Apexelsin 5 mg/ml prašek za disperzijo za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Apexelsin 5 mg/ml
Zdravilo Apexelsin je v monoterapiji indicirano za zdravljenje metastatskega raka dojk pri odraslih bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje prve izbire neuspešno, ali pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z antraciklinom ni indicirano (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Apexelsin je v kombinaciji z gemcitabinom indicirano kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke.
Zdravilo Apexelsin je v kombinaciji s karboplatinom indicirano kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka pri odraslih bolnikih, ki niso primerni za operativno zdravljenje in/ali zdravljenje z obsevanjem.
Zdravilo Apexelsin se sme uporabljati samo pod nadzorom ustrezno usposobljenega onkologa v enotah, specializiranih za uporabo citotoksičnih snovi. Ne sme se ga zamenjati z drugimi pripravki paklitaksela.
Odmerjanje
Rak dojk
Priporočeni odmerek zdravila Apexelsin je 260 mg/m2, ki se daje intravensko 30 minut na vsake 3 tedne.
Prilagajanje odmerka med zdravljenjem raka dojk
Pri bolnikih, ki imajo med zdravljenjem z zdravilom Apexelsin hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev
< 500 celic/mm3 v obdobju enega tedna ali dlje) ali hudo senzorično nevropatijo, je treba za vsa nadaljnja zdravljenja odmerek zmanjšati na 220 mg/m2. Ob ponovitvi hude nevtropenije ali hude senzorične nevropatije je treba odmerek dodatno zmanjšati na 180 mg/m2. Zdravila Apexelsin ni dovoljeno dajati, dokler število nevtrofilcev ne doseže vrednosti > 1500 celic/mm3. Pri senzorični
nevropatiji 3. stopnje prekinite zdravljenje, dokler se le-ta ne izboljša do 1. ali 2. stopnje, nato zmanjšajte odmerek za vsa nadaljnja zdravljenja.
Adenokarcinom trebušne slinavke
Priporočeni odmerek zdravila Apexelsin v kombinaciji z gemcitabinom je 125 mg/m2, ki se daje intravensko 30 minut 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla. Sočasni priporočeni odmerek gemcitabina je 1000 mg/m2, ki se daje intravensko 30 minut takoj po končanem dajanju zdravila Apexelsin 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla.
Prilagajanje odmerka med zdravljenjem adenokarcinoma trebušne slinavke
Preglednica 1: Zmanjšanja ravni odmerka pri bolnikih z adenokarcinomom trebušne slinavke
| Raven odmerka | Odmerek zdravila Apexelsin (mg/m2) | Odmerek gemcitabina (mg/m2) |
| Celotni odmerek | 125 | 1000 |
| Prvo zmanjšanje ravni odmerka | 100 | 800 |
| Drugo zmanjšanje ravni odmerka | 75 | 600 |
| Če je potrebno še dodatnozmanjšanje odmerka | Ukinite zdravljenje | Ukinite zdravljenje |
Preglednica 2: Prilagajanje odmerka pri nevtropeniji in/ali trombocitopeniji v začetku cikla ali
med ciklom pri bolnikih z adenokarcinomom trebušne slinavke
| Dan cikla | Število ANC (celice/mm3) | Število krvnih ploščic(celice/mm3) | Odmerek zdravilaApexelsin | Odmerek gemcitabina | |
| 1. dan | < 1500 | ALI | < 100 000 | Odložite odmerjanje do okrevanja | |
| 8. dan | ≥ 500 ali< 1000 | ALI | ≥ 50 000 ali< 75 000 | Zmanjšajte odmerke za eno raven odmerka | |
| < 500 | ALI | < 50 000 | Prekinite dajanje odmerkov | ||
| 15. dan: Če so bili odmerki 8. dne dani brez sprememb: | |||||
| 15. dan | ≥ 500 ali< 1000 | ALI | ≥ 50 000 ali< 75 000 | Zdravite z ravnijo odmerka 8. dne, nato dajte rastne faktorje belih krvnih celicALIZmanjšajte odmerke za eno raven od odmerkov 8. dne | |
| < 500 | ALI | < 50 000 | Prekinite dajanje odmerkov | ||
| 15. dan: Če so bili odmerki 8. dne zmanjšani: | |||||
| 15. dan | ≥ 1000 | IN | ≥ 75 000 | Vrnite se na raven odmerkov1. dne, nato dajte rastne faktorje belih krvnih celicALIZdravite z enakimi odmerki kot 8. dne | |
| ≥ 500 ali< 1000 | ALI | ≥ 50 000 ali< 75 000 | Zdravite z ravnijo odmerka 8. dne, nato dajte rastne faktorje belih krvnih celicALIZmanjšajte odmerke za eno raven od odmerkov 8. dne | ||
| < 500 | ALI | < 50 000 | Prekinite dajanje odmerkov | ||
| Dan cikla | Število ANC (celice/mm3) | Število krvnih ploščic(celice/mm3) | Odmerek zdravila Apexelsin | Odmerek gemcitabina | |
| 15. dan: Če bolnik ni prejel odmerkov 8. dne: | |||||
| 15. dan | ≥ 1000 | IN | ≥ 75 000 | Vrnite se na raven odmerkov 1. dne, nato dajte rastne faktorje belih krvnih celicALIZmanjšajte odmerke za eno raven od odmerkov 1. dne | |
| ≥ 500 ali< 1000 | ALI | ≥ 50 000 ali< 75 000 | Zmanjšajte odmerke za eno raven, nato dajte rastne faktorje belih krvnih celicALIZmanjšajte odmerke za dve ravni od odmerkov 1. dne | ||
| < 500 | ALI | < 50 000 | Prekinite dajanje odmerkov | ||
Kratica: ANC (Absolute Neutropkil Count) = absolutno število nevtrofilcev; WBC (white blood cell) = bele krvne celice
Preglednica 3: Prilagajanje odmerka pri drugih neželenih učinkih zdravila pri bolnikih z
adenokarcinomom trebušne slinavke
| Neželeni učinek zdravila | Odmerek zdravila Apexelsin | Odmerek gemcitabina |
| Febrilna nevtropenija:3. ali 4. stopnje | Prekinite dajanje odmerkov, dokler vročina ne izzveni in ni ANC≥ 1500; nadaljujte z naslednjo nižjo ravnijo odmerkaa | |
| Periferna nevropatija:3. ali 4. stopnje | Prekinite dajanje odmerkov, dokler se ne izboljša na≤ 1. stopnjo; nadaljujte z naslednjo nižjoravnijo odmerkaa | Zdravite z enakim odmerkom |
| Toksičnost za kožo:2. ali 3. stopnje | Zmanjšajte na naslednjo nižjo raven odmerkova; ukinite zdravljenje,če neželeni učinek vztraja | |
| Toksičnost za prebavila: mukozitis 3. stopnje ali driska | Prekinite dajanje odmerkov, dokler se ne izboljša na ≤ 1. stopnjo; nadaljujte z naslednjo nižjo ravnijo odmerkaa | |
a Za zmanjšanja ravni odmerka glejte preglednico 1.
Nedrobnocelični pljučni rak:
Priporočeni odmerek zdravila Apexelsin je 100 mg/m2, ki se daje kot intravenska infuzija v času
30 minut 1., 8. in 15. dan vsakega 21-dnevnega cikla. Priporočeni odmerek karboplatina je
AUC = 6 mg•min/ml samo 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla, začne se takoj po končanem dajanju
zdravila Apexelsin.
Prilagoditve odmerka med zdravljenjem nedrobnoceličnega pljučnega raka:
Zdravila Apexelsin ni dovoljeno dati 1. dan cikla, če ni absolutno število nevtrofilcev (ANC)
≥ 1500 celic/mm3 in število trombocitov ≥ 100 000 celic/mm3. Za vsak naslednji tedenski odmerek
zdravila Apexelsin morajo bolniki imeti ANC ≥ 500 celic/mm3 in število
trombocitov > 50 000 celic/mm3 ali pa odmerka ne smemo dati, dokler se obe vrednosti ne normalizirata. Ko se število celic obnovi, naslednji teden nadaljujte odmerjanje v skladu s kriteriji iz preglednice 4. Naslednji odmerek zmanjšajte le, če so izpolnjeni kriteriji iz preglednice 4.
Preglednica 4: Zmanjšanje odmerka zaradi hematoloških toksičnosti pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom
| Hematološka toksičnost | Pojavljanje | Odmerek zdravilaApexelsin (mg/m2)1 | Odmerekkarboplatina (AUC mg•min/ml)1 |
| najmanjše ANC < 500/mm3 z vročinozaradi nevtropenije > 38 °CALIodložitev naslednjega cikla zaradi trdovratne nevtropenije2 (najmanjše ANC < 1500/mm3)ALI | prvo | 75 | 4,5 |
| drugo | 50 | 3,0 | |
| tretje | Ukinite zdravljenje | ||
| najmanjše ANC < 500/mm3 za > 1 teden | |||
| najmanjše število trombocitov< 50 000/mm3 | prvo | 75 | 4,5 |
| drugo | Ukinite zdravljenje | ||
1 1. dan 21-dnevnega cikla zmanjšajte odmerek zdravila Apexelsin in karboplatina sočasno. 8. ali 15. dan 21-dnevnega cikla zmanjšajte odmerek zdravila Apexelsin; odmerek karboplatina zmanjšajte v naslednjem ciklu.
2 Največ 7 dni po načrtovanem odmerku 1. dan naslednjega cikla.
Pri kožni toksičnosti 2. ali 3. stopnje, driski 3. stopnje ali mukozitisu 3. stopnje prekinite zdravljenje, dokler se toksičnost ne izboljša na ≤ 1. stopnjo, nato spet začnite z zdravljenjem v skladu s smernicami v preglednici 5. Pri periferni nevropatiji ≥ 3. stopnje prekinite zdravljenje, dokler se ne izboljša na ≤ 1. stopnjo. V poznejših ciklih se lahko zdravljenje nadaljuje z naslednjo nižjo ravnijo odmerka v skladu s smernicami v preglednici 5. Pri kateri koli drugi nehematološki toksičnosti 3. ali 4. stopnje prekinite zdravljenje, dokler se toksičnost ne izboljša na ≤ 2. stopnjo, nato spet začnite z zdravljenjem v skladu s smernicami v preglednici 5.
