Zdravilo Amaloris je indicirano za preprečevanje srčnožilnih dogodkov pri hipertenzivnih bolnikih s tremi sočasnimi srčnožilnimi dejavniki tveganja, z normalno do blago zvečano koncentracijo holesterola in brez kliničnih znakov srčne bolezni, pri katerih kombinirana uporaba amlodipina in majhnih odmerkov atorvastatina velja za ustrezno v skladu s trenutnimi smernicami za zdravljenje (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Amaloris je treba uporabiti, če odziv na dietne in druge nefarmakološke ukrepe ni zadosten.

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek je 5 mg/10 mg enkrat na dan.

Če ugotovite, da bolnik potrebuje intenzivnejše obvladovanje krvnega tlaka, lahko uporabite 10 mg/10 mg enkrat na dan.

Odmerke lahko bolnik vzame ob kateremkoli dnevnem času, s hrano ali brez nje.

Zdravilo Amaloris je mogoče uporabljati samo ali v kombinaciji z antihipertenzivnimi zdravili, ne sme pa se ga jemati v kombinaciji z drugim zaviralcem kalcijevih kanalčkov ali drugim statinom.

Starejši

Pri starejših odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Bolniki z okvaro jeter

Zdravilo Amaloris je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavji 5.2).

Uporaba v kombinaciji z drugimi zdravili

Pri sočasni uporabi ciklosporina odmerek atorvastatina ne sme preseči 10 mg (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki sočasno z atorvastatinom jemljejo elbasvir/grazoprevir, protivirusni učinkovini za zdravljenje hepatitisa C, ali letermovir za profilakso infekcij proti citomegalovirusu, odmerek atorvastatina ne sme presegati 20 mg/dan (glejte poglavji 4.5).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4. in 4.5).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Amaloris pri otrocih in mladostnikih nista preverjeni, zato njegova uporaba v teh populacijah ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo Amaloris je namenjeno za peroralno uporabo.

Zdravilo Amaloris je kontraindicirano:

• pri bolnikih, ki so preobčutljivi na dihidropiridine*, učinkovini amlodipin in atorvastatin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• pri bolnikih, ki imajo aktivno jetrno bolezen ali nepojasnjeno dolgotrajno zvišanje serumskih transaminaz, ki presegajo 3-kratno zgornjo mejo normalnega;

• med nosečnostjo in dojenjem ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6);

• v kombinaciji z itrakonazolom, s ketokonazolom in telitromicinom (glejte poglavje 4.5);

• pri bolnikih, ki imajo hudo hipotenzijo;

• pri bolnikih v šoku (vključno s kardiogenim šokom);

• pri bolnikih, ki imajo obstrukcijo iztočnega dela levega prekata (npr. visokostopenjsko aortno stenozo);

• pri bolnikih, ki imajo hemodinamsko nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu;

• pri bolnikih, ki se zdravijo z glekaprevirjem/pibrentasvirjem, protivirusnim zdravilom za zdravljenje hepatitisa C.

  *amlodipin je dihidropiridinski zaviralec kalcijevih kanalčkov

Srčno popuščanje

Bolnike s srčnim popuščanjem je treba zdraviti previdno. V dolgotrajni, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (razred III in IV po NYHA), so poročali o večji

pogostnosti pojavljanja pljučnega edema v skupini, ki je prejemala amlodipin, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (glejte poglavje 5.1). Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za nadaljnje srčnožilne zaplete in umrljivost.

Okvara jeter

Jetrne teste je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, redno med zdravljenjem ter pri bolnikih, pri katerih se pojavijo znaki ali simptomi okvare jeter. Pri zvišanju transaminaz se mora spremljanje nadaljevati, dokler nepravilnosti ne izginejo.

Če zvišanje ALT ali AST, ki presega 3-kratno zgornjo mejo normalnega (ZMN), traja, je treba zdravljenje prekiniti.

Pri bolnikih z okvaro jeter je razpolovni čas amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so višje; priporočila za prilagoditev odmerkov niso bila izoblikovana.

Zdravilo Amaloris vsebuje atorvastatin, zato ga je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki zaužijejo velike količine alkohola, in pri bolnikih z jetrno okvaro in/ali anamnezo bolezni jeter.

