spominskih funkcij in koordinacije v primerjavi z dajanjem samega zolpidema. Kombinaciji z benzodiazepinskimi in nebenzodiazepinskimi hipnotiki se je treba izogibati.
Tioridazin in imipramin
V študijah se je melatonin dajal sočasno s tioridazinom in imipraminom, učinkovinama, ki učinkujeta na osrednji živčni sistem. V nobenem primeru niso bile ugotovljene klinično pomembne farmakokinetične interakcije. Vendar je hkratno dajanje melatonina povzročilo povečan občutek mirnosti in težave pri izvajanju nalog v primerjavi z dajanjem samega imipramina, ter povečan občutek „topoglavosti“ v primerjavi s samim tioridazinom. Kombinaciji s tioridazinom in imipraminom se je treba izogibati.
Previdna sočasna uporaba z drugimi zdravili
Pri sočasni uporabi naslednjih zdravil je potrebna previdnost:
5- ali 8-metoksipsoralen
Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki jemljejo 5- ali 8-metoksipsoralen (5- ali 8-MOP), ki zvišuje
ravni melatonina z zaviranjem njegovega metabolizma.
Cimetidin
Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki jemljejo cimetidin, ki je močan zaviralec nekaterih encimov iz skupine citokromov P450 (CYP450), predvsem encima CYP1A2, saj se zaradi zaviranja njegovega metabolizma zvišajo plazemske ravni melatonina.
Estrogeni
Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki jemljejo estrogene (npr. za kontracepcijo ali nadomestno hormonsko zdravljenje), saj zvišujejo ravni melatonina z zaviranjem njegovega metabolizma z encimi CYP1A1 in CYP1A2.
Zaviralci CYP1A2
Zaviralci CYP1A2, kot so kinoloni (ciprofloksacin in norfloksacin), lahko povzročijo povečano
izpostavljenost melatoninu.
Spodbujevalci CYP1A2
Spodbujevalci CYP1A2, kot sta karbomazepin in rifampicin, lahko zmanjšajo plazemske koncentracije melatonina. Pri dajanju spodbujevalcev CYP1A2 in melatonina je zato morda treba prilagoditi odmerek.
Kajenje
Za kajenje je znano, da spodbuja metabolizem CYP1A2, zato je pri bolnikih, ki med zdravljenjem z
melatoninom prenehajo ali začnejo kaditi, morda potrebno prilagoditi odmerek.
Nesteroidna protivnetna zdravila
Zaviralci sinteze prostaglandina (nesteroidna protivnetna zdravila), kot sta acetilsalicilna kislina in ibuprofen, ki se dajejo zvečer, lahko v prvem delu noči do 75 % znižajo ravni endogenega melatonina. Dajanju nesteroidnih protivnetnih zdravil se je treba zvečer izogibati, če je mogoče.
Beta zaviralci
Beta zaviralci lahko ponoči zmanjšajo sproščanje endogenega melatonina, zato jih je treba jemati
zjutraj.
Nosečnost
Podatkov o uporabi melatonina pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne navajajo strupenosti za razmnoževanje (glej poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi melatonina bolje izogibati.
Dojenje
V materinem mleku je bil izmerjen endogeni melatonin, torej se eksogeni melatonin verjetno izloči v materino mleko. Podatki pri živalih kažejo, da se melatonin iz matere prek placente prenaša v zarodek ali v mleko. Učinek melatonina na novorojenčke/dojenčke ni znan.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja ali prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z melatoninom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
V študijah, izvedenih na odraslih živalih in mladičih, melatonin ni imel učinka na plodnost samcev ali
samic (glej poglavje 5.3).
Melatonin ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Lahko povzroči zaspanost, zato ga je treba uporabljati previdno, če so učinki zaspanosti lahko
povezani s tveganjem za varnost.
Povzetek varnostnega profila
V kliničnih študijah so bili najpogosteje navedeni neželeni učinki zdravila Slenyto zaspanost, utrujenost, nihanje razpoloženja, glavobol, razdražljivost, agresivnost in simptomi, podobni simptomom po prekomernem zaužitju alkohola, ki so se pojavili pri 1 od 100 do 1 od 10 otrocih.
