Lunsumio 30 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Lunsumio 30 mg
Zdravilo Lunsumio je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali neodzivnim (refraktarnim) folikularnim limfomom (FL), ki so prejeli vsaj dve predhodni sistemski zdravljenji.
Zdravilo Lunsumio se sme dajati le pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za uporabo zdravil za zdravljenje raka, in v okolju, ki omogoča ustrezno zdravstveno obravnavo in obvladanje hudih reakcij, kot sta sindrom sproščanja citokinov (CRS - cytokine release syndrome) in sindrom nevrotoksičnosti zaradi imunskih efektorskih celic (ICANS - Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) (glejte spodaj in poglavje 4.4).
Pomembno je preveriti oznake zdravila in se tako prepričati, da bo bolnik dobil tisto obliko zdravila (intravenski ali subkutani nespremenljivi odmerek), ki je predpisana. Intravenska oblika zdravila Lunsumio ni namenjena za subkutano uporabo se jo sme dajati samo z intravensko infuzijo.
Odmerjanje
Profilaksa in premedikacija
Bolniki, ki prejmejo zdravilo Lunsumio, morajo biti dobro hidrirani.
Preglednica 1 prikazuje podrobnosti o priporočeni premedikaciji za preprečevanje CRS in z
infundiranjem povezanih reakcij.
Preglednica 1. Premedikacija, ki jo morajo prejeti bolniki pred infundiranjem zdravila Lunsumio
| Bolniki, ki potrebujejo premedikacijo | Premedikacija | Uporaba |
| 1. in 2. cikel: vsi bolniki | Intravenski kortikosteroidi: 20 mg deksametazona (prednostno) ali 80 mg metilprednizolona | Dajanje mora biti dokončano vsaj 1 uro pred infundiranjem zdravilaLunsumio |
| 3. in nadaljnji cikli: bolniki, pri katerih se je pri prehodnem odmerku pojavil CRS katerekoli stopnje | Antihistaminik: 50-100 mg difenhidraminijevega klorida ali enakovrednega peroralnega aliintravenskega antihistaminika | Vsaj 30 minut pred infundiranjem zdravila Lunsumio |
| Antipiretik: 500-1000 mg paracetamola |
Priporočeni odmerek zdravila Lunsumio za vsak 21-dnevni cikel je podrobno prikazan v preglednici 2.
Preglednica 2. Odmerek zdravila Lunsumio pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim folikularnim limfomom
| Dan zdravljenja | Odmerek zdravila Lunsumio | Hitrost infundiranja | |
| 1. cikel | 1. dan | 1 mg | V 1. ciklu je treba zdravilo Lunsumio infundirati najmanj 4 ure. |
| 8. dan | 2 mg | ||
| 15. dan | 60 mg | ||
| 2. cikel | 1. dan | 60 mg | Če je bolnik infundiranja v 1. ciklu dobro prenesel, je mogoče nadaljnja infundiranjazdravila Lunsumio opraviti v 2 urah. |
| 3. in nadaljnji cikli | 1. dan | 30 mg | |
Trajanje zdravljenja
Zdravilo Lunsumio je treba dajati 8 ciklov, razen če se pri bolniku pojavi nesprejemljiva toksičnost ali bolezen napreduje.
Bolniki, ki dosežejo popolni odziv, po 8 ciklih ne potrebujejo nadaljnjega zdravljenja. Bolniki, ki po 8 ciklih zdravljenja z zdravilom Lunsumio dosežejo delni odziv ali imajo stabilno bolezen, morajo
dobiti dodatnih 9 ciklov zdravljenja (skupaj 17 ciklov), razen če se pojavi nesprejemljiva toksičnost ali bolezen napreduje.
Zamujen ali izpuščen odmerek
Preglednica 3. Priporočila za ponovno uvedbo zdravljenja z intravensko infuzijo zdravila
Lunsumio po zamujenem odmerku
| Zadnji dani odmerek | Čas od zadnjega danegaodmerka | Ukrepanje pri naslednjem(-ih) odmerku(-ih) |
| 1 mg1 dan 1. cikla | od 1 do 2 tedna | Odmerite 2 mg (8. dan 1. cikla), nato nadaljujtenačrtovano shemo zdravljenja. |
| več kot 2 tedna | Ponovite 1 mg (1. dan 1. cikla), nato odmerite 2 mg (8. dan 1. cikla) in nadaljujte načrtovano shemo zdravljenja. | |
| 2 mg8. dan 1. cikla | od 1 do 2 tedna | Odmerite 60 mg (15. dan 1. cikla), nato nadaljujtenačrtovano shemo zdravljenja. |
| od več kot 2 tedna do manj kot 6 tednov | Ponovite 2 mg (8. dan 1. cikla), nato odmerite 60 mg (15. dan 1. cikla) in nadaljujte načrtovano shemozdravljenja. | |
| 6 tednov ali več | Ponovite 1 mg (1. dan 1. cikla) in 2 mg (8. dan1. cikla), nato odmerite 60 mg (15. dan 1. cikla) innadaljujte načrtovano shemo zdravljenja. | |
| 60 mg15. dan 1. cikla | od 1 tedna do manj kot 6 tednov | Odmerite 60 mg (1. dan 2. cikla), nato nadaljujtenačrtovano shemo zdravljenja. |
| 6 tednov ali več | Ponovite 1 mg (1. dan 2. cikla) in 2 mg (8. dan2. cikla), nato odmerite 60 mg (15. dan 2. cikla), ki mu sledi 30 mg (1. dan 3. cikla), in nato nadaljujtenačrtovano shemo zdravljenja. | |
| 60 mg1. dan 2. cikla | od 3 tedne do manj kot 6 tednov | Odmerite 30 mg (1. dan 3. cikla), nato nadaljujtenačrtovano shemo zdravljenja. |
| 6 tednov ali več | Ponovite 1 mg (1. dan 3. cikla) in 2 mg (8. dan3. cikla), nato odmerite 30 mg (15. dan 3. cikla)*, ki mu sledi 30 mg (1. dan 4. cikla), in nato nadaljujtenačrtovano shemo zdravljenja. | |
| 30 mgod 3. cikla naprej | od 3 tedne do manj kot 6 tednov | Odmerite 30 mg, nato nadaljujte načrtovano shemozdravljenja. |
| 6 tednov ali več | Ponovite 1 mg 1. dan in 2 mg 8. dan v naslednjemciklu, nato odmerite 30 mg 15. dan*, ki mu sledi 30 mg 1. dan naslednjih ciklov. |
*Za odmerke 1., 8. in 15. dan v naslednjem ciklu vsem bolnikom dajte premedikacijo v skladu s preglednico 1.
Upoštevajte, da vse navedbe ciklov in dni veljajo za nominalni cikel in dan.
Prilagoditev odmerka
Zdravljenje bolnikov, pri katerih se pojavijo učinki 3. ali 4. stopnje (npr. huda okužba, zagon tumorja, sindrom razpada tumorja), je treba začasno prekiniti, dokler simptomi ne minejo (glejte poglavje 4.4).
Sindrom sproščanja citokinov
CRS je treba prepoznati na podlagi klinične slike (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih je treba prepoznati in zdraviti druge vzroke zvišane telesne temperature, hipoksije in hipotenzije, na primer okužbo ali sepso. Z infundiranjem povezane reakcije imajo lahko enako klinično sliko kot sindrom sproščanja citokinov. V primeru suma na CRS ali z infundiranjem povezano reakcijo je treba bolnike obravnavati po priporočilih v preglednici 4.
