Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, antidiabetiki, brez insulinov; oznaka ATC: A10BH01.

Mehanizem delovanja

Sitagliptin spada v skupino peroralnih antidiabetikov, imenovanih zaviralci dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4). Izboljšanje urejenosti glikemije, ki so ga opazili pri uporabi sitagliptina, je lahko posledica povečanja količine aktivnih inkretinov (skupina polipeptidnih hormonov). Inkretini, med katere spadata glukagonu podobni peptid 1 (GLP 1 – glucagon-like peptide-1) in gastrični insulinotropni polipeptid (GIP – glucose-dependent insulinotropic polypeptide), se izločajo iz črevesja ves dan, njihova količina pa se po jedi poveča. Inkretini so del endogenega sistema, ki sodeluje pri fiziološkem uravnavanju homeostaze glukoze. Če je koncentracija glukoze v krvi normalna ali zvečana, GLP-1 in GIP preko znotrajceličnih signalnih mehanizmov, ki vključujejo ciklični AMP, povečata sintezo in sproščanje insulina iz beta celic trebušne slinavke.

Na živalskih modelih sladkorne bolezni tipa 2 je bilo dokazano, da zdravljenje z GLP-1 ali zaviralci DPP-4 izboljša odzivnost beta celic na glukozo in stimulira biosintezo ter sproščanje insulina. Zaradi večje koncentracije insulina se poveča vstop glukoze v tkiva. Poleg tega GLP-1 zmanjšuje izločanje glukagona iz alfa celic trebušne slinavke. Zaradi manjše koncentracije glukagona skupaj z večjo koncentracijo insulina se zmanjša nastajanje glukoze v jetrih, kar se odraža z nižjimi vrednostmi glukoze v krvi. Učinki GLP-1 in GIP so odvisni od koncentracije glukoze, tako da pri nizkih vrednostih glukoze v krvi stimulacije sproščanja insulina in zaviranja izločanja glukagona z GLP-1 niso opazili. Oba, GLP-1 in GIP, močneje stimulirata sproščanje insulina, ko se koncentracije glukoze zvečajo nad normalne vrednosti. Poleg tega GLP-1 ne zmanjša normalnega odziva glukagona na hipoglikemijo. Aktivnost GLP-1 in GIP je omejena z encimom DPP-4, ki inkretine hitro hidrolizira do neaktivnih oblik. Sitagliptin preprečuje hidrolizo inkretinov z DPP-4 in tako povečuje plazemske koncentracije aktivnih oblik GLP-1 in GIP. S povečanjem količine aktivnih inkretinov sitagliptin povečuje izločanje insulina in zmanjšuje količino glukagona na od količine glukoze odvisen način. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 s hiperglikemijo se zaradi teh sprememb količine insulina in glukagona zmanjša količina hemoglobina A1c (HbA1c; glikirani hemoglobin) in zmanjša koncentracija glukoze na tešče in po obroku. Mehanizem delovanja sitagliptina, ki je odvisen od koncentracije glukoze, se razlikuje od mehanizma delovanja sulfonilsečnin, ki povečajo sproščanje insulina tudi pri majhnih koncentracijah glukoze in lahko tako pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 kot pri zdravih

osebah povzročijo hipoglikemijo. Sitagliptin je močan in močno selektiven zaviralec encima DPP-4 in v terapevtskih koncentracijah ne zavira zelo sorodnih encimov DPP-8 ali DPP-9.

V dvodnevni študiji pri zdravih osebah je sitagliptin uporabljen kot samostojno zdravljenje povečal koncentracijo aktivnega GLP-1, pri čemer je tudi metformin, uporabljen kot samostojno zdravljenje, v podobnem obsegu povečal koncentracijo aktivnega in celokupnega GLP-1. Sočasno jemanje sitagliptina in metformina je imelo aditiven učinek na koncentracijo aktivnega GLP-1. Sitagliptin je povečal koncentracijo aktivnega GIP, metformin pa ne.