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni po skupinah organskih sistemov v skladu z MedDRA in po pogostosti
pojavljanja. Skupine pogostosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti
(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogosti |
| Psihiatrične motnje | Nihanje razpoloženja, agresivnost, razdražljivost |
| Bolezni živčevja | Zaspanost, glavobol, nenaden spanec |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | Vnetje sinusov |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | Utrujenost, simptomi, podobni simptomom poprekomernem zaužitju alkohola |
Pri neodobreni uporabi zdravila za odrasle, 2 mg tablete melatonina s podaljšanim sproščanjem, so poročali o naslednjih neželenih učinkih (pogostost neznana): epilepsija, poslabšanje vida, dispneja, epistaksa, zaprtost, zmanjšan tek, zabuhel obraz, kožna lezija, nenormalno počutje, nenormalno vedenje in nevtropenija.
Poleg tega so pri otrocih z motnjo avtističnega spektra (ASD) in otrocih z nevrogenetsko boleznijo, zdravljenih z 2–6 mg zdravila za odrasle v okviru programa začasnega priporočila za uporabo (RTU-Temporary Recommendation for Use) v Franciji (N = 926), poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih (pogostnost občasna): depresija, nočne more, agitacija in bolečine v trebuhu.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Slenyto 1 mg
Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, agonisti receptorjev melatonina, oznaka ATC: N05CH01 Mehanizem delovanja
Predvideva se, da aktivnost melatonina pri receptorjih melatonina (MT1, MT2 in MT3) prispeva k njegovim lastnostim, ki spodbujajo spanje, saj ti receptorji (pretežno MT1 in MT2) sodelujejo pri uravnavanju cirkadianega ritma in uravnavanju spanja.
Klinična učinkovitost in varnost pri pediatrični populaciji
ASD in sindrom Smith-Magenis
Učinkovitost in varnost sta bili ocenjeni v randomizirani, s placebom nadzorovani študiji pri otrocih z ASD in/ali nepravilnostmi v razvoju živčevja, ki jih je povzročil sindrom Smith-Magenis, pri katerih običajni ukrepi spalnega vedenja niso pokazali izboljšanja. Zdravljenje se je izvajalo do dve leti.
Študija zajema pet obdobij: 1) obdobje pred študijo (4 tedne), 2) uvajalno enojno slepo obdobje s placebom (2 tedna), 3) randomizirano obdobje zdravljenja, nadzorovano s placebom (13 tednov), 4) obdobje odprtega zdravljenja (91 tednov) in 5) enojno slepo zaključno obdobje (2 tedna s placebom).
Randomiziranih je bilo skupno 125 otrok (starih od 2 do 17 let, povprečna starost 8,7 +/- 4,15; 96,8 % z ASD, 3,2 % s sindromom Smith-Magenis [SMS]), pri katerih se spanje samo z vedenjskimi ukrepi ni izboljšalo, rezultati pa so na voljo za 112 tednov. Pred začetkom študije je bila pri 28,8 % bolnikih
ugotovljena ADHD, 77 % bolnikov pa je imelo na začetku študije zaradi hiperaktivnosti in pomanjkljive pozornosti neobičajno oceno, določeno na podlagi vprašalnika SDQ (Streght and Difficulties Questionnaire) (>= 7).
Rezultati randomiziranega obdobja zdravljenja, nadzorovanega s placebom (13 tednov)
Študija je dosegla glavni cilj, saj je dokazala statistično pomembne učinke zdravila Slenyto 2 mg/5 mg v primerjavi s placebom, saj se je povprečni dnevnik spanja in dremanja – ocenjeni skupni čas spanja (TST – Total Sleep Time) po 13 tednih dvojno slepega zdravljenja glede na izhodišče spremenil. V skupini z zdravilom Slenyto je bil izhodiščni povprečni TST 457,2 minute, v skupini s placebom pa 459,9 minute. Po 13 tednih dvojno slepega zdravljenja so udeleženci z zdravilom Slenyto ponoči spali povprečno 57,5 minute dlje, udeleženci s placebom pa 9,1 minute, pri čemer je znašala razlika med prilagojenima povprečjema zdravljenja z zdravilom Slenyto in s placebom 33,1 minute v celotni randomizirani skupini; večkratno vstavljanje manjkajočih vrednosti (MI) (p = 0,026).
V skupini z zdravilom Slenyto je znašala izhodiščna povprečna latenca uspavanja (SL – Sleep Latency) 95,2 minute, v skupini s placebom pa 98,8 minute. Do konca 13-tedenskega obdobja zdravljenja so otroci povprečno zaspali 39,6 minute hitreje z zdravilom Slenyto in 12,5 minute s placebom, prilagojena povprečna razlika v zdravljenju -25,3 minute v celotni randomizirani skupini; MI(p = 0,012), kar ni povzročilo zgodnejšega časa prebujanja. Odstotek udeležencev, ki so dosegli klinično pomembne odzive glede skupnega časa spanja (TST) (podaljšanje za 45 minut glede na izhodišče) in/ali latence uspavanja (SL) (skrajšanje za 15 minut glede na izhodišče), je bil pri zdravilu Slenyto veliko večji kot pri placebu (68,9 % oziroma 39,3 %; p = 0,001).
