Pioglitazon Lek 15 mg tablete

Pioglitazon je indiciran kot dvojno in kot trojno peroralno zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, kot navedeno spodaj:

kot monoterapija:

• pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso), katerih bolezen je nezadostno nadzorovana z dieto in gibanjem, in je pri njih metformin neprimeren zaradi kontraindikacij ali neprenašanja.

  kot dvojno peroralno zdravljenje v kombinaciji:

• z metforminom pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub najvišjemu toleriranemu odmerku monoterapije z metforminom.

• s sulfonilsečnino, le pri odraslih bolnikih, ki ne prenašajo metformina ali je metformin pri njih kontraindiciran, z nezadostnim nadzorom glikemije kljub najvišjemu toleriranemu odmerku monoterapije s sulfonilsečnino.

  kot trojno peroralno zdravljenje v kombinaciji:

• z metforminom ali sulfonilsečnino pri odraslih bolnikih (predvsem bolnikih s prekomerno telesno maso) z nezadostnim nadzorom glikemije kljub dvojnemu peroralnemu zdravljenju.

  Pioglitazon je indiciran tudi za kombinacijo z inzulinom pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z nezadostnim nadzorom glikemije, ki se zdravijo z inzulinom, za katere je metformin, zaradi kontraindikacij ali neprenašanja, neprimeren (glejte poglavje 4.4).

  Po začetku zdravljenja s pioglitazonom, je treba po 3 do 6 mesecih oceniti ali je bolnikov odziv na zdravljenje zadosten (npr. zmanjšanje koncentracije HbA1c v krvi). Pri bolnikih z nezadostnim odzivom je treba zdravljenje s pioglitazonom ukiniti. Glede na možna tveganja daljšega zdravljenja, mora predpisovalec pri sledečih rutinskih pregledih potrditi, da je zdravljenje s pioglitazonom še vedno koristno (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Zdravljenje s pioglitazonom se lahko začne s 15 mg ali 30 mg enkrat dnevno. Odmerek se lahko postopoma zvišuje do 45 mg enkrat dnevno.

V kombinaciji z inzulinom se lahko ob uvedbi zdravljenja s pioglitazonom nadaljuje z dotedanjim odmerkom inzulina. Če bolniki poročajo o hipoglikemiji, je treba odmerek inzulina zmanjšati.

Posebne populacije

Starejši

Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Zdravnik mora zdravljenje začeti z najnižjim možnim odmerkom in odmerek postopoma zvečevati, zlasti kadar se pioglitazon uporablja v kombinaciji z inzulinom (glejte poglavje 4.4 Zastajanje tekočine in srčno popuščanje).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina > 4 ml/min) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Podatkov o uporabi pioglitazona pri bolnikih na dializi ni na voljo, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

Okvara jeter

Pioglitazona se pri bolnikih z okvaro jeter ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Pioglitazon Lek pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni potrjena. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Tablete s pioglitazonom se jemlje peroralno enkrat dnevno s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti s kozarcem vode.

Pioglitazon je kontraindiciran pri bolnikih:

• s preobčutljivostjo za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov,

• s srčnim popuščanjem ali srčnim popuščanjem v anamnezi (NYHA razredi od I do IV),

• z okvaro jeter,

• z diabetično ketoacidozo,

• z rakom mehurja ali rakom mehurja v anamnezi,

• z neraziskano makroskopsko hematurijo.

Zastajanje tekočine in srčno popuščanje

Pioglitazon lahko povzroči zastajanje tekočine, to pa lahko poslabša ali pospeši srčno popuščanje. Pri zdravljenju bolnikov, ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za razvoj kongestivnega srčnega popuščanja (npr. predhodni miokardni infarkt ali simptomatsko koronarno arterijsko bolezen ali starejši bolniki), mora zdravnik začeti zdravljenje z najnižjim možnim odmerkom in ga postopoma zvečevati. Bolnike je treba opazovati za pojav znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase ali edema, posebno tiste z zmanjšano srčno rezervo. Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih srčnega popuščanja, ko so pioglitazon uporabljali v kombinaciji z inzulinom ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem v anamnezi.