Preglednica 5: Zmanjšanje odmerka zaradi hematoloških toksičnosti pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom
| Nehematološka toksičnost | Pojavljanje | Odmerek zdravila Apexelsin(mg/m2)1 | Odmerek karboplatina(AUC mg•min/ml)1 |
| kožna toksičnost 2. ali 3. stopnjedriska 3. stopnje mukozitis 3. stopnje periferna nevropatija ≥ 3. stopnje katera koli druga nehematološka toksičnost 3. ali 4. stopnje | prvo | 75 | 4,5 |
| drugo | 50 | 3,0 | |
| tretje | Ukinite zdravljenje | ||
| kožna toksičnost, driska ali mukozitis4. stopnje | prvo | Ukinite zdravljenje | |
1 1. dan 21-dnevnega cikla zmanjšajte odmerek zdravila Apexelsin in karboplatina sočasno. 8. ali 15. dan
21-dnevnega cikla zmanjšajte odmerek zdravila Apexelsin; odmerek karboplatina zmanjšajte v naslednjem ciklu.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x ULN (Upper Limit of Normal) in aspartat-aminotransferaza (AST) ≤ 10 x ULN) prilagajanje odmerkov ni potrebno ne glede na indikacijo. Zdravite jih z enakimi odmerki kot bolnike z normalnim delovanjem jeter.
Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk in bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom in zmerno do hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5 do ≤ 5 x ULN in AST ≤ 10 x ULN) je priporočeno 20 % zmanjšanje odmerkov. Zmanjšani odmerek lahko spet zvečate na odmerek pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter, če bolnik prenaša zdravljenje vsaj dva cikla (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pri bolnikih z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke, ki imajo zmerno do hudo okvaro
jeter, je na voljo premalo podatkov, da bi omogočili priporočila za odmerjanje (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pri bolnikih s celokupnim bilirubinom > 5 x ULN ali AST > 10 x ULN je na voljo premalo podatkov,
da bi omogočili priporočila za odmerjanje ne glede na indikacijo (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Prilagajanje začetnega odmerka zdravila Apexelsin ni potrebno pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina ≥ 30 do < 90 ml/min). Na voljo je premalo podatkov, da bi omogočili priporočila za odmerjanje zdravila Apexelsin pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali s končno odpovedjo ledvic (ocenjeni očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 5.2).
Starejši
Za bolnike, stare 65 let in več, se ne priporoča dodatnih zmanjševanj odmerjanja, poleg tistih, ki so priporočljiva za vse bolnike.
Od 229 bolnikov v randomizirani študiji, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela kot monoterapijo za raka dojk, jih je bilo 13 % starih vsaj 65 let in < 2 % jih je bilo starih 75 let in več. Pri bolnikih, ki so bili stari vsaj 65 let in so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela, niso opazili pogostejše toksičnosti. Vendar je poznejša analiza pri 981 bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela za metastatski rak dojk, od katerih je bilo 15 % starih 65 let in več, 2 % pa 75 let in več, pokazala večjo incidenco epistakse, driske, dehidracije, utrujenosti in perifernega edema pri bolnikih, starih 65 let in več.
Od 421 bolnikov z adenokarcinomom trebušne slinavke v randomizirani študiji, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji z gemcitabinom, jih je bilo 41 % starih 65 let in več, 10 % pa 75 let in več. Pri bolnikih, starih 75 let in več, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela in gemcitabin, je bila večja incidenca resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, ki so povzročili prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Bolnike z adenokarcinomom trebušne slinavke, stare 75 let in več, je treba skrbno oceniti, preden
pride v poštev zdravljenje (glejte poglavje 4.4).
Od 514 bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom v randomizirani študiji, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji s karboplatinom, jih je bilo 31 % starih 65 let in več, 3,5 % pa jih je bilo starih 75 let in več.
Neželeni dogodki, kot so mielosupresija, periferna nevropatija in artralgija, so bili pogostejši pri bolnikih, starih 65 let ali več, kot pri bolnikih, mlajših od 65 let. Z uporabo nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela/karboplatina pri bolnikih, starih 75 let ali več, je malo izkušenj.
Farmakokinetično/farmakodinamično modeliranje z uporabo podatkov 125 bolnikov z napredovalimi čvrstimi tumorji kaže, da utegnejo biti bolniki, stari 65 let in več, dovzetnejši za nastanek nevtropenije v prvem ciklu zdravljenja.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela niso primerni za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo metastatskega raka dojk ali adenokarcinoma trebušne slinavke ali nedrobnoceličnega pljučnega raka.
Način uporabe
Zdravilo Apexelsin je za intravensko uporabo. Rekonstituirano disperzijo zdravila Apexelsin je treba dati intravensko z infuzijskim sistemom, ki vključuje 15 µm filter. Po dajanju zdravila je priporočljivo, da intravensko cevko splaknete z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, s čimer boste zagotovili, da bo bolnik prejel ves odmerek.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje
(glejte poglavje 4.6).
Bolniki, ki imajo izhodiščno število nevtrofilcev < 1500 celic/mm3.
Zdravilo Apexelsin je oblika paklitaksela, vezanega na albuminske nanodelce, ki ima lahko bistveno drugačne farmakološke lastnosti kot druge formulacije paklitaksela (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Ne sme se ga zamenjati z drugimi pripravki paklitaksela.
Preobčutljivost
Poročali so o redkih pojavih hudih preobčutljivostnih reakcij, vključno z zelo redkimi dogodki anafilaktičnih reakcij s smrtnim izidom. Če se pojavi preobčutljivostna reakcija, je treba takoj ukiniti uporabo zdravila; uvesti je treba simptomatsko zdravljenje, bolniku pa se paklitaksela ne sme ponovno dati.
Hematologija
Pri nanodelcih humanega serumskega albumina in paklitaksela pogosto pride do zavrtja delovanja kostnega mozga (večinoma nevtropenija). Nevtropenija predstavlja od odmerka odvisno in odmerek omejujočo toksičnost. Med zdravljenjem z zdravilom Apexelsin je treba pogosto preverjati število krvnih celic. Nadaljnjih ciklov zdravila Apexelsin ne smete začeti, dokler se nevtrofilci ne vrnejo na vrednost > 1500 celic/mm3, trombociti pa na vrednost > 100 000 celic/mm3 (glejte poglavje 4.2).
Nevropatija
Ob uporabi nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela se pogosto pojavi senzorična nevropatija, vendar pa je pojav hudih simptomov manj običajen. Ob pojavu senzorične nevropatije 1. ali 2. stopnje, odmerka navadno ni treba zmanjšati. Če se razvije senzorična nevropatija 3. stopnje, ko se zdravilo Apexelsin uporablja kot monoterapija, je treba zdravljenje prekiniti, dokler se le-ta ne izboljša do 1. ali 2. stopnje. Priporoča se zmanjšanje odmerka za vsa nadaljnja zdravljenja z zdravilom Apexelsin (glejte poglavje 4.2). Če se razvije periferna nevropatija 3. ali višje stopnje, ko se zdravilo Apexelsin uporablja v kombinaciji z gemcitabinom, prekinite zdravljenje z zdravilom Apexelsin; zdravljenje nadaljujte z enakimi odmerki gemcitabina. Ko se periferna nevropatija izboljša na 0. ali 1. stopnjo, nadaljujte zdravljenje z zmanjšanim odmerkom zdravila Apexelsin (glejte poglavje 4.2). Če se pri kombiniranem zdravljenju z zdravilom Apexelsin in karboplatinom razvije periferna nevropatija 3. ali višje stopnje, je treba zdravljenje prekiniti do izboljšanja na 0. ali 1. stopnjo, nato pa zmanjšajte odmerek za vse naslednje cikle zdravila Apexelsin in karboplatina (glejte poglavje 4.2).
Sepsa
O sepsi so poročali pri 5 % bolnikov z nevtropenijo ali brez nje, ki so prejemali zdravilo Apexelsin skupaj z gemcitabinom. Zapleta zaradi osnovne bolezni, to je rak trebušne slinavke, ki so ju prepoznali kot pomembna dejavnika, ki prispevata k nastanku sepse, sta zlasti biliarna obstrukcija ali prisotnost biliarnega stenta. Če bolnik postane febrilen (ne glede na število nevtrofilcev), začnite zdravljenje s širokospektralnimi antibiotiki. Pri febrilni nevtropeniji prekinite zdravljenje z zdravilom Apexelsin in gemcitabinom, dokler vročina ne izzveni in ni ANC ≥ 1500 celic/mm3, nato nadaljujte zdravljenje z zmanjšano ravnijo odmerkov (glejte poglavje 4.2).
Pnevmonitis
Pnevmonitis se je pojavil pri 1 % bolnikov, pri katerih so se nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela uporabljali kot monoterapija, in pri 4 % bolnikov, kadar se je zdravilo Apexelsin uporabljalo skupaj z gemcitabinom. Skrbno spremljajte vse bolnike glede znakov in simptomov pnevmonitisa. Potem, ko izključite infekcijsko etiologijo in ko postavite diagnozo pnevmonitisa, trajno ukinite zdravljenje z zdravilom Apexelsin in gemcitabinom in nemudoma uvedite
ustrezno zdravljenje in podporne ukrepe (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Ker jetrna okvara lahko poveča toksičnost paklitaksela, je treba zdravilo Apexelsin pri bolnikih z okvaro jeter dajati previdno. Pri bolnikih z okvaro jeter lahko pride do večjega tveganja toksičnosti, še posebej zaradi mielosupresije. Takšne bolnike je treba strogo nadzorovati zaradi morebitnega pojava izrazite mielosupresije.
Zdravilo Apexelsin ni priporočljivo pri bolnikih, ki imajo celokupni bilirubin > 5 x ULN ali AST > 10 x ULN. Poleg tega se zdravila Apexelsin ne priporoča pri bolnikih z metastatskim
adenokarcinomom trebušne slinavke, ki imajo zmerno do hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5
x ULN in AST ≤ 10 x ULN) (glejte poglavje 5.2).
Kardiotoksičnost
Obstajajo redka poročila o kongestivnem srčnem popuščanju in motenem delovanju levega prekata pri posameznikih, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela. Večina posameznikov je bila predhodno izpostavljena kardiotoksičnim zdravilom, na primer antraciklinom, ali je imela anamnezo srčne bolezni. Zaradi pojavljanja težav pri delovanju srca morajo biti bolniki, ki jemljejo zdravilo Apexelsin, pod strogim nadzorom zdravnikov.
