Orladeyo 150 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Orladeyo 150 mg
Zdravilo Orladeyo je indicirano za rutinsko preprečevanje ponavljajočih se napadov hereditarnega
angioedema (HAE) pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali več.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek za odrasle in mladostnike, stare 12 let ali več in s telesno maso ≥ 40 kg, je 150 mg berotralstata enkrat dnevno.
Izpuščeni odmerki
Bolnik naj izpuščeni odmerek vzame čim prej, pri čemer pa v enem dnevu ne sme vzeti več kot enega
odmerka.
Zdravilo Orladeyo ni namenjeno za zdravljenje akutnih napadov HAE (glejte poglavje 4.4).
Posebne populacije
Starejša populacija
Pri bolnikih, starejših od 65 let, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic se je uporabi berotralstata bolje izogibati. Če je potrebno zdravljenje, je treba razmisliti o ustreznem spremljanju (npr. z EKG-ji) (glejte poglavje 4.4).
Na voljo ni kliničnih podatkov o uporabi berotralstata pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ESRD), pri katerih je potrebna hemodializa. Iz previdnostnih razlogov se je pri bolnikih z ESRD uporabi berotralstata boljše izogibati (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Uporabi berotralstata pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (razred B ali C po Child-Pughovi lestvici) se je treba izogibati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost berotralstata pri otrocih, mlajših od 12 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Orladeyo je namenjeno peroralni uporabi. Bolniki lahko kapsulo vzamejo ob kateri koli uri;
vzeti jo je treba s hrano (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Splošno
Zdravilo Orladeyo ni namenjeno za zdravljenje akutnih napadov HAE; individualizirano zdravljenje je treba začeti z odobrenim zdravilom za obvladovanje napadov.
Na voljo ni kliničnih podatkov o uporabi berotralstata pri bolnikih s HAE z normalno aktivnostjo zaviralca esteraze C1 (C1-INH).
Na voljo ni podatkov o uporabi berotralstata pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, zato se je
treba uporabi berotralstata pri teh bolnikih izogibati.
Podaljšanje intervala QT
Pri višjih koncentracijah berotralstata lahko podaljšanje intervala QT naraste (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter se lahko pojavijo zvišane serumske koncentracije berotralstata, ki so povezane s tveganjem za podaljšanje intervala QT. Uporabi berotralstata pri teh bolnikih se je treba izogibati.
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic morda obstaja tveganje za podaljšanje intervala QT. Uporabi berotralstata pri teh bolnikih se je boljše izogibati. Če je potrebno zdravljenje, je treba razmisliti o ustreznem spremljanju (npr. z EKG-ji).
Na voljo ni podatkov o uporabi berotralstata pri bolnikih z neodvisnimi dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT, kot so motnje v uravnavanju elektrolitov, znano že obstoječe podaljšanje intervala QT (pridobljeno ali družinsko), visoka starost (glejte poglavje 4.2) ali sočasna uporaba drugih zdravil, za katera je znano, da podaljšajo interval QT. Uporabi berotralstata pri teh bolnikih se je boljše izogibati. Če je potrebno zdravljenje, je treba razmisliti o ustreznem spremljanju (npr. z EKG-ji).
Berotralstat je substrat P-glikoproteina (P-gp) in proteina odpornosti za raka dojke (BCRP).
Vpliv drugih zdravil na berotralstat
Zaviralci P-gp in BCRP
Ciklosporin, zaviralec P-gp in BCRP, je zmanjšal najvišjo koncentracijo (Cmax) enkratnega 150-mg odmerka berotralstata za 7 % in območje pod krivuljo (AUC) povečal za 27 %. V primeru sočasne uporabe z zaviralci P-gp in BCRP prilagoditev odmerka berotralstata ni priporočljiva.
Induktorji P-gp in BCRP
Berotralstat je substrat P-gp in BCRP. Induktorji P-gp in BCRP (npr. rifampicin, šentjanževka) lahko zmanjšajo plazemsko koncentracijo berotralstata, kar lahko povzroči zmanjšano učinkovitost berotralstata. Uporaba induktorjev P-gp skupaj z berotralstatom ni priporočljiva.