Preglednica 4. Ocenjevanje stopnje1 CRS in njegovo obvladovanje
| Stopnja CRS | Obvladovanje CRS2 | Naslednja načrtovana infuzija zdravila Lunsumio |
| 1. stopnjaZvišana telesnatemperatura ≥ 38 °C | Če se CRS pojavi med infundiranjem:znova začnite z isto hitrostjo.Če se CRS pojavi po infundiranju:Če CRS traja > 48 ur po simptomatskem zdravljenju: | Od trenutka, ko simptomi izzvenijo, do naslednjega infundiranja mora miniti vsaj 72 ur.Bolnika je treba pogosteje nadzirati. |
| 2. stopnjaZvišana telesna temperatura ≥ 38 °C in/ali hipotenzija, ki ne zahteva podpore z vazopresorji, in/ali hipoksija, ki zahteva dovajanje kisika z nizkim pretokom6 po nosnem katetru ali s tehniko»blow-by« | Če se CRS pojavi med infundiranjem:znova začnite s 50-% hitrostjo.Če se CRS pojavi po infundiranju:Če po simptomatskem zdravljenju niizboljšanja: | Od trenutka, ko simptomi izzvenijo, do naslednjega infundiranja mora miniti vsaj 72 ur.Odmerke premedikacije povečajte do maksimalnih, kot je ustrezno.7Presodite potrebo po dajanju naslednje infuzije s 50-% hitrostjo in s pogostejšim nadziranjem bolnika. |
| 3. stopnjaZvišana telesna temperatura ≥ 38 °C in/ali hipotenzija, ki zahteva podporo vazopresorji (z vazopresinom ali brez njega) in/ali hipoksija, ki zahteva dovajanje kisika z visokim pretokom8 po nosnem katetru, obrazni maski, maski brez povratnega dihanja (»non-rebreather«) ali Venturijevi maski | Če se CRS pojavi med infundiranjem:Če se CRS pojavi po infundiranju:Če se CRS ne odzove na deksametazon in tocilizumab: | Od trenutka, ko simptomi izzvenijo, do naslednjega infundiranja mora miniti vsaj 72 ur.Bolnika je treba ob naslednji infuziji hospitalizirati.Odmerke premedikacije povečajte do maksimalnih, kot je ustrezno.7Naslednjo infuzijo je treba dati s 50-% hitrostjo. |
-
Infudiranje prekinite in zdravite simptome.
-
Ko simptomi izzvenijo, infundiranje
-
Če se simptomi ob ponovnem dajanju ponovijo, trenutno infundiranje ustavite.
-
Zdravite simptome.
-
Presodite potrebo po uporabi deksametazona3 in/ali tocilizumaba4,5
-
Infudiranje prekinite in zdravite simptome.
-
Ko simptomi izzvenijo, infundiranje
-
Če se simptomi ob ponovnem dajanju ponovijo, trenutno infundiranje ustavite.
-
Zdravite simptome
-
Presodite potrebo po uporabi deksametazona3 in/ali tocilizumaba4,5
-
Prekinite trenutno infundiranje.
-
Zdravite simptome.
-
Uporabite deksametazon3 in/ali tocilizumab4,5
-
Zdravite simptome.
-
Uporabite deksametazon3 in/ali tocilizumab4,5
-
Do kliničnega izboljšanja je treba uporabljati druge imunosupresive9 in metilprednizolon 1000 mg/dan intravensko.
| Stopnja CRS | Obvladovanje CRS2 | Naslednja načrtovana infuzija zdravila Lunsumio |
| 4. stopnjaZvišana telesna temperatura ≥ 38 °C in/ali hipotenzija, ki zahteva več vazopresorjev (izključujoč vazopresin) in/ali hipoksija, ki zahteva dovajanje kisika s pozitivnim tlakom (npr.CPAP, BiPAP, invazivno mehansko ventilacijo) | Če se CRS pojavi med infundiranjem ali po njem:Če se CRS ne odzove na deksametazon in tocilizumab: | |
-
Zdravljenje z zdravilom Lunsumio ukinite.
-
Zdravite simptome.
-
Uporabite deksametazon3 in/ali tocilizumab4,5
-
Do kliničnega izboljšanja je treba dajati druge imunosupresive9 in metilprednizolon 1000 mg/dan intravensko.
1 ASTCT = Ameriško združenje za transplantacijsko in celično zdravljenje (American Society for Transplantation and Cellular Therapy). Premedikacija lahko prikrije zvišano telesno temperaturo; zato, če je klinična slika skladna s CRS, upoštevajte zgoraj navedene smernice za njegovo obvladovanje.
2 Če se CRS ne odzove na zdravljenje, razmislite o drugih možnih vzrokih, vključno s hemofagocitno
limfohistiocitozo.
3 Deksametazon je treba dajati po 10 mg intravensko na 6 ur (ali ekvivalent) do kliničnega izboljšanja.
4 V študiji GO29781 so tocilizumab dajali intravensko v odmerku 8 mg/kg (ki ni presegel 800 mg na infuzijo), kot je bilo potrebno za obvladovanje CRS.
5 Če se znaki in simptomi CRS po prvem odmerku tocilizumaba klinično ne izboljšajo, je mogoče
uporabiti še drugi odmerek tocilizumaba 8 mg/kg intravensko s presledkom vsaj 8 ur (največ
2 odmerka na en pojav CRS). V enem 6-tedenskem obdobju zdravljenja z zdravilom Lunsumio
skupno število odmerkov tocilizumaba ne sme preseči 3 odmerkov.
6 Dovajanje kisika z nizkim pretokom je opredeljeno kot dovajanje kisika s pretokom < 6 l/minuto.
7 Za dodatne informacije glejte preglednico 1.
8 Dovajanje kisika z visokim pretokom je opredeljeno kot dovajanje kisika s pretokom ≥ 6 l/minuto.
9 Riegler L et al. (2019)
Določanje stopnje in obvladovanje sindroma nevrotoksičnosti zaradi imunskih efektorskih celic (ICANS)
ICANS je treba prepoznati po klinični sliki (glejte poglavje 4.4). Izključiti je treba druge vzroke nevroloških simptomov. V primeru suma na ICANS ukrepajte v skladu s priporočili v preglednici 5.