Metastaze v centralnem živčnem sistemu
Učinkovitost in varnost nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela pri bolnikih z metastazami v centralnem živčnem sistemu (CŽS) nista bili dokazani. Običajno metastaz CŽS ni mogoče dobro kontrolirati s sistemsko kemoterapijo.
Gastrointestinalni simptomi
Če se pri bolnikih pojavijo slabost, bruhanje in driska po prejetju zdravila Apexelsin, se jih lahko zdravi z običajnimi antiemetiki in zdravili proti zaprtju.
Očesne bolezni
Pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Apexelsin so poročali o cistoidnem makularnem edemu. Bolniki z okvaro vida morajo takoj opraviti popoln oftalmološki pregled. Če je diagnosticiran cistoidni makularni edem, je treba zdravljenje z zdravilom Apexelsin prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).
Bolniki, stari 75 let in več
Pri bolnikih, starih 75 let in več, niso dokazali nikakršne koristi kombiniranega zdravljenja z zdravilom Apexelsin in gemcitabinom v primerjavi z monoterapijo z gemcitabinom. Pri zelo starih bolnikih (≥ 75 let), ki so prejemali zdravilo Apexelsin in gemcitabin, je bila zvečana incidenca resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, ki so povzročili prekinitev zdravljenja, med drugim hematoloških toksičnosti, periferne nevropatije, zmanjšanega apetita in dehidracije. Bolnike z adenokarcinomom trebušne slinavke, ki so stari 75 let in več, je treba skrbno oceniti glede njihove sposobnosti za prenašanje zdravila Apexelsin skupaj z gemcitabinom, še posebej upoštevajte stanje zmogljivosti, sočasne druge bolezni in zvečano tveganje za okužbe (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Drugo
Čeprav so na voljo le omejeni podatki, pri bolnikih z adenokarcinomom trebušne slinavke in normalno koncentracijo CA 19-9 pred začetkom zdravljenja z zdravilom Apexelsin in gemcitabinom niso dokazali nikakršnih nedvomnih koristi, kar se tiče podaljšanega celokupnega preživetja (glejte poglavje 5.1).
Erlotiniba ne smete dajati skupaj s kombinacijo zdravila Apexelsin in gemcitabina (glejte poglavje 4.5).
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Metabolizem paklitaksela deloma katalizirata izoencima citokroma P450, to sta izoencima CYP2C8 in CYP3A4 (glejte poglavje 5.2). Zato je treba ob pomanjkanju FK študije medsebojnega delovanja med zdravili paziti pri sočasnem dajanju paklitaksela in zdravil, ki znano zavirajo CYP2C8 oziroma CYP3A4 (npr. ketokonazol in drugi imidazolni antimikotiki, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir in nelfinavir), ker se toksičnost paklitaksela zaradi večje izpostavljenosti paklitakselu lahko poveča. Sočasno dajanje paklitaksela in zdravil, ki znano inducirajo CYP2C8 oziroma CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin), se ne priporoča, ker je učinkovitost zaradi manjše izpostavljenosti paklitakselu lahko ogrožena.
Paklitaksel in gemcitabin se ne presnavljata po isti presnovni poti. Očistek paklitaksela določa predvsem presnova s CYP2C8 in CYP3A4, ki ji sledi izločanje z žolčem, medtem ko se gemcitabin inaktivira s citidin-deaminazo, čemur sledi izločanje z urinom. Farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med zdravilom Apexelsin in gemcitabinom pri ljudeh niso proučevali.
Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom so opravili farmakokinetično študijo z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela in karboplatinom. Med paklitakselom, vezanim na nanodelce humanega serumskega albumina, in karboplatinom ni bilo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Zdravilo Apexelsin je indicirano kot monoterapija pri raku dojk, skupaj z gemcitabinom pri adenokarcinomu trebušne slinavke ali skupaj s karboplatinom pri nedrobnoceličnem pljučnem raku (glejte poglavje 4.1). Zdravilo Apexelsin se ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še najmanj šest mesecev po zadnjem odmerku zdravila Apexelsin. Moškim, ki imajo partnerke v rodni dobi, se svetuje uporaba učinkovite kontracepcije in odsvetuje spočetje otroka med zdravljenjem z zdravilom Apexelsin in še najmanj tri mesece po zadnjem odmerku zdravila Apexelsin.
Nosečnost
Podatkov o uporabi paklitaksela pri nosečnicah je malo. Domneva se, da paklitaksel povzroča resne kongenitalne malformacije, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Ženske v rodni dobi morajo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Apexelsin opraviti test nosečnosti. Zdravila Apexelsin ne smete uporabljati pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje s paklitakselom.
Dojenje
Paklitaksel in/ali njegovi presnovki so se izločali v mleko doječih podgan (glejte poglavje 5.3). Ni znano, ali se paklitaksel izloča v materino mleko. Zaradi morebitnih hudih neželenih učinkov pri dojenčkih je zdravilo Apexelsin kontraindicirano med dojenjem. Med zdravljenjem je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela so povzročili neplodnost pri samcih podgan (glejte poglavje 5.3). Na podlagi izsledkov pri živalih je plodnost pri moških in ženskah lahko ogrožena. Moški bolniki naj se posvetujejo o shranitvi semenske tekočine pred začetkom zdravljenja zaradi možne ireverzibilne neplodnosti kot posledice zdravljenja z zdravilom Apexelsin.
Zdravilo Apexelsin ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zdravilo Apexelsin lahko povzroča neželene učinke, kot sta utrujenost (zelo pogosto) in omotičnost (pogosto), ki lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom se svetuje, da ne vozijo in upravljajo strojev, če so utrujeni ali omotični.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši klinično pomembni neželeni učinki, povezani z uporabo nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela, so bili nevtropenija, periferna nevropatija, artralgija/mialgija in bolezni prebavil.
Seznam neželenih učinkov
Preglednica 6 navaja neželene učinke, ki so povezani z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela kot monoterapijo v katerem koli odmerku pri kateri koli indikaciji med kliničnimi preskušanji (N = 789), nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji z gemcitabinom za zdravljenje adenokarcinoma trebušne slinavke v kliničnem preskušanju faze III
(N = 421), nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji s karboplatinom za zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka v kliničnem preskušanju faze III (N = 514) in pri uporabi po prihodu zdravila na trg.
Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah posamezne pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 6: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi nanodelcev humanega
serumskega albumina in paklitaksela
| monoterapija (N = 789) | kombinirana terapija z gemcitabinom(N = 421) | kombinirana terapija s karboplatinom(N = 514) | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |||
| Pogosti: | okužbe, okužbe sečil, folikulitis,okužbe zgornjih dihal, kandidoza, sinusitis | sepsa, pljučnica,oralna kandidoza | pljučnica, bronhitis,okužbe zgornjih dihal,okužbe sečil |
| Občasni: | sepsa1, nevtropenična sepsa1, pljučnica, oralna kandidoza, nazofaringitis, celulitis, herpes simpleks, virusna okužba, herpes zoster, glivične okužbe, okužbe, povezane s katetrom, okužba namestu injiciranja | sepsa, oralna kandidoza | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |||
| Občasni: | nekroza tumorja, metastatskebolečine | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |||
| Zelo pogosti: | supresija kostnega mozga, nevtropenija, trombocitopenija,anemija, levkopenija, limfopenija | nevtropenija, trombocitopenija,anemija | nevtropenija3, trombocitopenija3,anemija3, levkopenija3 |
| Pogosti: | febrilna nevtropenija | pancitopenija | febrilna nevtropenija, limfopenija |
| monoterapija (N = 789) | kombinirana terapija z gemcitabinom(N = 421) | kombinirana terapija s karboplatinom(N = 514) | |
| Občasni: | trombotična trombocitopeničnapurpura | pancitopenija | |
| Redki: | pancitopenija | ||
| Bolezni imunskega sistema | |||
| Občasni: | preobčutljivost | preobčutljivost na zdravilo, preobčutljivost | |
| Redki: | huda preobčutljivost1 | ||
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| Zelo pogosti: | anoreksija | dehidracija, zmanjšan apetit, hipokaliemija | zmanjšan apetit |
| pogosti: | dehidracija, zmanjšan apetit,hipokaliemija | dehidracija | |
| Občasni: | hipofosfatemija, zadrževanje tekočine, hipoalbuminemija, polidipsija, hiperglikemija, hipokalciemija, hipoglikemija,hiponatriemija | ||
| Neznana: | sindrom tumorske lize1 | ||
| Psihiatrične motnje | |||
| Zelo pogosti: | depresivnost,nespečnost | ||
| Pogosti: | depresivnost, nespečnost,anksioznost | anksioznost | nespečnost |
| Občasni: | nemirnost | ||
| Bolezni živčevja | |||
| Zelo pogosti: | periferna nevropatija, nevropatija, hipestezija, parestezija | periferna nevropatija, omotičnost, glavobol, disgevzija | periferna nevropatija |
| Pogosti: | periferna senzorična nevropatija, omotičnost, periferna motorična nevropatija, ataksija, glavobol, senzorične motnje, somnolenca,disgevzija | omotičnost, glavobol,disgevzija, | |
| Občasni: | polinevropatija, arefleksija, sinkopa, posturalna omotičnost, diskinezija, hiporefleksija,nevralgija, nevropatska bolečina, tremor, senzorična izguba | paraliza obraznega živca | |
| Neznana: | paraliza kranialnih živcev multipla1 | ||
| Očesne bolezni | |||
| Pogosti: | zamegljen vid, povečano solzenje, suho oko, keratokonjunktivitis sicca,madaroza | povečano solzenje | zamegljen vid |
| Občasni: | zmanjšana ostrina vida, nenormalen vid, draženje oči, očesna bolečina, konjunktivitis,motnje vida, srbenje oči, keratitis | cistoidni makularni edem | |
| Redki: | cistoidni makularni edem1 | ||
| monoterapija (N = 789) | kombinirana terapija z gemcitabinom(N = 421) | kombinirana terapija s karboplatinom(N = 514) | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |||
| Pogosti: | vrtoglavica | ||
| Občasni: | tinitus, bolečine v ušesih | ||
| Srčne bolezni | |||