Učinki na skeletne mišice

Tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG CoA lahko tudi atorvastatin prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki v redkih primerih napreduje v rabdomiolizo, za katero je značilno izrazito zvišanje vrednosti CK (> 10-kratna ZMN), mioglobinemijo in mioglobinurijo, kar lahko povzroči odpoved ledvic in je lahko v redkih primerih smrtno nevarno.

Asimptomatski bolniki, ki dobivajo statin, ne potrebujejo rednih kontrol koncentracije CK oz. drugih mišičnih encimov. Nadziranje CK je priporočljivo pred začetkom vsakega zdravljenja s statini ter med takšnim zdravljenjem pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za rabdomiolizo in tistih z mišičnimi simptomi (glejte spodaj).

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini, zmanjšanju prisotnosti protiteles proti reduktazi HMG-CoA in izboljšanju ob zdravljenju z imunosupresivnimi zdravili ne izzvenita.

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Amaloris prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Pred zdravljenjem

Zdravilo Amaloris je treba previdno predpisati bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za rabdomiolizo. Vrednost kreatin-kinaze (CK) je treba pred začetkom zdravljenja s statini izmeriti v primeru:

• okvare ledvic,

• hipotiroidizma,

• osebne ali družinske anamneze prirojenih bolezni mišic,

• anamneze toksičnih učinkov na mišice med predhodno uporabo kakšnega statina ali fibrata,

• bolezni jeter v anamnezi in/ali v primeru čezmernega uživanja alkohola,

• pri starejših (starost > 70 let) je treba potrebo po takšnem merjenju oceniti glede na prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo,

• okoliščin, ko se lahko pojavi povečana plazemska koncentracija, kot so interakcije (glejte poglavje 5.2).

  V takšnih okoliščinah je treba tveganje zdravljenja pretehtati v primerjavi z možnimi koristmi; priporočljivo je klinično nadziranje.

  Če je izhodiščna vrednost CK zelo velika (> 5-kratna ZMN), zdravljenja ne smete začeti.

  Merjenje kreatin-kinaze

  Kreatin-kinaze (CK) ne smete meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvišanje CK, ker je tolmačenje vrednosti v takšnem primeru težavno. Če je izhodiščna vrednost CK zelo velika (> 5-kratna ZMN), je treba CK za potrditev izvida sistematično ponovno izmeriti čez 5 do 7 dni.

  Med zdravljenjem

• Bolnikom je treba naročiti, da morajo zdravnika takoj obvestiti o nepojasnjenih bolečinah v mišicah, krčih v mišicah ali šibkosti mišic, zlasti če te simptome spremlja splošno slabo počutje ali zvišana telesna temperatura.

• Če se takšni simptomi pojavijo, medtem ko bolnik prejema zdravilo Amaloris, je treba izmeriti CK. Če je vrednost zelo zvišana (> 5-kratna ZNM), je treba zdravljenje prekiniti.

• Če so mišični simptomi hudi in povzročajo težave v vsakodnevnem življenju, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja, tudi če je vrednost CK ≤ 5-kratna ZMN.

• Če simptomi izginejo in se vrednost CK normalizira, pride v poštev ponovna uvedba zdravila Amaloris v najmanjšem odmerku, vendar je potrebno natančno spremljanje.

• Če se pojavi klinično pomembno zvišanje CK (> 10-kratna ZNM), če je diagnosticirana rabdomioliza, ali če obstaja sum nanjo, je treba uporabo zdravila Amaloris prekiniti.

Amlodipin nima vpliva na laboratorijske parametre.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Tako kot pri drugih zdravilih iz skupine statinov se tveganje za rabdomiolizo zveča, če je zdravilo Amaloris uporabljeno sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kakršna so močni zaviralci encima CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir in zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, tipranavirjem/ritonavirjem itd). Tveganje za miopatijo lahko poveča tudi sočasna uporaba gemfibrozila in drugih fibratov, protivirusnih zdravil za zdravljenje hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevirja, telaprevirja, elbasvirja/grazoprevirja, ledipasvirja/sofosbuvirja), eritromicina, niacina, ezetimiba ali kolhicina. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o drugih terapijah, pri katerih ni medsebojnih delovanj.

Če je sočasna uporaba teh zdravil z zdravilom Amaloris nujna, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja in priporočljivo je, da takšne bolnike ustrezno klinično nadziramo (glejte poglavje 4.5).