Preglednica 5. Sindrom nevrotoksičnosti zaradi imunskih efektorskih celic (ICANS)
| Stopnjaa | Ukrepanje |
| 1. stopnjaICEb 7-9 ali zmanjšana stopnja zavesti, vendar se bolnik spontano zbudi | Prekinite uporabo zdravila Lunsumio in bolnika spremljajte glede simptomov nevrotoksičnosti, dokler ICANS ne mine.c,dZagotovite podporno zdravljenje in razmislite o nevrološkem posvetu in nevrološki oceni.Razmislite o enkratnem odmerku 10 mg deksametazona, čebolnik ne prejema drugih kortikosteroidov.Razmislite o nesedativnem antiepileptiku (npr. levetiracetamu) za profilakso napadov. |
| Stopnjaa | Ukrepanje |
| 2. stopnjaICEb 3-6 ali zmanjšana stopnja zavesti, vendar se bolnik zbudi na glasovni poziv | Prekinite uporabo zdravila Lunsumio in bolnika spremljajte glede simptomov nevrotoksičnosti, dokler ICANS ne mine.c,dZagotovite podporno zdravljenje in razmislite o nevrološkem posvetu in oceni.Zdravite z 10 mg deksametazona intravensko na 6 ur, če bolnik ne prejema drugih kortikosteroidov; nadaljujte do izboljšanja na 1. stopnjo, nato odmerek postopoma zmanjšujte.Razmislite o nesedativnem antiepileptiku (npr. levetiracetamu) za profilakso napadov. |
| 3. stopnjaICEb 0-2 ali zmanjšana stopnja zavesti, vendar se bolnik zbudi po taktilnem dražljaju, ali kakršni koli klinični napadi, ki hitro minejo, ali fokalen/lokalen edem na nevrološkem slikanju | Prekinite uporabo zdravila Lunsumio in bolnika spremljajte glede simptomov nevrotoksičnosti, dokler ICANS ne mine.d,eZagotovite podporno zdravljenje (lahko vključuje intenzivnonego) in razmislite o nevrološkem posvetu in oceni.Zdravite z 10 mg deksametazona intravensko na 6 ur, če bolnik ne prejema drugih kortikosteroidov; nadaljujte do izboljšanja na 1. stopnjo, nato odmerek postopoma zmanjšujte.Razmislite o nesedativnem antiepileptiku za profilakso napadov, dokler ICANS ne mine. Za obvladovanje napadov uporabite antiepileptik, kot je potrebno.V primeru ponovnega ICANS 3. stopnje razmislite o trajnem prenehanju uporabe zdravila Lunsumio. |
| 4. stopnjaICEb je 0 ali bolnik ni odziven ali potrebuje močne ali ponavljajoče se taktilne dražljaje ali ima življenje ogrožajoče dolgotrajne (> 5 minut) napade ali ponavljajoče se napade brez vrnitve v izhodiščno stanje ali globoko fokalno motorično šibkost ali difuzen možganski edem na nevrološkem slikanju | Trajno prenehajte uporabljati zdravilo Lunsumio.Zagotovite podporno zdravljenje (lahko vključuje intenzivno nego) in razmislite o nevrološkem posvetu in oceni.Zdravite z 10 mg deksametazona intravensko na 6 ur, če bolnik ne prejema drugih kortikosteroidov; nadaljujte do izboljšanja na 1. stopnjo, nato postopoma zmanjšujte.Alternativno pride v poštev uporaba 1000 mg metilprednizolona na dan intravensko 3 dni, če se simptomi izboljšajo, potem pa vodenje, kot je opisano zgoraj.Razmislite o nesedativnem antiepileptiku za profilakso napadov, dokler ICANS ne mine. Za obvladovanje napadov uporabite antiepileptik, kot je potrebno. |
a Soglasna strokovna merila za določanje stopnje po Ameriškem združenju za transplantacijsko in celično zdravljenje (ASTCT – American Society for Transplantation and Cellular Therapy).
b Če je bolnik odziven in lahko opravi oceno ICE (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy), ocenite: orientiranost (orientiran glede leta, meseca, mesta, bolnišnice = 4 točke), poimenovanje (poimenovanje 3 predmetov, npr. pokažite na uro, pisalo, gumb = 3 točke), upoštevanje ukazov (npr.
»pokažite mi 2 prsta« ali »zaprite oči in pokažite jezik« = 1 točka), pisanje (sposobnost napisati neko običajno poved = 1 točka) ter pozornost (štetje od 100 nazaj po 10 = 1 točka). Če bolnik ni odziven in ne more opraviti ocene ICE (ICANS 4. stopnje) = 0 točk.
c Pred odločitvijo o prekinitvi uporabe zdravila Lunsumio upoštevajte vrsto nevrotoksičnosti.
d Glejte Zamujen ali izpuščen odmerek za smernice o nadaljnji uporabi zdravila Lunsumio po zamujenem odmerku.
e Pred nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Lunsumio ocenite koristi in tveganje. Posebne populacije
Starejši bolniki
Bolnikom, starim ≥ 65 let, odmerka zdravila Lunsumio ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Uporaba zdravila Lunsumio pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni raziskana. Glede na farmakokinetiko velja, da bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Uporaba zdravila Lunsumio pri bolnikih z okvaro jeter ni raziskana. Glede na farmakokinetiko velja, da tem bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Lunsumio pri otrocih, starih do 18 let, nista bili dokazani.
Način uporabe
Zdravilo Lunsumio je namenjeno le za intravensko uporabo.
Zdravilo Lunsumio je treba razredčiti z upoštevanjem aseptičnega postopka in pod nadzorom zdravstvenega delavca. Dati ga je treba v intravenski infuziji po namenski infuzijski liniji. Za dajanje zdravila Lunsumio ne uporabljajte linijskega filtra, uporabite pa lahko filtre v kapalni komori.
Dajanje zdravila Lunsumio v intravenski infuziji mora v prvem ciklu trajati najmanj 4 ure. Če bolnik
infundiranja v 1. ciklu dobro prenese, se lahko trajanje nadaljnjih infundiranj skrajša na 2 uri. Zdravila Lunsumio se ne sme dati kot hiter intravenski odmerek ali bolus.
Za navodila o redčenju zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Sindrom sproščanja citokinov (CRS)
Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lunsumio, se je pojavil CRS, vključno z življenje ogrožajočimi reakcijami (glejte poglavje 4.8). Med znaki in simptomi so bili zvišana telesna temperatura, mrzlica, hipotenzija, tahikardija, hipoksija in glavobol. Z infundiranjem povezane reakcije se lahko kažejo z enako klinično sliko kot CRS. CRS se je večinoma pojavil v 1. ciklu zdravljenja, predvsem med dajanjem 1. dan in 15. dan.
Premedikacijo s kortikosteroidi, antipiretiki in antihistaminiki morajo bolniki prejeti vsaj od začetka zdravljenja do konca 2. cikla zdravljenja. Pred dajanjem zdravila Lunsumio morajo biti bolniki ustrezno hidrirani. Bolnike je treba nadzorovati glede znakov ali simptomov CRS. Naročiti jim je treba, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se kadar koli pojavijo znaki ali simptomi CRS. V primeru pojava CRS morajo zdravniki uvesti podporno zdravljenje, tocilizumab in/ali kortikosteroide, kot je indicirano (glejte poglavje 4.2).
Resne okužbe
Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lunsumio, so se pojavile resne okužbe, kot na primer pljučnica, bakteriemija in sepsa ali septični šok; nekatere so bile življenje ogrožajoče in nekatere smrtne (glejte poglavje 4.8). Po infundiranju zdravila Lunsumio so pri nekaterih bolnikih opažali febrilno nevtropenijo.
Bolniki z aktivnimi okužbami ne smejo prejeti zdravila Lunsumio. Zdravilo Lunsumio je treba previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb (npr. s kronično aktivnim virusom Epstein-Barr), s pridruženimi boleznimi, ki lahko povečajo nagnjenost k okužbam, ali z intenzivnim predhodnim imunosupresivnim zdravljenjem. Bolniki morajo dobiti ustrezna profilaktična protibakterijska, protivirusna in/ali protiglivična zdravila. Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov okužbe pred in po dajanju zdravila Lunsumio ter jih ustrezno zdraviti. V primeru febrilne nevtropenije je treba upoštevati možnost okužbe in bolnika zdraviti z antibiotiki, tekočinami in drugo podporno terapijo v skladu z lokalnimi smernicami.
Sindrom nevrotoksičnosti zaradi imunskih efektorskih celic (ICANS)
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lunsumio, se je pojavil ICANS, vključno z resnimi in življenje ogrožajočimi reakcijami. ICANS se lahko pojavi sočasno s CRS, po izginotju CRS ali brez CRS. Po ugotovitvah v kliničnih preskušanjih je klinična slika ICANS vključevala stanje zmedenosti, letargijo, encefalopatijo, zmanjšano stopnjo zavesti in okvaro spomina. Večina primerov se je pojavila v
1. ciklu.
Po uporabi zdravila Lunsumio je treba bolnike spremljati glede znakov in simptomov ICANS. Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se kadar koli pojavijo njegovi znaki ali simptomi (glejte spodnji odstavek Kartica za bolnika).
Bolnikom je treba naročiti, da morajo biti previdni pri upravljanju vozil, kolesarjenju ali uporabi težkih ali potencialno nevarnih strojev; če pa imajo simptome, teh dejavnosti ne smejo izvajati (glejte poglavje 4.7).