| Pogosti: | aritmija, tahikardija, supraventrikularna tahikardija | kongestivno srčno popuščanje, tahikardija | |
| Redki: | zastoj srca, kongestivno srčno popuščanje, moteno delovanje levega prekata, atrioventrikularniblok 1, bradikardija | ||
| Žilne bolezni | |||
| Pogosti: | hipertenzija, limfedem,zardevanje, vročinski oblivi | hipotenzija, hipertenzija | hipotenzija, hipertenzija |
| Občasni: | hipotenzija, ortostatskahipotenzija, občutek perifernegamrazenja | zardevanje | zardevanje |
| Redki: | tromboza | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| Zelo pogosti: | dispneja, epistaksa, kašelj | dispneja | |
| Pogosti: | intersticijski pnevmonitis 2, dispneja, epistaksa, faringolaringealne bolečine,kašelj, rinitis, rinoreja | pnevmonitis, zamašitev nosu | hemoptiza, epistaksa, kašelj |
| Občasni: | pljučna embolija, pljučna trombembolija, plevralni izliv, dispneja ob naporu, kongestija sinusov, plitvejši zvok dihanja, produktiven kašelj, alergijski rinitis, hripavost, zamašitev nosu,suhost v nosu, piskanje v pljučih | suho grlo, suhost v nosu | pnevmonitis |
| Neznana: | pareza glasilk1 | ||
| Bolezni prebavil | |||
| Zelo pogosti: | driska, bruhanje, slabost, zaprtje, stomatitis | driska, bruhanje, slabost, zaprtje, bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjempredelu trebuha | driska, bruhanje, slabost, zaprtje |
| Pogosti: | gastroezofagealna refluksna bolezen, dispepsija, bolečine v trebuhu, abdominalna distenzija, bolečine v zgornjem predelutrebuha, oralna hipestezija | črevesna obstrukcija, kolitis, stomatitis, suha usta | stomatitis, dispepsija, disfagija, bolečine v trebuhu |
| Občasni: | rektalno krvavenje, disfagija, flatulenca, glosodinija, suha usta, boleče dlesni, mehko blato, ezofagitis, bolečine v spodnjem delu trebuha, ulceracija ust,bolečine v ustih | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| Pogosti: | holangitis | hiperbilirubinemija | |
| Občasni: | hepatomegalija | ||
| monoterapija (N = 789) | kombinirana terapija z gemcitabinom(N = 421) | kombinirana terapija s karboplatinom(N = 514) | |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| Zelo pogosti: | alopecija, izpuščaj | alopecija, izpuščaj | alopecija, izpuščaj |
| Pogosti: | srbenje, suha koža, motnje nohtov, eritem, obarvanje/razbarvanje nohtov, hiperpigmentacija kože,oniholiza, spremembe nohtov | srbenje, suha koža, motnje nohtov | srbenje, motnje nohtov |
| Občasni: | fotosenzitivna reakcija, urtikarija, kožna bolečina, generaliziran pruritus, srbeč izpuščaj, bolezni kože, motnje pigmentacije, hiperhidroza, onihomadeza, eritematozni izpuščaj, generaliziran izpuščaj, dermatitis, nočno potenje, makulopapulozni izpuščaj, vitiligo, hipotrihoza, mehkost nohtne plošče, neugoden občutek na nohtih, makulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, lezije kože,otekanje obraza | luščenje kože, alergijski dermatitis, urtikarija | |
| Zelo redki: | Stevens-Johnsonov sindrom1,toksična epidermalna nekroliza1 | ||
| Neznana: | Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije1,4, skleroderma1 | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| Zelo pogosti: | artralgija, mialgija | artralgija, mialgija,bolečine v udih | artralgija, mialgija |
| Pogosti: | bolečine v hrbtu, bolečine v udih, bolečine v kosteh, mišični krči, bolečine v okončinah | mišična šibkost, bolečine v kosteh | bolečine v hrbtu, bolečine v udih, mišično-skeletnebolečine |
| Občasni: | bolečine v steni prsnega koša, mišična šibkost, bolečine v vratu, bolečine v dimljah, mišični spazmi, mišično-skeletne bolečine, bolečine v bokih, neugodje v okončinah, mišičnašibkost | ||
| Bolezni sečil | |||
| Pogosti: | akutna odpoved ledvic | ||
| Občasni: | hematurija, disurija, polakisurija,nokturija, poliurija, urinska inkontinenca | hemolitični uremičnisindrom | |
| Motnje reprodukcije in dojk | |||
| Občasni: | bolečine v dojkah | ||
| monoterapija (N = 789) | kombinirana terapija z gemcitabinom(N = 421) | kombinirana terapija s karboplatinom(N = 514) | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| Zelo pogosti: | utrujenost, astenija, pireksija | utrujenost, astenija, pireksija, periferni edem, mrzlica | utrujenost, astenija, pireksija, periferni edem |
| Pogosti: | slabo počutje, letargija, šibkost, periferni edem, vnetje sluznice, bolečine, okorelost, edem, manjša zmogljivost, bolečine v prsih, gripi podobna bolezen,hiperpireksija | reakcija na mestu infuzije | pireksija, bolečina vprsih |
| Občasni: | nelagodje v prsnem košu, nenormalna hoja, otekanje, reakcija na mestu injiciranja | vnetje sluznic, ekstravazacija na mestu infuzije, vnetje na mestu infuzije, izpuščaj na mestuinfuzije | |
| Redki: | ekstravazacija | ||
| Preiskave | |||
| Zelo pogosti: | zmanjšana telesnamasa, zvišana alanin-aminotransferaza | ||
| Pogosti: | zmanjšana telesna masa, zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana aspartat-aminotransferaza, znižana vrednost hematokrita, manjše število rdečih krvnih celic, zvišana telesna temperatura, zvišana gama-glutamiltransferaza, zvišanaalkalna fosfataza v krvi | zvišana aspartat-aminotransferaza, zvišan bilirubin v krvi, zvišana vrednost kreatinina v krvi | zmanjšana telesna masa, zvišana alanin-aminotransferaza, zvišana aspartat-aminotransferaza, zvišana alkalna fosfataza v krvi |
| Redki: | zvišan krvni tlak, zvečana telesna masa, zvišana laktat dehidrogenaza v krvi, zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišan krvni sladkor, zvišana vrednost fosforja v krvi, znižana vrednostkalija v krvi, zvišan bilirubin | ||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |||
| Občasni: | udarnina | ||
| Redki: | preobčutljivost predhodnoobsevanih predelov, obsevalni pnevmonitis | ||
1 Kot je bilo poročano pri spremljanju nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela po začetku trženja.
2 Pogostnost pnevmonitisa je izračunana na osnovi združenih podatkov pri 1310 bolnikih v kliničnih preskušanjih, ki so
prejemali monoterapijo z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela pri raku dojk in drugih indikacijah.
3 Na podlagi laboratorijskih ocen: največja stopnja mielosupresije (zdravljena populacija).
4 Pri nekaterih bolnikih, ki so predhodno prejemali kapecitabin.
Opis izbranih neželenih učinkov
V tem poglavju so opisani najpogostejši in klinično pomembni neželeni učinki pri nanodelcih
humanega serumskega albumina in paklitaksela.
Neželeni učinki so bili ocenjeni pri 229 bolnikih z metastatskim rakom dojk, zdravljenih z 260 mg/m2
nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela enkrat na tri tedne v ključni klinični študiji
faze III (nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela kot monoterapija).
Neželeni učinki so bili ocenjeni pri 421 bolnikih z metastatskim rakom trebušne slinavke, zdravljenih z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji z gemcitabinom
(125 mg/m2 nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji z gemcitabinom v odmerku 1000 mg/m2 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla) in 402 bolnikih, zdravljenih z monoterapijo z gemcitabinom, ki so prejemali sistemsko zdravljenje prve izbire za metastatski adenokarcinom trebušne slinavke (nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabin).
Neželeni učinki so bili ocenjeni tudi pri 514 bolnikih znedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji s karboplatinom (100 mg/m2 nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela 1., 8. in 15. dan vsakega 21-dnevnega cikla, v kombinaciji s karboplatinom 1. dan vsakega cikla) v randomiziranem, kontroliranem kliničnem preskušanju faze III (nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/karboplatin). Toksičnost taksana, o kateri so poročali bolniki, so ocenjevali s
4 podlestvicami vprašalnika Funkcionalno ocenjevanje terapije raka (FACT)-taksan. Z analizo večkrat izmerjenih spremenljivk so bile 3 od štirih podlestvic (periferna nevropatija, bolečina v rokah/nogah in sluh) v korist nanodelcem humanega serumskega albumina in paklitaksela in karboplatinu (p ≤ 0,002). Pri preostali podlestvici (edemi) ni bilo razlik med skupinami zdravljenja.
Infekcijske in parazitske bolezni
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabin
O sepsi so poročali pri 5 % bolnikov z nevtropenijo ali brez nje, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji z gemcitabinom med preskušanjem pri adenokarcinomu trebušne slinavke. Izmed 22 primerov sepse, o katerih so poročali pri bolnikih zdravljenih z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji z gemcitabinom, je bil pri 5 bolnikih izid smrten. Zaplete zaradi osnovne bolezni, raka trebušne slinavke, zlasti biliarno obstrukcijo ali prisotnost biliarnega stenta, so prepoznali kot pomembne dejavnike, ki prispevajo k nastanku sepse. Če bolnik postane febrilen (ne glede na število nevtrofilcev), uvedite zdravljenje s širokospektralnimi antibiotiki. Pri febrilni nevtropeniji prekinite zdravljenje z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela in gemcitabinom, dokler vročina ne izzveni in ni ANC ≥ 1500 celic/mm3, nato nadaljujte zdravljenje z zmanjšano ravnijo odmerkov (glejte poglavje 4.2).
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela kot monoterapija pri metastatskem raku dojk
Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk je bila nevtropenija najbolj opazna pomembna hematološka toksičnost (o njej so poročali pri 79 % bolnikov), bila je hitro reverzibilna in odvisna od odmerka; o levkopeniji so poročali pri 71 % bolnikov. Nevtropenija 4. stopnje (< 500 celic/mm3) se je pojavila pri 9 % bolnikov, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela. Febrilna nevtropenija se je pojavila pri štirih bolnikih, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela. Anemijo (Hb < 10 g/dl) so opazili pri 46 % bolnikov, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela; v treh primerih pa je bila huda
(Hb < 8 g/dl). Limfopenija se je pojavila pri 45 % bolnikov.
