Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij; zdravila z neposrednim delovanjem na viruse, oznaka ATC: J05AP56

Mehanizem delovanja

Sofosbuvir je pangenotipski zaviralec RNK-polimeraze HCV NS5B, odvisne od RNK, ki je potrebna za replikacijo virusa. Sofosbuvir je nukleotidno predzdravilo, ki se znotraj celice presnavlja in tvori farmakološko aktivni uridinski analog trifosfat (GS-461203), ki ga polimeraza NS5B lahko vgradi v HCV RNK, in deluje kot terminator verige. Na biokemičnem testu je GS-461203 zaviral aktivnost polimeraze rekombinantne NS5B virusa HCV genotipov 1b, 2a, 3a in 4a. GS-461203 ni niti zaviralec polimeraz DNK in RNK pri človeku niti ne zavira mitohondrijske polimeraze RNK.

Velpatasvir je pangenotipski zaviralec HCV, ki deluje na beljakovino HCV NS5A, ki je potrebna za replikacijo virusa.

Voksilaprevir je pangenotipski zaviralec proteaze HCV NS3/4A. Voksilaprevir deluje kot nekovalentni, reverzibilni zaviralec proteaze NS3/4A.

Protivirusna aktivnost

Vrednosti 50-odstotne učinkovite koncentracije (EC50) za sofosbuvir, velpatasvir in voksilaprevir proti replikonom polne dolžine ali himeričnim replikonom, ki kodirajo zaporedja proteaz NS5B, NS5A in NS3 iz laboratorijskih sevov, so prikazane v preglednici 4. Vrednosti EC50 za sofosbuvir, velpatasvir in voksilaprevir proti kliničnim izolatom so prikazane v preglednici 5.

Preglednica 4: Aktivnost sofosbuvirja, velpatasvirja in voksilaprevirja proti laboratorijskim

replikonom polne dolžine ali himeričnim laboratorijskim replikonoma

NA = podatkov ni na voljo

1. Povprečna vrednost v več poskusih istega laboratorijskega replikona.

2. Za preskušanje so bili uporabljeni stabilni himerični replikoni 1b, ki vsebujejo gene NS5B genotipa 2b, 5a ali 6a.

3. Podatki iz različnih sevov replikonov NS5A polne dolžine ali himeričnih replikonov NS5A, ki vsebujejo gene NS5A polne dolžine, ki vsebujejo polimorfizme L31 ali M31.

4. Podatki iz himeričnega replikona NS5A, ki prenaša aminokisline NS5A 9–184.

5. Stabilne celične linije, ki izražajo replikone, ki kodirajo Renilla luciferazo.

6. Podatki, pridobljeni iz replikonov, ki se prehodno transfekcirajo.

Preglednica 5: Aktivnost sofosbuvirja, velpatasvirja in voksilaprevirja proti prehodnim

replikonom, ki vsebujejo NS5A, NS5B ali proteazo NS3 iz kliničnih izolatov

NA = podatkov ni na voljo

Prisotnost 40-odstotnega humanega seruma ni vplivala na aktivnost sofosbuvirja proti HCV, je pa aktivnost velpatasvirja in voksilaprevirja proti HCV zmanjšala za 13-krat oz. 6,8-krat proti replikonom HCV genotipa 1a.

Odpornost

V celični kulturi

Za sofosbuvir je bila substitucija S282T v NS5B selekcionirana v replikonih genotipov 1–6 in je bila povezana z 2- do 18-kratno zmanjšano dovzetnostjo za sofosbuvir.

Za velpatasvir v replikonih genotipa 1–6 so bile z odpornostjo povezane substitucije, selekcionirane v 2 ali več genotipih, L31I/V in Y93H. Usmerjena mutageneza z odpornostjo povezanih različic NS5A (RAV- resistance-associated variant) je pokazala, da so substitucije, ki doprinesejo k > 100-kratnemu zmanjšanju dovzetnosti za velpatasvir, M28G, A92K in Y93H/N/R/W v genotipu 1a, A92K v genotipu 1b, C92T in Y93H/N v genotipu 2b, Y93H v genotipu 3 ter L31V in P32A/L/Q/R v genotipu 6. Nobene posamezne RAV, testirane v genotipih 2a, 4a ali 5a, niso doprinesle k

> 100-kratnemu zmanjšanju dovzetnosti za velpatasvir.

Za voksilaprevir v replikonih genotipa 1–6 so bile z odpornostjo povezane substitucije, selekcionirane v 2 ali več genotipih, Q41H, A156V/T/L in D168E/H/Y. Usmerjena mutageneza znanih z odpornostjo povezanih različic (RAV) NS3 je pokazala, da so substitucije, ki doprinesejo k > 100-kratnemu zmanjšanju dovzetnosti za voksilaprevir, A156V, A156T ali A156L v genotipu 1a, 1b, 2a, 3a in 4.

Nobene posamezne RAV, testirane v genotipih 2b, 5a ali 6a, niso doprinesle k > 100-kratnemu zmanjšanju dovzetnosti za voksilaprevir.

Tako za velpatasvir kot za voksilaprevir so kombinacije RAV pogosto pokazale večja zmanjšanja dovzetnosti kot posamezne RAV.

Navzkrižna odpornost v celični kulturi

Voksilaprevir deluje in vitro proti večini RAV NS3, ki doprinesejo k odpornosti na zaviralce proteaze NS3/4A prve generacije. Poleg tega velpatasvir deluje in vitro proti večini RAV NS5A, ki doprinesejo k odpornosti na ledipasvir in daklatasvir. Sofosbuvir, velpatasvir in voksilaprevir so bili v celoti

aktivni proti substitucijam, povezanim z odpornostjo na DAA drugih razredov z različnimi mehanizmi delovanja, npr. voksilaprevir je bil v celoti aktiven proti RAV NI NS5A in NS5B.

