Tysabri 300 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Tysabri 300 mg
Zdravilo Tysabri je indicirano kot terapija, ki spreminja potek bolezni pri odraslih z zelo aktivno recidivno remitentno multiplo sklerozo (RRMS, relapsing remitting multiple sclerosis), za sledeči skupini bolnikov:
-
bolniki z zelo aktivno boleznijo, kljub celotnemu in ustreznemu poteku zdravljenja z vsaj enim zdravilom, ki spreminja potek bolezni (DMT-disease modifying therapy) (za izjeme in podatke o vmesnih obdobjih brez zdravljenja glejte poglavji 4.4 in 5.1)
ali
-
bolniki s hitro razvijajočo se hudo RRMS, ki se kaže z 2 ali več recidivi prizadetosti v enem letu ter z 1 ali več lezijami, vidnimi z gadolinijem pri slikanju možganov z magnetno resonanco (MRS) ali znatnim povečanjem površine lezij T2 v primerjavi s predhodnim nedavnim MRS.
Zdravljenje mora uvesti in neprestano nadzorovati zdravnik specialist, izkušen v diagnosticiranju in zdravljenju nevroloških bolezni, v centrih s pravočasnim dostopom do MRS.
Bolnikom, ki se zdravijo s tem zdravilom, je treba dati Kartico za bolnika in jih informirati o tveganjih v zvezi z zdravilom (glejte tudi Navodilo za uporabo). Po 2 letih zdravljenja je treba bolnike ponovno informirati o tveganjih, posebej še o povečanem tveganju progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), skupaj z njihovimi skrbniki pa jih je treba tudi poučiti o zgodnjih znakih in simptomih PML.
Na voljo morajo biti viri za upravljanje s preobčutljivostnimi reakcijami in dostop do MRS.
Nekateri bolniki so bili morda zdravljeni z imunosupresivi (npr. mitoksantron, ciklofosfamid, azatioprin). Ta zdravila lahko podaljšajo imunosupresijo tudi po prekinitvi zdravljenja. Zdravnik mora potrditi ustrezno odpornost pri bolnikih, preden začnejo zdravljenje (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Zdravilo Tysabri 300 mg se daje kot intravenska infuzija enkrat na 4 tedne.
Nadaljevanje zdravljenja pri bolnikih, ki po 6 mesecih ne kažejo znakov izboljšanja, je treba skrbno pretehtati.
Podatki o varnosti in učinkovitosti natalizumaba po 2 letih so bili pridobljeni v kontroliranih, dvojno- slepih študijah. Po 2 letih nadaljevanja zdravljenja se je treba odločati na podlagi ponovnega ovrednotenja potencialnih koristi in tveganj. Bolnika je treba ponovno informirati o dejavnikih tveganja za PML, kot so trajanje zdravljenja, uporaba imunosupresivov pred prejemanjem tega zdravila in prisotnost protiteles proti virusu John Cunningham (JCV) (glejte poglavje 4.4).
Ponovna uporaba
Učinkovitost ponovne uporabe ni bila ugotovljena (za varnost glejte poglavje 4.4).
Posebne populacije
Starejši bolniki
Jemanje tega zdravila se ne priporoča pri bolnikih, starejših od 65 let, ker so podatki za to populacijo pomanjkljivi.
Bolniki z okvaro ledvic in jeter
Kliničnih študij, s katerimi bi raziskali učinke okvare ledvic ali jeter, niso izvedli.
Mehanizem izločanja in rezultati populacijske farmakokinetike kažejo, da prilagajanje odmerka za bolnike z okvarami ledvic ali jeter morda ne bo potrebno.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost tega zdravila pri otrocih in mladostnikih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1.
Način uporabe
To zdravilo je za intravensko uporabo.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Razredčena raztopina za infundiranje (glejte poglavje 6.6) se bolniku daje približno 1 uro. Bolnika se v času infundiranja in 1 uro po končanem infundiranju opazuje za znake in simptome preobčutljivostnih reakcij.
Po prvih 12 intravenskih odmerkih zdravila Tysabri je treba bolnike med infundiranjem še naprej opazovati. Če se pri bolnikih ne pojavijo reakcije, povezane z infundiranjem, se lahko čas opazovanja po prejemu odmerka skrajša ali pa se opazovanje opusti v skladu s klinično presojo. Bolnike, ki se po ≥ 6-mesečni prekinitvi zdravljenja ponovno začnejo zdraviti z natalizumabom, je treba pri prvih 12 intravenskih infundiranjih v času infundiranja in še 1 uro po končanem infundiranju spremljati za znake in simptome preobčutljivostnih reakcij, potem ko ponovno začnejo z zdravljenjem.
Zdravila Tysabri 300 mg koncentrat za raztopino za infundiranje se ne sme dajati kot bolusna injekcija.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML).
Bolniki, pri katerih je povečano tveganje oportunističnih okužb, vključno z bolniki z oslabljenim imunskim sistemom (vključno s tistimi, ki trenutno prejemajo terapijo za zaviranje imunskega odziva ali tisti z oslabljenim imunskim sistemom zaradi predhodnega zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 4.8)).