Ob prvih znakih ali simptomih ICANS ukrepajte v skladu s smernicami za ICANS, navedenimi v preglednici 5. Zdravljenje z zdravilom Lunsumio je treba prekiniti ali ga trajno prenehati v skladu s priporočili.
Hemofagocitna limfohistiocitoza
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lunsumio, so poročali o hemofagocitni limfohistiocitozi (HLH), vključno s smrtnimi primeri. HLH je življenje ogrožajoč sindrom, za katerega so značilne zvišana telesna temperatura, hepatomegalija in citopenije. Na HLH je treba pomisliti, kadar je CRS netipičen ali dolgotrajen. Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov HLH (glejte
poglavje 4.2). Pri sumu na HLH je treba zdravljenje z zdravilom Lunsumio prekiniti in začeti
zdravljenje HLH. Zagon tumorja
Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lunsumio, so poročali o zagonu tumorja (»tumour flare«) (glejte poglavje 4.8), ki se je kazal kot novonastal plevralni izliv ali poslabšanje plevralnega izliva, lokalizirana bolečina in oteklina na mestih limfomskih lezij ter vnetje tumorja. V skladu z mehanizmom delovanja zdravila Lunsumio je zagon tumorja verjetno posledica kopičenja celic T na mestih tumorskih mas po dajanju zdravila Lunsumio.
Specifičnih dejavnikov tveganja za pojav zagona tumorja niso ugotovili. Vendar pa obstaja tveganje za prizadetost in umrljivost bolnika zaradi učinka mase tumorja ob zagonu tumorja pri bolnikih z obsežnimi tumorji, ki se nahajajo v neposredni bližini dihalnih poti in/ali vitalnih organov. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Lunsumio, je treba nadzorovati in ocenjevati kritična anatomska mesta glede pojava zagona tumorja.
Sindrom razpada tumorja
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lunsumio, so poročali o sindromu razpada tumorja (glejte poglavje 4.8). Pred dajanjem zdravila Lunsumio morajo biti bolniki ustrezno hidrirani. Bolniki morajo dobiti ustrezno profilaktično antihiperurikemično zdravljenje (npr. alopurinol, razburikazo). Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov sidroma razpada tumorja; to še zlasti velja za bolnike z velikim tumorskim bremenom ali hitro rastočimi tumorji ter bolnike z zmanjšanim delovanjem ledvic. Spremljati je treba biokemijske izvide bolnikov in v primeru odstopanj takoj ukrepati.
Imunizacija
Sočasno z zdravilom Lunsumio se ne sme dajati živih in/ali živih oslabljenih cepiv. Študij pri bolnikih, ki so nedavno prejeli živa cepiva, niso izvedli.
Kartica za bolnika
Zdravnik, ki zdravilo predpiše, se mora z bolnikom pogovoriti o tveganjih zdravljenja z zdravilom Lunsumio. Bolnik mora dobiti kartico za bolnika in izrecno navodilo, naj jo ima vedno pri sebi. Na kartici za bolnika so opisani pogosti znaki in simptomi CRS in ICANS, vključno z navodili, kdaj mora bolnik poiskati zdravniško pomoč.
Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje polisorbat 20. Ena viala zdravila Lunsumio 1 mg koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje 0,6 mg polisorbata 20, ena viala zdravila Lunsumio 30 mg koncentrat za raztopino za infundiranje pa vsebuje 18 mg polisorbata 20, kar je enako 0,6 mg/ml.
Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Prehodnega klinično pomembnega učinka na substrate CYP450 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. varfarin, vorikonazol, ciklosporin, itd.) ni mogoče izključiti, saj uvedba zdravila Lunsumio povzroči prehoden porast citokinov, to pa lahko povzroči zavrtje encimov CYP450. Pri uvedbi zdravila Lunsumio bolnikom, ki se zdravijo s substrati CYP450 z ozkim terapevtskim indeksom, je treba razmisliti o spremljanju zdravljenja. Odmerek sočasno uporabljanega zdravila je treba ustrezno prilagoditi.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med prejemanjem zdravila Lunsumio in vsaj še 3 mesece po zadnji infuziji zdravila Lunsumio.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Lunsumio pri nosečnicah ni. Študije na živalih glede vpliva na sposobnost razmnoževanja so nezadostne (glejte poglavje 5.3). Uporaba zdravila Lunsumio ni priporočljiva med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se mosunetuzumab/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Lunsumio je treba prenehati dojiti.
Plodnost
Podatkov o učinkih na plodnost pri človeku ni. V 26-tedenskih študijah toksičnosti na opicah cynomolgus ob izpostavljenostih (AUC), podobnih izpostavljenosti (AUC) pri bolnikih, zdravljenih s priporočenimi odmerkom, niso opažali okvar na reproduktivnih organih samcev ali samic.
Zdravilo Lunsumio ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Lunsumio, zaradi možnosti za ICANS obstaja tveganje za zmanjšano stopnjo zavesti (glejte poglavje 4.4). Zaradi možnosti za ICANS je treba bolnikom naročiti, da morajo biti previdni pri upravljanju vozil, kolesarjenju ali uporabi težkih ali potencialno nevarnih strojev, če pa imajo simptome, teh dejavnosti ne smejo izvajati.
Povzetek varnostnih značilnosti
Neželeni učinki, opisani v tem poglavju, so bili ugotovljeni v ključnem kliničnem preskušanju GO29781 pri bolnikih, zdravljenih s priporočenim intravenskim odmerkom (n = 218) in priporočenim subkutanim odmerkom (n = 139). Bolniki so imeli folikularni limfom (51,8 %), difuzni velikocelični limfom celic B (26,9 %), transformirani folikularni limfom (9,8 %), limfom plaščnih celic (7,3 %), Richterjevo transformacijo (3,9 %) ali drug histološki podtip (0,3 %). Mediano število intravensko prejetih ciklov zdravila Lunsumio je bilo 8 (razpon 1–17); 37 % bolnikov je prejelo 8 ciklov, 15 % pa več kot 8 (do 17) ciklov.
