Doptelet 20 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Orodja
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Doptelet 20 mg
Zdravilo Doptelet je indicirano za zdravljenje hude trombocitopenije pri odraslih bolnikih s kronično boleznijo jeter, pri katerih je načrtovan invazivni poseg.
Zdravilo Doptelet je indicirano za zdravljenje primarne kronične imunske trombocitopenije (ITP) pri
odraslih bolnikih, ki se ne odzivajo na druga zdravljenja (npr. kortikosteroide, imunoglobuline).
Odmerjanje
Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju hematoloških bolezni. Zdravilo Doptelet je treba jemati vsak dan ob istem času (npr. zjutraj ali zvečer) s hrano, tudi ko se odmerki jemljejo redkeje kot enkrat na dan.
Kronična bolezen jeter
Pri populacijah bolnikov, opredeljenih v poglavjih 4.4 in 4.5, pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Doptelet in na dan posega določite število trombocitov, da zagotovite zadostno povečanje števila trombocitov in odsotnost nepričakovano velikega povečanja števila trombocitov.
Priporočeni dnevni odmerek avatrombopaga je odvisen od števila trombocitov pri bolniku (glejte preglednico 1). Odmerjanje je treba začeti od 10 do 13 dni pred načrtovanim posegom. Pri posameznem bolniku je treba poseg opraviti od 5 do 8 dni po zadnjem prejetem odmerku avatrombopaga.
Preglednica 1: Priporočeni dnevni odmerek avatrombopaga
| Število trombocitov (× 109/l) | Odmerek enkrat na dan | Trajanje odmerjanja |
| < 40 | 60 mg (tri 20 mg tablete) | 5 dni |
| Od ≥ 40 do < 50 | 40 mg (dve 20 mg tableti) | 5 dni |
Trajanje zdravljenja
Zaradi pomanjkanja podatkov se avatrombopaga ne sme jemati več kot 5 dni.
Izpuščeni odmerki
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščenega. Naslednji odmerek mora vzeti naslednjega dne ob običajnem času.
Kronična imunska trombocitopenija
Uporabite najmanjši odmerek zdravila Doptelet, potreben za doseganje in vzdrževanje števila trombocitov ≥ 50 × 109/l, kot je potrebno za zmanjšanje tveganja za krvavitev. Avatrombopaga ne uporabljajte za normalizacijo števila trombocitov. V kliničnih preskušanjih se je število trombocitov običajno povečalo v 1 tednu po začetku zdravljenja z avatrombopagom in zmanjšalo v 1 do 2 tednih po prekinitvi zdravljenja.
Začetno odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek zdravila Doptelet je 20 mg (1 tableta) enkrat na dan s hrano.
Spremljanje in prilagajanje odmerka
Po uvedbi zdravljenja najmanj enkrat tedensko ocenjujte število trombocitov, dokler se ne doseže stabilno število trombocitov ≥ 50 × 109/l in ≤ 150 × 109/l. V prvih tednih zdravljenja je treba pri bolnikih, ki prejemajo avatrombopag samo enkrat ali dvakrat na teden, število trombocitov spremljati dvakrat na teden. Spremljanje dvakrat na teden je treba izvajati tudi po prilagajanju odmerka med zdravljenjem.
Zaradi morebitnega tveganja za dvig števila trombocitov nad 400 × 109/l v prvih tednih zdravljenja je treba bolnike natančno spremljati za kakršne koli znake ali simptome trombocitoze. Ko dosežete stabilno število trombocitov, število trombocitov določajte vsaj mesečno. Po prekinitvi zdravljenja z avatrombopagom je treba število trombocitov določati tedensko vsaj 4 tedne.
Prilagoditve odmerka (glejte preglednico 2 in preglednico 3) temeljijo na odzivu števila trombocitov.
Dnevnega odmerka 40 mg (2 tableti) se ne sme prekoračiti.
Preglednica 2: Prilagoditve odmerka avatrombopaga pri bolnikih s primarno kronično imunsko trombocitopenijo
| Število trombocitov (× 109/l) | Prilagoditev odmerka ali ukrep |
| < 50 po najmanj 2 tednih zdravljenja z avatrombopagom |
|
| > 150 in ≤ 250 |
|
| > 250 |
|
| < 50 po 4 tednih avatrombopaga 40 mg enkrat na dan |
|
| > 250 po 2 tednih avatrombopaga 20 mg na teden |
|
Preglednica 3: Ravni odmerka avatrombopaga za titriranje pri bolnikih s primarno kronično imunsko trombocitopenijo
| Odmerek≠ | Raven odmerka |
| 40 mg enkrat na dan | 6 |
| 40 mg trikrat na teden IN 20 mg štiri preostale dni posameznega tedna | 5 |
| 20 mg enkrat na dan* | 4 |
| 20 mg trikrat na teden | 3 |
| 20 mg dvakrat na teden ALI 40 mg enkrat na teden | 2 |
| 20 mg enkrat na teden | 1 |
* Začetni režim odmerjanja za vse bolnike razen tiste, ki jemljejo zmerne ali močne dvojne induktorje ali zmerne ali močne dvojne zaviralce CYP2C9 in CYP3A4/5 ali samo CYP2C9.
≠ Bolniki, ki jemljejo avatrombopag redkeje kot enkrat na dan, naj zdravilo jemljejo dosledno iz tedna v teden.
Raven odmerka 3: Trije nezaporedni dnevi v tednu, npr. ponedeljek, sreda in petek
Raven odmerka 2: Dva nezaporedna dneva v tednu, npr. ponedeljek in petek
Raven odmerka 1: Vsak teden isti dan, npr. v ponedeljek
V primeru izpuščenega odmerka morajo bolniki izpuščeni odmerek avatrombopaga vzeti takoj, ko se spomnijo. Bolniki ne smejo vzeti dveh odmerkov hkrati, da bi nadomestili izpuščeni odmerek, naslednji odmerek pa morajo vzeti po trenutnem režimu.
Avatrombopag se lahko daje poleg drugih zdravil za ITP. Pri kombiniranju avatrombopaga z drugimi zdravili za zdravljenje primarne ITP je treba spremljati število trombocitov, da bi se izognili številu trombocitov izven priporočenih vrednosti in za določitev, ali je treba zmanjšati odmerek katerega od zdravil.
Prekinitev zdravljenja
Zdravljenje z avatrombopagom prekinite, če se število trombocitov po 4 tednih odmerjanja z največjim odmerkom 40 mg enkrat na dan ne poveča na ≥ 50 × 109/l. Zdravljenje z avatrombopagom prekinite, če je število trombocitov po 2 tednih odmerjanja 20 mg enkrat na teden večje od 250 × 109/l.
Priporočeni odmerek s sočasnimi zmernimi ali močnimi dvojnimi induktorji ali zaviralci CYP2C9 in CYP3A4/5 ali samo CYP2C9 pri bolnikih s kronično imunsko trombocitopenijo
Priporočeni začetni odmerki avatrombopaga pri bolnikih s kronično imunsko trombocitopenijo, ki se sočasno zdravijo z drugimi zdravili, so povzeti v preglednici 4.