Klinična učinkovitost in varnost

Na splošno je sitagliptin izboljšal urejenost glikemije, če se je uporabljal kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji z drugimi zdravili pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (glejte preglednico 2).

Izvedeni sta bili dve študiji, ki sta ovrednotili učinkovitost in varnost sitagliptina kot samostojnega zdravila. V dveh študijah, od katerih je ena trajala 18 druga pa 24 tednov, so se v primerjavi s placebom pri samostojnem zdravljenju s sitagliptinom v odmerku 100 mg enkrat na dan pomembno izboljšale vrednosti HbA1c, vrednosti glukoze v plazmi na tešče (FPG - fasting plasma glucose) in vrednosti glukoze v plazmi 2 uri po obroku. Opazili so izboljšanje surogatnih markerjev funkcije beta celic, vključno s HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), razmerjem proinsulin/insulin in meritvami odzivnosti beta celic pri tolerančnem testu s hrano (s pogostim vzorčenjem). Pri bolnikih, ki so se zdravili s sitagliptinom, je bila opažena podobna pojavnost hipoglikemije kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V nobeni od študij s sitagliptinom se telesna masa bolnikov glede na začetno vrednost ni povečala, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, pri katerih se je telesna masa rahlo zmanjšala.

V dveh 24-tedenskih študijah s sitagliptinom, kot dodatnim zdravilom (v eni v kombinaciji z metforminom, v drugi v kombinaciji s pioglitazonom), so se v primerjavi s placebom pri uporabi sitagliptina v odmerku 100 mg enkrat na dan glikemični parametri pomembno izboljšali. Pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin, je bila sprememba telesne mase glede na začetno vrednost podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V teh študijah so pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin, poročali o podobni pojavnosti hipoglikemije, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Zasnovana je bila 24-tedenska s placebom nadzorovana študija, v kateri so vrednotili učinkovitost in varnost sitagliptina (100 mg enkrat na dan), če so ga dodali glimepiridu samemu ali glimepiridu v kombinaciji z metforminom. Pri dodatku sitagliptina glimepiridu samemu ali glimepiridu in metforminu so se glikemični parametri pomembno izboljšali. Bolnikom, ki so prejemali sitagliptin, se je telesna masa v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, zmerno povečala.

Zasnovana je bila 26-tedenska s placebom nadzorovana študija, v kateri so vrednotili učinkovitost in varnost sitagliptina (100 mg enkrat na dan), če so ga dodali kombinaciji pioglitazona in metformina. Pri dodatku sitagliptina pioglitazonu in metforminu so se glikemični parametri pomembno izboljšali. Sprememba telesne mase glede na začetno vrednost je bila podobna pri bolnikih, ki so se zdravili s sitagliptinom, in pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Tudi pojavnost hipoglikemije je bila pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin, in tistih, ki so prejemali placebo, podobna.

Zasnovana je bila 24-tedenska s placebom nadzorovana študija, v kateri so vrednotili učinkovitost in varnost sitagliptina (100 mg enkrat na dan), če so ga dodali insulinu (vsaj 10 tednov stabilen odmerek) z metforminom ali brez njega (vsaj 1.500 mg). Pri bolnikih, ki so prejemali dvofazni insulin (ki vsebuje mešanico dveh vrst insulina), je bil povprečni dnevni odmerek 70,9 enot/dan. Pri bolnikih, ki so prejemali srednjedolgodelujoči ali dolgodelujoči insulin, pa je bil povprečni dnevni odmerek 44,3 enot/dan. Pri dodatku sitagliptina insulinu so se glikemični parametri pomembno izboljšali. V nobeni skupini ni bilo nobenih pomembnih razlik v telesni masi glede na začetno vrednost.