V kliničnih študijah

Študije pri odraslih bolnikih, ki so bili predhodno že zdravljeni z DAA

Od 263 bolnikov, ki so bili predhodno že zdravljeni z zaviralci NS5A in ki so prejemali 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem v študiji POLARIS-1 (glejte preglednico 10), 7 od 263 (3 %) bolnikov (2 z genotipom 1, 4 z genotipom 3 in 1 z genotipom 4) ni doseglo trajnega virološkega odziva (SVR12) in so bili primerni za analizo odpornosti; pri 6 bolnikih je prišlo do relapsa, pri 1 bolniku pa je prišlo do virološkega preboja, kjer farmakokinetični podatki

kažejo, da se bolnik ni držal zdravljenja. Bolnik z genotipom 1a in virološkim prebojem je razvil RAV NS5A L31M in Y93H. En bolnik z genotipom 4d, pri katerem je prišlo do relapsa, je razvil RAV NS5A Y93H. Pri ostalih 5 bolnikih, pri katerih je prišlo do relapsa, ni prišlo do nobene različice NS3, NS5A ali NS5B, povezane z odpornostjo na nukleozidne zaviralce (RAV NI NS3, NS5A, NS5B; NI – nucleoside inhibitor).

Od 182 bolnikov, ki so bili predhodno že zdravljeni z DAA in ki so prejemali 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem v študiji POLARIS-4 (glejte preglednico 11), je prišlo pri 1 od 182 (1 %) bolnikov do relapsa in bolnik je bil primeren za analizo odpornosti. Pri tem bolniku, okuženim z virusom HCV genotipa 1a, ni prišlo do nobenih RAV NI NS3, NS5A ali NS5B.

Študije pri odraslih bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni z DAA

V študiji POLARIS-2 je bilo v skupini, ki je prejemala 8-tedensko zdravljenje s

sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem (glejte preglednico 12), skupno 21 od 501 (4 %)

bolnika (16 z genotipom 1, 2 z genotipom 2, 2 z genotipom 4 in 1 z genotipom 5) primernih za analizo odpornosti zaradi relapsa. Od teh 21 bolnikov je imel 1 bolnik virus, pri katerem je prišlo do RAV NS5A Q30R in L31M ob neuspehu. Pri nobenih od teh 21 bolnikov ni prišlo do nobenih RAV NS3 in NI NS5B ob neuspehu. V skupini, ki je prejemala 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem/ velpatasvirjem, so bili skupaj 3 od 440 (1 %) bolnikov (2 z genotipom 1, 1 z genotipom 4) primerni za analizo odpornosti zaradi relapsa. Med temi 3 bolniki je imel 1 bolnik (33 %) virus, pri katerem je prišlo do RAV NS5A Y93N ob neuspehu. Pri nobenem od teh 3 bolnikov ni prišlo do nobenih RAV NI NS3 in NS5B.

V študiji POLARIS-3 sta bila v skupini, ki je prejemala 8-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem (glejte preglednico 14), 2 od 110 (2 %) bolnikov (genotip 3) primerna za analizo odpornosti zaradi relapsa. Pri nobenem od teh 3 bolnikov ni prišlo do nobenih RAV NI NS3, NS5A ali NS5B. V skupini, ki je prejemala 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem/velpatasvirjem, sta bila skupaj 2 od 109 (2 %) bolnika primerna za analizo odpornosti zaradi virološkega neuspeha. Oba bolnika sta imela virus, pri katerem je prišlo do NS5A RAV Y93H ob neuspehu. Pri nobenem od teh bolnikov ni prišlo do nobenih RAV NI NS3, NS5A ali NS5B.

Učinki izhodiščnih različic HCV, povezanih z odpornostjo, na izid zdravljenja

Študije pri odraslih bolnikih, ki so bili predhodno že zdravljeni z DAA

V študijah POLARIS-1 in POLARIS-4 so opravili analize, da bi raziskali povezavo med predhodno obstoječimi izhodiščnimi RAV NS3 in NS5A in izidom zdravljenja pri bolnikih, ki so bili predhodno že zdravljeni z režimi, ki vsebujejo DAA, in ki so prejemali 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem. Analize so prikazane v preglednici 6.

Preglednica 6: SVR12 pri bolnikih, ki so bili predhodno že zdravljeni z DAA, z izhodiščnimi

RAV NS3 ali NS5A ali brez njih po študiji

a. Bolniki z neuspešnim sekvenciranjem genov NS3 in/ali NS5A.

V študiji POLARIS-1 je SVR12 doseglo 18 od 19 (95 %) bolnikov z izhodiščnimi RAV NI NS5B, vključno z 2 bolnikoma, ki sta imela poleg RAV NS5A v izhodišču virus z RAV NI NS5B S282T. V študiji POLARIS-4 je imelo skupno 14 bolnikov virus z RAV NI NS5B v izhodišču in vsi so dosegli SVR12.

Študije pri odraslih bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni z DAA

V študijah POLARIS-2 in POLARIS-3 so opravili analize, da bi raziskali povezavo med predhodno obstoječimi izhodiščnimi RAV NS3 in NS5A in izidom zdravljenja pri bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni z režimi, ki vsebujejo DAA, in ki so prejemali 8-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem. Analize so prikazane v preglednici 7.