Bolnike je treba opazovati za pojav znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečanja telesne mase in edema, ko se pioglitazon uporablja v kombinaciji z inzulinom. Ker sta oba, inzulin in pioglitazon, povezana z zastajanjem tekočine, lahko sočasno jemanje poveča tveganje za edeme. Če se pojavi kakršnokoli poslabšanje srčnega statusa, je treba zdravljenje s pioglitazonom ukiniti.

Študijo s pioglitazonom na srčno-žilni izid so opravili pri bolnikih, mlajših od 75 let s sladkorno boleznijo tipa 2 in že obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi. Pioglitazon ali placebo so dodali k že obstoječemu antidiabetičnemu in srčno-žilnemu zdravljenju v trajanju do 3,5 let. Ta študija je pokazala povečanje v številu poročil o srčnem popuščanju, vendar to ni vodilo k zvečanju smrtnosti v tej študiji.

Starejši bolniki

Pri starejših je potrebna previdnost pri uporabi zdravila v kombinaciji z inzulinom zaradi zvečanega tveganja za pojav resnega srčnega popuščanja.

Zaradi tveganj povezanih s starostjo (zlasti rak mehurja, zlomi in srčno popuščanje) je treba pri starejših bolnikih skrbno pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem pred in med zdravljenjem.

Rak mehurja

V meta-analizi nadzorovanih kliničnih študij s pioglitazonom so bolj pogosto poročali o raku mehurja v skupini s pioglitazonom (19 primerov od 12506 bolnikov, 0,15 %) kot v kontrolni skupini (7 primerov od 10212 bolnikov, 0,07 %) HR=2,64 (95 % IZ 1,11-6,31, P=0,029). Po izključitvi bolnikov, ki so bili izpostavljeni učinkovini, uporabljeni v študiji, manj kot eno leto ob ugotovitvi diagnoze raka mehurja, je

bilo 7 primerov (0,06 %) pri bolnikih, ki so prejemali pioglitazon in 2 primera (0,02 %) v kontrolnih skupinah. Razpoložljivi epidemiološki podatki tudi kažejo na majhno zvečanje tveganja za pojav raka mehurja pri bolnikih z diabetesom, ki so se zdravili s pioglitazonom, zlasti pri bolnikih, ki so se zdravili daljše obdobje in z najvišjimi skupnimi odmerki. Možnega tveganja po kratkotrajnem zdravljenju ni možno izključiti.

Dejavnike tveganja za rak mehurja je treba oceniti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom (tveganja vključujejo starost, zgodovino kajenja, izpostavljenost nekaterim snovem s katerimi se srečuje pri delu (industrijskim kemikalijam) ali kemoterapevtskim učinkovinam npr. ciklofosfamidu ali predhodno radiološko obsevanje medeničnega predela). Vsako makroskopsko hematurijo je treba raziskati pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom.

Bolnikom je treba svetovati naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se tekom zdravljenja pojavi makroskopska hematurija ali drugi simptomi kot so disurija ali urinska urgenca.

Spremljanje delovanja jeter

V postmarketinških izkušnjah so poročali o redkih primerih hepatocelularne disfunkcije (glejte poglavje 4.8). Zato je priporočljivo, da pri bolnikih, zdravljenih s pioglitazonom, redno spremljate vrednosti jetrnih encimov. Vrednosti jetrnih encimov je treba preveriti pri vseh bolnikih pred uvedbo zdravljenja s pioglitazonom. Pri bolnikih s povišanimi izhodiščnimi ravnmi jetrnih encimov (vrednosti ALT enake ali večje kot 2,5-kratna zgornja meja normalnih vrednosti) ali s kakršnimikoli drugimi znaki bolezni jeter, se zdravljenja s pioglitazonom ne sme začeti.

Po uvedbi zdravljenja s pioglitazonom je priporočljivo, da vrednosti jetrnih encimov spremljate redno na podlagi klinične presoje. Če se med zdravljenjem s pioglitazonom ravni ALT zvišajo do 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba ravni jetrnih encimov čimprej ponovno preveriti. Če ravni ALT ostanejo večje kot 3-kratna zgornja meja normalnih vrednosti, je treba zdravljenje prekiniti. Če katerikoli bolnik razvije simptome, ki kažejo na poslabšanje delovanja jeter, kar lahko vključuje nepojasnjeno navzeo, bruhanje, bolečine v trebuhu, utrujenost, anoreksijo in/ali temen urin, je treba preveriti vrednosti jetrnih encimov.