Preglednica 4: Priporočeni začetni odmerek avatrombopaga za bolnike s primarno kronično imunsko trombocitopenijo na podlagi sočasnih drugih zdravil
| Sočasna druga zdravila | Priporočeni začetni odmerek |
| Zmerni ali močni dvojni zaviralci CYP2C9 in CYP3A4/5ali samo CYP2C9 (npr. flukonazol) | 20 mg (1 tableta) trikrat na teden |
| Zmerni ali močni dvojni induktorji CYP2C9 in CYP3A4/5 ali samo CYP2C9 (npr. rifampicin, enzalutamid) | 40 mg (2 tableti) enkrat na dan |
Posebne populacije
Starejše osebe
Pri bolnikih, starih 65 let in več, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Avatrombopag se ne izloča skozi ledvice, zato pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic avatrombopaga niso proučevali (glejte poglavje 5.2.).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici) ali zmerno (razred B po Child-Pughovi lestvici) okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna.
Varnost in učinkovitost avatrombopaga pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici, > 24 točk po lestvici MELD) zaradi pomanjkanja podatkov še nista bili dokazani (glejte poglavje 4.4). Za te bolnike ni predvidena prilagoditev odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter se zdravljenje z avatrombopagom sme uvesti le, če so pričakovane koristi večje od pričakovanih tveganj (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Sočasne bolezni in stanja
Ker so razpoložljive informacije omejene ali jih ni, varnost in učinkovitost avatrombopaga pri odraslih bolnikih s kronično ITP in virusom humane imunske pomanjkljivosti [HIV], virusom hepatitisa C [HCV] ali preiskovancih z znanim sistemskim eritematoznim lupusom, akutnim hepatitisom, aktivnim kroničnim hepatitisom, cirozo, limfoproliferativno boleznijo, mieloproliferativno boleznijo, levkemijo, mielodisplastičnim sindromom (MDS), sočasno maligno boleznijo in pomembnimi boleznimi srca in ožilja (npr. kongestivno srčno popuščanje stopnje III/IV, atrijska fibrilacija, status po obvodu koronarne arterije ali namestitvi stenta) nista bili dokazani.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost avatrombopaga pri otrocih, starih manj kot 1 leto, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Trenutno razpoložljivi podatki za pediatrične bolnike, stare 1 leto in več ter manj kot 18 let, so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1.
Poliformizem CYP2C9 z izgubo funkcije
Izpostavljenost avatrombopagu se lahko poveča pri bolnikih s poliformizmom CYP2C9*2 in CYP2C9*3 z izgubo funkcije. Zdravi preiskovanci (n = 2), ki so bili homozigotni za te mutacije (slabi presnavljavci) so imeli približno 2-krat večjo izpostavljenost v primerjavi s preiskovanci z divjim tipom CYP2C9.
Način uporabe
Zdravilo Doptelet je namenjeno peroralni uporabi, tablete pa je treba jemati s hrano (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Trombotični/tromboembolični dogodek
Znano je, da pri bolnikih s kronično boleznijo jeter obstaja večje tveganje za tromboembolične dogodke. O trombozi portalne vene so pogosteje poročali pri bolnikih s kronično boleznijo jeter, ki so imeli število trombocitov > 200 × 109/l in so prejemali agonista trombopoetinskih receptorjev (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s kronično imunsko trombocitopenijo so se trombembolični dogodki (arterijski ali venski) pojavili pri 7% (9/128) bolnikov, ki so prejemali avatrombopag (glejte
poglavje 4.8).
Zdravila Doptelet pri bolnikih s tromboemboličnimi dogodki v anamnezi niso proučevali. Pri dajanju zdravila Doptelet bolnikom z znanimi dejavniki tveganja za tromboembolijo, ki med drugim vključujejo genetska protrombotična stanja (npr. faktor V Leiden, protrombin 20210A, pomanjkanje antitrombina ali pomanjkanje proteina C oz. S), pridobljene dejavnike tveganja (npr. antifosfolipidni sindrom), večjo starost, bolnike z daljšimi obdobji imobilizacije, malignosti, kontracepcijo ali hormonska nadomestna zdravljenja, operacijo/travmo, debelost in kajenje, upoštevajte možno povečano tveganje za trombozo. Zdravila Doptelet ne smete dajati bolnikom s kronično boleznijo jeter ali kronično imunsko trombocitopenijo z namenom, da bi normalizirali število trombocitov.
Podaljšanje intervala QTc s sočasnimi drugimi zdravili
Pri izpostavljenosti, podobni tisti, ki je bila dosežena pri odmerku 40 mg in 60 mg, zdravilo Doptelet ni podaljšalo intervala QT v klinično pomembnem obsegu. Pri največjem priporočenem režimu terapevtskega odmerjanja na podlagi analize podatkov iz združenih kliničnih preskušanj pri bolnikih s kronično boleznijo jeter ne pričakujemo učinkov povprečnega podaljšanja QTc > 20 ms. Vendar je potrebna previdnost pri sočasni uporabi zdravila Doptelet z zmernimi ali močnimi dvojnimi zaviralci CYP3A4/5 in CYP2C9 ali z zmernimi ali močnimi zaviralci CYP2C9, saj lahko ta zdravila povečajo izpostavljenost avatrombopagu. Previdnost je potrebna pri bolnikih s polimorfizmom CYP2C9 z izgubo funkcije, saj lahko ta poveča izpostavljenost avatrombopagu.
Ponovni pojav trombocitopenije in krvavitve po prenehanju zdravljenja pri bolnikih s kronično
imunsko trombocitopenijo
Ponovni pojav trombocitopenije je verjeten po prekinitvi zdravljenja z avatrombopagom pri bolnikih z ITP. Po prekinitvi zdravljenja z avatrombopagom se število trombocitov pri večini bolnikov v 2 tednih vrne na izhodiščno raven, kar poveča tveganje za krvavitev in lahko v nekaterih primerih privede do krvavitve. Če zdravljenje z avatrombopagom prekinemo v prisotnosti antikoagulantov ali antiagregacijskih zdravil, obstaja večje tveganje za krvavitev. Bolnike je treba skrbno spremljati glede zmanjšanja števila trombocitov in jih po prekinitvi zdravljenja z avatrombopagom zdravniško obravnavati, da se preprečijo krvavitve. Če se zdravljenje z avatrombopagom prekine, je priporočljivo, da se zdravljenje ITP nadaljuje v skladu z veljavnimi smernicami za zdravljenje. Dodatna zdravniška obravnava lahko vključuje prenehanje uporabe antikoagulantov in/ali antiagregacijskih zdravil, odpravo antikoagulacije ali podporno dajanje trombocitov.
Zvišanje retikulina v kostnem mozgu
Zvišanje retikulina v kostnem mozgu je verjetno posledica stimulacije receptorjev trombopoetina, kar povzroči večje število megakariocitov v kostnem mozgu, zaradi česar se lahko nato sproščajo citokini. Zvišanje retikulina lahko nakazujejo morfološke spremembe v perifernih krvnih celicah in ga je mogoče odkriti z biopsijo kostnega mozga. Zato je pred zdravljenjem z avatrombopagom in med njim priporočljivo opraviti pregled razmaza periferne krvi na morfološke nepravilnosti celic in preiskavo celotne krvne slike.