Preglednica 7: SVR12 pri bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni z DAA, z izhodiščnimi RAV NS3 ali NS5A ali brez njih po študiji

1. Bolniki z neuspešnim sekvenciranjem genov NS3 in/ali NS5A.

V študiji POLARIS-2 je SVR12 doseglo vseh 39 bolnikov z izhodiščnimi RAV NI NS5B, v študiji POLARIS-3 pa 2 od 3 (67 %) bolnikov. RAV NI NS5B S282T niso zaznali pri nobenem bolniku v študijah POLARIS-2 in POLARIS-3. V študiji POLARIS-2 je od bolnikov z genotipom 1a SVR12 doseglo 87 % (53/61) bolnikov z RAV Q80K/L/R in 94 % (99/105) bolnikov brez RAV Q80K/L/R.

Študija pri pediatričnih bolnikih

Izhodiščna zaporedja NS3, NS5A in NS5B so bila pridobljena za 21 pediatričnih bolnikov, starih od

12 let do manj kot 18 let, ki se še niso zdravili z režimi, ki vsebujejo DAA, v študiji 2. faze. Od

21 bolnikov so izhodiščne RAV NI NS3 odkrili pri enem, NS5A pri 10, NS5B pa pri 3 bolnikih. Po

8 tednih zdravljenja z zdravilom Vosevi je SVR12 doseglo vseh 21 bolnikih, vključno z vsemi bolniki, ki so imeli izhodiščne RAV NI NS3, NS5A in/ali NS5B.

Klinična učinkovitost

Učinkovitost zdravila Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voksilaprevir [VOKS]) so ocenili v štirih študijah 3. faze, dveh študijah pri odraslih bolnikih, ki so bili predhodno že zdravljeni z DAA, in dveh študijah pri bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni z DAA, z okužbo s HCV genotipa od 1 do 6 brez ciroze ali s kompenzirano, kot je povzeto v preglednici 8. Demografske in izhodiščne značilnosti za vse študije so podrobno opisane v preglednici 9.

Preglednica 8: Študije, ki so jih izvedli z zdravilom Vosevi

• SOF/VEL/VOKS

• Placebo 12 tednov (N = 152)

• SOF/VEL/VOKS

• SOF/VEL 12 tednov (N = 151)

• SOF/VEL/VOKS

• SOF/VEL 12 tednov (N = 440)

• SOF/VEL/VOKS

• SOF/VEL 12 tednov (N = 109)

DAA: zdravilo z neposrednim delovanjem na viruse; GT: genotip; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOKS: voksilaprevir

Preglednica 9: Demografske in izhodiščne značilnosti za bolnike, vključene v študije POLARIS- 1, -2, -3 in -4

Med kliničnimi študijami so izmerili vrednosti RNK HCV v serumu s testom COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman za virus HCV (različica 2.0), s spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ- lower limit of quantification) 15 i.e. na ml. Trajni virološki odziv (SVR12), opredeljen kot HCV RNK, ki je nižji od LLOQ v 12. tednu po prenehanju zdravljenja, je bil primarni opazovani dogodek za ugotovitev stopnje ozdravljenja HCV.

Klinične študije pri bolnikih, ki so bili predhodno že zdravljeni z DAA

Odrasli bolniki, ki so bili predhodno že zdravljeni z zaviralci NS5A (POLARIS-1)

V preglednici 10 je predstavljen SVR12 po genotipu HCV za študijo POLARIS-1. Mediana časa med predhodnim neuspehom zdravljenja z DAA in prvim odmerkom zdravila Vosevi za bolnike, vključene v študijo POLARIS-1, je bila 39 tednov (razpon: 11 do 299 tednov). V skupini, ki je prejemala placebo, noben bolnik ni dosegel SVR4.

Preglednica 10: SVR12 pri bolnikih, ki so bili predhodno že zdravljeni z zaviralci NS5A, po

genotipu HCV v študiji POLARIS-1*

GT = genotip

• Najpogostejši predhodno uporabljeni zaviralci NS5A so bili ledipasvir (LDV) (51 %), daklatasvir (27 %) in ombitasvir (11 %).

  1. SVR12 je dosegel en bolnik z nedoločenim genotipom.

  2. Štirje bolniki so imeli podvrste genotipa 1, ki niso bile genotip 1a ali genotip 1b; vsi 4 bolniki so dosegli SVR12.

  3. Farmakokinetični podatki za enega bolnika z virološkim neuspehom med zdravljenjem so bili v skladu z neupoštevanjem zdravljenja.

  4. Denominator za relaps je število bolnikov s HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

  5. Med drugo so bile vključene osebe z manjkajočimi podatki in tiste, ki so prekinile zdravljenje pred virološko supresijo.

  Odrasli bolniki, ki so bili predhodno že zdravljeni z DAA, vendar niso prejemali zaviralcev NS5A (POLARIS-4)

  V preglednici 11 sta predstavljena SVR12 po genotipu HCV in virološki izid za študijo POLARIS-4. Mediana časa med predhodnim neuspehom zdravljenja z DAA in prvim odmerkom zdravila Vosevi ali sofosbuvirja/velpatasvirja za bolnike, vključene v študijo POLARIS-4, je bila 76 tednov (razpon: 10 do 549 tednov).