Poleg skrajšanja latence uspavanja je bilo v primerjavi s placebom opaženo tudi podaljšanje najdaljše epizode spanja (LSE – longest sleep episode) = neprekinjeno trajanje spanja. Do konca 13-tedenskega dvojno slepega obdobja se je povprečni LSE v skupini, zdravljeni z zdravilom Slenyto, podaljšal povprečno za 77,9 minute, v skupini, ki je prejemala placebo, pa za 25,5 minute. Prilagojena ocenjena razlika v zdravljenju je v celotni randomizirani skupini znašala 43,2 minute (MI, p = 0,039). Čas prebujanja se ni spremenil; po 13 tednih je bil čas prebujanja bolnikov, ki so prejemali zdravilo Slenyto, zanemarljivo poznejši za 0,09 ure (0,215) (5,4 minute) kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Po 13-tedenskem dvojno slepem zdravljenju z zdravilom Slenyto 2 mg/5 mg se je otrokovo eksternalizirano vedenje bistveno bolj izboljšalo kot pri placebu (ocena glede hiperaktivnosti/pomanjkljive pozornosti + vedenja), kot je določeno na podlagi vprašalnika prednosti in težav (SDQ) (p = 0,021). Po 13-tedenskem dvojno slepem zdravljenju se je skupna ocena na podlagi vprašanja SDQ nagibala v korist zdravila Slenyto (p = 0,077). Razlike v socialnem vedenju (CGAS) so bile med zdravilom Slenyto in placebom majhne in statistično nepomembne (preglednica 1).
Preglednica 1: OTROKOVO VEDENJE (13-tedensko dvojno slepo zdravljenje) Spremenljivka Skupina Prilagojeno povprečje zdravljenja (SE) [95 % CI] SDQ Razlika v zdravljenju (SE) 95 % CI vrednost p*Eksternalizirano vedenje
Slenyto -0,70 (0,244)[-1,19; -0,22] -0,83 (0,355) -1,54, -0,13 0,021
Placebo 0,13 (0,258) [-0,38; 0,64]
Skupna ocena Slenyto -0,84 (0,387) [-1,61, -0,07] -1,01 (0,563) -2,12, 0,11 0,077
Placebo 0,17 (0,409) [-0,64, 0,98]
Slenyto Placebo
CGAS1,96 (1,328) (-0,67, 4,60)
1,84 (1,355) (-0,84,4,52)
0,13 (1,901) -3,64, 3,89 ni
pomembno
* Analiza MMRM CI = interval zaupanja; SDQ = vprašalnik prednosti in težav; CGAS = lestvica za celovito presojo otrok (Children’s Global Assessment Scale); SE = standardna napaka
Učinki zdravljenja na spremenljivke spanja so bili povezani z izboljšanim počutjem staršev. Pri
zdravilu Slenyto sta se po 13-tedenskem dvojno slepem zdravljenju v primerjavi s placebom zelo
izboljšala sestavljeni indeks motenj spanja (CSDI) – s katerim se oceni zadovoljstvo staršev z otrokovim spalnim vzorcem (p = 0,005), in dobro počutje skrbnikov, ocenjeno z indeksom WHO-5 (p = 0,01) (preglednica 2).
| Spremenljivka Skupina Prilagojeno povprečje Razlika vzdravljenja (SE) [95 % CI] zdravljenju(SE) | 95 % CI | vrednost p* |
| WHO-5 Slenyto 1,43 (0,565) (0,31, 2,55) 2,17 (0,831) | 0,53, 3,82 | 0,01 |
| Zadovoljstvo Slenyto 1,43 (0,175) (1,08, 1,78) 0,72 (0,254) | 0,22, 1,23 | 0,005 |
Placebo -0,75 (0,608) (-1,95, 0,46)
CSDI Placebo 0,71 (0,184) (0,34, 1,07)
* Analiza MMRM CI = interval zaupanja; WHO-5 = indeks dobrega počutja Svetovne zdravstvene organizacije;
CSDI = sestavljeni indeks motenj spanja; SE = standardna napaka
Rezultati obdobja odprtega zdravljenja (91 tednov)
Bolniki (51 iz skupine z zdravilom Slenyto in 44 iz skupine s placebom, povprečna starost 9 ± 4,24 leta, razpon 2-17,0 leta) so 91 tednov odprto prejemali 2 mg/5 mg zdravila Slenyto v skladu z odmerkom dvojno slepe faze, z možnostjo prilagoditve odmerka na 2,5 mg ali 10 mg/dan po prvih 13 tednih nadaljevalnega obdobja. 74 bolnikov je dokončalo 104 tedne zdravljenja, 39 bolnikov dve leti in 35 bolnikov 21 mesecev zdravljenja z zdravilom Slenyto. Izboljšanje skupnega časa spanja (TST), latence uspavanja (SL) in neprekinjenega trajanja spanja (LSE; najdaljša epizoda spanja), opaženo v dvojno slepi fazi, se je ohranilo vseh 39 tednov nadaljevalnega obdobja.
