Mikafungin Accord 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, drugi antimikotiki za sistemsko zdravljenje, oznaka ATC: J02AX05

Mehanizem delovanja

Mikafungin nekompetitivno zavre sintezo 1,3-β-D-glukana, ki je bistvena sestavina celične stene gliv.

Celice sesalcev ne vsebujejo 1,3-β-D-glukana.

Mikafungin kaže fungicidno delovanje proti večini vrst kandide in izrazito zavira aktivno rastoče

hife vrste Aspergillus.

Razmerje FK/FD

Pri živalskih modelih s kandidozo je bila opažena korelacija med izpostavljenostjo mikafunginu, deljeno z minimalno inhibitorno koncentracijo (AUC/MIC), in učinkovitostjo, izražena kot razmerje, potrebno za preprečitev progresivne rasti gliv. V tovrstnih modelih je bilo potrebno doseči razmerje ~2400 za C. albicans in ~1300 za C. glabrata. Ob priporočenem terapevtskem odmerku zdravila Mikafungin Accord, je takšno razmerje doseženo pri večini nemutiranih Candida spp.

Mehanizem(i) rezistence

Kot pri vseh antimikrobnih učinkovinah so poročali o primerih zmanjšane občutljivosti in rezistence. Navzkrižne rezistence z drugimi ehinokandini ni mogoče izključiti. Zmanjšana občutljivost ehinokandinov je povezana z mutacijami gena Fks1 in Fks2, ki kodirata veliko podenoto glukansintaze.

Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti

Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za mikafungin je določil odbor European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in so navedeni tukaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Podatki iz kliničnih študij

Kandidemija in invazivna kandidoza: V randomizirani, dvojno slepi, mednarodni študiji enakovrednosti mikafungina in amfotericina B kot zdravil prvega izbora pri zdravljenju kandidemije in invazivne kandidoze je bil mikafungin (100 mg/dan ali 2 mg/kg/dan) enako učinkovit in so ga bolniki bolje prenašali kot amfotericin B v obliki liposomov (3 mg/kg). Mediana trajanja zdravljenja z mikafunginom in liposomskim amfotericinom B je bila 15 dni (interval, 4 do 42 dni pri odraslih, 12 do 42 dni pri otrocih).

Enakovrednost je bila dokazana pri odraslih bolnikih, podobne ugotovitve pa so pokazali pri podpopulacijah otrok (vključno z novorojenčki in nedonošenčki). Podatki o učinkovitosti so bili skladni, ne glede na vrsto gliv kandida, ki je povzročila okužbo, primarno mesto okužbe in stanje nevtropenije (glejte tabelo). Pri mikafunginu so v času zdravljenja opazili manjše povprečne vrednosti največjega zmanjšanja ocenjene hitrosti glomerularne filtracije

(p < 0,001) in manjšo incidenco z infundiranjem povezanih reakcij kot pri amfotericinu B v obliki liposomov (p = 0,001).

Skupna uspešnost zdravljenja pri posameznem protokolu, študija invazivne kandidoze

† Odstotek pri mikafunginu minus odstotek pri amfotericinu B v obliki liposomov ter dvostranski 95 % interval zaupanja za razliko v skupni uspešnosti zdravljenja, ki temelji na normalni aproksimaciji velikemu vzorcu.

‡ Prilagojeno glede na stanje nevtropenije; primarni opazovani dogodek.

§ Populacija otrok ni ustrezne velikosti za testiranje enakovrednosti zdravljenj.

¶ Klinično učinkovitost so opazili (< 5 bolnikov) tudi pri naslednjih sevih Candide: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua in C. dubliniensis.