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabin
Preglednica 7 kaže pogostnost in resnost hematoloških laboratorijskih nenormalnosti pri bolnikih, zdravljenih z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji z gemcitabinom ali samo z gemcitabinom.
Preglednica 7: Hematološke laboratorijske nenormalnosti pri preskušanju adenokarcinoma trebušne slinavke
| nanodelci humanega serumskegaalbumina in paklitaksela (125 mg/m2)/ gemcitabin | gemcitabin | |||
| 1.-4. stopnje (%) | 3.-4. stopnje (%) | 1.-4. stopnje (%) | 3.-4. stopnje (%) | |
| anemijaa,b | 97 | 13 | 96 | 12 |
| nevtropenija a,b | 73 | 38 | 58 | 27 |
| trombocitopenijab,c | 74 | 13 | 70 | 9 |
a 405 bolnikov ocenjenih v skupini, zdravljeni z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela in gemcitabinom
b 388 bolnikov ocenjenih v skupini, zdravljeni z gemcitabinom
c 404 bolniki ocenjeni v skupini, zdravljeni z nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela in gemcitabinom
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/karboplatin
O anemiji in trombocitopeniji so pogosteje poročali v skupini z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela in karboplatinom kot v skupini z zdravilom Taxol in karboplatinom (54 % v primerjavi z 28 % oziroma 45 % primerjavi z 27 %).
Bolezni živčevja
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela kot monoterapija pri metastatskem raku dojk
Na splošno je bila pri bolnikih, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela, pogostnost in resnost nevrotoksičnosti odvisna od odmerka. Periferno nevropatijo (večinoma senzorično nevropatijo 1. ali 2. stopnje) so opazili pri 68 % bolnikov, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela. Od teh je bilo 10 % primerov 3. stopnje in nobenega primera 4. stopnje.
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabin
Pri bolnikih, zdravljenih z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji z gemcitabinom, je bil mediani čas do prvega nastopa periferne nevropatije 3. stopnje 140 dni. Mediani čas do izboljšanja za vsaj eno stopnjo je bil 21 dni, mediani čas do izboljšanja s periferne nevropatije
3. stopnje na 0. ali 1. stopnjo pa je bil 29 dni. Od bolnikov, pri katerih je bilo zdravljenje prekinjeno zaradi periferne nevropatije, jih je lahko 44 % (31 od 70 bolnikov) nadaljevalo s prejemanjem nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela v zmanjšanem odmerku. Noben bolnik, zdravljen z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji z gemcitabinom, ni imel periferne nevropatije 4. stopnje.
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/karboplatin
Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela in karboplatinom, je bil mediani čas do prvega pojava periferne nevropatije 3. stopnje, povezane z zdravljenjem, 121 dni, mediani čas do izboljšanja periferne nevropatije 3. stopnje, povezane z zdravljenjem, na 1. stopnjo pa 38 dni. Noben bolnik, zdravljen z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela in karboplatinom, ni imel periferne nevropatije 4. stopnje.
Očesne bolezni
V obdobju spremljanja po prihodu zdravila na trg obstajajo redka poročila o zmanjšani ostrini vida zaradi cistoidnega makularnega edema med zdravljenjem z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela (glejte poglavje 4.4).
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabin
Pnevmonitis se je pojavil pri 4 % bolnikov, kadar so bolniki prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela skupaj z gemcitabinom. Od 17 primerov pnevmonitisa, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela
skupaj z gemcitabinom, je bil pri dveh bolnikih izid smrten. Bolnike je treba skrbno spremljajti glede znakov in simptomov pnevmonitisa. Po izključitvi infekcijske etiologije in postavitvi diagnoze pnevmonitisa je treba trajno ukiniti zdravljenje z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela in gemcitabinom in nemudoma uvesti ustrezno zdravljenje in podporne ukrepe (glejte poglavje 4.2).
Bolezni prebavil
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela kot monoterapija pri metastatskem raku dojk
Navzea se je pojavila pri 29 % bolnikov, diareja pa pri 25 % bolnikov.
Bolezni kože in podkožja
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela kot monoterapija pri metastatskem raku dojk Alopecijo so opazili pri > 80 % bolnikov, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela. Večina primerov alopecije se je pojavila manj kot en mesec po uvedbi nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela. Izrazito izpadanje las (≥ 50 %) se pričakuje pri večini bolnikov, pri katerih se pojavi alopecija.
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela kot monoterapija pri metastatskem raku dojk
Artralgija se je pojavila pri 32 % bolnikov, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela, od tega je bilo 6 % hudih primerov. Mialgija se je pojavila pri 24 % bolnikov, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela, od tega je bilo 7 % hudih primerov. Simptomi, ki so bili večinoma prehodne narave, so se navadno pojavili tri dni po prejemu nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela in izginili v enem tednu.
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela kot monoterapija pri metastatskem raku dojk
Astenija/utrujenost je bila opažena pri 40 % bolnikov.
Pediatrična populacija
Študija je vključevala 106 bolnikov, od tega jih je bilo 104 iz pediatrične populacije starosti od 6 mesecev do manj kot 18 let (glejte poglavje 5.1). Pri vsakem bolniku je bil prisoten vsaj en neželeni učinek. Najpogosteje poročani neželeni učinki so vključevali nevtropenijo, anemijo, levkopenijo in pireksijo. Resni neželeni učinki, o katerih so poročali pri več kot 2 bolnikih, so pireksija, bolečine v hrbtu, periferni edem in bruhanje. Pri omejenem številu pediatričnih bolnikov, zdravljenih z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela, niso odkrili nobenih novih varnostnih signalov, varnostni profil teh bolnikov pa je bil podoben varnostnemu profilu pri odrasli populaciji.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Apexelsin 5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), rastlinski alkaloidi in
druge naravne učinkovine (zaviralci mitoze), taksani, oznaka ATC: L01CD01
Mehanizem delovanja
Paklitaksel je antimikrotubulno sredstvo, ki pospešuje sestavljanje mikrotubulov iz dimerov tubulina in jih stabilizira s preprečevanjem njihove depolimerizacije. Stabilizacija mikrotubulov zavira normalno dinamično reorganizacijo mikrotubularne mreže, ki je nujna za življenjsko pomembne celične funkcije v interfazi in mitozi. Paklitaksel prav tako povzroča nenormalne skupke ali »svežnje« mikrotubulov tekom celotnega celičnega ciklusa in večkratne astere mikrotubulov med mitozo.
Zdravilo Apexelsin vsebuje paklitaksel, vezan na nanodelce humanega serumskega albumina, velike približno 130 nm, kjer je paklitaksel prisoten v nekristalni, amorfni obliki. Po intravenskem dajanju se nanodelci hitro razkrojijo v topne komplekse paklitaksela, vezanega na albumin, velikosti približno 10 nm. Znano je, da albumin posreduje endotelijsko kaveolarno transcitozo sestavin plazme; in vitro študije pa so pokazale, da prisotnost albumina v zdravilu Apexelsin izboljša transport paklitaksela preko endotelijskih celic. Obstaja hipoteza, da ta izboljšani transendotelijski kaveolarni transport posreduje albuminski receptor gp-60, in da izboljšano akumulacijo paklitaksela v območju tumorja povzroča izločena, albumin-vezajoča beljakovina, kisla, bogata s cisteinom (SPARC – Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine).
Klinična učinkovitost in varnost
Karcinom dojk
Podatki o 106 bolnikih, ki so jih zbrali v dveh odprtih študijah z eno skupino in o 454 bolnikih, ki so jih zdravili v randomizirani primerjalni študiji faze III, podpirajo uporabo nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela pri metastatskem raku dojk. Ti podatki so predstavljeni spodaj.
Odprta študija z eno skupino
V eni študiji so nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela dajali kot 30-minutno infuzijo v odmerku 175 mg/m2 43 bolnikom z metastatskim rakom dojk. Pri drugi študiji so uporabili odmerek 300 mg/m2 kot 30-minutno infuzijo pri 63 bolnikih z metastatskim rakom dojk. Bolniki so bili zdravljeni brez steroidne premedikacije ali načrtovane podpore z G-CSF. Cikluse so prejemali v razmikih 3 tednov. Stopnji odzivnosti pri vseh bolnikih sta bili 39,5 % (95 % IZ: 24,9 % - 54,2 %) oziroma 47,6 % (95 % IZ: 35,3 % - 60,0 %). Mediani čas do napredovanja bolezni je bil 5,3 meseca (175 mg/m2; 95 % IZ: 4,6 – 6,2 meseca) in 6,1 meseca (300 mg/m2; 95 % IZ: 4,2 – 9,8 meseca).
Randomizirana primerjalna študija
To študijo so izvedli v več centrih pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, ki so vsake 3 tedne prejemali paklitaksel kot samostojno zdravilo, ali kot paklitaksel na bazi topila v odmerku 175 mg/m2 v obliki 3-urne infuzije s premedikacijo za preprečitev preobčutljivosti (N = 225) ali pa kot nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela v odmerku 260 mg/m2 v obliki 30-minutne infuzije brez premedikacije (N = 229).
Pri vstopu v študijo je imelo 64 % bolnikov zmanjšano telesno zmogljivost (ECOG 1 ali 2), 79 % jih je imelo visceralne metastaze in 76 % jih je imelo > 3 mesta metastaz. Predhodne kemoterapije ni prejemalo 14 % bolnikov, 27 % jih je prejemalo kemoterapijo samo kot dodatno zdravljenje, 40 % samo v metastatskem stanju in 19 % v metastatskem stanju in kot dodatno zdravljenje. Zdravilo v preskušanju kot zdravljenje druge ali kasnejše izbire je prejemalo 59 % bolnikov. Antracikline je predhodno dobilo 77 % bolnikov.
V spodnji preglednici so prikazani rezultati stopenj celokupnega odziva, časa do napredovanja bolezni, preživetja brez poslabšanja bolezni in preživetja za bolnike, ki so prejemali več kot prvo linijo zdravljenja.