V 24-tedenski s placebom nadzorovani faktorski študiji začetnega zdravljenja je sitagliptin v odmerku 50 mg dvakrat na dan v kombinaciji z metforminom (500 mg ali 1.000 mg dvakrat na dan) pomembno izboljšal glikemične parametre v primerjavi z zdravljenjem z vsakim zdravilom posebej. Zmanjšanje telesne mase je bilo pri uporabi kombinacije sitagliptina in metformina podobno kot pri uporabi metformina samega ali placeba. Pri bolnikih, ki so se zdravili samo s sitagliptinom, se telesna masa glede na začetno vrednost ni spremenila. Pojavnost hipoglikemije je bila podobna v vseh skupinah.

Preglednica 2: Vrednosti HbA1c v s placebom nadzorovanih študijah pri samostojnem in kombiniranem zdravljenju*

^*Populacija vseh zdravljenih bolnikov (“intention-to-treat” analiza).

†Povprečje najmanjših kvadratov, prilagojeno predhodnemu statusu zdravljenja sladkorne bolezni in začetni vrednosti.

‡p < 0,001 v primerjavi s placebom ali placebom + kombiniranim zdravljenjem

^§HbA1c (%) v 18. tednu ^IIHbA1c (%) v 24. tednu ^#HbA1c (%) v 26. tednu

¶Povprečje najmanjših kvadratov, prilagojeno glede na uporabo metformina pri 1. obisku (da/ne),

glede na uporabo insulina pri 1. obisku (dvofazni v primerjavi s srednjedolgodelujočim ali dolgodelujočim) in glede na začetno vrednost. Vpliv izbranih sočasnih zdravljenj (metformin in insulin) na učinek sitagliptina ni bil značilen (p > 0,10).

Zasnovana je bila 24-tedenska z učinkovino (metforminom) nadzorovana študija, v kateri so vrednotili učinkovitost in varnost sitagliptina v odmerku 100 mg enkrat na dan (N = 528) v primerjavi z metforminom (N = 522) pri bolnikih, pri katerih urejenost glikemije z dieto in s telesno vadbo ni bila zadostna in ki niso bili na antihiperglikemičnem zdravljenju (brez zdravljenja vsaj 4 mesece). Srednji ^{odmerek metformina je bil približno 1.900 mg na dan. Znižanje vrednosti HbA}1c ^{v primerjavi s srednjo} začetno vrednostjo, ki je znašala 7,2 %, je bilo pri sitagliptinu -0,43 % in pri metforminu -0,57 % (analiza per protocol). Celokupna pojavnost z zdravilom povezanih neželenih učinkov v prebavilih je bila pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin, 2,7 %, pri bolnikih, ki so prejemali metformin, pa 12,6 %. V pojavnosti hipoglikemije med obema skupinama ni bilo pomembne razlike (sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). Telesna masa se je glede na začetno vrednost zmanjšala v obeh skupinah (sitagliptin -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

V študiji so primerjali učinkovitost in varnost dodatnega zdravljenja s sitagliptinom v odmerku 100 mg enkrat na dan ali dodatnega zdravljenja z glipizidom (sulfonilsečnina) pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo, ki so se predhodno zdravili samo z metforminom. Sitagliptin je povzročil podobno znižanje vrednosti HbA1c kot glipizid. Povprečni odmerek glipizida, ki so ga uporabili v primerjalni skupini, je bil 10 mg na dan, pri čemer je ves čas študije približno 40 %

bolnikov potrebovalo odmerek glipizida ≤ 5 mg/dan. Vendar pa je zaradi pomanjkanja učinkovitosti v skupini, ki je prejemala sitagliptin, zdravljenje prekinilo več bolnikov kot v skupini, ki je prejemala glipizid. Pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin, so opazili pomembno zmanjšanje povprečne telesne mase glede na začetno vrednost, v primerjavi s pomembnim povečanjem telesne mase pri bolnikih, ki so prejemali glipizid (-1,5 kg v primerjavi s +1,1 kg). V tej študiji se je razmerje proinsulin/insulin, ki je označevalec učinkovitosti sinteze in sproščanja insulina, pri zdravljenju s sitagliptinom izboljšalo, pri zdravljenju z glipizidom pa poslabšalo. Pojavnost hipoglikemije je bila v skupini, ki je prejemala sitagliptin (4,9 %), pomembno manjša kot v skupini, ki je prejemala glipizid (32,0 %).