Odločitev o tem, ali zdravljenje bolnika s pioglitazonom nadaljevati, mora do laboratorijskih ovrednotenj temeljiti na klinični presoji. Če se pojavi zlatenica, je treba zdravilo ukiniti.

Pridobivanje telesne mase

V kliničnih preskušanjih s pioglitazonom so zasledili z odmerkom povezano pridobivanje telesne mase, ki je lahko posledica kopičenja maščob in v nekaterih primerih povezano z zadrževanjem tekočine. V nekaterih primerih je povečanje telesne mase lahko simptom srčnega popuščanja, zato je treba telesno maso skrbno spremljati. Del zdravljenja sladkorne bolezni je nadzor prehrane. Bolnikom je treba svetovati, da se strogo držijo kalorijsko nadzorovane diete.

Hematologija

Med zdravljenjem s pioglitazonom se je pojavilo majhno znižanje povprečne vrednosti hemoglobina (4 % relativno znižanje) in hematokrita (4,1 % relativno znižanje), skladno s hemodilucijo. Podobne spremembe so opažali pri bolnikih zdravljenih z metforminom (hemoglobin 3 do 4 % in hematokrit 3,6 do 4,1 % relativno znižanje) in v manjšem obsegu pri bolnikih zdravljenih s sulfonilsečnino in inzulinom (hemoglobin 1 do 2 % in hematokrit 1 do 3,2 % relativno znižanje) v primerjalnih nadzorovanih preskušanjih s pioglitazonom.

Hipoglikemija

Kot posledica povečane občutljivosti za inzulin, so lahko bolniki, ki prejemajo pioglitazon v dvojnem zdravljenju z inzulinom, izpostavljeni tveganju za od odmerka odvisno hipoglikemijo, in bo morda potrebno znižati odmerek sulfonilsečnine ali inzulina.

Očesne bolezni

Pri tiazolidindionih, vključno s pioglitazonom, so v postmarketinških poročilih poročali o novonastalih ali poslabšanjih diabetičnega makularnega edema z zmanjšanjem ostrine vida. Mnogo teh bolnikov je poročalo o sočasnem perifernem edemu. Ni jasno ali obstaja neposredna povezava med pioglitazonom in makularnim edemom, vendar pa morajo biti zdravniki pri predpisovanju zdravila pozorni na možnost pojava makularnega edema, če bolniki poročajo o motnjah ostrine vida; razmisliti je potrebno o napotitvi bolnika na ustrezen oftalmološki pregled.

Drugo

V združeni analizi neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, nadzorovanih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8100 s pioglitazonom in 7400 s primerjalnim zdravilom zdravljenih bolnikih, ki so se zdravili do 3,5 let, so opazili povečano incidenco zlomov kosti pri ženskah.

Zlome so opazili pri 2,6 % žensk, ki so jemale pioglitazon v primerjavi z 1,7 % žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,3 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,5 %).

Izračunana incidenca zlomov je bila 1,9 zlomov na 100 bolnikov-let pri ženskah, zdravljenih s pioglitazonom in 1,1 zlomov na 100 bolnikov-let pri ženskah, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Opazovano povečano tveganje za zlom pri ženskah v tej zbirki podatkov o pioglitazonu je torej 0,8 zlomov na 100 bolnikov-let uporabe.

V 3,5 letni PROactive študiji srčno-žilnega tveganja je 44/870 (5,1 %; 1,0 zlom na 100 bolnikov-let) žensk zdravljenih s pioglitazonom imelo zlome v primerjavi s 23/905 (2,5 %; 0,5 zlomov na 100 bolnikov-let) žensk zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških zdravljenih s pioglitazonom niso opazili povečane stopnje zlomov (1,7 %) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (2,1 %).

Pri dolgoročnem zdravljenju žensk s pioglitazonom, je potrebno upoštevati tveganje za zlome.