Ta populacija za oceno varnosti združuje bolnike (n = 357), ki so prejeli priporočeni intravenski odmerek (n = 218) in subkutani odmerek (n = 139). V tej združeni populaciji za oceno varnosti so bili najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %) sindrom sproščanja citokinov, nevtropenija, izpuščaj in okužba zgornjih dihal. Najpogostejši resni neželeni učinki (≥ 2 %) so bili sindrom sproščanja citokinov (CRS) (17 % po sistemu ocenjevanja ASTCT), zvišana telesna temperatura (3 %), sepsa (3 %), okužba zgornjih dihal (3 %) in pljučnica (5 %). Do trajne ukinitve zdravljenja z zdravilom Lunsumio zaradi neželenega učinka je prišlo pri 5,8 % (21/357) bolnikov. Pri bolnikih, ki so prejemali priporočeni intravenski odmerek (n = 218), je bil CRS edini neželeni učinek, ki je povzročil ukinitev zdravljenja pri več kot enem bolniku (2 bolnika [0,9 %]).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki zdravila so navedeni spodaj po organskih sistemih MedDRA in kategoriji pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni je mogoče oceniti na podlagi razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 6. Neželeni učinki zdravila pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lunsumio
| Organski sistem / prednostni izraz ali neželen učinek | Vse stopnje19 | 3.-4. stopnja |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||
| Okužba zgornjih dihal1 | zelo pogosti | pogosti |
| Okužba sečil2 | pogosti | pogosti |
| Pljučnica3 | pogosti | pogosti |
| Okužba spodnjih dihal4 | pogosti | občasni |
| Sepsa5 | pogosti | pogosti |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | ||
| Zagon tumorja6 | pogosti | občasni |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| Nevtropenija7 | zelo pogosti | zelo pogosti |
| Anemija | zelo pogosti | pogosti |
| Trombocitopenija8 | zelo pogosti | pogosti |
| Febrilna nevtropenija | pogosti | pogosti |
| Bolezni imunskega sistema | ||
| Sindrom sproščanja citokinov10 | zelo pogosti | pogosti |
| Hemofagocitna limfohistiocitoza9,17 | občasni | občasni |
| Presnovne in prehranske motnje | ||
| Hipofosfatemija11 | zelo pogosti | zelo pogosti |
| Hipokaliemija12 | zelo pogosti | pogosti |
| Hipomagneziemija13 | pogosti | zelo redki |
| Sindrom razpada tumorja | občasni | občasni |
| Bolezni živčevja | ||
| Glavobol14 | zelo pogosti | občasni |
| Omotica15 | pogosti | občasni |
| Organski sistem / prednostni izraz ali neželen učinek | Vse stopnje19 | 3.-4. stopnja |
| Sindrom nevrotoksičnosti zaradi imunskih efektorskihcelic (ICANS)16,17 | pogosti | zelo redki |
| Bolezni prebavil | ||
| Driska | zelo pogosti | občasni |
| Navzea | zelo pogosti | občasni |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| Izpuščaj18 | zelo pogosti | pogosti |
| Srbečica | zelo pogosti | zelo redki |
| Suha koža | zelo pogosti | zelo redki |
| Luščenje kože | pogosti | zelo redki |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| Zvišana telesna temperatura | zelo pogosti | pogosti |
| Mrzlica | zelo pogosti | občasni |
| Preiskave | ||
| Zvišana alanin-aminotransferaza | pogosti | pogosti |
| Zvišana aspartat-aminotransferaza | pogosti | pogosti |
1 Okužba zgornjih dihal vključuje okužbo zgornjih dihal, virusno okužbo zgornjih dihal, nazofaringitis, sinuzitis, okužbo z rinovirusom, bakterijski sinuzitis, virusni sinuzitis, okužbo dihal, COVID-19 in virusno okužbo dihal.
2 Okužba sečil (UTI) vključuje UTI, UTI zaradi Escherichie, akutni pielonefritis.
3 Pljučnica vključuje pljučnico in pljučnico COVID-19.
4 Okužba spodnjih dihal vključuje okužbo spodnjih dihal in bronhitis.
5 Sepsa vključuje sepso, septični šok, bakteriemijo, kandidno sepso.
6 Zagon tumorja vključuje zagon tumorja, plevralni izliv, vnetje tumorja in bolečino v boku.
7 Nevtropenija vključuje nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev.
8 Trombocitopenija vključuje trombocitopenijo in zmanjšano število trombocitov.
9 Hemofagocitna limfohistocitoza (HLH) vključuje HLH.
10 Po definiciji Ameriškega združenja za transplantacijsko in celično zdravljenje (American Society for
Transplantation and Cellular Therapy).
11 Hipofosfatemija vključuje hipofosfatemijo in znižano raven fosforja v krvi.
12 Hipokaliemija vključuje hipokaliemijo in znižano raven kalija v krvi.
13 Hipomagneziemija vključuje hipomagneziemijo in znižano raven magnezija v krvi.
14 Glavobol vključuje glavobol, migreno in nelagodje v glavi.
15 Omotica vključuje omotico in vrtoglavico.
16 Skladno z medicinskim konceptom ICANS glede na definicijo Ameriškega združenja za transplantacijsko in celično zdravljenje; vključuje stanje zmedenosti, ICANS, letargijo, encefalopatijo, zmanjšano stopnjo zavesti in okvaro spomina.
17 Izračun pogostnosti temelji na dodatnih kliničnih študijah.
18 Izpuščaj vključuje izpuščaj, eritematozni izpuščaj, eksfoliativni izpuščaj, makulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, srbeč izpuščaj, pustulozni izpuščaj, eritem, palmarni eritem, dermatitis, akneiformni dermatitis, kontaktni dermatitis, palmarno-plantarno eritrodisestezijo in morbiliformni izpuščaj.
19 Neželeni dogodki 5. stopnje so se pojavili samo pri izrazih neželenih učinkov HLH, pljučnica, sepsa in okužba zgornjih dihal (tj. COVID-19) pri subkutani injekciji mosunetezumaba (vsak po 1) in pri izrazih neželenih učinkov pljučnica in sepsa pri intravenski infuziji mosunetuzumaba (vsak po 1).
Opis izbranih neželenih učinkov
Sindrom sproščanja citokinov (CRS)
Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko infuzijo zdravila Lunsumio, se je CRS (sistem razvrščanja
ASTCT) katere koli stopnje pojavil pri 39 % (86/218) bolnikov, 2. stopnje pri 14 %, 3. stopnje pri
2,3 % in 4. stopnje pri 0,5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Lunsumio. En bolnik s CRS 4. stopnje
je bil bolnik s FL v levkemični fazi, pri katerem se je sočasno pojavil tudi sindrom razpada tumorja.
CRS katere koli stopnje se je pojavil pri 15 % bolnikov po odmerku, danem 1. dan 1. cikla, 5 % po odmerku, danem 8. dan 1. cikla, 33 % po odmerku, danem 15. dan 1. cikla, 5 % bolnikov v 2. ciklu zdravljenja in 1 % v 3. in nadaljnjih ciklih zdravljenja. Mediani čas od začetka dajanja 1. dan 1. cikla do pojava CRS je bil 5 ur (razpon: 1–73 ur), 8. dan 1. cikla 28 ur (razpon: 5–81 ur), 15. dan 1. cikla 25 ur (razpon: 0,1–391 ur) in 1. dan 2. cikla 46 ur (razpon: 12–82 ur). CRS je minil pri vseh bolnikih in mediano trajanje dogodkov CRS je bilo 3 dni (razpon 1–29 dni).
Med 86 bolniki, pri katerih se je pojavil CRS, so bili najpogostejši znaki in simptomi CRS zvišana telesna temperatura (98 %), mrzlica (36 %), hipotenzija (35 %), tahikardija (24 %), hipoksija (22 %) in glavobol (16 %).
Tocilizumab in/ali kortikosteroidi so bili za zdravljenje CRS uporabljeni pri 16 % bolnikov: 6 % jih je prejelo samo tocilizumab, 6 % samo kortikosteroide, 4 % pa tocilizumab in kortikosteroide. Med 10 % bolnikov, ki so prejeli tocilizumab (s kortikosteroidom ali brez njega), jih je 86 % prejelo le en odmerek tocilizumaba; več kot dveh odmerkov tocilizumaba bolniki za en sam dogodek CRS niso prejeli. Med bolniki, pri katerih se je pojavil CRS 2. stopnje, so 48 % bolnikov zdravili simptomatsko (brez kortikosteroidov ali tocilizumaba), 18 % jih je prejelo samo tocilizumab, 21 % samo kortikosteroide, 12 % pa kortikosteroide in tocilizumab. Bolniki s CRS 3. ali 4. stopnje so prejeli tocilizumab, kortikosteroide, vazopresorje in/ali dovajanje kisika. Pri 3 % bolnikov sta se po dajanju zdravila Lunsumio pojavili hipotenzija in/ali hipoksija brez zvišane telesne temperature; 2 % bolnikov sta prejela tocilizumab in/ali kortikosteroide, ne da bi imela zvišano telesno temperaturo.
V bolnišnico je bilo zaradi CRS sprejetih 21 % bolnikov in mediano trajanje hospitalizacije je bilo 5 dni (razpon 0–30 dni).