Kombinacija z drugimi DMT.
Znane aktivne maligne tvorbe razen pri bolnikih z bazocelularnim karcinomom kože.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Z jemanjem tega zdravila je povezano povečanje tveganja za PML, oportunistično okužbo, ki jo povzroča JCV, ki lahko povzroči smrt ali hudo prizadetost. Zaradi tega povečanega tveganja za razvoj PML morata tako zdravnik specialist kot tudi bolnik v vsakem primeru posebej ponovno preučiti koristi in tveganja zdravljenja; bolnike je treba ves čas spremljati v rednih intervalih in jih skupaj z njihovimi skrbniki poučiti o zgodnjih znakih in simptomih PML. JCV lahko povzroči tudi JCV nevropatijo zrnatih celic (JCV GCN-granule cell neuronopathy), o kateri so poročali pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom. Simptomi JCV GCN so podobni simptomom PML (tj. cerebelarni sindrom).
Naslednji dejavniki tveganja so povezani z večjim tveganjem za PML:
-
Prisotnost protiteles proti JCV.
-
Trajanje zdravljenja, zlasti daljše kot 2 leti. Po 2 letih je treba vse bolnike ponovno obvestiti o
tveganju za PML s tem zdravilom.
-
Uporaba imunosupresivov pred začetkom zdravljenja s tem zdravilom.
Pri bolnikih, ki so pozitivni na protitelesa proti JCV, je tveganje za razvoj PML večje v primerjavi z bolniki, ki so negativni za protitelesa proti JCV. Pri bolnikih, ki imajo vse tri dejavnike tveganja za PML (tj. so pozitivni na protitelesa proti JCV in so se s tem zdravilom zdravili več kot 2 leti in so pred tem prejemali imunosupresive), je tveganje za PML značilno večje.
Pri bolnikih, zdravljenih z natalizumabom, pozitivnih na protitelesa proti JCV, ki pred tem niso prejemali imunosupresivov, je raven odziva na protitelesa proti JCV (indeks) povezana z ravnijo tveganja za PML.
Pri bolnikih, ki so pozitivni na protitelesa proti JCV, se predvideva, da je podaljšan interval odmerjanja zdravila Tysabri (povprečni interval odmerjanja je bil približno 6 tednov) povezan s klinično pomembnim in statistično značilnim nižjim tveganjem za PML v primerjavi z odobrenim odmerjanjem. V primeru uporabe podaljšanega intervala odmerjanja je potrebna previdnost, saj učinkovitost podaljšanega intervala odmerjanja ni bila ugotovljena, razmerje med koristmi in tveganji pa je trenutno neznano (glejte poglavje 5.1, Intravensko dajanje enkrat na šest tednov). Za nadaljnje informacije glejte Vodnik za zdravstvene delavce.
Bolniki, pri katerih je tveganje veliko, smejo to zdravljenje nadaljevati le, če so koristi večje od tveganj. Za oceno tveganja za PML pri različnih podskupinah bolnikov glejte Vodnik za zdravstvene delavce.
Testiranje za protitelesa proti JCV
Testiranje za protitelesa proti JCV daje podporne informacije za opredelitev tveganja zdravljenja s tem zdravilom. Priporoča se testiranje na serumska protitelesa proti JCV pred uvedbo zdravljenja s tem zdravilom ali pri bolnikih, ki zdravilo prejemajo, če status protiteles še ni znan. Pri bolnikih, ki so negativni na protitelesa proti JCV, še vedno obstaja tveganje za PML zaradi nove okužbe z JCV, stanja nihanja protiteles ali lažno negativnega rezultata testa. Vsakih 6 mesecev se priporoča ponovno testiranje bolnikov, ki so negativni na protitelesa proti JCV. Ponovno testiranje bolnikov z nizkim indeksom, ki v anamnezi nimajo predhodne uporabe imunosupresivov, se priporoča vsakih 6 mesecev, ko dosežejo časovno točko 2-letnega zdravljenja.
Za postavitev diagnoze PML ne uporabljajte testa protiteles proti JCV (ELISA). Uporaba plazmafereze/zamenjave plazme (PLEX) ali intravenskega imunoglobulina (IVIg) lahko vpliva na smiselno razlago testov za serumska protitelesa proti JCV. Bolnikov ne testirajte za serumska protitelesa proti JCV prej kot 2 tedna po PLEX zaradi odstranitve protiteles iz seruma ali prej kot 6 mesecev po IVIg (t.j. 6 mesecev = 5 razpolovnih časov imunoglobulinov).
Za dodatne informacije o testiranju za protitelesa proti JCV glejte Vodnik za zdravstvene delavce.