Kandidoza požiralnika: V randomizirani, dvojno slepi študiji, ki je primerjala mikafungin s flukonazolom kot zdravilo prvega izbora pri zdravljenju kandidoze požiralnika, je 518 bolnikov prejelo vsaj enkratni odmerek preiskovanega zdravila. Mediana trajanja zdravljenja je bila 14 dni, mediana povprečnega dnevnega odmerka pa je bila 150 mg za mikafungin (N = 260) in 200 mg za flukonazol (N = 258). Endoskopska stopnja 0 (endoskopska ozdravitev) na koncu zdravljenja je bila ugotovljena pri 87,7 % (228/260) in 88,0 % (227/258) bolnikov v skupinah, ki sta prejemali mikafungin oziroma flukonazol (95-odstotni IZ za razliko: [–5,9 %, 5,3 %]).

Spodnja meja 95-odstotnega IZ je bila nad predhodno opredeljeno mejo enakovrednosti –10 %, kar je dokazalo enakovrednost. Značaj in incidenca neželenih učinkov sta bila podobna v vseh skupinah.

Profilaksa: Mikafungin je bil v primerjavi s flukonazolom učinkovitejši pri preprečevanju invazivnih glivičnih okužb pri populaciji bolnikov z velikim tveganjem za razvoj sistemske glivične okužbe (bolnikih, ki so jim presadili hematopoetske matične celice [HSCT] v randomizirani dvojno slepi multicentrični študiji). Uspešnost zdravljenja je bila opredeljena kot odsotnost dokazane ali verjetne sistemske glivične okužbe oz. odsotnost suma nanjo v obdobju do konca zdravljenja ter odsotnost dokazane ali verjetne sistemske glivične okužbe na koncu študije. Večina bolnikov (97 %; N=882) je imela na izhodišču nevtropenijo

(< 200 nevtrofilcev/µL). Mediana trajanja nevtropenije je bila 13 dni. Za mikafungin je bil fiksni dnevni odmerek 50 mg (1,0 mg/kg), za flukonazol pa 400 mg (8 mg/kg). Srednja vrednost trajanja zdravljenja pri odrasli populaciji (N = 798) je bila 19 dni za mikafungin in 18 dni za flukonazol, pri obeh skupinah otrok (N = 84) pa 23 dni.

Stopnja uspešnosti zdravljenja je bila pri mikafunginu značilno večja kot pri flukonazolu

(1,6 % v primerjavi z 2,4 % izbruhom okužb). V skupini, ki je prejemala mikafungin in v skupini, ki je prejemala flukonazol so izbruhe okužb z Aspergillus opazili pri 1 v primerjavi z 7 bolniki in dokazanega ali verjetnega izbruha okužbe s kandido pri 4 v primerjavi z 2 bolnikoma. Druge prebojne okužbe so povzročili Fusarium (1 oz. 2 bolnika) in Zygomycetes (1 oz. nič bolnikov). Značaj in incidenca neželenih učinkov sta bila pri skupinah podobna.

Absorpcija

Farmakokinetika je v območjih dnevnih odmerkov od 12,5 mg do 200 mg in od 3 mg/kg do 8 mg/kg linearna. Ni dokazov, da bi se pri ponavljajočih odmerkih zdravilo sistemsko akumuliralo, stanje dinamičnega ravnovesja pa je običajno doseženo po 4 do 5 dneh.

Porazdelitev

Po intravenski aplikaciji padajo koncentracije mikafungina bieksponentno. Zdravilo se hitro porazdeli v tkiva.

V sistemskem krvnem obtoku se mikafungin v veliki meri veže na plazemske beljakovine

(> 99 %), predvsem na albumin. Vezava na albumin je neodvisna od koncentracije mikafungina (10–100 µg/ml). Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) je približno

18–19 litrov.

Biotransformacija

Nespremenjeni mikafungin je glavna oblika učinkovine v sistemskem krvnem obtoku. Mikafungin se presnavlja v več spojin; v sistemskem krvnem obtoku so zaznali prisotnost M-1 (v obliki katehola), M-2 (metoksi oblika M-1) in M-5 (hidroksilacija stranske verige).

Izpostavljenost omenjenim presnovkom je majhna in le-ti ne prispevajo k skupni učinkovitosti

mikafungina.