Nevtropenija
Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko infuzijo ali subkutano injekcijo zdravila Lunsumio, se je nevtropenija katere koli stopnje pojavila pri 26,1 % (93/357) bolnikov; v 22,7 % primerov je bila 3. do
4. stopnje. Mediani čas do pojava prve nevtropenije/zmanjšanja števila nevtrofilcev je bil 50 dni (razpon: 1–280 dni), mediano trajanje pa 8 dni (razpon: 1–487 dni). Med 93 bolniki, pri katerih se je pojavila nevtropenija/zmanjšanje števila nevtrofilcev, jih je bilo 68 % (63/93) zdravljenih z G-CSF.
Resne okužbe
Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko infuzijo ali subkutano injekcijo zdravila Lunsumio, so se resne okužbe katere koli stopnje pojavile pri 17 % (60/357) bolnikov. Pet (1,4 % bolnikov je imelo resne okužbe sočasno ob nevtropeniji 3. do 4. stopnje. Mediani čas do pojava prve resne okužbe je bil 92 dni (razpon: 1–408 dni), mediano trajanje pa 15,5 dneva (razpon: 2–174 dni). Učinki 5. stopnje so se pojavili pri 2,5 % (9/357) bolnikov in so vključevali pljučnico COVID-19, COVID-19, pljučnico, septični šok in sepso.
Sindrom nevrotoksičnost zaradi imunskih efektorskih celic
V širši populaciji kliničnih preskušanj se je sindrom nevrotoksičnost zaradi imunskih efektorskih celic (ICANS) pojavil pri 2,1 % (20/949) bolnikov; pri 19 bolnikih je bil 1. do 2. stopnje, pri 1 bolniku pa
3. stopnje. Večina dogodkov se je pojavila v prvem ciklu zdravljenja. Večina primerov je minila. Mediani čas od prvega odmerka do pojava je bil 17 dni (razpon: od 1 do 48 dni). Mediano trajanje je bilo 3 dni (razpon: od 1 do 20 dni). Točkovanje encefalopatije, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, v referenčni populaciji preskušanja ni bilo sistematično izvedeno.
Zagon tumorja
Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko infuzijo ali subkutano injekcijo zdravila Lunsumio, se je zagon
tumorja (vključno s plevralnim izlivom in vnetjem tumorja) pojavil pri 3,1 % (11/357) bolnikov; 1,4 % primerov je bilo 2. stopnje in 1,4 % 3. stopnje. Mediani čas do pojava je bil 13 dni (razpon 2–84 dni) in mediano trajanje 36 dni (razpon 15–105 dni).
Sindrom razpada tumorja
Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko infuzijo ali subkutano injekcijo zdravila Lunsumio, se je sindrom razpada tumorja pojavil pri 0,6 % (2/357) bolnikov, sočasno s CRS. En bolnik s folikularnim limfomom je bil v levkemični fazi; pri njem se je pojavil sindrom razpada tumorja 4. stopnje. Sindrom razpada tumorja se je v enem primeru pojavil 2. dan in minil v 3 dneh, v drugem primeru pa 24. dan in minil v 6 dneh.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Lunsumio 30 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, druga monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil; oznaka ATC: L01FX25
Mehanizem delovanja
Mosunetuzumab je proti CD20/CD3 usmerjeno bispecifično protitelo – bispecifični T-celični povezovalec, ki poveže celice T s tarčnimi celicami, to je celicami B z izraženim CD20. Je pogojni agonist; do ciljanega uničenja celic B pride le ob sočasni vezavi na CD20 na celicah B in CD3 na celicah T. Vezava obeh krakov mosunetuzumaba povzroči nastanek imunološke sinapse med tarčno celico B in citotoksično celico T; to povzroči aktivacijo celic T. Nadaljnje usmerjeno sproščanje perforina in grancimov preko imunološke sinapse ob aktivaciji celic T povzroči razkroj celic B in s tem celično smrt.
Zdravilo Lunsumio je po začetnem ciklu dajanja (do 1. dneva 2. cikla) pri večini bolnikov povzročilo deplecijo celic B (opredeljeno kot število CD19+ celic B < 5 celic/ul) tako po intravenski kot po subkutani uporabi (95,2 % oziroma 94,1 %); deplecija se je ohranila ves čas zdravljenja.
Klinična učinkovitost in varnost
Recidiven ali neodziven (refraktaren) ne-Hodgkinov limfom celic B
Izvedena je bila odprta, multicentrična, multikohortna študija (GO29781) za oceno zdravila Lunsumio pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim ne-Hodgkinovim limfomom celic B, pri katerih ni bilo na voljo zdravljenja s pričakovanim izboljšanim preživetjem. Bolniki v kohorti s folikularnim limfomom (FL) (n = 90), ki so imeli ponovljen ali neodziven FL (gradusa 1–3A), so morali prejeti vsaj dve predhodni sistemski zdravljenji, vključno z monoklonskim protitelesom proti CD20 in alkilirajočim zdravilom. Bolniki s FL gradusa 3b in bolniki s transformiranim FL niso ustrezali kriterijem za vključitev v študijo, tisti z anamnezo transformiranega FL, ki pa so ob vstopu v študijo imeli bolezen gradusa 1–3A, pa so bili vključeni v kohorto FL.
V študijo niso bili vključeni bolniki s stanjem zmogljivosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2 po, pomembnimi srčno-žilnimi boleznimi (npr. bolniki s srčno boleznijo, uvrščeni v III. ali
IV. razred po lestvici NYHA (New York Heart Association), miokardnim infarktom v zadnjih
6 mesecih, nestabilnimi motnjami srčnega ritma ali nestabilno angino pektoris), pomembno aktivno pljučno boleznijo, okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min in z zvišanim kreatininom v serumu), aktivno avtoimunsko boleznijo, ki je zahtevala imunosupresivno zdravljenje, aktivnimi okužbami (tj. kronično aktivni EBV, akutni ali kronični hepatitis C, hepatitis B, HIV), progresivno multifokalno levkoencefalopatijo, limfomom osrednjega živčevja ali boleznijo osrednjega živčevja v sedanji ali pretekli anamnezi, sindromom aktivacije makrofagov/hemofagocitno limfohistiocitozo, predhodno alogensko presaditvijo matičnih celic ali predhodno presaditvijo organov.
Bolniki so prejemali zdravilo Lunsumio intravensko v 21-dnevnem ciklu po naslednjem razporedu:
-
1. dan 1. cikla: 1 mg
-
8. dan 1. cikla: 2 mg
-
15. dan 1. cikla: 60 mg
-
1. dan 2. cikla: 60 mg
-
1. dan 3. in poznejših ciklov: 30 mg
Mediano število prejetih ciklov je bilo 8; 59 % bolnikov je prejelo 8 ciklov, 18 % pa je prejelo od več
kot 8 do 17 ciklov.
Mediana starost je bila 60 let (razpon od 29 do 90 let), 31 % bolnikov je bilo starih > 65 let in 7,8 %
≥ 75 let; 61 % je bilo moških, 82 % belcev, 9 % Azijcev, 4 % črncev, 100 % bolnikov je imelo stanje zmogljivosti 0 ali 1 po ECOG in 34 % bolnikov je imelo obsežno (»bulky«) bolezen (vsaj ena lezija
> 6 cm). Mediano število predhodnih zdravljenj je bilo 3 (razpon: 2–10), 38 % bolnikov je prejelo 2 predhodni zdravljenji, 31 % 3 predhodna zdravljenja in 31 % več kot 3 predhodna zdravljenja.