Preglednica 8: Rezultati stopenj celokupnega odziva, mediane časa do napredovanja bolezni in
preživetja brez napredovanja bolezni, kot jih je ocenil raziskovalec
| Spremenljivkaučinkovitosti | nanodelci humanega serumskega albumina inpaklitaksela (260 mg/m2) | paklitaksel na bazi topila (175 mg/m2) | p-vrednost |
| Stopnja odziva [95 % IZ] (%) | |||
| več kot prva linijazdravljenja | 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) | 0,006a |
| *Mediana časa do napredovanja bolezni [95 % IZ] (tedni) | |||
| več kot prva linijazdravljenja | 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) | 0,011b |
| *Mediana preživetja brez napredovanja bolezni [95 % IZ] (tedni) | |||
| več kot prva linijazdravljenja | 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) | 0,010b |
| *Preživetje [95 % IZ] (tedni) | |||
| več kot prva linijazdravljenja | 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) | 0,020b |
*Ti podatki temeljijo na poročilu klinične študije: CA012-0 Dodatek datiran kot zadnji (23. marec 2005)
a Hi-kvadrat test
b Log-rank test
Pri 229 bolnikih, ki so bili zdravljeni z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela v randomiziranem kontroliranem kliničnem preskušanju, so ocenili varnost zdravila. Nevrotoksičnost zaradi paklitaksela so vrednotili na osnovi izboljšanja za eno stopnjo pri bolnikih s periferno nevropatijo 3. stopnje kadarkoli med zdravljenjem. Naravni potek periferne nevropatije do resolucije na izhodiščno raven zaradi kumulativne toksičnosti nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela po > 6 zdravljenjih ni bil raziskan in ostaja neznan.
Adenokarcinom trebušne slinavke
Pri 861 bolnikih so opravili multicentrično, multinacionalno, randomizirano, odprto študijo, v kateri so primerjali zdravljenje z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabinom z monoterapijo z gemcitabinom kot zdravljenjem prve izbire pri bolnikih z metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke. Nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela so dajali bolnikom (N = 431) v obliki intravenske infuzije v času 30-40 minut v odmerku 125 mg/m2, nato je sledil gemcitabin v obliki intravenske infuzije v času 30-40 minut v odmerku 1000 mg/m2, ki so ga bolniki prejemali 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla. V skupini zdravljenja s primerjalnim zdravilom so bolnikom (N = 430) dajali monoterapijo z gemcitabinom v skladu s priporočenim odmerkom in shemo zdravljenja. Zdravljenje je trajalo do napredovanja bolezni ali razvoja nesprejemljive toksičnosti. Od 431 bolnikov z adenokarcinomom trebušne slinavke, ki so bili randomizirani na prejemanje nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela skupaj z gemcitabinom, jih je bila večina (93 %) belcev, 4 % črncev in 2 % Azijcev. 16 % jih je imelo oceno stanja zmogljivosti po Karnofskem (KPS) 100; 42 % jih je imelo KPS 90; 35 % jih je imelo KPS 80; 7 % jih je imelo KPS 70 in < 1 % bolnikov pa je imelo KPS manjše od 70. Bolniki z velikim kardiovaskularnim tveganjem, anamnezo bolezni perifernih arterij in/ali boleznimi veziva in/ali intersticijsko boleznijo pljuč so bili izključeni iz študije.
Mediana trajanja zdravljenja v skupini z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabinom je bila 3,9 meseca, v skupini z gemcitabinom pa 2,8 meseca. V skupini z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabinom je 32 % bolnikov prejelo 6 ali več mesecev zdravljenja, v skupini z gemcitabinom pa 15 %. V zdravljeni populaciji je bila mediana relativne intenzivnosti odmerka gemcitabina v skupini z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabinom 75 %, v skupini z gemcitabinom pa 85 %. Mediana relativne intenzivnosti odmerka nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela je bila 81 %. V skupini z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabinom je bil mediani kumulativni odmerek gemcitabina, ki ga je prejel bolnik, večji (11 400 mg/m2) kot v skupini z
gemcitabinom (9 000 mg/m2).
Primarni cilj študije za dokaz učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS – overall survival). Ključna sekundarna cilja sta bila čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – progression free survival) in stopnja celokupnega odziva (ORR – overall response rate), oba so ocenili z neodvisnim, centralnim, slepim radiološkim pregledom po smernicah RECIST (različica 1.0).
Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti iz randomizirane študije pri bolnikih z adenokarcinomom
trebušne slinavke (populacija z namenom zdravljenja)
| nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela(125 mg/m2)/gemcitabin(N = 431) | gemcitabin (N = 430) | |
| Celokupno preživetje | ||
| Število smrti (%) | 333 (77) | 359 (83) |
| Mediana celokupnega preživetja, meseci (95 % IZ) | 8,5 (7,89; 9,53) | 6,7 (6,01; 7,23) |
| HRA+G/G (95 % IZ)a | 0,72 (0,617, 0,835) | |
| p-vrednostb | < 0,0001 | |
| Preživetje % (95 % IZ) pri | ||
| 1 letu | 35 % (29,7; 39,5) | 22 % (18,1; 26,7) |
| 2 letih | 9 % (6,2; 13,1) | 4 % (2,3; 7,2) |
| 75. percentil celokupnega preživetja (meseci) | 14,8 | 11,4 |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| Smrt ali napredovanje bolezni, n (%) | 277 (64) | 265 (62) |
| Mediana preživetja breznapredovanja bolezni, meseci (95 % IZ) | 5,5 (4,47; 5,95) | 3,7 (3,61; 4,04) |
| HRA+G/G (95 % IZ)a | 0,69 (0,581; 0,821) | |
| p-vrednostb | < 0,0001 | |
| Stopnja celokupnega odziva | ||
| Potrjen popoln ali delen celokupni odziv, n (%) | 99 (23) | 31 (7) |
| 95 % IZ | 19,1; 27,2 | 5,0; 10,1 |
| pA+G/pG (95 % IZ) | 3,19 (2,178; 4,662) | |
| p-vrednost (test hi kvadrat) | < 0,0001 | |
IZ = interval zaupanja, HRA+G/G = razmerje tveganja za nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela+gemcitabin/gemcitabin, pA+G /pG = razmerje stopnje odziva na nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela+gemcitabin/gemcitabin
a stratificirani Coxov model proporcionalnega tveganja
b stratificirani test log-rank, stratificiran po zemljepisnem območju (Severna Amerika proti drugim), KPS (70 do 80 proti 90
do 100) in prisotnosti metastaz v jetrih (da proti ne).
Celokupno preživetje se je statistično značilno izboljšalo pri bolnikih, zdravljenih z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabinom, v primerjavi z zdravljenimi samo z gemcitabinom, pri čemer se je mediano celokupno preživetje zvečalo za 1,8 meseca, celokupno zmanjšanje tveganja smrti je bilo 28 %, enoletno preživetje se je zvečalo za 59 %, dvoletno preživetje pa za 125 %.
Učinki zdravljenja na celokupno preživetje so bili ugodnejši v skupini z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabinom v večini vnaprej določenih podskupin (ki so vključevale spol, KPS, zemljepisno območje, primarno lokacijo adenokarcinoma trebušne slinavke, stadij ob diagnozi, prisotnost metastaz v jetrih, prisotnost peritonealne karcinomatoze, predhodni Whipplov postopek, prisotnost biliarnega stenta v izhodišču, prisotnost pljučnih metastaz in število lokacij z metastazami). Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, je bilo razmerje tveganja (HR) za preživetje v skupini z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabinom in v skupini z gemcitabinom 1,08 (95 % IZ 0,653; 1,797). Pri bolnikih z normalno izhodiščno ravnijo CA 19-9 je
bilo razmerje tveganja za preživetje 1,07 (95 % IZ 0,692; 1,661).
Pri bolnikih, zdravljenih z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/gemcitabinom, v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili samo z gemcitabinom, se je preživetje brez napredovanja bolezni statistično značilno izboljšalo, mediano preživetje brez napredovanja bolezni se je podaljšalo za 1,8 meseca.
Nedrobnocelični pljučni rak
Pri 1 052 bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom stadija IIIb/IV, ki prej še niso prejeli kemoterapije, so opravili multicentrično, randomizirano, odprto študijo. V študiji so primerjali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela v kombinaciji s karboplatinom, s paklitakselom na bazi topila v kombinaciji s karboplatinom kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom. Več kot 99 % bolnikov je imelo telesno zmogljivost po ECOG (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ali 1. Bolnike s predhodno nevropatijo
≥ 2. stopnje ali resnimi medicinskimi dejavniki tveganja v zvezi s katerim koli pomembnim organskim sistemom so izključili. Bolnikom (N = 521) so dajali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela v obliki intravenske infuzije 30 minut v odmerku 100 mg/m2 1., 8. in 15. dan vsakega
21-dnevnega cikla brez kakršne koli steroidne premedikacije in brez profilakse z granulocitne kolonije spodbujajočim faktorjem. Takoj po končanem dajanju nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela so bolnikom samo 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla dali karboplatin intravensko v odmerku AUC = 6 mg•min/ml. Paklitaksel na bazi topila so bolnikom (N = 531) dali v odmerku
200 mg/m2 v obliki intravenske infuzije, ki je tekla 3 ure, s standardno premedikacijo, takoj nato je sledil karboplatin intravensko v odmerku AUC = 6 mg•min/ml. Vsako zdravilo so dali 1. dan vsakega
21-dnevnega cikla. V obeh skupinah študije so zdravila dajali do napredovanja bolezni ali nastanka nesprejemljive toksičnosti. Mediano število ciklov zdravljenja, ki so jih bolniki prejeli v obeh skupinah študije, je bilo 6.
Primarni cilj študije za dokaz učinkovitosti je bil stopnja celokupnega odziva, opredeljena kot odstotni delež bolnikov, ki so dosegli objektiven potrjen popoln odziv ali delen odziv na podlagi neodvisnega, centralnega, slepega radiološkega pregleda po smernicah RECIST (različica 1.0). Bolniki v skupini z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/karboplatinom so imeli značilno višjo stopnjo celokupnega odziva kot bolniki v kontrolni skupini: 33 % proti 25 %, p = 0,005 (preglednica 10). V skupini z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela/karboplatinom se je stopnja celokupnega odziva značilno razlikovala od kontrolne skupine pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom s ploščatocelično histologijo (N = 450, 41 % proti 24 %, p < 0,001), vendar se ta razlika ni prenesla v razliko v PFS ali OS. Razlike v ORR med zdravljenima skupinama pri bolnikih z neploščatocelično histologijo ni bilo (N = 602, 26 % proti 25 %, p = 0,808).