Zdravila Amaloris ne smete dajati sočasno s sistemskimi formulacijami fusidne kisline ali sedem dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da v primeru mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Zdravljenje s statini se lahko nadaljuje sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem dajanju zdravila Amaloris in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Študija SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Post-hoc analiza podvrst možganske kapi pri bolnikih brez koronarne bolezni srca, ki so pred kratkim imeli možgansko kap ali tranzitorno ishemično atako (TIA), je v primerjavi s placebom pokazala večjo incidenco hemoragične možganske kapi pri bolnikih, ki so zdravljenje začeli z 80 mg atorvastatina.

Večje tveganje je bilo zlasti opazno pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom pri vstopu v študijo. Razmerje tveganj in koristi 80 mg atorvastatina pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom je negotovo in pred uvedbo zdravljenja je treba natančno pretehtati možno tveganje za hemoragično možgansko kap (glejte poglavje 5.1).

Intersticijska bolezen pljuč: Med uporabo nekaterih statinov so bili opisani izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med značilnimi znaki, ki se lahko pojavijo, so dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč, je treba ukiniti zdravljenje s statinom.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini kot skupina zdravil povečajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni v prihodnosti povzročijo tako stopnjo hiperglikemije, da je pri njih potrebno enako formalno zdravljenje kot pri sladkorni bolezni. Vendar to tveganje ni razlog za prenehanje zdravljenja s statini, saj zmanjšanje vaskularnega tveganja pri uporabi statinov odtehta omenjeno tveganje. Pri bolnikih s tveganjem (vrednost glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija) je potrebno klinično in biokemično spremljanje v skladu z nacionalnimi smernicami.

Zdravilo Amaloris vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Interakcije, povezane s kombiniranim zdravilom

Podatki študije o medsebojnem delovanju zdravil, v kateri so pri zdravih preiskovancih proučevali 10 mg amlodipina in 80 mg atorvastatina, kažejo, da se farmakokinetika amlodipina med sočasno uporabo teh dveh zdravil ne spremeni. Učinka amlodipina na Cmax atorvastatina niso ugotovili, AUC atorvastatina pa se je v prisotnosti amlodipina povečala za 18 % (IZ 90 % [109–127 %]).

Študije medsebojnega delovanja med fiksno kombinacijo amlodipina in atorvastatina ter drugimi zdravili niso bile izvedene, opravljene pa so bile študije z amlodipinom in atorvastatinom posamezno, kot je opisano spodaj:

Interakcije povezane z amlodipinom

Nepriporočljiva kombinacija

Dantrolen (infuzija): Po dajanju verapamila in intravenske infuzije dantrolena so pri živalih opazili ventrikularno fibrilacijo in srčnožilni kolaps s smrtnim izidom, v povezavi s hiperkaliemijo. Zaradi nevarnosti pojava hiperkaliemije se je priporočljivo izogibati sočasni uporabi zaviralcev kalcijevih

kanalčkov, kakršen je amlodipin, pri bolnikih, ki so občutljivi za maligno hipertermijo in pri zdravljenju maligne hipertermije.

Po ekstrapolaciji se je treba izogibati kombinaciji amlodipina in dantrolena (glejte poglavje 4.4).

Kombinacije, pri katerih je potrebna previdnost

Baklofen: Poveča antihipertenzivni učinek. Nadziranje arterijskega krvnega tlaka in prilagoditev odmerka antihipertenzivnega zdravila, če je potrebno.

Zaviralci encima CYP3A4: Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi zaviralci encima CYP3A4 (zaviralci proteaze, azolski antimikotiki, makrolidi, kot sta eritromicin ali klaritromicin, verapamil ali diltiazem) lahko povzroči pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu, s čimer se poveča tveganje za hipotenzijo. Klinične posledice teh farmakokinetičnih sprememb so lahko izrazitejše pri starejših. Morda bo potrebno klinično spremljanje in prilagajanje odmerkov.

Induktorji encima CYP3A4: Ob sočasnem dajanju znanih induktorjev CYP3A4 se plazemska koncentracija amlodipina lahko spreminja. Zato je med in po sočasnem zdravljenju, zlasti z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. rifampicin, šentjanževka), treba spremljati krvni tlak in razmisliti o prilagoditvi odmerka.