Pregled z MRS za PML
Pred začetkom zdravljenja s tem zdravilom morajo biti na voljo nedavno (v roku 3 mesecev) pridobljeni rezultati MRS kot referenca, preglede je treba nato ponavljati vsaj enkrat letno. Za bolnike, pri katerih je tveganje za PML večje, je treba razmisliti o pogostejšem MRS (npr. vsake 3 do
6 mesecev) po skrajšanem protokolu. To vključuje:
-
bolnike, ki imajo vse tri dejavnike tveganja za PML (tj. so pozitivni na protitelesa proti JCV in
so se s tem zdravilom zdravili več kot 2 leti in so pred tem prejemali imunosupresive),
ali
-
bolnike z visokim indeksom protiteles proti JCV, ki so se s tem zdravilom zdravili več kot 2 leti in se pred tem niso zdravili z imunosupresivi.
Trenutni podatki kažejo, da je tveganje za PML nizko pri indeksu 0,9 ali manj in močno naraste nad 1,5 za bolnike, ki so se s tem zdravilom zdravili dlje kot 2 leti (za več informacij glejte Vodnik za zdravstvene delavce).
Pri diferencialni diagnozi je treba na PML pomisliti pri vseh bolnikih z MS, ki jemljejo zdravilo Tysabri in pri katerih so prisotni nevrološki simptomi in/ali nove lezije na možganih na MRS. Poročali so o primerih asimptomatske PML na podlagi MRS in pozitivne DNK za JCV v cerebrospinalni tekočini.
Zdravniki naj za več informacij o upravljanju tveganja za PML pri bolnikih, zdravljenih z
natalizumabom, preberejo Vodnik za zdravstvene delavce.
Pri sumu na progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML) ali JCV GCN morate s terapijo prenehati, dokler se PML ne izključi.S pregledom bolnika mora zdravnik specialist ugotoviti, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo in, če je tako, ali so ti simptomi značilni za MS ali morda kažejo na PML ali JCV GCN. V primeru dvoma je treba razmisliti o nadaljnji ocenitvi, vključno z MRS po možnosti s kontrastom (primerjalno z izhodiščnim MRS prejšnjega stanja), testiranjem CSF glede JC virusne DNK in ponovno nevrološko ocenitvijo, kot je opisano v Vodniku za zdravstvene delavce (glejte smernice za usposabljanje). Ko zdravnik izključi PML in/ali JCV GCN (po potrebi s ponovnimi kliničnimi, slikovnimi in/ali laboratorijskimi preiskavami, če klinični dvom ni odstranjen), je mogoče nadaljevati z odmerjanjem.
Zdravnik mora biti še posebno pozoren na simptome, ki nakazujejo PML ali JCV GCN, katerih bolnik sam morda ne opazi (npr. kognitivni, psihiatrični simptomi ali cerebelarni sindrom). Bolniku je treba svetovati naj svojega partnerja ali negovalca o zdravljenju obvesti, ker le-ta lahko opazi simptome, katerih se bolnik sam morda ne zaveda.
Po prekinitvi uporabe tega zdravila so pri bolnikih, ki niso imeli izvidov, ki bi ob času prekinitve kazali na PML, poročali o PML. Bolniki in zdravniki naj nadaljujejo s spremljanjem po istem protokolu in naj bodo še približno 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tysabri pozorni na morebiten pojav novih znakov ali simptomov, ki bi lahko kazali na PML.
Če bolnik razvije PML med jemanjem natalizumaba, je treba zdravljenje trajno prekiniti.
Po ponovni vzpostavitvi imunskega sistema pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom s PML so
opazili stabilizacijo ali izboljšan izid.
Na osnovi retrospektivne analize bolnikov, zdravljenih z natalizumabom po pridobitvi dovoljenja za promet, v obdobju dvoletnega preživetja po diagnozi PML ni bilo opaziti nobenih razlik med bolniki, ki so se zdravili s PLEX, in tistimi, ki tega zdravljenja niso prejeli. Za druge ugotovitve v zvezi
z obvladovanjem PML glejte Vodnik za zdravstvene delavce.
PML in IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome - vnetni sindrom imunske obnove)
IRIS se pojavi pri skoraj vseh bolnikih s PML, zdravljenih s tem zdravilom, po prekinitvi ali odstranitvi zdravila. Menijo, da je IRIS posledica imunske obnove pri bolnikih s PML, ki lahko privede do resnih nevroloških zapletov in celo smrti. Treba je uvesti nadzor za razvoj IRIS ter ustrezno zdravljenje s tem povezane vnetne reakcije v času okrevanja od PML (za nadaljnje informacije glejte Vodnik za zdravstvene delavce).
Okužbe, vključno z drugimi oportunističnimi okužbami
Poročali so o drugih oportunističnih okužbah v zvezi z uporabo tega zdravila, primarno pri bolnikih s Crohnovo boleznijo z oslabljenim imunskim sistemom, ali pri katerih je obstajala znatna so-obolevnost, vendar pa povečanega tveganja drugih oportunističnih okužb pri uporabi zdravila pri bolnikih brez so-obolenj trenutno ni mogoče izključiti. Oportunistične okužbe so bile odkrite tudi pri bolnikih z MS, zdravljenih s tem zdravilom v obliki monoterapije (glejte poglavje 4.8).