  Preglednica 11: SVR12 po genotipu HCV in virološki odziv v študiji POLARIS-4

  	SOF/VEL/VOKS 12 tednov(n = 182)	SOF/VEL12 tednov(n = 151)
  Skupni SVR12	98 % (178/182)	90 % (136/151)
  Genotip 1	97 % (76/78)	91 % (60/66)
  Genotip 1a	98 % (53/54)	89 % (39/44)
  Genotip 1b	96 % (23/24)	95 % (21/22)
  Genotip 2	100 % (31/31)	97 % (32/33)
  Genotip 3	96 % (52/54)	85 % (44/52)
  Genotip 4	100 % (19/19)	0/0
  Izid za osebe brez SVR
  Virološki neuspeh med zdravljenjema	0/182	1 % (1/151)
  Relapsb	1 % (1/182)	9 % (14/150)
  Drugoc	2 % (3/182)	0/151

  1. Pri večini (85 %) bolnikov je bilo prejšnje zdravljenje z režimom, ki vsebuje sofosbuvir, neuspešno.

  2. Denominator za relaps je število bolnikov s HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

  3. Med drugo so bile vključene osebe z manjkajočimi podatki in tiste, ki so prekinile zdravljenje pred virološko supresijo.

  Klinični študije pri bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni z DAA

  Odrasli bolniki, ki predhodno še niso bili zdravljeni z DAA, z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 (POLARIS-2)

  V preglednici 12 sta predstavljena SVR12 po genotipu HCV in virološki izid za študijo POLARIS-2.

  Preglednica 12: SVR12 po genotipu HCV in virološki izid v študiji POLARIS-2*

  	SOF/VEL/VOKS8 tednov(n = 501)	SOF/VEL12 tednov(n = 440)
  Skupni SVR12a	95 % (477/501)	98 % (432/440)
  Genotip 1b	93 % (217/233)	98 % (228/232)
  Genotip 1a	92 % (155/169)	99 % (170/172)
  Genotip 1b	97 % (61/63)	97 % (57/59)
  Genotip 2	97 % (61/63)	100 % (53/53)
  Genotip 3	99 % (91/92)	97 % (86/89)
  Genotip 4	94 % (59/63)	98 % (56/57)
  Genotip 5	94 % (17/18)	0/0
  Genotip 6	100 % (30/30)	100 % (9/9)
  Izid za osebe brez SVR
  Virološki neuspeh med zdravljenjem	0/501	0/440
  Relapsc	4 % (21/498)	1 % (3/439)
  Drugod	1 % (3/501)	1 % (5/440)

• 23 % bolnikov, ki so bili vključeni v študijo POLARIS-2, je prejelo predhodno zdravljenje z režimom na osnovi interferona.

  1. V skupini SOF/VEL/VOKS sta SVR12 dosegla dva bolnika z nedoločenim genotipom.

  2. Dva bolnika sta imela podvrsto genotipa 1, ki ni bila genotip 1a ali genotip 1b; oba bolnika sta dosegla SVR12

  3. Denominator za relaps je število bolnikov s HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

  4. Med drugo so bile vključene osebe z manjkajočimi podatki in tiste, ki so prekinile zdravljenje pred virološko supresijo.

  V študiji POLARIS-2 8-tedensko zdravljenje z zdravilom Vosevi ni pokazalo neinferiornosti v primerjavi z 12-tedenskim zdravljenjem s sofosbuvirjem/velpatasvirjem z vnaprej določeno mejo –

  5 %. Razlika v SVR12 je bila posledica nizke stopnje odziva pri bolnikih z okužbo genotipa 1a in/ali s cirozo. Pri bolnikih z genotipom 1a brez ciroze, zdravljenih z zdravilom Vosevi 8 tednov, so na izid vplivali naslednji izhodiščni dejavniki: indeks telesne mase (ITM) ≥ 30 kg/m², RAV Q80K/L/R, IL28B ne-CC, HCV RNA ≥ 800.000 i.e./ml. SVR12 je bil 98 % med tistimi, ki so imeli dva ali manj dejavnikov, in 81 % med tistimi s tremi ali štirimi dejavniki. V preglednici 13 je predstavljen SVR12 po genotipu HCV in stanju ciroze za študijo POLARIS-2.

  Preglednica 13: SVR12 po genotipu HCV in virološki odziv pri bolnikih, ki so prejemali

  8-tedensko zdravljenje z zdravilom Vosevi, s cirozo ali brez, v študiji POLARIS-2

  	SOF/VEL/VOKS 8 tednov
  	Brez ciroze (411/501)	S cirozo (90/501)
  Skupni SVR12a	96 % (395/411)	91 % (82/90)
  Genotip 1b	94 % (162/172)	90 % (55/61)
  Genotip 1a	92 % (109/118)c	90 % (46/51)
  Genotip 1b	98 % (52/53)	90 % (9/10)
  Genotip 2	96 % (47/49)	100 % (14/14)
  Genotip 3	99 % (90/91)	100 % (1/1)
  Genotip 4	96 % (51/53)	80 % (8/10)
  Genotip 5	94 % (16/17)	100 % (1/1)
  Genotip 6	100 % (27/27)	100 % (3/3)
  Izid za osebe brez SVR
  Virološki neuspeh med zdravljenjem	0/411	0/90
  Relapsd	3 % (14/409)	8 % (7/89)
  Drugoe	< 1 % (2/411)	1 % (1/90)

  1. V skupini SOF/VEL/VOKS sta SVR12 dosegla dva bolnika brez ciroze z nedoločenim genotipom.

  2. En bolnik brez ciroze je imel podvrsto genotipa 1, ki ni bila genotip 1a ali genotip 1b; bolnik je dosegel SVR12.

  3. SVR12 je doseglo 89 % bolnikov z genotipom 1a, ki so bili vključeni na mestih v ZDA, in 97 % bolnikov z genotipom 1a, ki so bili vključeni na mestih zunaj ZDA.