Sočasna uporaba amlodipina in grenivke ali grenivkinega soka ni priporočljiva, saj se pri nekaterih bolnikih lahko poveča biološka uporabnost in s tem okrepi učinek na znižanje krvnega tlaka.

Vplivi amlodipina na druga zdravila

Učinki amlodipina na znižanje krvnega tlaka prispevajo k učinkom drugih antihipertenzivov na znižanje krvnega tlaka.

Takrolimus: Obstaja tveganje za zvišanje ravni takrolimusa v krvi ob sočasni uporabi amlodipina, vendar famakokinetični mehanizem tega medsebojnega delovanja ni popolnoma jasen. Ob uporabi amlodipina pri bolnikih, ki se zdravijo s takrolimusom, je treba, v izogib škodljivim učinkom takrolimusa, skrbno spremljati njegovo raven v krvi in po potrebi prilagoditi njegov odmerek.

Zaviralci mehanistične tarče ramapicina (mTOR): Zaviralci mTOR, kot so sirolimus, temsirolimus in everolimus, so substrati CYP3A. Amlodipin je šibek zaviralec CYP3A. Ob sočasni uporabi zaviralcev mTOR lahko amlodipin poveča izpostavljenost zaviralcem mTOR.

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja amlodipin ni vplival na farmakokinetiko atorvastatina, digoksina ali varfarina.

Kombinacije, na katere je treba paziti

Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa-1 v urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin): Povečajo hipotenzivni učinek. Tveganje za hudo ortostatsko hipotenzijo.

Amifostin: Povečanje hipotenzivnega učinka zaradi aditivnih neželenih učinkov.

Imipraminski antidepresivi, nevroleptiki: Večji antihipertenzivni učinek in večje tveganje za ortostatsko hipotenzijo (aditivni učinek).

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta pri srčnem popuščanju (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): Tveganje za hipotenzijo in srčno popuščanje pri bolnikih z latentnim ali neobvladanim srčnim popuščanjem (in vitro negativen inotropni učinek dihidropiridinov, ki se razlikuje glede na zdravilo in

lahko prispeva k negativnim inotropnim učinkom antagonistov adrenergičnih receptorjev beta). Zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko minimizira refleksno simpatično reakcijo, ki se sproži v primeru čezmernih hemodinamskih posledic.

Kortikosteroidi, tetrakozaktid: Zmanjšanje antihipertenzivnega učinka (zastajanje vode in natrija kot učinek kortikosteroidov).

Drugi antihipertenzivi: Sočasna uporaba amlodipina z drugimi antihipertenzivnimi zdravili (antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzina II, diuretiki, zaviralci ACE) lahko stopnjuje učinek amlodipina na znižanje krvnega tlaka. Zdravljenje s trinitratom, nitrati ali drugimi vazodilatatorji zahteva previdnost.

Sildenafil: Posamični odmerek 100 mg sildenafila pri osebah z esencialno hipertenzijo ni vplival na farmakokinetične parametre amlodipina. Če sta bila amlodipin in sildenafil uporabljena v kombinaciji, je vsak od njiju neodvisno učinkoval na znižanje krvnega tlaka.

Ciklosporin: Študije medsebojnega delovanja med ciklosporinom in amlodipinom na zdravih prostovoljcih ali drugih populacijah, razen pri bolnikih z ledvičnim presadkom, pri katerih so opazili spremenljivo povečanje koncentracije ciklosporina (za povprečno 0 - 40 %), niso bile izvedene. Pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki prejemajo amlodipin, je treba razmisliti o spremljanju nivoja ciklosporina in zmanjšanju odmerka ciklosporina, če je to potrebno.

Študije interakcij so tudi pokazale, da cimetidin, atorvastatin, aluminijeve/magnezijeve soli in digoksin niso vplivali na farmakokinetiko amlodipina.