Zasnovana je bila 24-tedenska s placebom nadzorovana študija, ki je vključevala 660 bolnikov, v kateri so vrednotili učinkovitost in varnost vpliva sitagliptina na varčevanje z insulinom (odmerek sitagliptina 100 mg enkrat na dan), ki so ga med intenziviranjem insulinskega zdravljenja dodajali insulinu glarginu, z metforminom ali brez njega (najmanj 1.500 mg). Začetna vrednost HbA1c je znašala 8,74 %, začetni odmerek insulina pa je bil 37 i.e./dan. Bolnikom je bilo naročeno, naj si odmerek insulina glargina titrirajo glede na vrednosti glukoze na tešče v krvi, odvzeti iz prsta. V 24. tednu je povečanje dnevnega odmerka insulina pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin, znašalo 19 i.e./dan, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 24 i.e./dan. Znižanje vrednosti HbA1c je pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom in insulinom (z metforminom ali brez njega), znašalo -1,31 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo in insulin (z metforminom ali brez njega) pa -0,87 %; razlika je znašala -0,45

% [95 % IZ: -0,60; -0,29]. Pojavnost hipoglikemije je bila pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin in insulin (z metforminom ali brez njega) 25,2 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo in insulin (z metforminom ali brez njega) pa 36,8 %. Razlika je bila v glavnem zaradi večjega odstotka bolnikov, ki so doživeli 3 ali več epizod hipoglikemije v skupini, ki je prejemala placebo (9,4 % v primerjavi z 19,1 %). Razlike v pojavnosti hude hipoglikemije ni bilo.

Pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro so izvedli študijo za primerjavo sitagliptina v odmerkih 25 mg ali 50 mg enkrat na dan in glipizida v odmerkih 2,5 mg do 20 mg/dan. Študija je vključevala 423 bolnikov s kronično ledvično okvaro (ocenjena hitrost glomerulne filtracije < 50 ^{ml/min). Po 54 tednih je bilo povprečno znižanje vrednosti HbA}1c, ^{glede na začetno vrednost, za} sitagliptin -0,76 %, za glipizid pa -0,64 % (analiza per protocol). V tej študiji sta bili učinkovitost in varnost sitagliptina v odmerkih 25 mg ali 50 mg enkrat na dan na splošno podobni kot v drugih študijah s samostojnim zdravilom pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem. Pojavnost hipoglikemije v skupini, ki je prejemala sitagliptin (6,2 %), je bila pomembno manjša kot v skupini, ki je prejemala glipizid (17,0 %). Pomembna razlika med skupinama je bila tudi v spremembi telesne mase glede na začetno vrednost (sitagliptin -0,6 kg, glipizid +1,2 kg).

V drugi študiji so primerjali sitagliptin v odmerku 25 mg enkrat na dan in glipizid v odmerkih 2,5 mg do 20 mg/dan. Študija je zajemala 129 bolnikov s končno ledvično odpovedjo na dializi. Po 54 tednih je bilo povprečno znižanje vrednosti HbA1c glede na začetno vrednost za sitagliptin -0,72 %, za glipizid pa -0,87 %. V tej študiji sta bili učinkovitost in varnost sitagliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan na splošno podobni kot v drugih študijah s samostojnim zdravilom pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem. Pojavnost hipoglikemije se med zdravljenima skupinama ni pomembno razlikovala (sitagliptin 6,3 %, glipizid 10,8 %).