Če pri bolnikih opazimo izgubo učinkovitosti in nenormalen razmaz periferne krvi, je treba zdravljenje z avatrombopagom prekiniti, opraviti zdravniški pregled in razmisliti o biopsiji kostnega mozga z ustreznim obarvanjem retikulina. Izvid je treba primerjati s predhodno biopsijo kostnega mozga, če je na voljo. Če se učinkovitost ohrani in pri bolnikih opazimo nenormalen razmaz periferne krvi, mora zdravnik z ustrezno klinično presojo, vključno z upoštevanjem biopsije kostnega mozga, ponovno oceniti koristi in tveganja avatrombopaga in drugih možnosti zdravljenja ITP.
Napredovanje obstoječega mielodisplastičnega sindroma (MDS)
Učinkovitost in varnost zdravila Doptelet za zdravljenje trombocitopenije zaradi MDS nista bili dokazani. Zdravila Doptelet se ne sme uporabljati zunaj kliničnih preskušanj za zdravljenje trombocitopenije zaradi MDS.
Obstaja teoretični pomislek, da lahko agonisti receptorjev trombopoetina spodbujajo napredovanje obstoječih hematoloških malignih bolezni, kot je MDS. Agonisti receptorjev trombopoetina so rastni faktorji, ki povzročijo ekspanzijo progenitorskih celic trombopoetske vrste, diferenciacijo in nastajanje trombocitov. Receptorji trombopoetina so pretežno izraženi na površini celic mieloidne linije.
Diagnozo ITP pri odraslih in starejših bolnikih je treba potrditi z izključitvijo drugih kliničnih stanj, ki se kažejo s trombocitopenijo, zlasti je treba izključiti diagnozo MDS. Razmisliti je treba o aspiraciji kostnega mozga in biopsiji med boleznijo in zdravljenjem, zlasti pri bolnikih, starejših od 60 let, pri tistih s sistemskimi simptomi ali nenormalnimi znaki, kot so povečane periferne blastne celice.
Huda okvara jeter
O uporabi avatrombopaga pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici,
> 24 točk po lestvici MELD) je malo podatkov. Pri teh bolnikih se avatrombopag lahko uporablja le, če so pričakovane koristi večje od pričakovanih tveganj (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Zdravljenje bolnikov s hudo okvaro jeter mora biti v skladu s klinično prakso podprto z natančnim spremljanjem glede pojava zgodnjih znakov poslabšanja bolezni ali novega nastopa hepatične encefalopatije, ascitesa in nagnjenosti k trombozi ali h krvavitvi, s spremljanjem vrednosti testov delovanja jeter, vrednosti testov za oceno stanja strjevanja krvi in po potrebi s slikanjem portalnega žilja.
Bolnike z boleznijo jeter razreda C po Child-Pughovi lestvici, ki jemljejo avatrombopag pred invazivnim posegom, je treba na dan posega oceniti glede nepričakovano velikega povečanja števila trombocitov.
Uporaba pri bolnikih s kronično boleznijo jeter, napotenih na invazivne posege
Cilj zdravljenja z zdravilom Doptelet je povečanje števila trombocitov. Sicer je pri posegih, ki niso bili posebej vključeni v klinična preskušanja, razmerje med tveganji in koristmi najverjetneje podobno, vendar pa učinkovitost in varnost avatrombopaga pri večjih kirurških posegih, npr. laparotomiji, torakotomiji, operaciji na odprtem srcu, kraniotomiji ali izrezu organov, še nista bili dokazani.
Ponovna uvedba zdravljenja pri bolnikih s kronično boleznijo jeter, napotenih na invazivne posege
O uporabi avatrombopaga pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z avatrombopagom, je malo podatkov.
Sočasno dajanje s pripravki interferona
Znano je, da pripravki interferona zmanjšujejo število trombocitov, zato je to treba upoštevati pri
sočasnem dajanju avatrombopaga in pripravkov interferona.
Laktoza
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Zaviralci P-gp
Sočasna uporaba avatrombopaga z zaviralci P-gp je povzročila spremembe izpostavljenosti, ki niso bile klinično pomembne. Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Zaviralci CYP3A4/5 in CYP2C9
Sočasna uporaba avatrombopaga in zmernih ali močnih dvojnih zaviralcev CYP3A4/5 in CYP2C9 (npr. flukonazol) poveča izpostavljenost avatrombopagu. Pričakuje se, da bo sočasna uporaba avatrombopaga z zmernimi ali močnimi zaviralci CYP2C9 povečala izpostavljenost avatrombopagu.
Kronična bolezen jeter
Zaradi 5-dnevnega trajanja zdravljenja ni pričakovati, da bi večja izpostavljenost avatrombopagu imela klinično pomemben učinek na število trombocitov, zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Kljub temu pa je te bolnike treba na dan posega oceniti glede nepričakovano velikega povečanja števila trombocitov (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Kronična imunska trombocitopenija
Zmanjšajte začetni odmerek avatrombopaga, če se uporablja sočasno z zmernim ali močnim dvojnim zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4/5 (glejte preglednico 4 in poglavje 4.2). O zmanjšanju začetnega odmerka je treba razmisliti pri bolnikih, ki prejemajo zmerne ali močne zaviralce CYP2C9.
Pri bolnikih, pri katerih se med uporabo avatrombopaga uvajajo zmerni ali močni dvojni zaviralci CYP2C9 in CYP3A4/5 ali zmerni ali močni zaviralci CYP2C9, je treba spremljati število trombocitov in po potrebi prilagoditi odmerek avatrombopaga (glejte preglednico 2, preglednico 3 in poglavje 4.2).
Induktorji CYP3A4/5 in CYP2C9
Sočasna uporaba zmernih ali močnih dvojnih induktorjev CYP3A4/5 in CYP2C9 (npr. rifampicin, enzalutamid) zmanjša izpostavljenost avatrombopagu in lahko povzroči zmanjšanje vpliva na število trombocitov. Pričakuje se, da bo sočasna uporaba avatrombopaga z zmernimi ali močnimi induktorji CYP2C9 zmanjšala izpostavljenost avatrombopagu.
Kronična bolezen jeter
Zaradi 5-dnevnega zdravljenja ni pričakovati, da bi zmanjšanje izpostavljenosti avatrombopagu klinično pomembno vplivalo na število trombocitov. Prilagajanje odmerka ni priporočljivo (glejte poglavje 5.2).
Kronična imunska trombocitopenija
Priporočeni začetni odmerek zdravila Doptelet povečajte, če se uporablja sočasno z zmernim ali močnim dvojnim induktorjem CYP2C9 in CYP3A4/5 (glejte preglednico 4 in poglavje 4.2). O povečanju začetnega odmerka je treba razmisliti pri bolnikih, ki prejemajo zmerne ali močne induktorje CYP2C9.