Čeprav je mikafungin in vitro substrat CYP3A, pa hidroksilacija s CYP3A ni glavna pot presnove mikafungina in vivo.

Eliminacija in izločanje

Povprečna končna biološka razpolovna doba je približno 10–17 ur in je nespremenjena pri odmerkih do 8 mg/kg, po enkratni in ponavljajočih aplikacijah. Celokupni očistek je pri zdravih preiskovancih in odraslih bolnikih 0,15–0,3 ml/min/kg in je po enkratni in ponavljajočih aplikacijah neodvisen od odmerka.

Po aplikaciji enkratnega intravenskega odmerka ¹⁴C-mikafungina (25 mg) zdravim prostovoljcem so v 28 dneh 11,6 % radioaktivnosti zaznali v seču in 71,0 % v blatu. Ti podatki kažejo, da eliminacija mikafungina v veliki meri ne poteka preko ledvic. V plazmi so presnovka M-1 in M-2 zaznali le v sledovih, presnovek M-5, ki je prevladujoč presnovek, pa je predstavljal skupno 6,5 % glede na nespremenjeno učinkovino.

Posebne populacije bolnikov

Otroci: Pri otrocih so bile površine pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa (AUC) v območju odmerkov 0,5 mg/kg do 4 mg/kg sorazmerne z odmerkom. Masa je vplivala na očistek; srednja vrednost masi prilagojenega očistka je bila 1,35 krat večja pri mlajših otrocih (4 mesece do 5 let starosti) in 1,14 krat večja pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 11 let. Pri starejših otrocih (12-16 let) so bile srednje vrednosti očistka podobne kot pri odraslih bolnikih. Srednja vrednost masi prilagojenega očistka pri otrocih, mlajših od 4 mesecev, je približno 2,6-krat večja kot pri starejših otrocih (12-16 let) in 2,3-krat večja kot pri odraslih.

Farmakokinetično/farmakodinamična (FK/FD) premostitvena študija je dokazala od odmerka odvisno penetracijo mikafungina v centralni živčni sistem z minimalnim AUC 170 µg*h/L, ki je potreben za dosego maksimalne odstranitve glivičnega bremena v tkivih centralnega živčnega sistema. FK model populacije je pokazal, da bi bil odmerek 10 mg/kg pri otrocih,

mlajših od 4 mesecev, zadosten za dosego ciljne izpostavljenosti, potrebne za zdravljenje

okužbe s kandido v CŽS.

Starejši bolniki: Po enkratni aplikaciji odmerka 50 mg v obliki enourne infuzije je bila pri starejših bolnikih (starost 66–78 let) farmakokinetika mikafungina podobna kot pri mlajših (20–24 let) preiskovancih. Pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna.

Bolniki z motnjami v delovanju jeter: V študiji, opravljeni pri bolnikih z zmerno motnjo v delovanju jeter (stopnja po Child-Pughu 7–9) (n = 8), se farmakokinetika mikafungina ni pomembno razlikovala od farmakokinetike pri zdravih preizkušancih (n = 8). Zato pri bolnikih z blagimi do zmernimi motnjami v delovanju jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. V študiji, opravljeni pri bolnikih s hudo motnjo v delovanju jeter (stopnja po Child-Pughu 10–12)

(n = 8), so v primerjavi z zdravimi preizkušanci opažali nižje plazemske koncentracije mikafungina in višje plazemske koncentracije hidroksidnega presnovka (M-5) (n = 8). Ti podatki pa niso zadostni, da bi upravičili priporočilo za prilagoditev odmerka pri bolnikih s hudo motnjo v delovanju jeter.

Bolniki z motnjami v delovanju ledvic: Hude motnje v delovanju ledvic (hitrost glomerularne filtracije [GFR] < 30 ml/min) niso pomembno vplivale na farmakokinetiko mikafungina. Pri bolnikih z motnjami v delovanju ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna.

Spol/rasa: Spol in rasa (bela, črna in rumena) nimata pomembnega vpliva na farmakokinetične

parametre mikafungina. Zaradi spola ali rase prilagoditev odmerka mikafungina ni potrebna.