To zdravljenje povečuje tveganje za razvoj encefalitisa in meningitisa, ki ju povzročajo virusi herpes simplex in varicella zoster. V obdobju trženja zdravila so poročali o resnih, življenjsko nevarnih in včasih smrtnih primerih pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki so se zdravili s tem zdravilom (glejte poglavje 4.8). Če pride do herpetičnega encefalitisa ali meningitisa, je treba zdravljenje z zdravilom prekiniti in začeti ustrezno zdravljenje herpetičnega encefalitisa ali meningitisa.
Akutna nekroza mrežnice (ARN - acute retinal necrosis) je redka fulminantna virusna okužba mrežnice, ki jo povzroči skupina virusov herpesa (npr. varicella zoster). ARN so ugotavljali pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom, in lahko povzroči slepoto. Bolnike, ki pridejo na pregled z
očesnimi simptomi, kot so zmanjšana ostrina vida, rdečina in bolečine v očesu, je treba napotiti na retinalni presejalni pregled za ARN. Po postavitvi klinične diagnoze ARN je pri teh bolnikih treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s tem zdravilom.
Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, se morajo zavedati možnosti, da se lahko pri zdravljenju pojavijo tudi druge oportunistične okužbe, in jih morajo vključiti v diferencialno diagnozo okužb, ki se pojavijo pri bolnikih, zdravljenih z natalizumabom. Pri sumu na oportunistično okužbo je treba zdravljenje prekiniti, dokler okužbe ni mogoče dejansko izključiti z nadaljnjim vrednotenjem.
Če bolnik, ki prejema to zdravilo, razvije oportunistično okužbo, je treba zdravljenje z zdravilom
trajno prekiniti.
Smernice za usposabljanje
Vsi zdravniki, ki nameravajo predpisovati to zdravilo, morajo zagotoviti, da so seznanjeni z Vodnikom za zdravstvene delavce.
Zdravnik se mora o koristih in tveganjih zdravljenja z natalizumabom posvetovati z bolnikom in bolniku izročiti Kartico za bolnika. Bolnikom je treba naročiti, da morajo v primeru razvoja kakršne koli okužbe svojega zdravnika obvestiti, da se zdravijo s tem zdravilom.
Zdravniki morajo bolnikom razložiti, da je neprekinjeno odmerjanje izjemno pomembno, še posebej v prvih mesecih zdravljenja (glejte Preobčutljivost).
Preobčutljivost
S tem zdravilom so povezane preobčutljivostne reakcije, vključno z resnimi sistemskimi reakcijami (glejte poglavje 4.8). Reakcije so se običajno pojavile med infundiranjem ali do 1 uro po zaključenem infundiranju. Tveganje preobčutljivosti je bilo največje pri zgodnjih infuzijah in pri bolnikih, ki so bili po kratkotrajni začetni izpostavljenosti (po eni ali dveh infuzijah) in daljšem obdobju (tri mesece ali več) brez zdravljenja ponovno izpostavljeni temu zdravilu. Kljub temu je treba tveganje preobčutljivostnih reakcij upoštevati pri vsaki dani infuziji.
Bolnika se v času infundiranja in 1 uro po končanem infundiranju opazuje za znake in simptome preobčutljivostnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Na voljo morajo biti viri za upravljanje s preobčutljivostnimi reakcijami.
Ob pojavu prvih simptomov ali znakov preobčutljivosti prenehajte z dajanjem tega zdravila in uvedite
ustrezno zdravljenje.
Pri bolnikih, ki so doživeli preobčutljivostno reakcijo, je treba zdravljenje z natalizumabom trajno prekiniti.
Sočasno zdravljenje z imunosupresivi
Varnost in učinkovitost tega zdravila v kombinaciji z drugimi imunosupresivi in antineoplastičnimi zdravili ni bila povsem ugotovljena. Sočasno jemanje teh učinkovin s tem zdravilom lahko poveča tveganje okužb, vključno z oportunističnimi okužbami, in je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
V kliničnih preskušanjih 3. faze MS z intravenskimi infuzijami natalizumaba ni bila ugotovljena povečana stopnja okužb pri sočasnem zdravljenju recidivov s kratkoročnim dajanjem kortikosteroidov. Kratkoročno dajanje kortikosteroidov se lahko uporablja v kombinaciji s tem zdravilom.
Predhodno zdravljenje z imunosupresivnimi ali imunomodulatornimi terapijami
Pri bolnikih, ki so v preteklosti jemali imunosupresive, je tveganje za PML večje.
Podatki iz opazovalne študije so pokazali, da ni povečanega tveganja za PML pri skupini bolnikov, ki so prešli na natalizumab s fingolimoda, dimetil fumarata ali teriflunomida, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so prešli z beta interferona ali glatiramer acetata.