Pri bolnikih, pri katerih se med uporabo avatrombopaga uvajajo zmerni ali močni dvojni induktorji CYP2C9 in CYP3A4/5 ali zmerni ali močni induktorji CYP2C9, je treba spremljati število trombocitov in po potrebi prilagoditi odmerek avatrombopaga (glejte preglednico 2, preglednico 3 in poglavje 4.2).
Zdravila za zdravljenje ITP
Zdravila, ki so se v kliničnih preskušanjih uporabljala za zdravljenje ITP v kombinaciji z avatrombopagom, so vključevala kortikosteroide, danazol, dapson in intravenski imunoglobulin (i.v. Ig). Pri kombiniranju avatrombopaga z drugimi zdravili za zdravljenje ITP je treba spremljati število trombocitov, da bi se izognili številu trombocitov izven priporočenih vrednosti.
Nosečnost
Podatkov o uporabi avatrombopaga pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Doptelet ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Podatki o prisotnosti avatrombopaga v materinem mleku, učinkih na dojenega dojenčka ali učinkih na nastajanje mleka niso na voljo. Ni znano, ali se avatrombopag/presnovki izločajo v materino mleko. Avatrombopag je bil prisoten v mleku doječih podgan, glejte poglavje 5.3. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Doptelet, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Učinek avatrombopaga na plodnost pri človeku še ni raziskan, zato tveganja ni mogoče izključiti. Pri študijah na živalih avatrombopag ni vplival na plodnost samcev in samic ali na zgodnjo embriogenezo pri podganah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Doptelet nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Kronična bolezen jeter
Varnost avatrombopaga je bila ocenjena v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih preskušanjih, imenovanih ADAPT-1 in ADAPT-2, v okviru katerih je 430 bolnikov s kronično boleznijo jeter in trombocitopenijo prejemalo bodisi avatrombopag (n = 274) bodisi placebo (n = 156), po končanem odmerjanju pa je bila pri njih podana 1 ocena varnosti.
Kronična imunska trombocitopenija
Varnost avatrombopaga pri odraslih bolnikih so ocenjevali v treh nadzorovanih preskušanjih in enem nenadzorovanem preskušanju, v katere je bilo vključenih 161 bolnikov s kronično imunsko trombocitopenijo. Združeni podatki o varnosti iz teh štirih preskušanj vključujejo 128 bolnikov, z mediano trajanja izpostavljenosti avatrombopagu 29 tednov.
Varnost avatrombopaga pri pediatričnih bolnikih, starih od ≥ 1 do < 18 let, s persistentno ali kronično trombocitopenijo so ocenili v randomiziranem, s placebom nadzorovanem preskušanju z 12-tedensko dvojno slepo osnovno fazo, ki ji je sledila neobvezna odprta podaljšana faza, v kateri so bolniki lahko prejemali avatrombopag do 2 leti. Podatki o varnosti iz ključne faze vključujejo 54 bolnikov, z mediano trajanja izpostavljenosti avatrombopagu 12 tednov. Celokupni varnostni profil pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z avatrombopagom, je primerljiv s tistim pri odraslih bolnikih.
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki so razvrščeni glede na prednostne izraze, organski sistem in pogostnost. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Študijska populacija kronične bolezni jeter
| Organski sistem (Izrazi po MedDRA*) | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | ||
| Žilne bolezni | tromboza portalne vene | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečina v kostehmialgija | ||
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | utrujenost | pireksija |
* Medicinski slovar za regulatorne aktivnosti (Medical Dictionary for Regulatory Activities –
MedDRA): različica 19.1.
Študijska populacija kronične primarne imunske trombocitopenije
| Organski sistem Izrazi po MedDRA* | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitskebolezni | občasni | furunkel, septični tromboflebitis, okužba zgornjihdihal |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | občasni | mielofibroza |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | pogosti | trombocitopenija, anemija, splenomegalija |
| občasni | levkocitoza | |
| Bolezni imunskega sistema | neznana | preobčutljivost |
| Presnovne in prehranske motnje | pogosti | hiperlipidemija, zmanjšan apetit |
| občasni | dehidracija, hipertrigliceridemija, povečan apetit,pomanjkanje železa | |
| Psihiatrične motnje | občasni | nihanje v razpoloženju |
| Organski sistem Izrazi po MedDRA* | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| pogosti | omotica, nelagodje v glavi, migrena, parestezija | |
| občasni | cerebrovaskularni dogodek, kognitivne motnje,disgevzija, hipoestezija, senzorične motnje, prehodni ishemični napad | |
| Očesne bolezni | občasni | nenormalen občutek v očesu, draženje oči, pruritus oči, otekanje oči, povečano solzenje, nelagodje v očesu, fotofobija, okluzija mrežničnearterije, zamegljen vid, okvara vida |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | občasni | bolečine v ušesu, hiperakuzija |
| Srčne bolezni | občasni | miokardni infarkt |
| Žilne bolezni | pogosti | hipertenzija |
| občasni | globoka venska tromboza, tromboza jugularne vene, vazokonstrikcija | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | pogosti | epistaksa, dispneja |
| občasni | hemoptiza, nosna kongestija, pljučna embolija | |
| Bolezni prebavil | pogosti | navzea, diareja, bruhanje, bolečine v zgornjemdelu trebuha, flatulenca |
| občasni | nelagodje v trebuhu, abdominalna distenzija, bolečina v spodnjem delu trebuha, anorektalne varice, konstipacija, eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolezen, glosodinija, hemoroidi,peroralna parestezija, otekel jezik, bolezni jezika | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | občasni | tromboza portalne vene |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaji, akne, petehije, pruritis |
| občasni | alopecija, suha koža, ekhimoza, hiperhidroza, motnje pigmentacije, pruritični izpuščaj, kožnekrvavitve, draženje kože | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | pogosti | artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v okončinah,mialgija, mišično-skeletna bolečina |
| občasni | artropatija, nelagodje v okončinah, mišični krči, mišična oslabelost, mišično-skeletna bolečina vprsnem košu | |
| Bolezni sečil | občasni | hematurija |
| Motnje reprodukcije in dojk | občasni | menoragija, boleče bradavice |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost |
| pogosti | astenija | |
| občasni | nelagodje v prsnem košu, lakota, bolečina,periferna oteklina | |
| Preiskave | pogosti | zvišana raven glukoze v krvi, povečanje števila trombocitov**, znižanje ravni glukoze v krvi, povečanje števila trigliceridov v krvi, zvišane ravni laktat dehidrogenaze v krvi, zmanjšanje števila trombocitov, zvišana raven alanin-aminotransferaze, zvišanje ravni gastrina v krvi |
| občasni | zvišanje ravni aspartat-aminotransferaze, zvišanje krvnega tlaka, nepravilen srčni utrip, zvišanje jetrnih encimov |
* Medicinski slovar za regulativne aktivnosti (Medical Dictionary for Regulatory Activities –
MedDRA): različica 19.1.