Preglednica 10: Stopnja celokupnega odziva v randomiziranem preskušanju pri
nedrobnoceličnem pljučnem raku (populacija z namenom zdravljenja)
| Parameter učinkovitosti | nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela(100 mg/m2/teden) + karboplatin(N = 521) | paklitaksel na bazi topila (200 mg/m2 vsake3 tedne) + karboplatin (N = 531) |
| Stopnja celokupnega odziva (neodvisen pregled) | ||
| potrjen popoln ali delen celokupen odziv, n (%) | 170 (33 %) | 132 (25 %) |
| 95 % IZ (%) | 28,6; 36,7 | 21,2; 28,5 |
| pA /pT (95,1 % IZ) | 1,313 (1,082; 1,593) | |
| p-vrednosta | 0,005 | |
IZ = interval zaupanja; HRA/T = razmerje tveganja za nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela/karboplatin proti paklitakselu na bazi topila/karboplatinu; pA /pT = razmerje odzivnosti nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela/karboplatina proti paklitakselu na bazi topila/karboplatinu.
a p-vrednost temelji na testu hi-kvadrat.
Med obema skupinama zdravljenja ni bilo statistično značilne razlike v preživetju brez napredovanja bolezni (s slepim radiološkim pregledom) in celokupnim preživetjem. Opravili so analizo neinferiornosti za PFS in OS ob vnaprej določeni meji neinferiornosti 15 %. Kriterij neinferiornosti je bil izpolnjen tako za PFS kot za OS z zgornjo mejo 95-odstotnega intervala zaupanja za pridruženi razmerji tveganja, ki sta bili manjši od 1,176 (preglednica 11).
Preglednica 11: Analize neinferiornosti o preživetju brez napredovanja bolezni in celokupnem preživetju v randomiziranem preskušanju nedrobnoceličnega pljučnega raka (populacija z namenom zdravljenja)
| Parameter učinkovitosti | nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela(100 mg/m2/teden) + karboplatin(N = 521) | paklitaksel na bazi topila (200 mg/m2 vsake 3 tedne) + karboplatin(N = 531) |
| Preživetje brez napredovanja boleznia (neodvisen pregled) | ||
| smrt ali napredovanje bolezni, n (%) | 429 (82 %) | 442 (83 %) |
| mediana preživetja brez napredovanja bolezni (95 % IZ) (meseci) | 6,8 (5,7; 7,7) | 6,5 (5,7; 6,9) |
| HRA/T (95 % IZ) | 0,949 (0,830; 1,086) | |
| Celokupno preživetje | ||
| število smrti, n (%) | 360 (69 %) | 384 (72 %) |
| mediana celokupnega preživetja (95 % IZ) (meseci) | 12,1 (10,8; 12,9) | 11,2 (10,3; 12,6) |
| HRA/T (95,1 % IZ) | 0,922 (0,797; 1,066) | |
IZ = interval zaupanja; HRA/T = razmerje tveganja za nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela/karboplatin proti paklitakselu na bazi topila/karboplatinu; pA /pT = razmerje odzivnosti nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela/karboplatina proti paklitakselu na bazi topila/karboplatinu.
a Na podlagi metodoloških ugotovitev EMA za končni cilj PFS, manjkajoča opazovanja ali uvedba poznejšega novega
zdravljenja pri oceni niso bili uporabljeni.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila pri pediatričnih bolnikih še nista bili dokazani (glejte poglavje 4.2).
Multicentrična, odprta študija ABI-007-PST-001 za ugotovitev odmerka faze I/II za ocenjevanje varnosti, prenašanja in predhodne učinkovitosti tedenskega odmerka nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela pri pediatričnih bolnikih s ponavljajočimi se ali neodzivnimi čvrstimi tumorji je vključevala 106 bolnikov, starih ≥ 6 mesecev in ≤ 24 let.
V študiji faze I, ki je vključevala skupno 64 bolnikov, starih od 6 mesecev in manj kot 18 let, je bil določen največji tolerančni odmerek (MTD), ki znaša 240 mg/m2, in so ga dajali v obliki 30-minutne intravenske infuzije 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla.
V študijo faze II je bilo za ocenjevanje protitumorske aktivnosti na podlagi celokupne stopnje odziva (ORR) z uporabo dvostopenjske zasnove minimaks po Simonu vključenih 42 bolnikov s ponavljajočim se ali neodzivnim Ewingovim sarkomom, nevroblastomom in rabdomiosarkomom, starih od 6 mesecev do 24 let. Od 42 bolnikov je bil 1 bolnik star < 2 leti, 27 jih je bilo starih med ≥ 2 in < 12 let, 12 med ≥ 12 in < 18 let, 2 odrasla bolnika pa sta bila stara med ≥ 18 in 24 let.
Mediano število ciklov zdravljenja, ki so jih prejeli bolniki pri največjem tolerančnem odmerku (MTD - Maximum Tolarated Dose), je bilo 2. Od 41 bolnikov, ki so bili primerni za ocenjevanje učinkovitosti na 1. stopnji, je bil pri 1 bolniku iz skupine bolnikov z rabdomiosarkomom (N = 14) potrjen delni odziv, ki se je končal s celokupno stopnjo odziva 7,1 % (95-odstotni IZ: 0,2; 33,9). Popolni odziv ali delni odziv ni bil potrjen pri skupini bolnikov z Ewingovim sarkomom (N = 13) ali skupini bolnikov z nevroblastomom (N = 14). Nobena skupina študije ni napredovala na 2. stopnjo zaradi neizpolnjevanja v protokolu opredeljene zahteve glede potrjenega odziva pri ≥ 2 bolnikih.
Mediana celokupnega preživetja, vključno z enoletnim obdobjem spremljanja, je bila 32,1 tedna
(95 % IZ: 21,4; 72,9) v skupini z Ewingovim sarkomom, 32,0 tednov (95 % IZ: 12, ni ugotovljeno) v skupini z nevroblastomom in 19,6 tedna (95 % IZ: 4; 25,7) v skupini z rabdomiosarkomom.
Celokupni varnostni profil z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela pri pediatričnih bolnikih je bil skladen z znanim varnostnim profilom nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela pri odraslih (glejte poglavje 4.8). Ti rezultati kažejo, da nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela v monoterapiji nimajo pomembne klinične učinkovitosti ali koristnega učinka
za preživetje, ki bi utemeljevala nadaljnje razvijanje pri pediatrični populaciji.
V kliničnih študijah je bila določena farmakokinetika celokupnega paklitaksela po 30- in 180-minutni infuziji nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela pri odmerkih od 80 do 375 mg/m2. Izpostavljenost paklitakselu (AUC) je naraščala linearno od 2653 na 16 736 ng.h/ml, po odmerjanju od 80 do 300 mg/m2.
V študiji z bolniki z napredovalimi čvrstimi tumorji so primerjali farmakokinetične lastnosti paklitaksela po intravenskem dajanju nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela v odmerku 260 mg/m2 30 minut in lastnosti po injiciranju paklitaksela na bazi topila 175 mg/m2 tekom 3 ur. Na podlagi nerazdelčne farmakokinetične analize je bil plazemski očistek paklitaksela z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela večji (43 %) kot očistek po injiciranju paklitaksela na bazi topila, prav tako pa je bil večji tudi volumen porazdelitve (53 %). Razlik v terminalnih razpolovnih časih ni bilo.
V študiji s ponavljajočimi odmerki z 12 bolniki, ki so prejemali nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela intravensko v odmerku 260 mg/m2, je bila variabilnost AUC med bolniki 19 % (razpon = 3,21 % - 37,70 %). Po več ponovitvah ciklusov zdravljenja ni bilo podatka o kopičenju paklitaksela.
Porazdelitev
Po dajanju nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela bolnikom s čvrstimi tumorji se paklitaksel enakomerno porazdeli v krvne celice in plazmo ter je v veliki meri vezan na plazemske beljakovine (94 %).
Vezava paklitaksela na beljakovine po dajanju nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela je bila ocenjena z ultrafiltracijo v študiji intraindividualne primerjave bolnikov. Delež prostega paklitaksela je bil značilno višji pri nanodelcih humanega serumskega albumina in paklitaksela (6,2 %) kot pri paklitakselu na bazi topila (2,3 %). To je povzročilo značilno večjo izpostavljenost nevezanemu paklitakselu z nanodelci humanega serumskega albumina in paklitaksela v primerjavi s paklitakselom na bazi topila, čeprav je bila celotna izpostavljenost primerljiva. To je verjetno posledica dejstva, da paklitaksel v zdravilu, za razliko od paklitaksela na bazi topila, ni ujet v Cremophor EL micele. Kot je navedeno v objavljeni literaturi, in vitro študije o vezavi na beljakovine humanega seruma (ob uporabi paklitaksela v koncentracijah, ki so segale od 0,1 do 50 µg/ml), kažejo, da prisotnost cimetidina, ranitidina, deksametazona ali difenhidramina ni vplivala na vezavo paklitaksela na beljakovine.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je celotni volumen porazdelitve približno 1741 l; velik volumen porazdelitve kaže na obsežno ekstravaskularno porazdelitev in/ali vezavo paklitaksela v tkivih.
Biotransformacija in izločanje
Kot je navedeno v objavljeni literaturi, in vitro študije z mikrosomi humanih jeter in rezin tkiva kažejo, da se paklitaksel večinoma metabolizira v 6α-hidroksipaklitaksel in v dva manjša metabolita, in sicer, 3’-p-hidroksipaklitaksel in 6α-3’-p-dihidroksipaklitaksel. Formacijo teh hidroksiliranih metabolitov katalizirajo izoencimi CYP2C8, CYP3A4 ter oba CYP2C8 in CYP3A4.
Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk je po 30 minutni infuziji nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela v odmerku 260 mg/m2 povprečna vrednost kumulativnega izločanja nespremenjene učinkovine z urinom predstavljala 4 % celotnega danega odmerka z manj kot 1 % v obliki presnovkov 6α-hidroksipaklitaksela in 3’-p- hidroksipaklitaksela, kar kaže na obsežen neledvični očistek. Paklitaksel se izloča večinoma s presnovo v jetrih in z izločanjem z žolčem.
V mejah kliničnih odmerkov od 80 do 300 mg/m2 je povprečni plazemski očistek paklitaksela med 13
in 30 l/h/m2, povprečni končni razpolovni čas pa je med 13 in 27 urami.