  4. Denominator za relaps je število bolnikov s HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

  5. Med drugo so bile vključene osebe z manjkajočimi podatki in tiste, ki so prekinile zdravljenje pred virološko supresijo.

  Odrasli bolniki z okužbo z virusom HCV genotipa 3 in kompenzirano cirozo, ki predhodno še niso bili zdravljeni z DAA (POLARIS-3)

  V preglednici 14 sta predstavljena SVR12 in virološki odziv za študijo POLARIS-3.

  Preglednica 14: SVR12 in virološki odziv v študiji POLARIS-3 (HCV genotipa 3 s

  kompenzirano cirozo)*

  	SOF/VEL/VOKS8 tednov(n = 110)	SOF/VEL12 tednov(n = 109)
  SVR12	96 % (106/110)	96 % (105/109)
  Izid za osebe brez SVR
  Virološki neuspeh med zdravljenjem	0/110	1 % (1/109)
  Relapsa	2 % (2/108)	1 % (1/107)
  Drugob	2 % (2/110)	2 % (2/109)

• 29 % bolnikov, ki so bili vključeni v študijo POLARIS-3, je prejelo predhodno zdravljenje z režimom na osnovi interferona.

1. Denominator za relaps je število bolnikov s HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

2. Med drugo so bile vključene osebe z manjkajočimi podatki in tiste, ki so prekinili zdravljenje pred virološko supresijo.

Odrasli, ki so prejeli predhodno zdravljenje z režimom na osnovi sofosbuvirja/velpatasvirja

12-tedensko zdravljenje z zdravilom Vosevi so ocenili pri bolnikih, ki so predhodno prejemali zdravljenje z režimom na osnovi sofosbuvirja/velpatasvirja. Mediana časa do ponovnega zdravljenja je bila 414 dni (razpon 198–1271). Od 31 vključenih bolnikov je bilo 74 % (23/31) moških, 81 % (25/31) belcev, 71 % (22/31) jih je imelo izhodiščni indeks telesne mase < 30 kg/m², 48 % (15/31) jih je imelo kompenzirano cirozo, 58 % (18/31) jih je predhodno prejemalo sofosbuvir, velpatasvir in voksilaprevir in 42 % (13/31) jih je predhodno prejemalo sofosbuvir in velpatasvir. Večina bolnikov je imela okužbo s HCV genotipa 1 (61 % (19/31) [1a, 48 % (15/31); 1b, 13 % (4/31)]) ali genotipa 3 (26 % (8/31)). Skupna stopnja SVR12 je bila 100 % (31/31).

Starejši bolniki

V klinične študije zdravila Vosevi je bilo vključenih 189 bolnikov, starih 65 let ali več (17 % skupnega števila bolnikov v kliničnih študijah 2. in 3. faze). Stopnje odziva, ki so jih opazili pri bolnikih, starih ≥ 65 let, so bile podobne kot pri bolnikih, starih < 65 let, v vseh skupinah zdravljenja.

Pediatrična populacija

Učinkovitost 8-tedenskega zdravljenja s sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem pri pediatričnih bolnikih, okuženih s HCV, starih 12 let ali več, je bila ocenjena v odprti klinični študiji

2. faze (študija 1175) pri 21 bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili z DAA.

Pri 21 zdravljenih bolnikih je bila mediana starost 14 let (razpon: 12–16); 62 % bolnikov je bilo ženskega spola; 76 % je bilo belcev, 5 % temnopoltih in 10 % Azijcev; 10 % je bilo Latinoameričanov. Povprečna telesna masa je bila 54 kg (razpon: 38–86 kg); povprečni indeks telesne mase je bil 20,5 kg/m² (razpon: 17–32 kg/m²); in 52 % je imelo izhodiščno raven HCV RNA

≥ 800.000 i.e./ml. Delež bolnikov z genotipom HCV 1, 2, 3 oz. 4 je bil 29 %, 19 %, 43 % oz. 10 %; noben bolnik ni imel znane ciroze. Večina bolnikov (76 %) se je okužila z vertikalnim prenosom.

Skupna stopnja SVR12 je bila 100 %.

Absorpcija

Farmakokinetične lastnosti sofosbuvirja, presnovka GS-331007, velpatasvirja in voksilaprevirja so

ocenili pri zdravih odraslih osebah in pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C.

Sofosbuvir

Po peroralni uporabi zdravila Vosevi se je sofosbuvir hitro absorbiral in dosegel najvišje koncentracije v plazmi 2 uri po odmerku. Mediano najvišje koncentracije GS-331007 v plazmi so opazili 4 ure po odmerku. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z okužbo s HCV so bile povprečne vrednosti AUC0-24 in Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja za sofosbuvir (n = 1.038) 1.665 ng•h/ml in 678 ng/ml; povprečne vrednosti AUC0-24 in Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja za

GS-331007 (n = 1.593) so bile 12.834 ng•h/ml in 744 ng/ml. Vrednosti za sofosbuvir in GS-331007

AUC0-24 in Cmax so bile pri zdravih odraslih osebah podobne kot pri bolnikih z okužbo HCV.