Vpliv berotralstata na druga zdravila
Substrati CYP3A4
Berotralstat je zmeren zaviralec CYP3A4 in povečuje Cmax in AUC peroralnega midazolama za 45 % oz. 124 % ter Cmax in AUC amlodipina za 45 % oz. 77 %. Sočasna uporaba lahko poveča koncentracije drugih zdravil, ki so substrati CYP3A4. Glejte povzetke glavnih značilnosti zdravil, ki se uporabljajo sočasno in ki se pretežno presnavljajo z encimom CYP3A4, zlasti zdravil z ozkim terapevtskim indeksom (npr. ciklosporin, fentanil). Morda bo treba prilagoditi odmerek teh zdravil (glejte
poglavje 5.2).
Substrati CYP2D6
Berotralstat je zmeren zaviralec CYP2D6 in povečuje Cmax in AUC dekstrometorfana za 196 % oz. 177% ter Cmax in AUC dezipramina za 64 % oz. 87 %. Sočasna uporaba lahko poveča izpostavljenost drugim zdravilom, ki so substrati CYP2D6. Glejte povzetke glavnih značilnosti zdravil, ki se uporabljajo sočasno in ki se pretežno presnavljajo z encimom CYP2D6, zlasti zdravil z ozkim terapevtskim indeksom (npr. tioridazin, pimozid) ali zdravil, pri katerih je v informacijah o predpisovanju priporočeno terapevtsko spremljanje (npr. triciklični antidepresivi). Morda bo treba prilagoditi odmerek teh zdravil (glejte poglavje 5.2).
Substrati CYP2C9
Berotralstat je šibek zaviralec CYP2C9 in povečuje Cmax in AUC tolbutamida za 19 % oz. 73 %. Pri sočasni uporabi zdravil, ki se pretežno presnavljajo z encimom CYP2C9 (npr. tolbutamid), prilagoditev odmerka ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Vpliv berotralstata na pretvorbo CYP2C9 dezogestrela v etonogestrel (aktivni presnovek) je bil zanemarljiv. Pri sočasni uporabi dezogestrela prilagoditev odmerka ni priporočljiva.
Substrati CYP2C19
Berotralstat ni zaviralec CYP2C19, saj sta se Cmax in AUC omeprazola povečala za samo 21 % oz.
24 %. Pri sočasni uporabi zdravil, ki se pretežno presnavljajo z encimom CYP2C19 (npr. omeprazol), prilagoditev odmerka ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Substrati P-gp
Berotralstat je šibek zaviralec P-gp in je Cmax in AUC substrata P-gp digoksina povečal za 58 % oz. 48 %. Glejte povzetke glavnih značilnosti zdravil, ki so substrati P-gp, zlasti zdravil z ozkim terapevtskim indeksom (npr. digoksin) ali zdravil, pri katerih je v informacijah o predpisovanju priporočeno terapevtsko spremljanje (npr. dabigatran). Morda bo treba prilagoditi odmerek teh zdravil (glejte poglavje 5.2).
Peroralna kontracepcijska sredstva
Berotralstat je zmeren zaviralec CYP3A4, zato lahko poveča koncentracije peroralnih kontracepcijskih sredstev, ki se presnavljajo z encimom CYP3A4. Pri sočasnem dajanju berotralstata z dezogestrelom se je vrednost AUC etongestrela (aktivni presnovek) povečala za 58 %, vrednost Cmax pa je ostala nespremenjena. Vpliv berotralstata na pretvorbo CYP2C9 dezogestrela v etonogestrel je bil zanemarljiv. Pri sočasni uporabi dezogestrela prilagoditev odmerka ni priporočljiva.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z berotralstatom in najmanj en mesec po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo. Berotralstata ni priporočljivo uporabljati pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Nosečnost
Podatkov o uporabi berotralstata pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih ne zadostujejo za oceno vpliva zdravila na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Uporaba berotralstata v nosečnosti ni priporočljiva.