V še eni študiji, ki je vključevala 91 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in s kronično ledvično okvaro (kreatininski očistek < 50 ml/min), sta bili varnost in prenašanje zdravljenja s sitagliptinom v odmerkih 25 mg ali 50 mg enkrat na dan na splošno podobni kot pri placebu. Poleg tega sta bili po 12 tednih povprečni znižanji vrednosti HbA1c (sitagliptin -0,59 %, placebo -0,18 %) in vrednosti glukoze v plazmi na tešče (sitagliptin -25,5 mg/dl, placebo -3,0 mg/dl) na splošno podobni kot v drugih študijah s samostojnim zdravilom pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem (glejte poglavje 5.2).

TECOS je bila randomizirana študija, ki je v populaciji z namenom zdravljenja vključevala 14.671 bolnikov z vrednostjo HbA1c ≥ 6,5 % do 8,0 % in potrjeno srčno-žilno boleznijo, ki so

prejemali sitagliptin v odmerku 100 mg na dan (7.332 bolnikov) (ali 50 mg na dan, če so imeli začetno vrednost eGFR ≥ 30 in < 50 ml/min/1,73 m²) ali placebo (7.339 bolnikov), kar je bilo dodano ^{običajnemu zdravljenju glede na regionalne smernice za HbA}1c ^{in srčno-žilne dejavnike tveganja.}

Bolniki z vrednostjo eGFR < 30 ml/min/1,73 m² niso smeli biti vključeni v študijo. Študijska populacija je vključevala 2.004 bolnike, stare ≥ 75 let, in 3.324 bolnikov z okvaro ledvic (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Med potekom študije je bila celokupna ocenjena povprečna (standardni odklon) razlika v HbA1c med skupino, ki je prejemala sitagliptin, in skupino, ki je prejemala placebo, 0,29 % (0,01), 95 % IZ (-0,32;

-0,27), p < 0,001.

Primarni srčno-žilni opazovani dogodek je bil sestavljen iz srčno-žilne smrti ter prvega pojava miokardnega infarkta brez smrtnega izida, možganske kapi brez smrtnega izida ali hospitalizacije zaradi nestabilne angine pektoris. Sekundarni srčno-žilni opazovani dogodki so vključevali srčno-žilno smrt, prvi pojav miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida; prvi pojav posameznih komponent primarnega sestavljenega dogodka; umrljivost zaradi vseh vzrokov ter sprejem v bolnišnico zaradi kongestivnega srčnega popuščanja.

Po 3 letih spremljanja (mediana) sitagliptin pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, dodan običajnemu zdravljenju, ni povečal tveganja za pomembne neželene srčno-žilne dogodke ali tveganja za hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja v primerjavi z bolniki, ki so prejemali običajno zdravljenje brez sitagliptina (preglednica 3).

Preglednica 3: Deleži sestavljenih srčno-žilnih izidov in ključnih sekundarnih izidov

*Pojavnost na 100 bolnik-let je izračunana kot 100 × (celotno število bolnikov z ≥ 1 dogodkom med ustreznim obdobjem izpostavljenosti na celotno število bolnik-let spremljanja).

†Na podlagi Coxovega modela, stratificiranega po regiji. Za sestavljene opazovane dogodke ustrezajo vrednosti p testiranju neinferiornosti z namenom dokaza, da je razmerje tveganja manjše od 1,3. Za vse druge opazovane dogodke ustrezajo vrednosti p testiranjem razlik razmerij tveganj.

‡Analiza hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja je upoštevala (tj. je bila prilagojena za) anamnezo srčnega popuščanja na začetku.

Pediatrična populacija

Izvedena je bila 54-tedenska, dvojno slepa študija, v kateri so vrednotili učinkovitost in varnost sitagliptina v odmerku 100 mg enkrat na dan pri pediatričnih bolnikih (starih od 10 do 17 let) s sladkorno boleznijo tipa 2, ki niso bili na antihiperglikemičnem zdravljenju vsaj 12 tednov (s HbA1c 6,5 % do 10 %) ali pa so vsaj 12 tednov prejemali stabilen odmerek insulina (s HbA1c 7 % do 10 %). Bolniki so bili randomizirani tako, da so 20 tednov prejemali sitagliptin v odmerku 100 mg enkrat na dan ali pa placebo.