Učinek sočasno uporabljenih zdravil na atorvastatin

Atorvastatin se presnavlja preko citokroma P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za jetrne prenašalce, organski anionski prenašalni polipeptid 1B1 (OATP1B1 – organic anion-transporting polypeptide 1B1) in 1B3 (OATP1B3). Presnovki atorvastatina so substrati za OATP1B1. Ugotovili so tudi, da je atorvastatin substrat za izločevalni prenašalec glikoprotein P (P-gp) in beljakovino odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein), kar lahko omejuje črevesno absorpcijo atorvastatina in njegovo izločanje z žolčem (poglavje 5.2). Sočasna uporaba z zaviralci encima CYP3A4 ali zaviralci prenašalnih beljakovin lahko povzroči povečano koncentracijo atorvastatina v plazmi in povečano tveganje za miopatijo. Tveganje se lahko poveča tudi ob sočasni uporabi atorvastatina in drugih zdravil, ki lahko povzročijo miopatijo, kot so fibrati in ezetimib (glejte poglavji 4.4).

Zaviralci encima CYP3A4

Ugotovili so, da močni zaviralci encima CYP3A4 vodijo do opazno povečane koncentracije atorvastatina (glejte spodaj preglednico 1 in natančnejše informacije). Sočasni uporabi z močnimi zaviralci encima CYP3A4 (kot so ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, nekatera protivirusna zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju HCV (npr. elbasvir/grazoprevir), in zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, itd.) se je treba, če je mogoče, izogniti. Če se sočasni uporabi teh zdravil z atorvastatinom ne moremo izogniti, je treba uporabiti manjši začetni in manjši največji odmerek atorvastatina. Priporočljivo je, da takšne bolnike ustrezno klinično spremljamo (glejte preglednico 1).

Zmerni zaviralci encima CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo plazemsko koncentracijo atorvastatina (glejte preglednico 1). Ob sočasni uporabi eritromicina in statinov so opazili povečano tveganje za pojav miopatije. Študij medsebojnega delovanja, s katerimi bi ocenili učinke amiodarona ali verapamila na atorvastatin, niso opravili.

Amiodaron in verapamil sta zaviralca encima CYP3A4 in sočasna uporaba z atorvastatinom lahko vodi do povečane izpostavljenosti atorvastatinu. Zaradi tega je ob sočasni uporabi zmernih zaviralcev encima CYP3A4 potreben manjši največji odmerek atorvastatina in ustrezno klinično spremljanje ob uvedbi zdravljenja ali ob prilagajanju odmerka zaviralca.

Induktorji encima CYP3A4

Sočasna uporaba atorvastatina z induktorji citokroma P450 3A (kot so efavirenz, rifampicin, šentjanževka) lahko v različni meri zmanjša koncentracijo atorvastatina v plazmi. Zaradi dvojnega mehanizma medsebojnega delovanja z rifampicinom (indukcija citokroma P450 3A in zaviranje jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1) je atorvastatin in rifampicin priporočljivo uporabiti hkrati, kajti uporaba atorvastatina po predhodni uporabi rifampicina je povezana z bistvenim zmanjšanjem koncentracije atorvastatina v plazmi. Učinek rifampicina na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan; če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba učinkovitost zdravljenja pri bolnikih pozorno spremljati.

Zaviralci prenašalcev

Zaviralci prenašalnih beljakovin lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu. Oba, ciklosporin in letermovir, sta zaviralca prenašalcev, ki vplivajo na razpoložljivost atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, glikoproteina P (P-gp) in BCRP, kar povzroči povečano sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte preglednico 1). Učinek zaviranja jetrnih privzemnih prenašalcev na izpostavljenost atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba zmanjšati odmerek in klinično spremljati učinkovitost (glejte preglednico 1).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Gemfibrozil/fibrati

Uporaba fibratov samih je občasno povezana s hudimi težavami z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Sočasna uporaba fibratov z atorvastatinom lahko zveča tveganje za nastanek teh težav. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek atorvastatina, ki še zagotavlja terapevtski cilj, in ustrezno spremljati bolnike (glejte poglavje 4.4).

Ezetimib

Uporaba ezetimiba samega je povezana s hudimi težavami z mišicami, vključno z rabdomiolizo. Zato se lahko med sočasno uporabo ezetimiba in atorvastatina poveča tveganje za nastanek teh težav.

Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje takih bolnikov.

Holestipol

Če so holestipol uporabili sočasno z atorvastatinom, so bile plazemske koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov manjše (razmerje koncentracije atorvastatina: 0,74). Vendar pa je bil učinek na lipide večji, če sta bila atorvastatin in holestipol uporabljena skupaj, kot če je bilo vsako zdravilo uporabljeno posebej.