Študij za oceno varnosti natalizumaba pri prehajanju bolnikov z DMT razen beta interferona, glatiramer acetata, fingolimoda, dimetil fumarata in teriflunomida, niso opravili. Ni znano, ali je pri bolnikih, ki prehajajo z drugih zdravljenj na natalizumab, tveganje za PML povečano v primerjavi s tistimi, ki prehajajo z zgoraj omenjenih DMT, zato je treba te bolnike pogosteje spremljati (tj. podobno kot bolnike, ki prehajajo z imunosupresivov na natalizumab).
Pri bolnikih, ki so predhodno prejemali imunosupresive, je treba biti previden in zagotoviti dovolj časa za ponovno vzpostavitev funkcije imunskega sistema. Zdravnik mora oceniti vsak posamični primer, da ugotovi znake poslabšanja imunske odzivnosti, preden se začne zdravljenje (glejte poglavje 4.3).
Pri prehajanju bolnikov z druge DMT na to zdravilo je treba upoštevati razpolovni čas in način delovanja drugega zdravljenja, da se izognemo aditivnemu imunskemu učinku, hkrati pa kar najbolj zmanjšamo tveganje za reaktivacijo bolezni. Pred uvedbo tega zdravljenja je priporočljivo narediti kompletno krvno sliko (vključno z limfociti), da zagotovimo, da so imunski učinki predhodnega zdravljenja (npr. citopenija) izzveneli.
Bolniki lahko direktno preidejo z interferona beta ali glatiramer acetata na natalizumab, če ne kažejo znakov pomembnih bolezenskih sprememb, povezanih z zdravljenjem, npr. nevtropenije in limfopenije.
Pri prehajanju z dimetilfumarata mora vmesno obdobje brez zdravljenja zadostovati, da se število limfocitov popravi, preden se začne zdravljenje.
Po ukinitvi fingolimoda se število limfocitov postopoma vrne v normalno območje v 1 do 2 mesecih po prekinitvi zdravljenja. Vmesno obdobje brez zdravljenja mora zadostovati, da se število limfocitov popravi, preden se začne zdravljenje.
Teriflunomid se počasi izloča iz plazme. Brez pospešenega postopka izločanja lahko očistek teriflunomida iz plazme traja od več mesecev do 2 leti. Priporočljiva je uporaba pospešenega postopka izločanja, opredeljenega v povzetku glavnih značilnosti zdravila za teriflunomid, ali pa vmesno obdobje brez zdravljenja ne sme biti krajše od 3,5 meseca. Pri prehajanju bolnikov s teriflunomida na to zdravilo je potrebna previdnost glede možnih sočasnih imunskih učinkov.
Alemtuzumab ima močne dolgotrajne imunosupresivne učinke. Ker dejansko trajanje teh učinkov ni znano, po alemtuzumabu ni priporočljivo začeti zdravljenja s tem zdravilom, razen če koristi očitno odtehtajo tveganja za posameznega bolnika.
Imunogenost
Poslabšanje bolezni ali z infuzijo povezani dogodki lahko kažejo na razvoj protiteles proti natalizumabu. V teh primerih je treba preveriti prisotnost protiteles in če potrditveni test po vsaj šestih tednih pokaže njihovo prisotnost, je treba zdravljenje prekiniti, saj stalna prisotnost protiteles zmanjša učinkovitost tega zdravila ter poveča pojav preobčutljivostnih reakcij (glejte poglavje 4.8).
Ker za bolnike, ki so bili izpostavljeni začetnemu kratkotrajnemu odmerjanju tega zdravila, nato pa so za dalj časa prekinili zdravljenje, obstaja višje tveganje za razvoj protiteles proti natalizumabu in/ali preobčutljivostnih reakcij po ponovnem odmerjanju zdravila, je pri njih treba oceniti prisotnost protiteles in če potrditveni test po vsaj šestih tednih pokaže njihovo prisotnost, se bolnika ne sme več zdraviti z natalizumabom (glejte poglavje 5.1).
Težave z jetri
V obdobju trženja zdravila so poročali o spontanih hudih neželenih reakcijah okvare jeter (glejte poglavje 4.8). Do okvare jeter lahko pride kadar koli med zdravljenjem, tudi po prvem odmerku. V nekaterih primerih so se težave pojavile pri ponovnem zdravljenju. Pri nekaterih bolnikih, katerih testi so v preteklosti pokazali nepravilnosti v delovanju jeter, so se vrednosti med zdravljenjem še poslabšale. Zato je med zdravljenjem bolnikov potrebna pozornost glede možnega poslabšanja delovanja jeter. Bolnike je treba poučiti, da morajo takoj obvestiti svojega zdravnika, če se pojavijo znaki, ki kažejo na okvaro jeter, kot sta zlatenica ali bruhanje. V primeru hujših okvar jeter je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti.
Trombocitopenija
Ob uporabi natalizumaba so poročali o trombocitopeniji, vključno z imunsko trombocitopenično purpuro (ITP). Zapozneli diagnoza in zdravljenje trombocitopenije lahko privedeta do resnih in življenjsko nevarnih posledic. Bolnikom je treba naročiti, naj takoj obvestijo zdravnika, če se jim pojavijo znaki nenavadne ali dolgotrajne krvavitve, petehije ali spontane podplutbe. Če je ugotovljena trombocitopenija, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z natalizumabom.