Povprečna vrednost HbA1c v izhodišču je znašala 7,5 %. Zdravljenje s sitagliptinom v odmerku

100 mg ni pokazalo pomembnega izboljšanja HbA1c v 20. tednu. Zmanjšanje HbA1c je pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom (N=95), znašalo 0,0 % v primerjavi z 0,2 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo (N=95), kar predstavlja razliko -0,2 % (95 % IZ: -0,7, 0,3). Glejte poglavje 4.2.

Absorpcija

Po peroralni uporabi 100 mg odmerka pri zdravih osebah se je sitagliptin hitro absorbiral; največje koncentracije v plazmi (mediana vrednost tmax) so se pojavile v 1 do 4 urah po odmerku, povprečna vrednost AUC sitagliptina v plazmi je bila 8,52 μM•ur, vrednost Cmax je bila 950 nM. Absolutna biološka uporabnost sitagliptina je približno 87 %. Sočasno zaužitje sitagliptina ter obroka z veliko maščobami ni vplivalo na farmakokinetiko, zato se zdravilo Maysiglu lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Vrednost AUC sitagliptina v plazmi se je poviševala sorazmerno z odmerkom. Za vrednosti Cmax in C24ur niso ugotovili sorazmernega povišanja z odmerkom (vrednost Cmax se je poviševala bolj kot sorazmerno, vrednost C24ur pa se je poviševala manj kot sorazmerno).

Porazdelitev

Pri zdravih osebah je povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po enkratnem 100 mg intravenskem odmerku sitagliptina približno 198 litrov. Delež sitagliptina, reverzibilno vezanega na plazemske beljakovine, je majhen (38 %).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno izloča z urinom v nespremenjeni obliki, presnova pa je manj pomemben način izločanja. Približno 79 % sitagliptina se izloči z urinom v nespremenjeni obliki.

Po peroralnem odmerku [¹⁴C]sitagliptina se je približno 16 % radioaktivnosti izločilo v obliki presnovkov sitagliptina. Šest presnovkov je bilo odkritih v sledeh, zanje pa se ne pričakuje, da sodelujejo pri zaviralnem delovanju sitagliptina na DPP-4 v plazmi. Študije in vitro so pokazale, da je primarni encim, odgovoren za omejeno presnovo sitagliptina, CYP3A4, pri presnovi pa sodeluje tudi CYP2C8.

In vitro pridobljeni podatki so pokazali, da sitagliptin ni zaviralec izoencimov CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ali 2B6 in ni induktor CYP3A4 ter CYP1A2.

Izločanje

Po dajanju peroralnega odmerka [¹⁴C]sitagliptina zdravim osebam se je v enem tednu po prejemu odmerka približno 100 % prejete radioaktivnosti izločilo z blatom (13 %) ali urinom (87 %). Po ^{prejemu 100 mg peroralnega odmerka sitagliptina je navidezni končni t}1/2 ^{znašal približno 12,4 ure.} Kopičenje sitagliptina po večkratnih odmerkih je minimalno. Ledvični očistek je bil približno

350 ml/min.

Izločanje sitagliptina poteka primarno z ledvično sekrecijo in vključuje aktivno tubularno sekrecijo. Sitagliptin je substrat za humani organski anionski transporter-3 (hOAT-3 – human organic anion transporter-3), ki bi lahko bil vključen v izločanje sitagliptina skozi ledvice. Klinični pomen hOAT-3

pri transportu sitagliptina ni bil dokazan. Sitagliptin je tudi substrat za p-glikoprotein, ki je prav tako lahko vključen pri izločanju sitagliptina skozi ledvice, vendar pa ciklosporin, zaviralec

p-glikoproteina, ni zmanjšal ledvičnega očistka sitagliptina. Sitagliptin ni substrat za prenašalce OCT2 ali OAT1 ali PEPT1/2. Sitagliptin in vitro pri terapevtsko pomembnih plazemskih koncentracijah ni zaviral transporta uravnanega z OAT3 (IC50 = 160 μM) ali s p-glikoproteinom (do 250 μM). V klinični študiji je sitagliptin imel majhen učinek na koncentracije digoksina v plazmi, kar kaže, da je sitagliptin lahko blag zaviralec p-glikoproteina.