** V kliničnem preskušanju pri pediatričnih bolnikih so o trombocitozi poročali pri enem bolniku med
osnovno fazo študije in pri enem bolniku med odprto podaljšano fazo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Trombembolični dogodki
V okviru kliničnih preskušanj ADAPT-1 in ADAPT-2 pri bolnikih s trombocitopenijo in kronično boleznijo jeter so 14 dni po končanem zdravljenju z zdravilom Doptelet pri bolniku poročali o enem dogodku tromboze portalne vene, nastalem zaradi zdravljenja (n = 1/274 bolnikov, ki so prejemali avatrombopag). Neželeni učinek je bil ocenjen kot neresen.
V štirih združenih kliničnih preskušanjih pri odraslih bolnikih s kronično imunsko trombocitopenijo so trombembolične dogodke opazili pri 7% (9/128) bolnikov. Edini trombembolični dogodek, ki se je pojavil pri več kot 1 bolniku, je bil cerebrovaskularni dogodek, ki se je pojavil pri 1,6 % (2/128). Pri pediatričnih bolnikih s persistentno ali kronično imunsko trombocitopenijo so se trombembolični dogodki pojavili pri 1,4 % (1/73) bolnikov, ki so prejemali avatrombopag.
Trombocitopenija po prekinitvi zdravljenja pri bolnikih s kronično imunsko trombocitopenijo
V štirih združenih kliničnih preskušanjih pri bolnikih s kronično imunsko trombocitopenijo so po prekinitvi zdravljenja opazili prehodna zmanjšanja števila trombocitov na ravni, nižje od izhodiščnih, pri 8,6% (11/128) bolnikov, zdravljenih z avatrombopagom.
Preobčutljivostne reakcije
Preobčutljivostne reakcije, vključno s pruritusom, izpuščajem, oteklim obrazom in oteklim jezikom. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Doptelet 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, drugi sistemski hemostatiki, oznaka ATC: B02BX08 Mehanizem delovanja
Avatrombopag je peroralno delujoč, malomolekulski agonist trombopoetinskih (TPO) receptorjev, ki spodbuja proliferacijo in diferenciacijo megakariocitov iz predniških celic kostnega mozga, kar povzroči povečano tvorbo trombocitov. Avatrombopag ni kompetitiven s TPO pri vezavi na receptor TPO, skupaj s TPO pa ima aditivni učinek na tvorbo trombocitov.
Klinična učinkovitost in varnost
Preskušanja kronične bolezni jeter
Učinkovitost in varnost avatrombopaga pri zdravljenju odraslih bolnikov s kronično boleznijo jeter in številom trombocitov < 50 × 109/l, pri katerih je bil načrtovan kirurški poseg, sta bili proučevani v dveh enako zasnovanih, multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih preskušanjih 3. faze (ADAPT-1 in ADAPT-2). V posameznem preskušanju so bili bolniki na podlagi njihovega števila trombocitov ob izhodišču razvrščeni bodisi v kohorto bolnikov z majhnim številom trombocitov ob izhodišču (< 40 × 109/l) ali pa v kohorto bolnikov z velikim številom trombocitov ob izhodišču (≥ 40 do < 50 × 109/l). Bolniki so bili nato v razmerju 2 : 1 naključno razporejeni v skupini, v katerih so prejemali avatrombopag oz. placebo.
Bolniki v kohorti z majhnim številom trombocitov ob izhodišču so 5 dni enkrat na dan prejemali 60 mg avatrombopaga ali enakovreden odmerek placeba, bolniki v kohorti z velikim številom
trombocitov ob izhodišču pa so 5 dni enkrat na dan prejemali 40 mg avatrombopaga ali enakovreden odmerek placeba. Pri primernih bolnikih je bil načrtovan ustrezen kirurški poseg (posegi z majhnim tveganjem za krvavitev, kot sta endoskopija in kolonoskopija (60,8%); posegi z zmernim tveganjem za krvavitev, kot sta biopsija jeter in kemoembolizacija pri hepatocelularnem karcinomu (HCC) (17,2%); posegi z velikim tveganjem za krvavitev, kot so zobozdravstveni posegi in radiofrekvenčna ablacija (22,1%)) načrtovan za 5 do 8 dni po zadnjem odmerku, prejetem v okviru zdravljenja. Populacije bolnikov so bile pri kohorti z majhnim številom trombocitov ob izhodišču in kohorti z velikim številom trombocitov ob izhodišču enake, sestavljalo pa jih je 66% moških in 35% žensk; mediana starosti je bila 58 let ter 61% bele, 34% azijske in 3% črne rase. Skupno je bilo 24,8% bolnikov
starih ≥ 65 let, 4,6% ≥ 75 let in samo 1 (0,2%) bolnik ≥ 85 let. Pri bolnikih so točke po MELD znašale od < 10 (37,5%), od 10 do 14 (46,3%) in od > 14 do < 24 (16,2%), vključeni pa so bili bolniki razreda A (56,4%), razreda B (38,1%) in razreda C (5,6%) po CTP.
V ADAPT-1 je bilo skupno naključno razporejenih 231 bolnikov; 149 bolnikov v skupino za prejemanje avatrombopaga in 82 bolnikov v skupino za prejemanje placeba. V kohorti bolnikov z majhnim številom trombocitov ob izhodišču je povprečno število trombocitov ob izhodišču pri bolnikih, zdravljenih z avatrombopagom, znašalo 31,1 × 109/l, pri bolnikih, zdravljenih s placebom, pa 30,7 × 109/l. V kohorti bolnikov z velikim številom trombocitov ob izhodišču je povprečno število trombocitov ob izhodišču pri bolnikih, zdravljenih z avatrombopagom, znašalo 44,3 × 109/l, pri bolnikih, zdravljenih s placebom, pa 44,9 × 109/l.
V ADAPT-2 so bili skupno naključno razporejeni 204 bolniki; 128 bolnikov v skupino za prejemanje avatrombopaga in 76 bolnikov v skupino za prejemanje placeba. V kohorti bolnikov z majhnim številom trombocitov ob izhodišču je povprečno število trombocitov ob izhodišču pri bolnikih, zdravljenih z avatrombopagom, znašalo 32,7 × 109/l, pri bolnikih, zdravljenih s placebom, pa
32,5 × 109/l. V kohorti bolnikov z velikim številom trombocitov ob izhodišču je povprečno število trombocitov ob izhodišču pri bolnikih, zdravljenih z avatrombopagom, znašalo 44,3 × 109/l, pri bolnikih, zdravljenih s placebom, pa 44,5 × 109/l.
Odzivni bolniki so bili opredeljeni kot bolniki, pri katerih po randomizaciji in do 7 dni po načrtovanem posegu ni bila potrebna transfuzija trombocitov oz. nikakršen rešilni poseg zaradi krvavitve. Rezultati so prikazani v preglednici 5.