Prenehanje zdravljenja
V primeru odločitve, da se zdravljenje z natalizumabom prekine, mora zdravnik vedeti, da ostane natalizumab v krvi in ima farmakodinamične učinke (npr. v obliki povečanega števila limfocitov) še približno 12 tednov po zadnjem odmerku. Začetek drugega zdravljenja v tem času pomeni sočasno izpostavljenost natalizumabu. V kliničnih preskušanjih sočasna izpostavljenost zdravilom, kot sta interferon in glatiramer acetat, v tem času ni pokazala povezave s tveganjem za varnost. Za MS bolnike ni podatkov v zvezi s sočasno izpostavljenostjo zdravilom, ki zavirajo imunski odziv. Uporaba teh zdravil kmalu po prenehanju dajanja natalizumaba lahko povzroči dodatni učinek zaviranja imunskega odziva. O tem je treba razmisliti na osnovi vsakega primera posebej in morda bo primerno upoštevati dobo izpiranja natalizumaba. Pri kratkoročnem dajanju steroidov za zdravljenje recidivov ni bila ugotovljena povezava s povečanjem okužb pri kliničnih preskušanjih.
Vsebnost polisorbata 80 (E 433)
To zdravilo vsebuje 3 mg polisorbata 80 v eni viali. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Vsebnost natrija
Pred redčenjem vsebuje to zdravilo 52 mg natrija na vialo zdravila, kar je enako 2,6 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. Ko je razredčeno v 100 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9-%), to zdravilo vsebuje 406 mg natrija na odmerek. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.
V randomizirani, odprti študiji s 60 bolniki z recidivno remitentno multiplo sklerozo ni bilo značilne razlike v humoralnem imunskem odzivu na cepljenje s tetanusnim toksoidom (recall antigen), opazili pa so le nekoliko upočasnjen in zmanjšan humoralni imunski odziv na neoantigen (hemocianin iz školjke) pri bolnikih, ki so se 6 mesecev zdravili s tem zdravilom v primerjavi z nezdravljeno kontrolno skupino. Živih cepiv niso preučevali.
Ženske v rodni dobi
Ženske, ki zanosijo med jemanjem tega zdravila, morajo razmisliti o prekinitvi zdravljenja. Ocena razmerja med koristmi in tveganji uporabe tega zdravila med nosečnostjo mora upoštevati tudi klinično stanje bolnice in možno aktivacijo bolezni po prenehanju jemanja zdravila.
Nosečnost
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Podatki iz kliničnih preskušanj, prospektivnega registra nosečnosti, primerov v obdobju trženja zdravila in iz razpoložljive literature ne kažejo, da bi izpostavljenost natalizumabu vplivala na izide nosečnosti.
V dokončan prospektivni register nosečnosti za zdravilo Tysabri je bilo vključenih 355 nosečnosti z znanimi izidi. Živorojenih je bilo 316 otrok, od katerih so pri 29 poročali o prirojenih okvarah.
Šestnajst od 29 je bilo razvrščenih med velike okvare. Stopnja okvar ustreza stopnjam okvar, o katerih so poročali v drugih registrih nosečnosti, ki so vključevali bolnike z MS. Pri tem zdravilu ni dokazov o posebnem vzorcu prirojenih okvar.
Ni ustreznih in dobro nadzorovanih študij o zdravljenju nosečnic z natalizumabom.
V obdobju trženja zdravila so poročali o trombocitopeniji in anemiji pri dojenčkih, rojenih materam, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene natalizumabu. Zato se pri novorojenčkih, rojenih materam, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene natalizumabu, priporoča spremljanje trombocitov, hemoglobina in hematokrita.
To zdravilo se lahko med nosečnostjo uporablja samo v nujnih primerih. Če ženska zanosi med jemanjem natalizumaba, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z natalizumabom.
Dojenje
Natalizumab se izloča v materino mleko. Učinek natalizumaba na dojene novorojence/otroke ni znan. Med zdravljenjem z natalizumabom je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Zmanjšanje plodnosti pri samicah budre so opazili v eni študiji z odmerki, ki so presegali odmerek pri človeku; natalizumab ni vplival na plodnost pri samcih. Možnost, da bi natalizumab vplival na plodnost pri človeku pri uporabi največjega priporočenega odmerka, ni verjetna.
Zdravilo Tysabri ima blage učinke na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po dajanju tega zdravila se lahko pojavi omotica (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
V s placebom kontroliranih preskušanjih pri 1617 obolelih za MS, zdravljenih z natalizumabom do
2 let (placebo: 1135), je prišlo do neželenih učinkov, zaradi katerih je bilo zdravljenje prekinjeno, pri 5,8 % bolnikov, zdravljenih z natalizumabom (placebo: 4,8 %). V študijah, ki so trajale več kot 2 leti, je 43,5 % bolnikov, zdravljenih z natalizumabom, poročalo o neželenih učinkih zdravila
(placebo: 39,6 %).