Fusidna kislina

Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje miopatije, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamiko, farmakokinetiko ali oboje) še ni znan. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih

primerih) pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo.

Če je zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z atorvastatinom v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Glejte tudi poglavje 4.4.

Kolhicin

Čeprav študij medsebojnega delovanja atorvastatina in kolhicina niso bile izvedene, so pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina poročali o primerih miopatije. Ob sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina je potrebna previdnost.

Učinek atorvastatina na zdravila, ki se uporabljajo sočasno

Digoksin

Med sočasno uporabo večkratnih odmerkov digoksina in 10 mg atorvastatina se je koncentracija digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja rahlo povečala. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.

Peroralni kontraceptivi

Sočasna uporaba atorvastatina s peroralnimi kontraceptivi je zvečala koncentracijo noretindrona in etinilestradiola v plazmi.

Varfarin

V klinični študiji so bolniki poleg kronične terapije z varfarinom sočasno prejemali atorvastatin v odmerku 80 mg na dan, kar je povzročilo majhno skrajšanje protrombinskega časa (približno

1,7 sekunde) med prvimi štirimi dnevi jemanja; protrombinski čas se je normaliziral v 15 dneh uporabe atorvastatina. Kljub temu, da so poročali le o zelo redkih primerih klinično pomembnega medsebojnega delovanja z antikoagulanti, je treba pri bolnikih, ki prejemajo kumarinske antikoagulante, pred pričetkom zdravljenja in med zgodnjim zdravljenjem z atorvastatinom dovolj pogosto določati protrombinski čas, da zagotovimo, da ne prihaja do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko zabeležimo stabilen protrombinski čas, lahko le-tega spremljamo v razmikih, ki jih običajno priporočajo za bolnike, ki prejemajo kumarinske antikoagulante. Če se odmerek atorvastatina spremeni ali se zdravljenje z atorvastatinom prekine, je treba postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki niso prejemali antikoagulantov, zdravljenje z atorvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali s spremembami protrombinskega časa.

Preglednica 1: Učinek sočasno uporabljenih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

& Predstavlja razmerje zdravljenj (z atorvastatinom sočasno uporabljano zdravilo v primerjavi z uporabo atorvastatina samega).

# Glejte poglavji 4.5 za klinični pomen.

• Vsebuje eno sestavino ali več sestavin, ki zavirajo encim CYP3A4 in lahko povečajo plazemske koncentracije zdravil, ki jih presnavlja encim CYP3A4. Vnos enega 240 ml kozarca grenivkinega soka je zmanjšal AUC aktivnega ortohidroksi presnovka za 20,4 %. Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 l na dan, 5 dni) so zvečale AUC atorvastatina za 2,5-krat in AUC aktivnih presnovkov (atorvastatin in presnovki) zaviralcev reduktaze HMG CoA za 1,3-krat.

  ** Razmerje na podlagi enega vzorca, odvzetega 8–16 ur po odmerku.

  Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko zdravil, ki se uporabljajo sočasno

  sočasno uporabljeno zdravilo

& Predstavlja razmerje zdravljenj (z atorvastatinom sočasno uporabljano zdravilo v primerjavi z uporabo atorvastatina samega).

• Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona ima malo ali nič zaznavnih učinkov na očistek fenazona.

Zdravilo Amaloris je med nosečnostjo in dojenjem kontraindicirano. Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati primerno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Varnost pri nosečnicah ni ugotovljena. Na nosečnicah niso opravili nadzorovanih kliničnih preizkušanj z atorvastatinom. Poročali so o redkih primerih prirojenih hib po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG CoA. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenje nosečnice z atorvastatinom lahko zmanjša fetalno koncentracijo mevalonata, ki je prekurzor v biosintezi holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces in običajno ima prenehanje zdravljenja s hipolipemičnimi zdravili med nosečnostjo malo vpliva na dolgoročno tveganje za pojav primarne hiperholesterolemije.

Nosečnice, ženske, ki poskušajo zanositi, ali ženske, ki sumijo, da so noseče, iz omenjenih razlogov zdravila Amaloris ne smejo uporabljati. Zdravljenje z zdravilom Amaloris je treba prekiniti med obdobjem nosečnosti oziroma do takrat, ko je ugotovljeno, da ženska ni noseča (glejte poglavje 4.3).