Dojenje
Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje berotralstata v
mleko (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Orladeyo, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
V študijah na živalih niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Orladeyo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so bolečina v trebuhu (na vseh mestih) (o njej je poročalo 21 % bolnikov), driska (o njej je poročalo 15 % bolnikov) in glavobol (o njem je poročalo 13 % bolnikov). O gastrointestinalnih dogodkih so poročali predvsem v obdobju prvih 1–3 mesecev uporabe zdravila Orladeyo (mediano trajanje do pojava je bilo 66 dni za bolečino v trebuhu in 45 dni za drisko), dogodki pa so izzveneli brez zdravila ob nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Orladeyo. Skoraj vsi dogodki (99 %) bolečine v trebuhu so bili blagi ali zmerni z medianim trajanjem 3,5 dneva (95- odstotni IZ, 2–8 dni). Skoraj vsi dogodki (98 %) driske so bili blagi ali zmerni z medianim trajanjem 3,2 dneva (95-odstotni IZ, 2–8 dni).
Preglednica z neželenimi učinki
Varnost zdravila Orladeyo je bila ovrednotena v dolgoročnih kliničnih študijah pri bolnikih s HAE (v nenadzorovani, odprti študiji in s placebom nadzorovani, slepi študiji) pri 381 bolnikih. V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki pridobljeni iz kliničnih študij in nadzora po dajanju na trg, in sicer v skladu s klasifikacijo organov v sistemu MedDRA in po njihovi pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki
(≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, opaženi v kliničnih študijah in nadzoru po dajanju na trg
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobola |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | bolečina v trebuhub, driskac |
| pogosti | bruhanje, gastroezofagalni refluks,napenjanje | |
| neznana pogostnost | navzea | |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj |
| Preiskaved | pogosti | zvišana vrednost ALT, zvišana vrednost AST |
a Vključuje vse dogodke glavobola, sinusnega glavobola.
b Vključuje vse dogodke bolečine v trebuhu, nelagodja v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, bolečine v spodnjem delu trebuha, nelagodja v epigastrični regiji, občutljivosti trebuha.
c Vključuje dogodke driske, mehkega blata, pogostega odvajanja blata.
d Pri nekaterih bolnikih, zlasti tistih, ki so v 14 dneh od začetka zdravljenja z zdravilom Orladeyo prenehali zdravljenje z androgeni, so opazili zvišane vrednosti pri testiranju jetrne funkcije (LFT), ki so se na splošno izboljšale s prekinitvijo zdravljenja z berotralstatom ali brez nje. Izogibati se je treba nenadni prekinitvi zdravljenja z androgeni tik pred začetkom zdravljenja z zdravilom Orladeyo.
Pediatrična populacija
Varnost zdravila Orladeyo je bila ovrednotena v kliničnih študijah pri podskupini 28 mladostnikov, starih od 12 do < 18 let in s telesno maso vsaj 40 kg. Varnostni profil je bil podoben tistemu, ki so ga opazili pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Orladeyo 150 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga krvna zdravila, zdravila za zdravljenje hereditarnega angioedema, oznaka ATC: B06AC06
Mehanizem delovanja
Berotralstat je zaviralec plazemskega kalikreina. Plazemski kalikrein je serinska proteaza, ki cepi kininogen z visoko molekularno maso (HMWK) in sprošča bradikinin, močan vazodilatator, ki povečuje žilno prepustnost. Pri bolnikih s HAE je zaradi pomanjkanja ali nepravilnega delovanja C1- INH normalno uravnavanje aktivnosti plazemskega kalikreina okvarjeno, kar povzroča nenadzorovano povečanje aktivnosti plazemskega kalikreina in sproščanja bradikinina, to pa povzroča napade HAE, ki vključujejo otekanje (angioedem).
Elektrofiziologija srca
Pri Cmax berotralstata v stanju dinamičnega ravnovesja ob priporočenem odmerku 150 mg enkrat dnevno se je povprečni popravljeni interval QT podaljšal za 3,4 ms (zgornja meja 90-odstotnega IZ, vezanega na 6,8 ms), kar je nižje od praga za zaskrbljenost, ki znaša 10 ms. Pri supraterapevtskem odmerku 450 mg enkrat dnevno so bile izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja 4-krat višje kot pri priporočenem odmerku 150 mg, popravljeni interval QT pa se je podaljšal za povprečno vrednost 21,9 ms.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost berotralstata so preučevali v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji z vzporednimi skupinami NCT 03485911.