Vsi bolniki so predhodno prejemali zdravljenje s protitelesi proti CD20 in alkilirajočimi zdravili, 21 % jih je imelo opravljeno avtologno presaditev matičnih celic, 19 % jih je prejemalo zaviralce PI3K, 9 % jih je predhodno prejemalo zdravljenje z rituksimabom in lenalidomidom, 3 % pa zdravljenje s terapijo CAR-T. 79 % bolnikov je imelo bolezen, neodzivno na predhodno zdravljenje z monoklonskimi protitelesi proti CD20, 53 % pa na zdravljenje z monoklonskimi protitelesi proti CD20 in alkilirajočimi zdravili. 69 % bolnikov je imelo bolezen, neodzivno na zadnje predhodno zdravljenje in pri 52 % bolnikov je bolezen napredovala v 24 mesecih po prvem sistemskem zdravljenju.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil popolni odziv (CR - complete response) po oceni neodvisne skupine za pregled v skladu s standardnimi merili za NHL (Cheson, 2007). Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 7.
Preglednica 7. Povzetek o učinkovitosti pri bolnikih s ponovljenim/neodzivnim FL
Parameter učinkovitosti Zdravilo Lunsumio n = 90 Mediani čas opazovanja 18,3 meseca (razpon: 2-27 mesecev) Popolni odziv (CR), n (%) (95-% IZ) 54 (60,0)(49,1; 70,2) Delež objektivnega odziva (ORR - objective response rate), n (%) (95-% IZ) 72 (80,0)(70,3; 87,7) Delni odziv (PR - partial response) n (%) (95-% IZ) 18 (20,0)(12,3; 29,8) Trajanje odziva (DOR - duration of response)1 Bolniki z dogodkom, n (%) 29 (40,3) Mediana v mesecih (95-% IZ) 22,8 (9,7; ND) Delež brez dogodkov po K-M 12 mesecev(95-% IZ) 61,8(50,0; 73,7) 18 mesecev(95-% IZ) 56,9(44,1; 69,6) Trajanje popolnega odziva (DOCR - duration of complete response)2 Bolniki z dogodkom, n (%) 16 (29,6) Mediana v mesecih (95-% IZ) ND (14,6; ND) Delež brez dogodkov po K-M 12 mesecev(95-% IZ) 71,4(57,9; 84,9) 18 mesecev(95-% IZ) 63,7(48,0; 79,4) IZ = interval zaupanja, K-M = Kaplan-Meier, ND = ni doseženo.
Presečni datum ocene učinkovitosti: 27. avgust 2021.
Testiranje hipoteze je bilo izvedeno za primarni opazovani dogodek, stopnjo CR po oceni neodvisne skupine za pregled.
1 DOR je opredeljen kot čas od prvega pojava zabeleženega PR ali CR do pojava dogodka (dokumentiranega napredovanja bolezni ali smrti zaradi kakršnega koli vzroka, kar se zgodi prej). 2 DOCR je opredeljen kot čas od prvega pojava zabeleženega CR do pojava dogodka (dokumentiranega napredovanja bolezni ali smrti zaradi kakršnega koli vzroka, kar se zgodi prej).
Mediano spremljanje DOR je bilo 14,9 meseca. Dodatni eksplorativni rezultati učinkovitosti so vključevali mediani čas do prvega odziva (1,4 meseca, razpon: 1,1-8,9) in mediani čas do prvega popolnega odziva (3,0 meseca, razpon: 1,1-18,9).
Imunogenost
Imunogenost mosunetuzumaba so ocenili z encimskim imunskim testom (ELISA). Med 418 bolniki, ki so bili kandidati za oceno prisotnosti protiteles proti zdravilu (ADA) in so v študiji GO27981 intravensko prejemali monoterapijo z zdravilom Lunsumio, ni imel noben bolnik pozitivnega izvida za prisotnost protiteles proti mosunetuzumabu. Kliničnega pomena protiteles proti mosunetuzumabu na podlagi dostopnih podatkov ni bilo mogoče oceniti.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila (EMA) je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Lunsumio za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju novotvorb zrelih celic B (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Pogojno dovoljenje za promet
Zdravilo je pridobilo tako imenovano »pogojno dovoljenje za promet«. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Farmakokinetična izpostavljenost mosunetuzumabu se je v proučevanem razponu odmerkov od 0,05 do 60 mg povečevala približno sorazmerno z odmerkom. Populacijsko farmakokinetiko po intravenski uporabi zdravila Lunsumio opiše 2-razdelčni farmakokinetični model s časovno odvisnim očistkom, parameteriziran z upadom od izhodiščne vrednosti (CLbase) na začetku zdravljenja do platoja v stanju dinamičnega ravnovesja (CLss) s prehodnim razpolovnim časom 16,3 dneva. Farmakokinetična variabilnost mosunetuzumaba je bila zmerna do velika, z interindividualno variabilnostjo (IIV) farmakokinetičnih parametrov mosunetuzumaba od 18 do 86 % koeficienta variacije (KV): IIV je bila ocenjena za CLbase (63 % KV), centralni volumen porazdelitve (31 % KV), periferni volumen porazdelitve (25 % KV), CLss (18 % KV) in prehodni razpolovni čas (86 % KV).
Po prvih dveh ciklih (tj. 42 dneh) uporabe zdravila Lunsumio je bila najvišja koncentracija v serumu Cmax dosežena ob koncu odmerka, danega 1. dan 2. cikla intravenske infuzije zdravila Lunsumio s povprečno največjo koncentracijo 17,9 µg/ml in % KV 49,6 %. Povprečna celotna izpostavljenost AUC mosunetuzumabu v dveh ciklih (42 dni) je bila 126 dni·mg/ml s % KV 44,4 %.
Absorpcija
Zdravilo Lunsumio se daje intravensko. Porazdelitev
Populacijska ocena centralnega volumna porazdelitve intravensko infundiranega zdravila Lunsumio je 5,49 l. Mosunetuzumab je protitelo, zato študij vezave na beljakovine niso izvedli.
Biotransformacija
Presnovna pot mosunetuzumaba ni neposredno raziskana. Mosunetuzumab se verjetno po kataboličnih
poteh razgradi na majhne peptide in aminokisline, podobno kot druga beljakovinska zdravila.
Izločanje
Na podlagi ugotovitev populacijske farmakokinetične analize sta znašala ocenjeni povprečni CLss 1,08 l/dan in izhodiščni očistek (CLbase) 0,584 l/dan. Terminalni razpolovni čas v stanju dinamičnega
ravnovesja na podlagi ocene iz populacijskega farmakokinetičnega modela znaša 16,1 dneva. Rezultati študije GO29781 kažejo, da je koncentracija mosunetuzumaba v serumu Cmax dosežena na koncu intravenskega infundiranja; koncentracija nato upada bieksponentno.
Posebne populacije
Starejše osebe
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih v starosti od 19 do 96 let (n = 439) starost ni vplivala na farmakokinetiko mosunetuzumaba. Pri bolnikih v tej starostni skupini niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki mosunetuzumaba.
Telesna masa
Ugotovljena je bila povezava med telesno maso in ocenjenim očistkom ter volumnom porazdelitve mosunetuzumaba, tako kot je značilno tudi za druge terapevtske beljakovine. Vendar pa na podlagi
analize izpostavljenosti in odziva ter kliničnih meja izpostavljenosti ob upoštevanju izpostavljenosti pri bolnikih z »majhno« (< 50 kg) ali »veliko« (≥ 112 kg) telesno maso prilagoditev odmerka glede na bolnikovo telesno maso ni potrebna.
Spol
Na podlagi ugotovitev populacijske farmakokinetične analize je očistek mosunetuzumaba v stanju dinamičnega ravnovesja pri ženskah (~13 %) malenkost manjši kot pri moških. Na podlagi analize izpostavljenosti in odziva odmerka ni treba prilagoditi glede na spol.