V kliničnih preskušanjih pri 6786 bolnikih, zdravljenih z natalizumabom (intravensko infundiranje in subkutano injiciranje), so bili najpogostejši neželeni učinki, povezani z dajanjem natalizumaba, glavobol (32 %), nazofaringitis (27 %), utrujenost (23 %), okužba sečil (16 %), navzea (15 %), artralgija (14 %) in omotica (11 %).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali iz kliničnih študij, študij varnosti v obdobju trženja in spontanih poročil, so predstavljeni spodaj v preglednici 1. Navedeni so kot organski sistemi z naslednjimi pogostnostmi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (> 1/100 do < 1/10), občasni (> 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Neželeni učinki| Organski sistem po MedDRA | Pogostnost neželenih učinkov | ||||
| zelo pogosti | pogosti | občasni | redki | neznana pogostnost | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | nazofaringitis,okužba sečil | okužba sherpesom | progresivna multifokalna levkoencefalopati ja | oftalmični herpes | herpetični meningoencefaliti s,nevropatija zrnastih celic zaradi virusa JC, nekrotizirajoča herpetična retinopatija |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija | trombocitopenija, imunska trombocitopeničn a purpura (ITP),eozinofilija | hemolitična anemija, nukleirane rdeče krvničke | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | anafilaktična reakcija, vnetni sindromimunske obnove | |||
| Bolezniživčevja | omotica glavobol | ||||
| Žilne bolezni | zardevanje | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalneg a prostora | dispneja | ||||
| Bolezni prebavil | navzea | bruhanje | |||
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | hiperbilirubinemi ja | poškodba jeter | |||
| Bolezni kože in podkožja | pruritus, izpuščaj,urtikarija | angioedem | |||
| Organski sistem po MedDRA | Pogostnost neželenih učinkov | ||||
| zelo pogosti | pogosti | občasni | redki | neznana pogostnost | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva: | artralgija | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | pireksija, mrzlica, reakcije na mestu infundiranja, reakcije namestu injiciranja | edem obraza | ||
| Preiskave | zvišani jetrni encimi, prisotnost protiteles, specifičnih zazdravilo | ||||
| Poškodbe, zastrupitve inzapleti pri posegih | reakcije,povezane zinfundiranje m | ||||
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije, povezane z infuzijo
V dveletnih kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z MS so dogodek, povezan z infuzijo, opredelili kot neželen dogodek, ki se pojavi med infundiranjem ali v eni uri od zaključenega infundiranja. Pojavil se je pri 23,1 % bolnikov z MS, ki so dobivali natalizumab (placebo: 18,7 %). Dogodki, o katerih so v primerjavi z placebom pri natalizumabu pogosteje poročali, vključujejo omotičnost, slabost, urtikarijo in rigor.
Preobčutljivostne reakcije
V dveletnih kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z MS se je preobčutljivostna reakcija pojavila pri do 4 % bolnikov. Anafilaktična/anafilaktoidna reakcija se je pojavila pri manj kot 1 % bolnikov, ki so prejemali to zdravilo. Preobčutljivostne reakcije so se običajno pojavile med infundiranjem ali do 1 uro po zaključenem infundiranju (glejte poglavje 4.4). V izkušnjah v obdobju trženja zdravila so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, ki so se pojavile z enim ali več od naslednjih simptomov: hipotenzija, hipertenzija, bolečine v prsih, nelagodje v prsih, dispneja, angioedem, poleg bolj običajnih simptomov kot sta izpuščaj in urtikarija.
Imunogenost
V dveletnih kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z MS so bila pri 10 % bolnikov odkrita protitelesa proti natalizumabu. Pri približno 6 % bolnikov so se razvila obstojna proti-natalizumabna protitelesa (en pozitivni test, potrjen pri ponovnem testiranju vsaj 6 tednov kasneje). Protitelesa so bila odkrita v le enem primeru od dodatnih 4 % bolnikov. Obstojna protitelesa so povezana z občutno slabšim učinkom natalizumaba in povečano incidenco preobčutljivostnih reakcij. Dodatne reakcije zaradi infuzije, povezane z obstojnimi protitelesi, vključujejo rigor, slabost, bruhanje in vročinske valove (glejte poglavje 4.4).
Če obstaja po približno 6 mesecih zdravljenja sum na obstojna protitelesa, bodisi zaradi zmanjšane učinkovitosti ali zaradi pojava z infuzijo povezanih dogodkov, jih je mogoče odkriti in potrditi s ponovnim testom 6 tednov po prvem pozitivnem testu. Ker se lahko pri bolnikih z obstojnimi protitelesi učinkovitost zmanjša ali poveča pojavnost preobčutljivosti ali z infuzijo povezanih reakcij, je treba zdravljenje pri bolnikih, ki razvijejo obstojna protitelesa, prekiniti.