Velpatasvir

Mediano najvišje koncentracije velpatasvirja so zabeležili 4 ure po odmerku. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z okužbo s HCV so bile povprečne vrednosti AUC0-24 in Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja za velpatasvir (n = 1.595) 4.041 ng•h/ml in 311 ng/ml. V primerjavi z zdravimi osebami (n = 137) sta bili pri bolnikih, okuženih s HCV, vrednosti AUC0-24 in Cmax nižji za 41 % in 39 %.

Voksilaprevir

Mediano najvišje koncentracije voksilaprevir so zabeležili 4 ure po odmerku. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z okužbo s HCV so bile povprečne vrednosti AUC0-24 in Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja za voksilaprevir (n = 1.591) 2.577 ng•h/ml in 192 ng/ml. V primerjavi z zdravimi osebami (n = 63) sta bili obe vrednosti AUC0-24 in Cmax za voksilaprevir pri bolnikih, okuženih s HCV, za 260 % višji.

Učinki hrane

Pri jemanju zdravila Vosevi ali njegovih učinkovin skupaj s hrano sta bili vrednosti AUC0-24 in Cmax za sofosbuvir za 64 % do 144 % oz. 9 % do 76 % višji; vrednosti AUC0-24 in Cmax za velpatasvir sta bili za 40 % do 166 % oz. 37 % do 187 % višji; in vrednosti AUC0-24 in Cmax za voksilaprevir sta bili za 112 % do 435 % oz. 147 % do 680 % višji. Vrednost AUC0-inf za GS-331007 se ni spremenila, vrednost Cmax pa je bila za 19 % do 35 % nižja pri jemanju zdravila Vosevi ali njegovih učinkovin skupaj s hrano.

Porazdelitev

Vezava sofosbuvirja na humane beljakovine v plazmi je približno 61–65 %, ni pa odvisna od koncentracije zdravila v razponu 1–20 μg/ml. V plazmi pri človeku je bila vezava presnovka

GS-331007 na beljakovine minimalna. Po enkratnem 400-miligramskem odmerku [¹⁴C]-sofosbuvirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti [¹⁴C] v krvi in plazmi približno 0,7.

Velpatasvir se > 99-odstotno veže na humane beljakovine v plazmi, kar ni odvisno od koncentracije zdravila v razponu 0,09–1,8 μg/ml. Po enkratnem 100-miligramskem odmerku [¹⁴C]-velpatasvirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti [¹⁴C] v krvi in plazmi 0,5–0,7.

Voksilaprevir se približno > 99-odstotno veže na humane beljakovine v plazmi. Po enkratnem

100-miligramskem odmerku [¹⁴C]-voksilaprevirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti [¹⁴C] v krvi in plazmi 0,5–0,8.

Biotransformacija

Sofosbuvir se obširno presnovi v jetrih, kjer tvori v farmakološko aktivni nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Pot presnovne aktivacije vključuje sekvenčno hidrolizo karboksil-esternega dela, ki jo katalizira humani katepsin A (CatA) ali karboksilesteraza 1 (CES1), in cepitev fosforamidata z nukleotid-vezajočo beljakovino s histidinsko triado 1 (HINT1-histidine triad nucleotide-binding protein 1), čemur sledi fosforilacija po biosintezni poti pirimidinskih nukleotidov. Defosforilacija povzroči nastanek nukleozidnega presnovka GS-331007, ki ga ni mogoče učinkovito ponovno refosforilati in ki in vitro ni aktiven proti HCV. Po enkratnem 400-miligramskem peroralnem odmerku [¹⁴C]-sofosbuvirja je GS-331007 prispeval približno > 90 % skupne sistemske izpostavljenosti.

Velpatasvir je primarno substrat citokromov CYP2B6, CYP2C8 in CYP3A4 in se presnavlja počasi. Po enkratnem 100-miligramskem odmerku [¹⁴C]-velpatasvirja je večina (> 98 %) radioaktivnosti v plazmi posledica izhodiščne spojine. Monohidroksilirani in demetilirani velpatasvir sta bila presnovka, ugotovljena v plazmi pri človeku. Nespremenjeni velpatasvir je glavna vrsta, prisotna v blatu.

Voksilaprevir je primarno substrat citokroma CYP3A4 in se presnavlja počasi. Po enkratnem

100-miligramskem odmerku [¹⁴C]-voksilaprevirja je večina (približno 91 %) radioaktivnosti v plazmi posledica izhodiščne spojine. Hidrolizirani in dehidrogenirani voksilaprevir sta bila glavna presnovka, ugotovljena v plazmi pri človeku. Nespremenjeni voksilaprevir je glavna vrsta, prisotna v blatu.

Izločanje

Po enkratnem 400-miligramskem peroralnem odmerku [¹⁴C]-sofosbuvirja je bil povprečni skupni delež [¹⁴C]-radioaktivnosti, ki so jo izolirali, višji kot 92 %, pri čemer se je 80 % izoliralo v urinu, 14 % v blatu in 2,5 % v izdihanem zraku. Večina odmerka sofosbuvirja, izoliranega v urinu, je bila GS-331007 (78 %), medtem ko je bilo 3,5 % izoliranega kot sofosbuvir. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja za GS-331007. Mediani končni razpolovni čas za sofosbuvir in GS-331007 po uporabi zdravila Vosevi je bil 0,5 ure oz. 29 ur.