Okvara jeter
Učinek okvare jeter na populacijsko farmakokinetiko nanodelcev humanega serumskega albumina in paklitaksela so proučevali pri bolnikih z napredovalimi čvrstimi tumorji. V to analizo so bili vključeni bolniki z normalnim delovanjem jeter (n = 130) in s predobstoječo blago (n = 8), zmerno (n = 7) ali hudo (n = 5) okvaro jeter (po merilih delovne skupine za disfunkcijo organov Nacionalnega inštituta za raka (NCI Organ Dysfunction Working Group)). Rezultati kažejo, da blaga okvara jeter (celokupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x ULN) nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko paklitaksela.
Bolniki z zmerno (celokupni bilirubin > 1,5 do ≤ 3 x ULN) ali hudo (celokupni bilirubin > 3 do ≤ 5 x ULN) okvaro jeter imajo 22 % do 26 % zmanjšanje največje hitrosti izločanja paklitaksela in približno 20 % zvečanje povprečne AUC paklitaksela v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter.
Okvara jeter ne vpliva na povprečno Cmax paklitaksela. Poleg tega izločanje paklitaksela kaže obratno
korelacijo s celokupnim bilirubinom in pozitivno korelacijo s serumskim albuminom.
Farmakokinetično/farmakodinamično modeliranje kaže, da ni korelacije med delovanjem jeter (na katerega so sklepali iz izhodiščne koncentracije albumina ali koncentracije celokupnega bilirubina) in nevtropenijo po prilagoditvi na izpostavljenost nanodelcem humanega serumskega albumina in paklitaksela.
Pri bolnikih s celokupnim bilirubinom > 5 x ULN in pri bolnikih z metastatskim adenokarcinomom
trebušne slinavke farmakokinetični podatki niso na voljo (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
V analizo populacijske farmakokinetike so vključili bolnike z normalnim delovanjem ledvic (n = 65) in s predobstoječo blago (n = 61), zmerno (n = 23) ali hudo (n = l) okvaro ledvic (po merilih osnutka smernic Ameriške agencije za hrano in zdravila (FDA) 2010). Blaga do zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina ≥ 30 do < 90 ml/min) ni klinično pomembno vplivala na največjo hitrost izločanja paklitaksela in sistemsko izpostavljenost paklitakselu (AUC in Cmax). Farmakokinetični podatki so nezadostni pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in niso na voljo pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic.
Starejši
V analizo populacijske farmakokinetike za nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela so bili vključeni bolniki, stari od 24 do 85 let. Analiza kaže, da starost ne vpliva značilno na največjo hitrost izločanja paklitaksela in sistemsko izpostavljenost paklitakselu (AUC in Cmax).
Farmakokinetično/farmakodinamično modeliranje z uporabo podatkov od 125 bolnikov z napredovalimi čvrstimi tumorji kaže, da utegnejo biti bolniki, stari 65 let in več, dovzetnejši za nastanek nevtropenije v prvem ciklu zdravljenja, čeprav starost ne vpliva na izpostavljenost paklitakselu v plazmi.
Pediatrična populacija
V fazi I študije faze I/II pri bolnikih s ponavljajočimi se ali neodzivnimi čvrstimi tumorji je bila pri 64 bolnikih (starih od 2 do ≤ 18 let) določena farmakokinetika paklitaksela po 30-minutnem intravenskem dajanju zdravila pri odmerkih od 120 mg/m2 do 270 mg/m2. Po povečanju odmerka s 120 mg/m2 na 270 mg/m2je povprečna vrednost AUC(0-inf) paklitaksela znašala od 8867 do 14361 ng*h/ml, Cmax pa od 3488 do 8078 ng/ml.
Na odmerek normalizirane vrednosti največje izpostavljenosti zdravilu so bile primerljive v proučevanem območju odmerkov, vendar pa so bile na odmerek normalizirane celokupne vrednosti izpostavljenosti zdravilu primerljive zgolj v vrednostih od 120 mg/m2 do 240 mg/m2, z nižjo, na odmerek normalizirano AUC∞ pri ravni odmerka 270 mg/m2. Pri največjem tolerančnem odmerku v vrednosti 240 mg/m2 je bil povprečni očistek 19,1 l/h, povprečni končni razpolovni čas pa 13,5 ur.
Pri otrocih in mladostnikih se je izpostavljenost paklitakselu povečala z zvečanjem odmerka, tedenska izpostavljenost zdravilu pa je bila večja kot pri odraslih bolnikih.
Drugi intrinzični dejavniki
Analize populacijske farmakokinetike za nanodelce humanega serumskega albumina in paklitaksela
kažejo, da spol, rasa (azijska proti beli) in vrsta čvrstih tumorjev nimajo klinično pomembnega vpliva na sistemsko izpostavljenost paklitakselu (AUC in Cmax). Bolniki, ki so tehtali 50 kg, so imeli AUC paklitaksela približno 25 % manjšo kot tisti, ki so tehtali 75 kg. Klinični pomen teh ugotovitev je negotov.
Farmacevtski podatki - Apexelsin 5 mg/ml
raztopina humanega albumina (vsebuje natrijev kaprilat in N-acetil-L-triptofan).
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprte viale 3 leta
Stabilnost rekonstituirane disperzije v viali
Kemična in fizikalna stabilnost po rekonstituciji sta dokazani za 24 ur pri 2 °C - 8 °C, v originalni
ovojnini, zaščiteno pred svetlobo.
Stabilnost rekonstituirane disperzije v infuzijski vreči
Kemična in fizikalna stabilnost po rekonstituciji sta dokazani za 24 ur pri 2 °C - 8 °C, in še 4 ure pri 25 °C, zaščiteno pred svetlobo.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo po rekonstituciji in polnjenju infuzijskih vrečk uporabiti takoj, razen če način rekonstitucije in polnjenja infuzijskih vrečk izključuje tveganje za mikrobiološko kontaminacijo.
Če se zdravila ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik.
V primeru shranjevanja v hladilniku in zaščiteno pred svetlobo je skupni čas shranjevanja rekonstituiranega zdravila v viali in infuzijski vrečki 24 ur. Temu lahko sledijo še 4 ure shranjevanja v
infuzijski vrečki pri temperaturi do 25 °C.
Neodprte viale
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Na stabilnost zdravila ne
vpliva niti zamrzovanje niti hlajenje. Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
Rekonstituirana disperzija
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
50 ml viala (steklo tipa 1) z 20 mm zamaškom (bromobutilna guma) in 20 mm pokvročkom s
snemljivo zaporko (aluminij), ki vsebuje 100 mg paklitaksela, vezanega na albuminske nanodelce. Pakiranje z eno vialo.
Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju zdravila
Paklitaksel je citotoksično zdravilo proti raku. Tako kot pri drugih potencialno toksičnih spojinah je treba tudi z zdravilom Apexelsin previdno ravnati. Priporočljiva je uporaba rokavic, zaščitnih očal in zaščitne obleke. Če pride disperzija v stik s kožo, takoj sperite kožo in jo temeljito umijte z milom in vodo. Če pride v stik s sluznicami, le-te temeljito sperite z vodo. Zdravilo Apexelsin sme pripraviti in dajati le osebje, ki je ustrezno usposobljeno za rokovanje s citotoksičnimi zdravili. Nosečnice ne smejo rokovati z zdravilom Apexelsin.
Zaradi možnosti ekstravazacije se priporoča skrbno nadziranje mesta infundiranja zaradi možne infiltracije med dajanjem zdravila. Omejitev infundiranja zdravila Apexelsin na 30 minut, kot je navedeno v navodilih, zmanjša možnost z infuzijo povezanih reakcij.
Rekonstitucija in dajanje zdravila
Zdravilo Apexelsin se dobavlja kot sterilen liofiliziran prašek za rekonstitucijo pred uporabo. Po rekonstituciji vsebuje 1 ml disperzije 5 mg paklitaksela, vezanega na albuminske nanodelce.
S sterilno brizgo počasi injicirajte 20 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za infundiranje v vialo z zdravilom Apexelsin vsaj 1 minuto.
Raztopino usmerite proti notranji steni viale. Raztopine ne injicirajte neposredno na prašek, saj bi tako prišlo do penjenja.
Ko je dodajanje končano, naj viala stoji najmanj 5 minut, da se bo trdna snov primerno omočila. Nato vialo pazljivo in počasi sučite in/ali obračajte vsaj 2 minuti, dokler se ves prašek popolnoma ne redispergira. Izogibajte se nastanku pene. Če se pojavijo pena ali skupki, naj raztopina stoji vsaj
15 minut, dokler se pena ne posede.
Rekonstituirana disperzija mora biti mlečna in homogena brez vidnih oborin. Lahko se pojavi manjše usedanje rekonstituirane disperzije. Če pride do tvorbe oborin ali usedanja, vialo ponovno pazljivo obračajte navzgor in navzdol, da boste zagotovili popolno redispergiranje pred uporabo.
Preglejte disperzijo v viali glede vidnih delcev. Ne uporabite rekonstituirane disperzije, če v viali opazite
vidne delce.
Izračunati je treba natančen celokupen volumen odmerka 5 mg/ml disperzije, ki ga potrebuje bolnik, nato pa ustrezno količino rekonstituiranega zdravila Apexelsin injicirati v prazno, sterilno intravensko vrečko polivinilkloridnega (PVC) ali ne-polivinilkloridnega tipa.
Uporaba medicinskih pripomočkov, ki kot mazivo vsebujejo silikonsko olje (tj. brizg in infuzijskih vrečk) za rekonstituiranje in dajanje zdravila Apexelsin, lahko povzroči nastajanje beljakovinskih vlaken. Da se boste izognili dajanju teh vlaken, dajajte zdravilo Apexelsin z infuzijskim sistemom, ki vključuje 15 µm filter. Uporaba 15 µm filtra odstrani vlakna in ne spremeni fizikalnih ali kemijskih lastnosti rekonstituiranega zdravila.
Uporaba filtrov s porami, manjšimi od 15 µm, lahko povzroči zamašitev filtra.
Ni nujno, da pri pripravi ali dajanju infuzij zdravila Apexelsin uporabljate specializirane vsebnike ali komplete za dajanje zdravila brez di(2-etilheksil)ftalata (DEHP).
Po dajanju zdravila je priporočljivo, da intravensko cevko splaknete z raztopino natrijevega klorida
9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, s čimer boste zagotovili, da bo bolnik prejel ves odmerek.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.