Preglednica 5: Rezultati o učinkovitosti glede na kohorto bolnikov z majhnim/velikim številom
trombocitov ob izhodišču in skupino zdravljenja – ADAPT-1 in ADAPT-2
| Kohorta bolnikov z majhnim številom trombocitov ob izhodišču (< 40 × 109/l) | |||||
| Kategorija | ADAPT-1 | ADAPT-2 | |||
| Placebo(n = 48) | Avatrombopag 60 mg(n = 90) | Placebo(n = 43) | Avatrombopag 60 mg(n = 70) | ||
| Delež preiskovancev, pri katerih ni bila potrebna transfuzija trombocitov oz. nikakršen rešilni poseg zaradi krvavitve | |||||
| Odzivni bolniki95-% IZa | 23%(11, 35) | 66%(56, 75) | 35%(21, 49) | 69%(58, 79) | |
| P-vrednostb | < 0,0001 | 0,0006 | |||
| Delež preiskovancev, ki so na dan posega imeli število trombocitov ≥ 50 × 109/l | |||||
| Odzivni bolniki95-% IZa | 4%(0, 10) | 69%(59, 79) | 7%(0, 15) | 67%(56, 78) | |
| P-vrednostb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Sprememba števila trombocitov od izhodišča do dneva posega | |||||
| Povprečna vrednost (SD) × 109/l | 0,8 (6,4) | 32,0 (25,5) | 3,0 (10,0) | 31,3 (24,1) | |
| Povprečna vrednost × 109/l | 0,5 | 28,3 | 0,5 | 28,0 | |
| P-vrednostc | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Veliko število trombocitov ob izhodišču (≥ 40 do < 50 × 109/l) | |||||
| Kategorija | ADAPT-1 | ADAPT-2 | |||
| Placebo(n = 34) | Avatrombopag 40 mg(n = 59) | Placebo(n = 33) | Avatrombopag 40 mg(n = 58) | ||
| Delež preiskovancev, pri katerih ni bila potrebna transfuzija trombocitov oz. nikakršen rešilni poseg zaradi krvavitve | |||||
| Odzivni bolniki95-% IZa | 38%(22, 55) | 88%(80, 96) | 33%(17, 49) | 88%(80, 96) | |
| P-vrednostb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Delež preiskovancev, ki so na dan posega imeli število trombocitov ≥ 50 × 109/l | |||||
| Odzivni bolniki95-% IZa | 21%(7, 34) | 88%(80, 96) | 39%(23, 56) | 93%(87, 100) | |
| P-vrednostb | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Sprememba števila trombocitov od izhodišča do dneva posega | |||||
| Povprečna vrednost (SD) × 109/l | 1,0 (9,3) | 37,1 (27,4) | 5,9 (14,9) | 44,9 (33,0) | |
| Povprečna vrednost × 109/l | 0,0 | 33,0 | 3,3 | 41,3 | |
| P-vrednostc | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
-
Dvostranski 95-odstotni interval zaupanja na osnovi normalne aproksimacije.
-
Cochran-Mantel-Haenszlov test.
-
Wilcoxonov test vsot rangov.
Pri obeh skupinah bolnikov, zdravljenih z avatrombopagom, se je izmerjeno število trombocitov postopno povečevalo z začetkom na 4. dan po odmerjanju in bilo največje od 10.–13. dneva, nato pa se je do 35. dneva (slika 1) zmanjšalo skoraj na izhodiščne vrednosti; na 17. dan (5. obisk) je povprečno število trombocitov ostalo večje ali enako 50 × 109/l.
Slika 1: Povprečno število trombocitov (+/– standardna napaka) po dnevih od začetka odmerjanja glede na kohorto bolnikov z majhnim/velikim številom trombocitov ob izhodišču in skupino zdravljenja – zbrani podatki iz ADAPT-1 in ADAPT-2
Učinkovitost avatrombopaga je bila podobna v vseh podskupinah za komulativno populacijo v preskušanjih 3. faze (ADAPT-1 in ADAPT-2). Delež preiskovancev, pri katerih ni bila potrebna transfuzija trombocitov oz. nikakršen rešilni poseg zaradi krvavitve, je bil na splošno podoben v vseh podskupinah.
Preskušanja kronične imunske trombocitopenije
Učinkovitost zdravila Doptelet pri odraslih bolnikih s kronično imunsko trombocitopenijo so ocenjevali v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovanem preskušanju
3. faze (študija 302). Bolniki so že prej dobili eno ali več predhodnih terapij za kronično imunsko trombocitopenijo in so imeli povprečno število trombocitov ob presejanju in v izhodišču < 30 × 109/l. Bolniki so bili centralno stratificirani glede na stanje splenektomije, število trombocitov v izhodišču (≤ 15 ali > 15 × 109/l) in sočasno uporabo zdravil proti kronični imunski trombocitopeniji, nato pa so jih randomizirali (2 : 1) za 6-mesečno prejemanje avatrombopaga ali placeba. Bolniki so prejeli začetni odmerek 20 mg enkrat na dan, nato pa je bil odmerek titriran glede na odziv trombocitov.
Poleg tega so lahko bolniki postopoma zmanjševali odmerek sočasnih zdravil za ITP in prejemali reševalna zdravljenja, kot to določa lokalni standard oskrbe. Več kot polovica vseh bolnikov v vsaki skupini zdravljenja je imela ≥ 3 predhodne terapije za ITP, 29% bolnikov na placebu in 34% bolnikov na avatrombopagu pa je imelo predhodno splenektomijo.
Randomiziranih je bilo devetinštirideset bolnikov, 32 za avatrombopag in 17 za placebo, s podobnim povprečnim [SD] izhodiščnim številom trombocitov v obeh skupinah zdravljenja (14,1 [8,6] × 109/l oz. 12,7 [7,8] × 109/l). Mediana starost je bila 44 let, 63% je bilo žensk in 94% je bilo belcev, 4% Azijcev in 2% črncev. Skupaj 8,2% bolnikov je bilo starih ≥ 65 let in noben bolnik ni bil star ≥ 75 let. Mediana trajanja izpostavljenosti je bila 26 tednov za bolnike, zdravljene z avatrombopagom in
6 tednov za bolnike, zdravljene s placebom. Primarni izid učinkovitosti v tem preskušanju je bilo kumulativno število tednov, v katerih je bilo število trombocitov ≥ 50 × 109/l v 6-mesečnem obdobju zdravljenja brez reševalne terapije. Pri bolnikih, zdravljenih z avatrombopagom, je število trombocitov
≥ 50 × 109/l brez reševalne terapije trajalo dlje kot pri tistih, ki so prejemali placebo (mediana 12,4 [0; 25] v primerjavi z 0 [0; 2] tedna, p < 0,0001) (glejte preglednico 6).
Preglednica 6: Kumulativno število tednov odziva trombocitov – preskušanje 302
| Primarni izid učinkovitosti | Avatrombopag (n = 32) | Placebo (n = 17) |
| Kumulativno število tednov z odzivom trombocitov* | ||
| Povprečje (SD) | 12,0 (8,75) | 0,1 (0,49) |
| Mediana | 12,4 | 0,0 |
| Najm., najv. | 0; 25 | 0; 2 |
| Vrednost p Wilcoxonovega testa vsot rangov | < 0,0001 | |
* Kumulativno število tednov odziva trombocitov je bilo opredeljeno kot skupno število tednov, v katerih je bilo število trombocitov ≥ 50 × 109/l v 6-mesečnem obdobju zdravljenja brez reševalne terapije.