Po dveh tednih prenehanja jemanja zdravila Slenyto in začetku jemanja placeba je bilo opaženo opisno znižanje večine ocen, vendar so bile ravni še vedno bistveno višje od izhodiščnih, brez znakov povratnega učinka.
ADHD
V zgoraj opisani študiji zdravila Slenyto je imelo 36 udeležencev poleg ASD tudi diagnozo ADHD v zdravstveni anamnezi. Analiza učinkov zdravila Slenyto na primarni opazovani dogodek, TST, je pokazala enako stopnjo izboljšanja pri udeležencih s sočasno motnjo ADHD ali brez nje.
Zdravljenje z melatoninom so preučevali v 4-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, izvedeni pri 105 otrocih, starih 6–12 let, z ADHD in kronično nespečnostjo s težavami uspavanja, ki niso prejemali zdravil za zdravljenje ADHD ali vedenjske terapije (van der Heijden KB in sod. 2007). V tej študiji so 4 tedne dajali dodatek melatonina s takojšnjim sproščanjem v odmerku 3 mg ali 6 mg. Zdravljenje z melatoninom je podaljšalo cirkadiane ritme spanja-budnosti in skrajšalo zamik uspavanja pri otrocih z ADHD ter kronično nespečnostjo s težavami uspavanja.
Povprečni zamik uspavanja se je zmanjšal za 21,3 minute v skupini z melatoninom in povečal za
3 minute v skupini s placebom. Skupni čas spanja se je podaljšal za 19,8 minut v skupini z melatoninom in skrajšal za 13,6 minute v skupini s placebom. Melatonin s takojšnjim sproščanjem ni imel nobenega učinka na težavno vedenje, kognitivno učinkovitost ali kakovost življenja.
Absorpcija
Pri pediatrični populaciji, sestavljeni iz 16 otrok z ASD, starih od 7 do 15 let, ki so imeli težave z nespečnostjo, ki je po standardnem zajtrku prejela 2 mg zdravila Slenyto (2 x 1 mg mini tabletko), so bile koncentracije melatonina najvišje v dveh urah po prejemu in so ostale povišane šest ur potem, pri čemer je Cmax (SD) v slini znašal 410 pg/ml (210).
Pri odraslih, ki so prejeli 5 mg zdravila Slenyto (1 x 5 mg mini tabletko) po hrani, so bile koncentracije melatonina najvišje v treh urah po prejemu; plazemski Cmax (SD) je znašal 3,57 ng/ml (3,64). Če so prejeli zdravilo na tešče, je bil Cmax nižji (1,73 ng/ml), tmax pa je bil dosežen prej (v dveh
urah), z manj pomembnim učinkom na AUC-∞, ki se je nekoliko zmanjšal (-14 %) kot v primerjavo po jedi.
Absorpcija peroralno zaužitega melatonina je pri odraslih popolna, pri starejših bolnikih pa se lahko zmanjša do 50 %. Kinetika melatonina je linearna v razponu od 2 mg do 8 mg.
Podatki za 2 mg tablete melatonina s podaljšanim sproščanjem ter podatki za 1 mg in 5 mg mini tabletke kažejo, da se po ponavljajočem se odmerjanju melatonin ne akumulira. Ta ugotovitev je v skladu s kratkim razpolovnim časom melatonina pri ljudeh.