Študija NCT 03485911
Študija je vključevala 120 bolnikov (114 odraslih in 6 otrok, starih 12 let ali več) s HAE tipa I ali II, ki so imeli v prvih 8 tednih uvajalnega obdobja vsaj dva napada, ki ju je potrdil raziskovalec, in so vzeli vsaj en odmerek študijskega zdravila. Devet bolnikov je bilo starih ≥ 65 let. Bolniki so bili randomizirani v 1 od 3 vzporednih zdravljenih skupin, stratificiranih glede na število napadov v izhodišču, v razmerju 1 : 1 : 1 (berotralstat 110 mg, berotralstat 150 mg ali placebo s peroralnim dajanjem enkrat dnevno s hrano), za 24-tedensko obdobje zdravljenja.
Skupno 81 bolnikov je v 24-tedenskem obdobju zdravljenja prejelo vsaj en odmerek berotralstata. Skupno je bilo 66 % bolnikov žensk in 93 % bolnikov belcev s povprečno starostjo 41,6 leta. O anamnezi napadov laringealnega angioedema so poročali pri 74 % bolnikov, 75 % pa jih je poročalo o predhodni uporabi dolgoročne profilakse. Mediano število napadov med prospektivnim uvajalnim obdobjem (število napadov v izhodišču) je bilo 2,9 na mesec. Pri 70 % vključenih bolnikov je bilo število napadov v izhodišču ≥ 2 napada na mesec.
Bolniki so pred vključitvijo v študijo prenehali jemati druga zdravila za preprečevanje HAE, vsem bolnikom pa je bila dovoljena uporaba zdravil za obvladovanje prebijajočih napadov HAE.
Pri bolnikih, zdravljenih z berotralstatom, je bilo 51,4 % prebijajočih napadov zdravljenih s C1-INH (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba C1-INH in berotralstata ni povzročila očitnih neželenih učinkov.
Kot je prikazano v preglednici 2, je bilo v 24-tedenskem obdobju v populaciji s primarnim ciljem študije namen zdravljenja (Intent-To-Treat – ITT) s 150-miligramskim odmerkom zdravila Orladeyo doseženo statistično značilno in klinično pomembno zmanjšanje števila napadov HAE v primerjavi s placebom. Pri 150-miligramskem odmerku zdravila Orladeyo je bilo zmanjšanje števila napadov HAE v odstotkih večje kot pri placebu, ne glede na število napadov v uvajalnem obdobju.
Preglednica 2: Zmanjšanje števila napadov HAE v populaciji ITT z berotralstatom 150 mg
| Izid | Berotralstat 150 mg(n = 40) | Placebo(n = 40a) | ||
| Število na28 dni | Zmanjšanje v odstotkih glede na placebo(95-odstotni IZ) | Vrednostp | Število na28 dni | |
| Število napadov HAE | 1,31 | 44,2 % (23,0; 59,5) | < 0,001 | 2,35 |
a En bolnik iz analize ITT je bil randomiziran na placebo, vendar ni bil zdravljen.
Zmanjšanje števila napadov je bilo vzdrževano v celotnem 24-tedenskem obdobju, kot je prikazano na
sliki 1.
Povprečno (+/-SEM) število napadov na mesec, ki jih je potrdil raziskovalec
(št. napadov/mesec)
Slika 1: Število napadov HAE na mesec v 24-tedenskem obdobju zdravljenja s 150 mg berotralstata (n = 40) ali placebom (n = 40)
| Izhodišče | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Mesec | |||||||
| Berotralstat 150 mg | N=40 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 |
| Placebo | N=39 | 39 | 38 | 37 | 36 | 34 | 34 |
SEM: standardna napaka aritmetične sredine
Pri 58 % bolnikov, ki so prejemali 150 mg berotralstata, se je število napadov HAE zmanjšalo za
≥ 50 % v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi, medtem ko se je pri bolnikih, ki so prejemali placebo,
zmanjšalo za 25 %.
S 150-miligramskim odmerkom zdravila Orladeyo se je število napadov HAE, pri katerih je potrebno zdravljenje s standardnimi zdravili za zdravljenje akutnih napadov, zmanjšalo za 49,2 % (95-odstotni IZ: 25,5 %; 65,4 %) v primerjavi s placebom (število na 28 dni: 1,04 v primerjavi z 2,05).