Poleg tega je bil delež bolnikov, ki so imeli število trombocitov ≥ 50 × 109/l na 8. dan, večji v skupini, zdravljeni z avatrombopagom, v primerjavi s placebom (21/32; 66% v primerjavi z 0/17; 0;0%; 95-% IZ (47; 86); p < 0,0001). Čeprav je sočasno zdravljenje za ITP ob izhodišču prejemalo malo preiskovancev, je bil delež bolnikov z manjšo uporabo sočasnih zdravil za ITP glede na izhodišče večji v skupini, zdravljeni z avatrombopagom, v primerjavi s placebom (5/15; 33% v primerjavi z 0/7; 0,0%; 95-% IZ (12; 62); p = 0,1348).
Študija persistentne ali kronične imunske trombocitopenije pri pediatričnih bolnikih
Učinkovitost zdravila Doptelet so ocenili pri pediatričnih bolnikih, starih od ≥ 1 do < 18 let, s persistentno ali kronično imunsko trombocitopenijo v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju. 12-tedenski randomizirani fazi zdravljenja (ključni fazi) je sledila neobvezna podaljšana faza, v kateri so vsi bolniki prejemali avatrombopag.
Bolniki so morali imeti diagnozo primarne ITP ≥ 6 mesecev in nezadosten odziv na vsaj eno predhodno zdravljenje. Študija je vključevala 75 bolnikov, randomiziranih na prejemanje avatrombopaga ali placeba v razmerju 3 : 1, v 3 starostnih kohortah: od ≥ 12 do < 18 let (n = 29); od
≥ 6 do < 12 let (n = 28) in od ≥ 1 do < 6 let (n = 18).
Primarni opazovani dogodek je bil trajni odziv trombocitov, opredeljen kot delež bolnikov, ki so v zadnjih 8 tednih 12-tedenskega obdobja zdravljenja v ključni fazi pri vsaj 6 od 8 tedenskih meritev dosegli število trombocitov ≥ 50 × 109/l brez uporabe rešilnega zdravila.
Alternativni primarni opazovani dogodek (analiziran kot sekundarni opazovani dogodek) je bil odziv trombocitov, opredeljen kot delež preiskovancev, ki so pri vsaj 2 zaporednih ocenah v ključni fazi dosegli število trombocitov ≥ 50 × 109/l brez uporabe rešilnega zdravila.
Preglednica 7: Trajni odziv trombocitov in odziv trombocitov – preskušanje 3. faze pri pediatričnih bolnikih s persistentno ali kronično ITP
| Opazovani dogodek | Avatrombopag (n = 54) | Placebo (n = 21) |
| Trajni odziv trombocitov, n% (primarni) | ||
| Da | 15 (27,8) | 0 |
| Ne | 39 (72,2) | 21 (100,0) |
| Razlika v deležu (avatrombopag – placebo) (95-% IZ) | 27,8 (15,8; 39,7) | |
| P-vrednost po Cochran-Mantel-Haenszlovemtestu (avatrombopag v primerjavi s placebom) | p = 0,0077a | |
| Odziv trombocitov, n% (alternativni primarni) | ||
| Da | 44 (81,5) | 0 |
| Ne | 10 (18,5) | 21 (100,0) |
| Razlika v deležu (avatrombopag – placebo) (95-% IZ) | 81,5 (71,1; 91,8) | |
| P-vrednost po Cochran-Mantel-Haenszlovem testu (avatrombopag v primerjavi s placebom) | p < 0,0001a | |
a Označuje p-vrednost po Fisherjevem natančnem testu, ki je bil uporabljen namesto Cochran-Mantel-Haenszlovega testa zaradi majhnega števila odzivnih bolnikov v stratumih.
Opomba: Cochran-Mantel-Haenszlov test je prilagojen starostni kohorti in izhodiščnemu številu trombocitov.
Delež preiskovancev, pri katerih je bila potrebna uporaba reševalnega zdravila, je bil bistveno nižji (p = 0,0008) v skupini, ki je prejemala avatrombopag (7,4 %), kot v skupini, ki je prejemala placebo (42,9 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Doptelet za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju trombocitopenije, ki je posledica bolezni jeter (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralnem dajanju avatrombopaga je bil za profile plazemska koncentracija-čas značilen kratek odzivni čas (0,5 – 0,75 ure) z največjo izpostavljenostjo 6 – 8 ur po odmerku. V farmakokinetični študiji z več odmerki, v katero so bili vključeni zdravi prostovoljci, je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo do 5. dne odmerjanja. Pri zdravih preiskovancih so bile za oceno učinkov hrane z veliko vsebnostjo maščob in hrane z majhno vsebnostjo maščob na biološko razpoložljivost in farmakokinetično variabilnost avatrombopaga opravljena odprta, randomizirana, navzkrižna klinična preskušanja na podlagi ponovitvenega načrta. Dajanje skupaj z eno ali drugo vrsto hrane ni imelo nobenih klinično pomembnih učinkov na hitrost (Cmax) ali obseg (AUC) izpostavljenosti avatrombopagu. Vendar pa so pri dajanju skupaj s hrano (glejte poglavji 4.2 in 4.5) ugotovili pomembno zmanjšanje (za približno 50%) interindividualne in intraindividualne variabilnosti za AUC in Cmax avatrombopaga.
Medsebojno delovanje s hrano
Sočasno dajanje avatrombopaga z obrokom z veliko vsebnostjo maščob oz. obrokom z majhno vsebnostjo maščob ni pokazalo klinično pomembnih sprememb hitrosti ali obsega absorpcije avatrombopaga. Vendar pa se je pri dajanju avatrombopaga tako skupaj z obrokom z veliko vsebnostjo maščob kot tudi obrokom z malo vsebnostjo maščob interindividualna in intraindividualna farmakokinetična variabilnost avatrombopaga zmanjšala za približno 50%. Zato je priporočljivo dajanje avatrombopaga skupaj s hrano (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Študije in vitro kažejo, da se avatrombopag močno veže na humane plazemske beljakovine (> 96%). Glede na populacijsko farmakokinetično analizo pri bolnikih s trombocitopenijo in kronično boleznijo jeter znaša navidezni volumen porazdelitve avatrombopaga približno 180 l, navidezni volumen porazdelitve pri bolnikih s kronično imunsko trombocitopenijo pa je približno 235 l, kar kaže na obsežno porazdelitev avatrombopaga.
Biotransformacija
Oksidativna presnova avatrombopaga je v glavnem povezana s CYP2C9 in CYP3A4. Avatrombopag je substrat za prenos s p-glikoproteinom (P-gp), čeprav pri sočasnem dajanju avatrombopaga in močnega zaviralca P-gp ni pričakovati klinično pomembnih razlik v povečanju števila trombocitov. Glede na študije in vitro ni pričakovati, da bi katera druga transportna beljakovina (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 oz. OAT3) imela pomembno vlogo pri porazdelitvi avatrombopaga.