Značilnosti pri bolnikih

Pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je bila farmakokinetika sitagliptina na splošno podobna.

Ledvična okvara

Izvedena je bila odprta študija z enim samim odmerkom, v kateri so ovrednotili farmakokinetiko zmanjšanega odmerka sitagliptina (50 mg) pri bolnikih z različnimi stopnjami kronične ledvične okvare v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami. V študiji so sodelovali bolniki z blago, zmerno in hudo ledvično okvaro ter bolniki s končno ledvično odpovedjo na hemodializi. Poleg tega so učinke ledvične okvare na farmakokinetiko sitagliptina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro (vključno s končno ledvično odpovedjo) ocenili s pomočjo analiz populacijske farmakokinetike.

V primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami so se pri bolnikih z blago ledvično okvaro (GFR ≥ 60 do

< 90 ml/min) vrednosti plazemske AUC sitagliptina povišale za približno 1,2-krat, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) pa za približno 1,6-krat. Ker takšna povečanja niso klinično pomembna, pri teh bolnikih odmerka ni treba prilagoditi.

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) so opazili približno 2-krat višje vrednosti plazemske AUC sitagliptina, pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (GFR < 30 ml/min), vključno z bolniki s končno ledvično odpovedjo na hemodializi, pa so opazili približno 4-krat višje vrednosti plazemske AUC sitagliptina. Sitagliptin se je zmerno odstranil s hemodializo (13,5 % pri 3- do 4-urni hemodializi, ki se je začela 4 ure po odmerku). Za doseg podobnih plazemskih koncentracij sitagliptina, kot so pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem, pri bolnikih z GFR < 45 ml/min priporočamo manjše odmerke zdravila (glejte poglavje 4.2).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro (ocena po Child-Pugh-u ≤ 9) odmerka zdravila Maysiglu ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (ocena po Child-Pugh-u > 9) kliničnih izkušenj ni. Ker pa se sitagliptin primarno izloča skozi ledvice, ne pričakujemo, da bi huda jetrna okvara vplivala na farmakokinetiko sitagliptina.

Starejši bolniki

Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna. Glede na analizo populacijske farmakokinetike na podlagi podatkov iz faze I in II, starost ni imela kliničnega pomena za farmakokinetiko sitagliptina. Pri starejših bolnikih (65 do 80 let) so bile plazemske koncentracije sitagliptina približno za 19 % večje kot pri mlajših osebah.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko sitagliptina (v enkratnih odmerkih 50 mg, 100 mg ali 200 mg) so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih od 10 do 17 let) s sladkorno boleznijo tipa 2. Pri tej populaciji je bila glede na odmerek prilagojena vrednost AUC sitagliptina v plazmi približno za 18 % nižja kot pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 pri odmerku 100 mg. Ta razlika ne velja za klinično pomembno v primerjavi s stalnim razmerjem FK/FD med 50 in 100 mg odmerkom pri odraslih bolnikih. Pri pediatričnih bolnikih, starih < 10 let, študij s sitagliptinom niso izvedli.

Druge značilnosti pri bolnikih

Na osnovi spola, rase ali indeksa telesne mase (ITM) odmerka ni treba prilagajati. Na osnovi sestavljene analize farmakokinetičnih podatkov (iz faze I) in analize populacijske farmakokinetike (na osnovi podatkov iz faze I in II) te značilnosti nimajo kliničnega pomena za farmakokinetiko sitagliptina.