Kakovost življenja, povezana z zdravjem
Kot je prikazano v preglednici 3, sta se pri bolnikih, ki so prejemali 150 mg berotralstata, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, v vprašalniku o kakovosti življenja bolnikov z angioedemom (AE- QoL) izboljšala skupni rezultat in rezultat po področjih (opravljanje dejavnosti, utrujenost/razpoloženje, strah/sram in prehrana). Zmanjšanje za 6 točk se šteje kot klinično pomembno izboljšanje. Največje izboljšanje je bilo opaziti pri rezultatu za opravljanje dejavnosti.
Preglednica 3: Sprememba rezultata* iz vprašalnika AE-QoL – berotralstat v primerjavi s placebom v 24. tednu
| Povprečna sprememba vrednosti NK (SN) glede na izhodišče v 24. tednu | Povprečna razlika med vrednostjo NK in placebom(95-odstotni IZ) | ||
| berotralstat150 mg | placebo | ||
| Skupni rezultat AE-QoL | –14,6 (2,6) | –9,7 (2,6) | –4,90(–12,23; 2,43) |
| Rezultat za opravljanjedejavnosti | –19,5 (3,4) | –10,4 (3,4) | 9,10(–18,58; 0,38) |
| Rezultat za utrujenost/razpoloženje | –11,3 (3,2) | –9,2 (3,3) | 2,16(–11,35; 7,03) |
| Rezultat za strah/sram | –15,4 (3,2) | –10,5 (3,3) | 4,96(–14,05; 4,13) |
| Rezultat za prehrano | –8,8 (3,0) | –6,1 (3,1) | 2,68(–11,27; 5,92) |
AE-QoL = Vprašalnik o kakovosti življenja bolnikov z angioedemom; IZ = interval zaupanja; NK = najmanjši kvadrati; SN = standardna napaka
* Nižji rezultati kažejo na izboljšano kakovost življenja (manjša prizadetost). Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Orladeyo sta bili v obeh študijah ovrednoteni pri 28 mladostnikih, starih od 12 do < 18 let. Varnostni profil in število napadov v študiji sta bila podobna, kot sta bila opažena pri odraslih.
Varnost in učinkovitost berotralstata pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Orladeyo za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju hereditarnega angioedema za preprečevanje napadov pri bolnikih s hereditarnim angioedemom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralnem dajanju 150 mg berotralstata enkrat dnevno znašata Cmax in območje pod krivuljo v intervalu med odmerki (AUCtau) 158 ng/ml (razpon: od 110 do 234 ng/ml) oz. 2 770 ng*h/ml (razpon: od 1 880 do 3 790 ng*h/ml). Farmakokinetika berotralstata pri bolnikih s HAE je podobna kot pri zdravih posameznikih.
Izpostavljenost berotralstatu (Cmax in AUC) se povečuje hitreje kot bi bilo sorazmerno z odmerkom, stanje dinamičnega ravnovesja pa je doseženo med 6. in 12. dnem.
Vpliv hrane
Po dajanju berotralstata skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob niso opazili razlik v vrednostih Cmax in AUC berotralstata. Vendar pa se je mediana vrednost tmax povečala za 3 ure, z 2 ur (na tešče) na 5 ur (na poln želodec, razpon: od 1 do 8 ur). Berotralstat je treba dajati s hrano, da se čim bolj zmanjšajo gastrointestinalni neželeni dogodki.
Porazdelitev
Vezava na plazemske proteine je približno 99-odstotna. Po enkratnem odmerku 300 mg radioaktivno označenega berotralstata je bilo razmerje med krvjo in plazmo približno 0,92. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila pri odmerku 150 mg berotralstata enkrat dnevno geometrijska sredina (% KV) Vd/F 3 123 l (40 %).
Biotransformacija
Berotralstat se presnavlja z encimoma CYP2D6 in CYP3A4 z nizko premeno in vitro. Po enkratnem peroralnem odmerku 300 mg radioaktivno označenega berotralstata je berotralstat predstavljal 34 % skupne plazemske radioaktivnosti, z osmimi presnovki, od katerih je vsak prispeval med 1,8 in 7,8 % skupne radioaktivnosti. Strukture za pet od teh osmih presnovkov so znane. Ni znano, ali je kateri od presnovkov farmakološko aktiven.