Laktoza monohidrat

Citronska kislina (za prilagoditev pH) (E330) Natrijev hidroksid (za prilagoditev pH) (E524)

Zdravila ne smemo mešati ali infundirati skupaj z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Neodprta viala:

2 leti.

Rekonstituiran koncentrat v viali

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani do 48 ur pri temperaturi 2°-8°C in pri temperaturi 20°-25 °C, če je koncentrat pripravljen z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za infundiranje ali 50 mg/ml (5 %) raztopino glukoze za infundiranje.

Razredčena raztopina za infundiranje

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 96 ur pri temperaturi 2°-8°C in

pri temperaturi 20°-25 °C in zaščiti pred svetlobo, če je koncentrat razredčen z 9 mg/ml

(0,9 %) raztopino natrijevega klorida za infundiranje ali 50 mg/ml (5 %) raztopino glukoze za infundiranje.

Zdravilo Mikafungin Accord ne vsebuje konzervansov. Z mikrobiološkega stališča je koncentrat in razredčeno raztopino treba uporabiti takoj. Če nista uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C, razen če sta priprava koncentrata in razredčenje opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

Neodprte viale

Zdravilo ne zahteva posebnih pogojev za shranjevanje.

Vialo shranjujte v originalni zunanji embalaži, da ostane zaščitena pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

50 mg/vialo: 10-ml steklena viala (iz stekla tipa I) z bromobutilnim gumijastim zamaškom in aluminijasto snemljivo zaporko z modrim zamaškom.

100 mg/vialo: 10-ml steklena viala (iz stekla tipa I) z bromobutilnim gumijastim zamaškom in aluminijasto snemljivo zaporko z rdečim zamaškom.

Velikost pakiranja: pakiranja z 1 vialo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Zdravila Mikafungin Accord se ne sme mešati ali infundirati skupaj z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so navedena spodaj. Zdravilo Mikafungin Accord je treba pripraviti za uporabo z upoštevanjem aseptičnih postopkov pri sobni temperaturi po naslednjih navodilih:

1. Plastično zaporko je treba sneti z viale in zamašek dezinficirati z alkoholom.

2. Aseptično je treba izvleči 5 mililitrov 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za infundiranje ali 50 mg/ml (5 %) raztopine glukoze za infundiranje (iz 100 ml steklenice/vrečke) in jih ob notranji steni viale počasi injicirati v vsako vialo. Koncentrat se bo sicer penil, vendar si je treba prizadevati, da bi količino pene karseda omejili. Pripraviti je treba zadostno število vial zdravila Mikafungin Accord, da dobimo potrebni odmerek v miligramih (glejte spodnjo tabelo).

3. Vialo previdno vrtite. NE STRESAJTE. Prašek se bo popolnoma raztopil. Koncentrat je treba uporabiti takoj. Viala je namenjena samo za enkratno uporabo. Zato je treba neporabljen koncentrat takoj zavreči.

4. Iz vsake viale je treba potegniti ves koncentrat in ga vbrizgati v infuzijsko steklenico/vrečko, iz katere je bila originalno vzeta raztopina. Razredčeno raztopino za infundiranje je treba uporabiti takoj. Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glej poglavje 6.3.

5. Infuzijsko steklenico/vrečko je treba previdno obrniti, da se razredčena raztopina dispergira. NE SME pa se je stresati, ker sicer nastane pena. Raztopina se ne sme uporabiti, če je motna ali se je pojavila oborina.

6. Infuzijsko steklenico/vrečko, ki vsebuje razredčeno raztopino za infundiranje, je treba za

   zaščito pred svetlobo vložiti v neprosojno vrečko, ki jo je mogoče zapreti.

7. Uporabljajte samo bistre raztopine, ki ne vsebujejo vidnih

delcev.

Priprava raztopine za infundiranje

Po pripravi koncentrata in redčenju je treba raztopino intravensko infundirati v približno eni uri.