Preglednica 8: Medsebojno delovanje zdravil: spremembe farmakokinetičnih lastnosti avatrombopaga ob prisotnosti sočasno uporabljenega zdravila
| Sočasno uporabljeno zdravilo* | Razmerje geometrijskih sredin [90-% IZ] za farmakokinetiko avatrombopaga z/brez sočasno uporabljenega zdravila* (brez učinka = 1,00) | |
| AUC0-inf | Cmax | |
| Močan zaviralec CYP3A | ||
| Itrakonazol | 1,37 | 1,07 |
| (1,10, 1,72) | (0,86, 1,35) | |
| Zmerni zaviralec CYP3A in CYP2C9 | ||
| Flukonazol | 2,16 | 1,17 |
| (1,71, 2,72) | (0,96, 1,42) | |
| Zmerni zaviralec CYP2C9 in močan zaviralec CYP3A | ||
| Rifampin | 0,57 | 1,04 |
| (0,47, 0,62) | (0,88, 1,23) | |
| Zaviralec P-gp | ||
| Ciklosporin | 0,83 | 0,66 |
| (0,65, 1,04) | (0,54, 0,82) | |
| Zaviralec P-gp in zmerni zaviralec CYP3A | ||
| Verapamil | 1,61 | 1,26 |
| (1,21, 2,15) | (0,96, 1,66) | |
* v stanju dinamičnega ravnovesja za ciklosporin, ki je bil uporabljen v obliki enkratnega odmerka
Učinek avatrombopaga
Avatrombopag in vitro ne zavira CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A, ne inducira CYP1A, CYP2B6, CYP2C in CYP3A ter blago inducira CYP2C8 in CYP2C9.
Avatrombopag in vitro zavira prenašalca organskih anionov (OAT) 1 in 3 ter protein za odpornost proti raku dojke (BCRP), ne pa tudi polipeptidov prenašalca organskih anionov (OATP) 1B1 in 1B3 ter prenašalca organskih kationov (OCT) 2.
Učinek transportnih beljakovin
Avatrombopag je substrat za prenos s p-glikoproteinom (P-gp) (glejte preglednico 8). Avatrombopag ni substrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 in OAT3.
Izločanje
Poglavitna pot izločanja avatrombopaga je preko blata. Po enkratnem odmerku
20 mg 14C-avatrombopaga se je pri zdravih odraslih prostovoljcih 88% prejetega odmerka izločilo z blatom, 6% pa z urinom. Od 88% z zdravilom povezanih snovi v blatu so 77% identificirali kot matično učinkovino (34%) in 4-hidroksi presnovek (44%). V plazmi ni bilo prisotnih presnovkov avatrombopaga.
Srednja vrednost razpolovnega časa (%CV) izločanja avatrombopaga iz plazme je približno 19 ur (19%). Ocenjeno je bilo, da znaša srednja vrednost (%CV) očistka avatrombopaga 6,9 l/uro (29%).
Linearnost
Farmakokinetika avatrombopaga je bila po enkratnem odmerku od 10 mg (0,5-kratnik najnižjega odobrenega odmerka) do 80 mg (1,3-kratnik najvišjega odobrenega odmerka) sorazmerna odmerku.
Posebne populacije
Starejše osebe
Populacijska farmakokinetična analiza plazemskih koncentracij avatrombopaga iz kliničnih preskušanj pri zdravih preiskovancih in bolnikih s trombocitopenijo zaradi kronične bolezni jeter ali zdravih preiskovancih in bolnikih z ITP, ki so vključevale 11% (84/787) oz. 4% (24/577) študijske populacije preiskovancev, starih ≥ 65 let, je pokazala, da starost ne vpliva na izpostavljenost avatrombopagu (glejte poglavje 4.2).
Rasne ali etnične skupine
Populacijska farmakokinetična analiza plazemskih koncentracij avatrombopaga iz kliničnih preskušanj pri zdravih preiskovancih, bolnikih s trombocitopenijo zaradi kronične bolezni jeter in bolnikih z ITP je pokazala podobno izpostavljenost avatrombopagu v vseh proučevanih rasnih skupinah.
Okvara ledvic
Študije pri ljudeh so pokazale, da glavna pot izločanja nespremenjenega avatrombopaga ali njegovega presnovka ni skozi ledvice. Glede na znane presnovne lastnosti avatrombopaga in dejstvo, da se le 6% odmerka izloča v urin, se šteje, da je verjetnost učinkov okvare ledvic na farmakokinetiko avatrombopaga zelo majhna (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Populacijska farmakokinetična analiza avatrombopaga pri zdravih preiskovancih in preiskovancih s trombocitopenijo zaradi kronične bolezni jeter je pokazala podobno izpostavljenost pri zdravih preiskovancih in preiskovancih z blago do zmerno okvaro ledvic (CrCL ≥ 30 ml/min,
Cockcroft-Gault).
Farmakokinetike in farmakodinamike avatrombopaga pri bolnikih s hudo okvaro ledvic
(CrCL < 30 ml/min, Cockcroft-Gault), vključno z bolniki, ki potrebujejo hemodializo, niso preučevali.
Okvara jeter
S populacijsko farmakokinetično analizo so ocenili plazemsko izpostavljenost avatrombopagu pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter na podlagi točk po prognostičnem modelu napredovale jetrne bolezni (MELD – Model for End-Stage Liver Disease) in točk po Child-Turcotte-Pughovi lestvici.
Med bolniki, ocenjenimi s točkami (razpon = 5 do 12) po Child-Turcotte-Pughovi lestvici, oz. bolniki, ocenjenimi s točkami (razpon = 4 do 23) po MELD, in zdravimi preiskovanci niso ugotovili klinično pomembne razlike pri izpostavljenosti avatrombopagu. V ključnih preskušanjih 3. faze je bila plazemska izpostavljenost avatrombopagu primerljiva pri bolnikih s kronično boleznijo jeter zaradi virusnega hepatitisa (n = 242), nealkoholnega steatohepatitisa (n = 45) in alkoholne bolezni jeter
(n = 49), prav tako pa je bila primerljiva s tisto pri zdravih preiskovancih (n = 391). Ker je na voljo le malo podatkov, se lahko avatrombopag pri bolnikih razreda C po Child-Pughovi lestvici uporablja samo, če so pričakovane koristi večje od pričakovanih tveganj.
Farmacevtski podatki - Doptelet 20 mg
Jedro tablete
Laktoza monohidrat Mikrokristalna celuloza (E460(i)) Krospovidon tipa B (E1202)
Brezvoden koloidni silicijev dioksid (E551) Magnezijev stearat (E470b)
Filmska obloga
Polivinilalkohol (E1203) Smukec (E553b) Makrogol 3350 (E1521) Titanijev dioksid (E171)
Rumeni železov oksid (E172)
Pretisni omot (aluminijev film, prevlečen s poliamidom in polivinilkloridom, s pretisno aluminijevo ali polietilensko tereftalatno folijo), ki vsebuje 10 ali 15 filmsko obloženih tablet. Posamezna škatla vsebuje en pretisni omot z 10 ali 15 filmsko obloženimi tabletami ali dva pretisna omota s 15 filmsko obloženimi tabletami.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.