Berotralstat v enkratnem dnevnem odmerku 150 mg je zmeren zaviralec CYP2D6 in CYP3A4 ter šibek zaviralec CYP2C9. Berotralstat ni zaviralec CYP2C19.
Berotralstat v dvojnem priporočenem odmerku je šibek zaviralec P-gp in ni zaviralec BCRP. Izločanje
Po enkratnem odmerku 150 mg je bila mediana razpolovna doba berotralstata približno 93 ur (razpon: od 39 do 152 ur).
Po enkratnem odmerku 300 mg radioaktivno označenega berotralstata se je približno 9 % le-tega izločilo z urinom (3,4 % nespremenjenega; razpon od 1,8 do 4,7 %), 79 % pa z blatom. Dodatne analize so pokazale, da je bilo približno 50 % frakcije, odkrite v blatu, nespremenjeni berotralstat.
Posebne populacije
Populacijske farmakokinetične analize so pokazale, da starost, spol in rasa niso pomembno vplivali na farmakokinetiko berotralstata. Telesna masa je bila opredeljena kot sospremenljivka, ki opisuje variabilnost očistka in volumna porazdelitve, kar vodi k večji izpostavljenosti (AUC in Cmax) pri bolnikih z nižjo telesno maso. Vendar pa ta razlika ne velja za klinično pomembno, zato za nobeno od navedenih demografskih skupin ni priporočljiva prilagoditev odmerka.
Pediatrična populacija
Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz, ki so vključevale pediatrične bolnike, stare od
12 do < 18 let in s telesno maso vsaj 40 kg, je bila izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja po peroralnem dajanju 150 mg berotralstata enkrat dnevno nekoliko višja (29 % višja) kot izpostavljenost pri odraslih, z ocenjeno geometrijsko sredino (KV %) AUCtau 2 515 (38,6) ng*h/ml. Vendar pa ta razlika ne velja za klinično pomembno, zato pri pediatričnih bolnikih, starih od 12 do < 18 let in s telesno maso 40 kg ali več, ni priporočljiva prilagoditev odmerka.
Okvara ledvic
Farmakokinetiko enkratnega peroralnega odmerka 200 mg berotralstata so preučevali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ocenjena GFR manjša od 30 ml/min). V primerjavi z vzporedno skupino z normalnim delovanjem ledvic (ocenjena GFR večja od 90 ml/min) se je vrednost Cmax povečala za
39 %, pri vrednosti AUC pa niso opazili nobene razlike. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic morda obstaja tveganje za podaljšanje intervala QT. Uporabi berotralstata pri teh bolnikih se je boljše izogibati.
Farmakokinetike berotralstata pri bolnikih z odpovedjo ledvic, pri katerih je potrebna hemodializa, niso preučevali. Glede na visoko vezavo berotralstata na plazemske proteine ni verjetno, da bi se očistil s hemodializo.
Okvara jeter
Farmakokinetiko enkratnega peroralnega odmerka 150 mg berotralstata so preučevali pri bolnikih z blago, zmerno in hudo jetrno disfunkcijo (razred A, B in C po Child-Pughovi lestvici).
Farmakokinetika berotralstata je bila pri bolnikih z blago okvaro jeter nespremenjena v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je bila vrednost Cmax večja za 77 %, vrednost AUC0-inf pa za 78 %. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bila vrednost Cmax večja za
27 %, vrednost AUC0-inf pa manjša za 6 %. Ocenjeno povečanje povprečne vrednosti QTcF pri
bolnikih z zmerno do hudo jetrno disfunkcijo je znašalo do 8,8 ms (zgornja meja dvostranskega 90- odstotnega intervala zaupanja, 13,1 ms). Uporabi berotralstata pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (razred B ali C po Child-Pughovi lestvici) se je treba izogibati.
Starejše osebe
Berotralstata niso preučevali pri bolnikih, starejših od 75 let, vendar ni pričakovati, da bi starost vplivala na izpostavljenost berotralstatu.