Biološka uporabnost znaša 15 %. Pomemben je učinek prvega prehoda, pri čemer je ocenjeni
metabolizem prvega prehoda 85 %. Porazdelitev
Vezava in vitro melatonina na plazemske beljakovine je približno 60 %. Melatonin se veže večinoma
na albumin, alfa1-kisli glikoprotein in lipoprotein visoke gostote. Biotransformacija
Melatonin se hitro presnovi med prvim prehodom v jetrih, presnavljajo pa ga v glavnem encimi CYP1A, lahko tudi CYP2C19 iz sistema citokromov P450, pri čemer znaša razpolovni čas izločanja približno 40 minut. Otroci pred puberteto in mladi odrasli presnavljajo melatonin hitreje kot odrasli. Na splošno se presnova melatonina s starostjo upočasnjuje ter je pred puberteto in med njo hitrejša kot v starejšem obdobju. Najpomembnejši metabolit je 6-sulfatoksi-melatonin (6-S-MT), ki ni aktiven.
Biotransformacija poteka v jetrih. Metabolit se izloči v 12 urah po zaužitju.
Melatonin ne inducira encimov CYP1A2 ali CYP3A in vitro pri koncentracijah, višjih, kot so
terapevtske.
Izločanje
Končni razpolovni čas (t½) je od 3,5 do 4 ure. Približno 90 % melatonina se presnovi po dveh metaboličnih poteh prek jeter. Glavna metabolična pot poteka od hidroksilacije pri C6, prek jetrnih mikrosomov sistema P-450 do tvorbe 6-hidroksimelatonina. Druga, manj pomembna pot poteka prek 5-demetilacije do tvorbe psihološke predhodne sestavine melatonina, N-acetilserotina. Na koncu 6-hidroksimelatonin in N-acetilserotonin konjugirata v sulfat in glukuronsko kislino ter se izločita z urinom kot ustrezna derivata 6-sulfatoksi in 6-glukuronid.
Odstrani se z izločanjem metabolitov skozi ledvice, 89 % kot sulfatni in glukuronidni konjugati 6-hidroksimelatonina (več kot 80 % kot 6-sulfatoksi melatonin), 2 % pa se izločita kot melatonin (nespremenjena učinkovina).
Spol
Pri ženskah je povečanje Cmax od 3- do 4-kratno v primerjavi z moškimi. Opazili so tudi petkratno spremenljivost Cmax med različnimi predstavniki istega spola. Vendar farmakodinamičnih razlik med moškimi in ženskami kljub različnim ravnem v krvi niso zaznali.
Posebne populacije
Ledvična okvara
Izkušenj z uporabo melatonina pri pediatričnih bolnikih z ledvično okvaro ni (glejte poglavje 4.2). Ker se melatonin izloči večinoma prek jetrnega metabolizma in ker metabolit 6-SMT ni aktiven, ni mogoče pričakovati vpliva ledvične okvare na čiščenje melatonina.
Jetrna okvara
Melatonin se presnavlja predvsem v jetrih, zato ima jetrna okvara za posledico višje ravni endogenega
melatonina.
Podnevi so bile plazemske ravni melatonina pri bolnikih s cirozo bistveno povišane. Pri bolnikih je bilo zelo zmanjšano skupno izločanje 6-sulfatoksimelatonina v primerjavi s kontrolami.
Izkušenj z uporabo melatonina pri pediatričnih bolnikih z jetrno okvaro ni. Objavljeni podatki kažejo izrazito povišane ravni endogenega melatonina podnevi zaradi zmanjšanega čiščenja pri bolnikih z jetrno okvaro (glej poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Slenyto 1 mg
Slenyto 1 mg tablete s podaljšanim sproščanjem
Jedro tablete
amonijev metakrilat kopolimer vrste B kalcijev hidrogenfosfat dihidrat monohidrat laktoze
brezvodni koloidni silicijev dioksid smukec
magnezijev stearat
Filmska obloga
natrijev karmelozat (E466) maltodekstrin
monohidrat glukoze lecitin (E322)
titanov dioksid (E171)
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)
Slenyto 5 mg tablete s podaljšanim sproščanjem
Jedro tablete
amonijev metakrilat kopolimer vrste A kalcijev hidrogenfosfat dihidrat monohidrat laktoze
brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Filmska obloga
natrijev karmelozat (E466) maltodekstrin
monohidrat glukoze lecitin (E322)
titanov dioksid (E171)
rumeni železov oksid (E172)
Slenyto 1 mg tablete s podaljšanim sproščanjem
Neprozorni pretisni omot PVC/ PVDC s hrbtno stranjo iz aluminija Velikost pakiranja: 30 tablet ali 60 tablet.
Slenyto 5 mg tablete s podaljšanim sproščanjem
Neprozorni pretisni omot PVC/PVDC s hrbtno stranjo iz aluminija Velikost pakiranja: 30 tablet ali 100 tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.