Rasa
Rasa (azijska v primerjavi z neazijsko) ne spada med sospremenljivke, ki vplivajo na farmakokinetiko mosunetuzumaba.
Okvara ledvic
Namenskih študij za ugotavljanje vpliva okvare ledvic na farmakokinetiko mosunetuzumaba niso izvedli. Ker je mosunetuzumab monoklonsko protitelo IgG, je pričakovati, da je ledvično izločanje intaktnega mosunetuzumaba majhno in nepomembno.
Populacijska farmakokinetična analiza mosunetuzumaba je pokazala, da očistek kreatinina ne vpliva na farmakokinetiko mosunetuzumaba. Farmakokinetika mosunetuzumaba je bila pri bolnikih z blago (očistek kreatinina od 60 do 89 ml/min, n = 178) in zmerno (očistek kreatinina od 30 do 59 ml/min, n = 53) okvaro ledvic podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina
≥ 90 ml/min, n = 200). Farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/min) je malo (n = 1), zato priporočil za odmerjanje ni mogoče dati. Zdravilo Lunsumio ni raziskano pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic in/ali na dializi.
Okvara jeter
Specifičnih študij za ugotavljanje vpliva okvare jeter na farmakokinetiko mosunetuzumaba niso izvedli. IgG se v glavnem odstranjujejo z znotrajceličnim katabolizmom, zato ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na očistek mosunetuzumaba.
Populacijska farmakokinetična analiza mosunetuzumaba je pokazala, da okvara jeter ne vpliva na farmakokinetiko mosunetuzumaba. Farmakokinetika mosunetuzumaba je bila pri bolnikih z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin > zgornja meja normalne vrednosti (ZNM) do 1,5 x ZNM ali AST
> ZNM, n = 53) podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter (n = 384). Število bolnikov z zmerno okvaro jeter je majhno (celokupni bilirubin > 1,5-3 x ZNM, kakršen koli AST, n = 2), bolnikov s hudo okvaro jeter pa niso raziskali.
Pediatrična populacija
Študij farmakokinetike mosunetuzumaba v pediatrični populaciji (starost < 18 let) niso izvedli.
Farmacevtski podatki - Lunsumio 30 mg
L-histidin L-metionin
ocetna kislina (za prilagoditev pH) saharoza
polisorbat 20 (E 432) voda za injekcije
-
Zdravila Lunsumio ne mešajte z drugimi zdravili ali ga ne uporabljajte po isti infuzijski liniji z drugimi zdravili.
-
Za redčenje zdravila Lunsumio ne uporabljajte drugih topil kot natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) raztopina za injiciranje ali natrijev klorid 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopina za injiciranje, kajti uporaba drugih topil ni bila preizkušena.
-
Med zdravilom Lunsumio in intravenskimi infuzijskimi vrečami iz materialov, ki so vsebovali polivinilklorid (PVC) ali poliolefine (PO), na primer polietilen (PE) in polipropilen (PP), niso opazili inkompatibilnosti. Poleg tega niso ugotovili inkompatibilnosti z infuzijskimi kompleti ali infuzijskimi pripomočki z zdravilom ob stiku z materiali iz PVC, PE, poliuretana (PUR), polibutadiena (PBD), silikona, akrilonitrilbutadienstirena (ABS), polikarbonata (PC), polieteruretana (PEU), fluoriranega etilenpropilena (FEP) ali politetrafluoretilena (PTFE) oz. z membranami filtra v kapalni komori iz poliamida (PA).
-
Ne uporabljajte linijskega filtra.
Neodprta viala
3 leta
Razredčena raztopina
Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C in 24 ur pri temperaturi od 9 °C do 30 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas in pogoji shranjevanja med uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je bilo redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3
1 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Viala iz stekla tipa I z gumijastim zamaškom, laminiranim s fluorosmolo, in aluminijsko zaporo s
temno sivo plastično snemno zaporko; viala vsebuje 1 mg koncentrata za raztopino za infundiranje. Pakiranje z eno vialo.
30 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Viala iz stekla tipa I z gumijastim zamaškom, laminiranim s fluorosmolo, in aluminijsko zaporo s
svetlo modro plastično snemno zaporko; viala vsebuje 30 mg koncentrata za raztopino za infundiranje. Pakiranje z eno vialo.
Splošni previdnostni ukrepi
Da bi preprečili napake pri uporabi zdravila, preverite nalepke na vialah in se tako prepričajte, da je zdravilo, ki ga pripravljate in dajete, zdravilo Lunsumio za intravensko infundiranje in ne zdravilo Lunsumio za subkutano injiciranje.
Zdravilo Lunsumio ne vsebuje konzervansov in je namenjeno samo za enkraten odmerek. Pri ravnanju
z zdravilom je treba upoštevati ustrezen aseptičen postopek. Ne stresajte.
Navodila za redčenje
Zdravilo Lunsumio je treba pred dajanjem razredčiti v infuzijski vreči iz PVC ali poliolefina (PO), kot sta polietilen (PE) ali polipropilen, ki vsebuje natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje ali natrijev klorid 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopino za injiciranje; redčenje mora opraviti zdravstveni delavec z upoštevnjem aseptičnega postopka.
Za pripravo zdravila Lunsumio uporabite sterilno iglo in brizgo. Ves neporabljeni del zdravila zavrzite.
Za intravensko infundiranje je treba uporabiti namensko infuzijsko linijo.
Za dajanje zdravila Lunsumio ne uporabljajte linijskega filtra. Za dajanje zdravila Lunsumio lahko uporabite filtre v kapalni komori. Priprava za infundiranje
-
Iz infuzijske vreče vzemite in zavrzite tolikšen volumen natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za injiciranje ali natrijevega klorida 4,5 mg/ml (0,45-%) raztopine za injiciranje, kolikršen je volumen zdravila Lunsumio, potreben za bolnikov odmerek (glejte spodnjo preglednico 8).
-
S sterilno brizgo iz viale vzemite potrebni volumen zdravila Lunsumio in ga razredčite v infuzijsko vrečo. Morebitni neporabljeni ostanek v viali zavrzite.
Preglednica 8. Redčenje zdravila Lunsumio
Dan zdravljenja Odmerek zdravila Lunsumio Količina zdravila Lunsumio v natrijevem kloridu 9 mg/ml (0,9 %)ali 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopini za injiciranje Velikostinfuzijske vreče 1. cikel 1. dan 1 mg 1 ml 50 ml ali 100 ml 8. dan 2 mg 2 ml 50 ml ali 100 ml 15. dan 60 mg 60 ml 100 ml ali 250 ml 2. cikel 1. dan 60 mg 60 ml 100 ml ali 250 ml 3. in nadaljnji cikli 1. dan 30 mg 30 ml 100 ml ali 250 ml -
Previdno premešajte infuzijsko vrečo, tako da jo počasi obračate. Ne stresajte.
-
Infuzijsko vrečo preglejte in se prepričajte, da ne vsebuje delcev; če jih vsebuje, vrečo zavrzite.
-
Na infuzijsko vrečo nalepite nalepko, ki jo odlepite z navodila za uporabo.
Za pogoje shranjevanja infuzijskih vreč glejte poglavje 6.3 Odstranjevanje
Prehajanje farmacevtskih izdelkov v okolje je treba čim bolj zmanjšati. Zdravil ne smete odvreči v
odpadne vode in odlaganju med gospodinjske odpadke se je treba izogibati.
Pri uporabi in odstranjevanju brizg in drugih ostrih medicinskih odpadkov je treba strogo upoštevati naslednje:
-
Igel in brizg nikoli ne uporabite ponovno.
-
Vse uporabljene igle in brizge zavrzite v vsebnik za ostre odpadke (proti prebadanju varen vsebnik odstranjevanje).
-
Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.