Po enkratnem 100-miligramskem peroralnem odmerku [¹⁴C]-velpatasvirja je bil povprečni skupni delež [¹⁴C]-radioaktivnosti, ki so jo izolirali, višji kot 95 %, pri čemer je bilo 94 % izolirane v blatu in 0,4 % v urinu. Nespremenjeni velpatasvir je bila glavna vrsta, prisotna v blatu, in je predstavljala povprečno 77 % uporabljenega odmerka, sledila pa sta mu monohidroksilirani velpatasvir (5,9 %) in demetilirani velpatasvir (3,0 %). Ti podatki kažejo, da je glavna pot izločanja velpatasvirja izločanje izhodiščne spojine skozi žolč. Mediani končni razpolovni čas za velpatasvir po uporabi zdravila Vosevi je bil približno 17 ur.

Po enkratnem 100-miligramskem peroralnem odmerku [¹⁴C]-voksilaprevirja je bil povprečni skupni delež [¹⁴C]-radioaktivnosti, ki so jo izolirali, višji kot 94 %, pri čemer je bila vsa radioaktivnost izmerjena v blatu in nobene v urinu. Nespremenjeni voksilaprevir je bila glavna vrsta, prisotna v blatu, in je predstavljala povprečno 40 % uporabljenega odmerka. Med presnovki voksilaprevirja, ki so jih prav tako zabeležili v blatu, so bili des-[metilciklopropilsulfonamid]-voksilaprevir (22,1 %), ki se tvori v črevesju, dehidro-voksilaprevir (7,5 %) in dva presnovka des-[metilciklopropilsulfonamid]-oki- voksilaprevir (5,4 % in 3,9 %). Glavna pot izločanja voksilaprevirja je bilo izločanje izhodiščne

spojine skozi žolč. Mediani končni razpolovni čas za voksilaprevirja po uporabi zdravila Vosevi je bil približno 33 ur.

Linearnost/nelinearnost

Vrednosti AUC za sofosbuvir in GS-331007 sta skoraj sorazmerni z odmerkom v razponu odmerka 200–1.200 mg. Vrednost AUC za velpatasvir se poviša več kot sorazmerno od 5 do 50 mg in manj kot sorazmerno od 50 do 450 mg, kar pomeni, da je absorpcija velpatasvirja omejena glede na topnost.

Vrednost AUC za voksilaprevir (pri preiskavah po jedi) se poviša več kot sorazmerno z odmerkom v razponu odmerka 100–900 mg.

In vitro potencial za medsebojne interakcije med sofosbuvirjem, velpatasvirjem in voksilaprevirjem

Sofosbuvir, velpatasvir in voksilaprevir so substrati prenašalcev P-gp in BCRP, GS-331007 pa ni. Voksilaprevir in v manjšem obsegu tudi velpatasvir sta prav tako substrata prenašalcev OATP1B1 in OATP1B3. In vitro so zabeležili počasno presnovo velpatasvirja, primarno s citokromi CYP2B6, CYP2C8 in CYP3A4, ter voksilaprevirja, primarno s citokromom CYP3A4.

Sofosbuvir in GS-331007 nista zaviralca prenašalcev P-gp in BCRP, beljakovine, povezane z odpornostjo proti več zdravilom 2 (MRP2-multidrug resistance-associated protein 2), izlivne črpalke žolčnih soli (BSEP, bile salt export pump), OATP1B1, OATP1B3 in prenašalcev organskih kationov (OCT-organic cation transporter) 1; GS-331007 ni zaviralec prenašalcev OAT1, OAT3, OCT2 in beljakovine za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE-multidrug and toxin extrusion protein) 1.

Sofosbuvir in GS-331007 nista zaviralca ali induktorja encimov CYP ali uridin glukuroniltransferaze (UGT) 1A1.

Velpatasvir je zaviralec prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 in OATP2B1, njegovo sodelovanje pri medsebojnem delovanju s temi prenašalci pa je primarno omejeno na proces absorpcije. V klinično pomembnih koncentracijah velpatasvir ni zaviralec jetrnih prenašalcev BSEP, beljakovine soprenašalca za natrijev tavroholat (NTCP-sodium taurocholate cotransporter protein), OATP1A2 ali OCT1, ledvičnih prenašalcev OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 ali MATE1 ali encimov CYP ali UGT1A1.

Voksilaprevir je zaviralec prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1 in OATP1B3, njegovo sodelovanje pri medsebojnem delovanju s temi prenašalci pa je primarno omejeno na proces absorpcije. V klinično pomembnih koncentracijah voksilaprevir ni zaviralec jetrnih prenašalcev OCT1, ledvičnih prenašalcev OCT2, OAT1, OAT3 ali MATE1 ali encimov CYP ali UGT1A1.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Rasa in spol

Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik zaradi rase ali spola za sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir ali voksilaprevir niso ugotovili.

Starejši bolniki

Populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da znotraj analiziranega starostnega razpona (18–85 let) starost ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju, GS-331007, velpatasvirju ali voksilaprevirju. Pri 13 bolnikih, starih od 75 do 84 let, z razpoložljivimi farmakokinetičnimi podatki, je bila povprečna izpostavljenost voksilaprevirju 93 % večja kot povprečna izpostavljenost, ki so jo opazili pri bolnikih, starih od 18 do 64 let.

Ledvična okvara

Povzetek učinka različnih stopenj ledvične okvare na izpostavljenost sestavinam zdravila Vosevi v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic, kot je opisano spodaj, so na voljo v preglednici 15.

Preglednica 15: Učinek različnih stopenj ledvične okvare na izpostavljenosti (AUC) SOF,

GS-331007, velpatasvirju in voksilaprevirju v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem

ledvic

Farmakokinetiko sofosbuvirja so preučili pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, z blago

(eGFR ≥ 50 in < 80 ml/min/1,73 m²), zmerno (eGFR ≥ 30 in < 50 ml/min/1,73m²) in hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) ter pri bolnikih z ESRD, zaradi katere je potrebna hemodializa, po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja, v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 se s hemodializo učinkovito odstrani z ekstrakcijskim razmerjem približno 53 %. Po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja se je s 4-urno hemodializo izločilo približno 18 % uporabljenega odmerka.

Pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, s hudo ledvično okvaro, zdravljenih s sofosbuvirjem 200 mg z ribavirinom (n = 10) ali sofosbuvirjem 400 mg z ribavirinom (n = 10) 24 tednov ali ledipasvirjem/sofosbuvirjem 90/400 mg (n = 18) 12 tednov, je bila farmakokinetika sofosbuvirja in GS-331007 v skladu s tisto, ki so jo opazili pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, s hudo ledvično okvaro.

Farmakokinetiko velpatasvirja so preučili z enkratnim 100-miligramskim odmerkom velpatasvirja pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, s hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min po metodi Cockcroft-Gault). Voksilaprevir se ne izloča skozi ledvice.

Dodatno so farmakokinetiko voksilaprevirja preučili z enkratnim 100-miligramskim odmerkom voksilaprevirja pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, s hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min po metodi Cockcroft-Gault). Farmakokinetike voksilaprevirja niso preučili pri osebah z ESRD, zaradi katere je potrebna dializa (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetiko sofosbuvirja, GS-331007 in velpatasvirja so preučili pri bolnikih, okuženih s HCV, z ESRD, zaradi katere je potrebna dializa, ki so se 12 tednov zdravili s sofosbuvirjem/velpatasvirjem 400/100 mg enkrat na dan, in primerjali z bolniki brez ledvične okvare v študijah 2./3. faze s sofosbuvirjem/velpatasvirjem.

Čeprav izpostavljenosti kombinacije s fiksnim odmerkom sofosbuvirja, GS-331007, velpatasvirja in voksilaprevirja niso neposredno ocenili pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, z ESRD, zaradi katere je potrebna dializa, se pričakuje, da bodo po dajanju zdravila Vosevi izpostavljenosti sofosbuvirju, GS-331007 in velpatasvirju podobne tistim, ki so jih opazili po dajanju sofosbuvirja/velpatasvirja 400/100 mg pri bolnikih, okuženih s HCV, z ESRD, zaradi katere je potrebna dializa.

Jetrna okvara

Farmakokinetiko sofosbuvirja so proučili po 7-dnevnem odmerjanju 400 mg sofosbuvirja pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, z zmerno in hudo jetrno okvaro (stopnja B ali C po CPT). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter je bila vrednost AUC0–24 za sofosbuvir za 126 % višja pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro in za 143 % višja pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, medtem ko je bila vrednost AUC0-24 za GS-331007 višja za 18 % oz. 9 %. Analiza populacijske farmakokinetike pri

odraslih bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza (stopnja A po CPT) ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju in GS-331007.

Farmakokinetiko velpatasvirja so proučili z enkratnim 100-miligramskim odmerkom velpatasvirja pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, z zmerno in hudo jetrno okvaro (stopnja B in C po CPT).

Skupna izpostavljenost velpatasvirju v plazmi (AUCinf) je bila pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro, pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ter pri kontrolnih preiskovancih z normalnim delovanjem jeter podobna. Analiza populacijske farmakokinetike pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza (stopnja A po CPT) ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost velpatasvirju

Farmakokinetiko voksilaprevirja so proučili z enkratnim 100-miligramskim odmerkom voksilaprevirja pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, z zmerno in hudo jetrno okvaro (stopnja B in C po CPT). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter je bila vrednost AUCinf za voksilaprevir za 299 % višja pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro in za 500 % višja pri bolnikih s hudo jetrno okvaro.

Nevezani del voksilaprevirja je bil približno 2-krat večji pri bolnikih s hudo jetrno okvaro kot pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro ali z normalnim delovanjem jeter. Analiza populacijske farmakokinetike pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da je bila pri bolnikih s cirozo (stopnja A po CPT) izpostavljenost voksilaprevirju za 73 % višja kot pri bolnikih brez ciroze (glejte poglavje 4.2).

Telesna masa

Glede na analizo populacijske farmakokinetike pri odraslih telesna masa ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost sofosbuvirju, velpatasvirju ali voksilaprevirju.

Pediatrična populacija

Izpostavljenost sofosbuvirju, GS-331007, velpatasvirju in voksilaprevirju pri pediatričnih bolnikih, starih 12 let ali več, ki so prejemali peroralne odmerke sofosbuvirja/velpatasvirja/voksilaprevirja 400 mg/100 mg/100 mg enkrat na dan, je bila podobna kot pri odraslih.

Farmakokinetike zdravila Vosevi pri pediatričnih bolnikih, starih manj kot 12 let in s telesno maso manj kot 30 kg, niso ugotavljali (glejte poglavje 4.2).

Jedro tablete

brezvodni koloidni silicijev dioksid kopovidon

premrežen natrijev karmelozat (E468) laktoza monohidrat

magnezijev stearat mikrokristalna celuloza (E460)

Filmska obloga

črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) makrogol (E1521) polivinilalkohol (E1203) smukec (E553b)

titanov dioksid (E171)

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.

Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko iz polipropilena in poliestrskim navojem ter sušilnim sredstvom iz silikagela, ki vsebujejo 28 filmsko obloženih tablet.

Velikosti pakiranja: škatla, ki vsebuje 1 plastenko z 28 filmsko obloženimi tabletami.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.