Zaradi okrepitve delovanja inzulina lahko zdravljenje s pioglitazonom pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov posledično povzroči obnovitev ovulacije. Te bolnice utegnejo zanositi. Bolnice se morajo tveganja za zanositev zavedati, in če bolnica želi zanositi ali zanosi, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.6).

Pri sočasni uporabi pioglitazona in zaviralcev (npr. gemfibrozil) ali induktorjev (npr. rifampicin) citokroma P450 2C8 je potrebna previdnost. Potrebno je skrbno spremljanje glikemičnega nadzora. Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka pioglitazona v okviru priporočenega odmerjanja ali o spremembi zdravljenja sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.5).

Tablete zdravila Pioglitazon Lek vsebujejo laktozo monohidrat in jih zato bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati.

Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da pioglitazon nima pomembnega učinka na farmakokinetiko ali farmakodinamiko digoksina, varfarina, fenprokumona in metformina. Ni videti, da bi sočasno dajanje pioglitazona s sulfonilsečninami vplivalo na farmakokinetiko sulfonilsečnine. Študije pri človeku ne kažejo indukcije glavnih inducibilnih citokromov P450, 1A, 2C8/9 in 3A4. Študije in vitro niso pokazale zaviranja kateregakoli podtipa citokroma P450. Interakcij s snovmi, ki jih presnavljajo ti encimi, npr. s peroralnimi kontraceptivi, ciklosporinom, zaviralci kalcijevih kanalčkov in zaviralci HMGCoA reduktaze, ni pričakovati.

Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z gemfibrozilom (zaviralec citokroma P450 2C8), povzroči 3-kratno povečanje AUC pioglitazona. Zaradi možnega povečanja od odmerka odvisnih neželenih dogodkov, bo pri sočasnem dajanju gemfibrozila morda potrebno znižati odmerek pioglitazona. Razmisliti je treba o uvedbi skrbnega spremljanja glikemičnega nadzora (glejte poglavje 4.4). Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z rifampicinom (induktor citokroma P450 2C8), povzroči 54 % zmanjšanje AUC pioglitazona. Ob sočasnem dajanju rifampicina bo morda potrebno zvišati odmerek pioglitazona.

Razmisliti je treba o uvedbi skrbnega spremljanja glikemičnega nadzora (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Pri človeku ni zadostnih podatkov za potrditev varnosti pioglitazona med nosečnostjo. V študijah s pioglitazonom na živalih so opazili zastoj rasti plodu. To so pripisovali delovanju pioglitazona na znižanje materine hiperinzulinemije in povečanju rezistence na inzulin, ki se pojavi med nosečnostjo, ter posledičnemu zmanjšanju razpoložljivosti presnovnih substratov za rast plodu. Pomen takega mehanizma pri človeku ni jasen, pioglitazona pa se med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Dokazali so prisotnost pioglitazona v mleku doječih podgan. Ni znano, ali se pioglitazon izloča v materino mleko. Pioglitazona se zato ne sme dajati doječim ženskam.

Plodnost

V študijah plodnosti pri živalih ni bilo vpliva na parjenje, oploditev ali rodnost.

Zdravilo Pioglitazon Lek nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa morajo biti bolniki, ki so imeli motnje vida, previdni pri vožnji ali upravljanju s stroji.

Neželeni učinki, o katerih so poročali večkrat (več kot 0,5 %) kot pri placebu in so se pojavili ne kot samo en osamljen primer pri bolnikih, ki so prejemali pioglitazon v dvojno slepih študijah, so našteti spodaj, in sicer po razredih organskih sistemov in absolutni pogostnosti, kot je priporočeno po MedDRA. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

1 poročali so o preobčutljivostnih reakcijah pri bolnikih, ki so se zdravili s pioglitazonom. Te reakcije vključujejo anafilaksijo, angioedema in urtikatijo.

2 O motnjah vida so poročali predvsem zgodaj v poteku zdravljenja in so povezane s spremembami koncentracije glukoze v krvi zaradi začasnih sprememb turgidnosti in refrakcijskega indeksa leče, kot opaženo pri zdravljenju z drugimi hipoglikemiki.