Če se med zdravljenjem izkaže, da je ženska zanosila, je treba zdravljenje z zdravilom Amaloris nemudoma prekiniti.

Dojenje

Amlodipin se izloča v materino mleko. Ocenjujejo, da je delež materinega odmerka, ki ga prejme otrok, v interkvartilnem razponu 3–7 %, najvišji delež pa je 15 %. Učinek amlodipina na dojene otroke ni znan. Ni znano, če se atorvastatin (in njegovi presnovki) izločajo v mleko pri ljudeh. Pri podganah je bila koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobna kot v mleku (glejte poglavje 5.3). Ženske, ki jemljejo zdravilo Amaloris, zaradi možnosti pojava resnih neželenih učinkov ne smejo dojiti svojih dojenčkov (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih atorvastatin ni imel vpliva na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavi semenčice. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost pri samcih (glejte poglavje 5.3).

Izvedena ni bila nobena študija, ki bi ugotavljala vpliv fiksne kombinacije amlodipina in atorvastatina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Atorvastatin, kot sestavina zdravila Amaloris, ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Vendar je treba glede na farmakodinamične lastnosti amlodipina v zdravilu Amaloris pri vožnji ali upravljanju strojev upoštevati možnost omotice, glavobola, utrujenosti ali slabosti (glejte poglavje 4.8).

Varnost fiksne kombinacije amlodipina in atorvastatina so ocenili pri 1.092 bolnikih v dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah sočasnega zdravljenja hipertenzije in dislipidemije. V kliničnih preizkušanjih s fiksno kombinacijo amlodipina in atorvastatina niso opažali neželenih učinkov, specifičnih za to kombinacijo, temveč so bili neželeni učinki omejeni na že prej opisane pri amlodipinu in/ali atorvastatinu (glejte ustrezno preglednico neželenih učinkov spodaj).

V kontroliranih kliničnih preizkušanjih je bila prekinitev zdravljenja zaradi kliničnih neželenih pojavov ali laboratorijskih nenormalnosti potrebna le pri 5,1 % bolnikov, ki so prejemali amlodipin in atorvastatin, v primerjavi s 4,0 % bolnikov, ki so dobivali placebo.

Naslednji neželeni učinki so navedeni posamezno za amlodipin in atorvastatin v skladu z razvrstitvijo MedDRA po organskih sistemih in pogostnostih.

- zelo pogosti (≥ 1/10),

- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

- občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

- redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

- zelo redki (< 1/10.000),

- neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*pri uporabi nekaterih statinov so poročali o sladkorni bolezni: pogostnost bo odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (vrednost glukoze na tešče v krvi ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija v anamnezi).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

O prevelikem odmerjanju fiksne kombinacije amlodipina in atorvastatina pri človeku ni informacij. Amlodipin

Izkušnje z namernim prevelikim odmerjanjem amlodipina pri človeku so omejene. Hudo preveliko odmerjanje bi lahko povzročilo čezmerno periferno vazodilatacijo in morda refleksno tahikardijo. Poročali so o izraziti in verjetno dalj časa trajajoči sistemski hipotenziji, ki lahko privede do šoka s smrtnim izidom. Vsaka hipotenzija zaradi prevelikega odmerjanja amlodipina zahteva nadziranje v kardiološki enoti za intenzivno nego. Za obnovitev žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko koristi vazokonstriktor. Ker je amlodipin v veliki meri vezan na beljakovine, dializa verjetno ne bi koristila.

Po prevelikem odmerjanju amlodipina so redko poročali o nekardiogenem pljučnem edemu, ki se lahko pojavi kasneje (24 do 48 ur po zaužitju) in zahteva ventilacijsko podporo. Zgodnji ukrepi oživljanja (vključno s preobremenitvijo s tekočino) za vzdrževanje perfuzije in minutnega volumna srca so lahko sprožilni dejavniki.

Atorvastatin

Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje atorvastatina ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti podporne ukrepe, kot je potrebno. Izvajati je treba teste jetrne funkcije in nadzorovati raven CK v serumu. Ker se atorvastatin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno povečala njegov očistek.