3 O edemih so poročali pri od 6 do 9 % bolnikov, ki so se zdravili s pioglitazonom več kot leto dni v nadzorovanih kliničnih preskušanjih. Pogostnost edemov v primerjalnih skupinah (sulfonilsečnina,

metformin) je bila od 2 do 5 %. Edemi, o katerih so poročali, so bili na splošno blagi do zmerni in običajno niso zahtevali prekinitve zdravljenja.

4 V nadzorovanih kliničnih preskušanjih je bila incidenca poročil o srčnem popuščanju pri zdravljenju s pioglitazonom enaka kot v skupinah s placebom, metforminom in sulfonilsečnino, vendar pa je bila povečana pri uporabi pioglitazona v kombiniranem zdravljenju z inzulinom. V študiji izida bolnikov z že obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi, je bila incidenca resnega srčnega popuščanja 1,6 % višja s pioglitazonom kot s placebom, kadar je bil dodan k zdravljenju, ki je vključevalo inzulin. Vendar pa to ni vodilo k povečanju smrtnosti v tej študiji. Pri tržni uporabi pioglitazona so redko poročali o srčnem popuščanju, vendar bolj pogosto, kadar je bil pioglitazon uporabljen v kombinaciji z inzulinom ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem v anamnezi.

5 Opravljena je bila združena analiza neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, s primerjalnim zdravilom nadzorovanih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8100 bolnikov v skupini zdravljeni s pioglitazonom in 7400 v skupini zdravljeni s primerjalnim zdravilom, ki so trajala do 3,5 let. Opazili so višji delež zlomov pri ženskah, ki so jemale pioglitazon (2,6 %) v primerjavi s tistimi, ki so prejemale primerjalno zdravilo (1,7 %). Pri moških zdravljenih s pioglitazonom niso opazili povečanja deleža zlomov (1,3 %) v primerjavi s tistimi, ki so prejemali primerjalno zdravilo (1,5 %).

V 3,5 letni PROactive študiji je 44/870 (5,1 %) žensk zdravljenih s pioglitazonom imelo zlome v primerjavi s 23/905 (2,5 %) žensk zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Pri moških zdravljenih s pioglitazonom niso opazili povečanja deleža zlomov (1,7 %) v primerjavi s tistimi zdravljenimi s primerjalnim zdravilom (2,1 %).

6 V nadzorovanih preskušanjih s primerjalnim zdravilom je bilo povprečno povečanje telesne mase pri zdravljenju s pioglitazonom v obliki monoterapije od 2 do 3 kg v enem letu. To je podobno opažanjem v primerjalni skupini zdravljeni s sulfonilsečnino. V preskušanjih kombiniranega zdravljenja je pioglitazon, dodan metforminu, povzročil povprečno povečanje telesne mase v enem letu za 1,5 kg oziroma, dodan sulfonilsečnini za 2,8 kg. V primerjalnih skupinah je dodatek sulfonilsečnine metforminu povzročil povprečno povečanje telesne mase za 1,3 kg, dodatek metformina sulfonilsečnini pa povprečno zmanjšanje telesne mase za 1,0 kg.

7 V kliničnih preskušanjih pioglitazona je bila incidenca povišanih vrednosti ALT, višjih kot trikratna zgornja meja normalnih vrednosti, enaka kot pri placebu, vendar nižja kot tista opažena v primerjalnih skupinah zdravljenih z metforminom ali s sulfonilsečnino. Povprečne ravni jetrnih encimov so se z zdravljenjem s pioglitazonom nižale. V postmarketinških izkušnjah so se pojavljali redki primeri povišanih vrednosti jetrnih encimov in hepatocelularne disfunkcije. Čeprav so v zelo redkih primerih poročali o smrtnem izidu, vzročna povezava ni bila ugotovljena.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika

Center za zastrupitve Zaloška cesta 2

SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

V kliničnih študijah so bolniki jemali pioglitazon v višjem od najvišjega priporočenega odmerka 45 mg dnevno. Najvišji poročani odmerek, ki je bil sestavljen iz dajanja 120 mg/dan štiri dni, zatem pa 180 mg/dan sedem dni, ni bil povezan s kakršnimikoli simptomi.

V kombinaciji s sulfonilsečninami ali z inzulinom se lahko pojavi hipoglikemija. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti simptomatsko zdravljenje in splošne podporne ukrepe.