Okužbe, vključno s PML in oportunističnimi okužbami
V dveletnih kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z MS je bila stopnja okužbe približno 1,5 na bolnika-leto, tako pri bolnikih zdravljenih z natalizumabom, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Narava okužb bolnikov, zdravljenih z natalizumabom in tistih, zdravljenih s placebom, je bila na splošno podobna. Pri kliničnih preskušanjih v zvezi z MS so poročali o primeru diareje, povzročene s Cryptosporidiumom. V drugih kliničnih preskušanjih so poročali o primerih dodatnih oportunističnih okužb, med katerimi so bile nekatere smrtne. Večina bolnikov med okužbami ni prekinila zdravljenja z natalizumabom in je z ustreznim zdravljenjem okrevala.
V kliničnih preskušanjih so bile okužbe s herpesom (virus varicella zoster, virus herpes simplex) pri bolnikih, zdravljenih z natalizumabom nekoliko bolj pogoste kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom. V izkušnjah v obdobju trženja zdravila so pri bolnikih z multiplo sklerozo, zdravljenih z natalizumabom, poročali o resnih, življenjsko nevarnih in včasih smrtnih primerih encefalitisa in meningitisa, ki ju povzročajo virusi herpes simplex ali virusi varicella zoster. Zdravljenje z natalizumabom pred začetkom bolezni je trajalo od nekaj mesecev do več let (glejte poglavje 4.4).
V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so prejemali to zdravilo, opazili redke primere ARN. Nekateri primeri so se pojavili pri bolnikih z okužbami osrednjega živčnega sistema s herpesom (npr. herpetični meningitis in encefalitis). Resni primeri ARN, bodisi na enem bodisi na obeh očesih, so pri nekaterih bolnikih povzročili slepoto. Zdravljenje, o katerem so poročali pri teh primerih, je vključevalo protivirusno zdravljenje in v nekaterih primerih operacijo (glejte poglavje 4.4).
O primerih PML so poročali iz kliničnih preskušanj in iz opazovalnih študij ter pasivnega opazovanja v obdobju trženja zdravila. PML navadno vodi do hude prizadetosti ali smrti (glejte poglavje 4.4). V obdobju trženja zdravila Tysabri so poročali tudi o primerih JCV GCN. Simptomi JCV GCN so podobni kot pri PML.
Težave z jetri
V obdobju trženja so poročali o primerih resnih okvar jeter, povišanih jetrnih encimih in hiperbilirubinemiji (glejte poglavje 4.4).
Anemija in hemolitična anemija
V opazovalnih študijah v obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, zdravljenih s tem zdravilom, poročali o redkih, resnih primerih anemije in hemolitične anemije.
Učinki na laboratorijske teste
V dveletnih kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z MS je bilo zdravljenje z natalizumabom povezano s povišanim obtokom limfocitov, monocitov, eozinofilcev, bazofilcev in eritrocitov z jedrom. Povišano število nevtrofilcev ni bilo opaženo. Povišanje limfocitov, monocitov, eozinofilcev in bazofilcev od izhodišča je bilo 35 % do 140 % za posamezne tipe celic, toda povprečno število celic je pri i.v. infundiranju ostalo v normalnem razponu. Med i.v. zdravljenjem s tem zdravilom je bilo opaženo majhno zmanjšanje hemoglobina (povprečno zmanjšanje 0,6 g/dl), hematokrita (povprečno zmanjšanje 2 %) in števila eritrocitov (povprečno zmanjšanje 0,1 x 106/l). Vse spremenjene vrednosti hematoloških spremenljivk so se vrnile na raven pred zdravljenjem, običajno 16 tednov po zadnjem odmerku zdravila. Spremembe niso bile povezane s kliničnimi simptomi. Iz izkušenj v obdobju trženja so tudi poročali o eozinofiliji (število eozinofilcev > 1500/mm3) brez kliničnih simptomov. V primerih, ko so zdravljenje prekinili, so se zvišane ravni eozinofilcev vrnile na normalno raven.
Trombocitopenija
V obdobju trženja so poročali o trombocitopeniji in imunski trombocitopenični purpuri (ITP) s pogostnostjo „občasni“.
Pediatrična populacija
Pri 621 pediatričnih bolnikih z MS, vključenih v metaanalizo, so ocenjevali resne neželene učinke (glejte tudi poglavje 5.1). Upoštevajoč omejitve teh podatkov v tej skupini bolnikov niso ugotovili nobenih novih varnostnih signalov. V metaanalizi so poročali o enem primeru herpetičnega meningitisa. V metaanalizi niso ugotovili nobenega primera PML, vendar so o PML poročali pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z natalizumabom, v obdobju trženja zdravila.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Varnost odmerkov, večjih od 300 mg, ni bila ustrezno ocenjena. Največja količina natalizumaba, ki jo je mogoče varno uporabiti, ni bila ugotovljena.
Za preveliko odmerjanje natalizumaba ni znanega antidota. Zdravljenje je sestavljeno iz ukinitve zdravila in po potrebi podpornega zdravljenja.
Farmakološke lastnosti - Tysabri 300 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L04AG03.
Farmakodinamični učinki
Natalizumab je selektivni zaviralec adhezijskih molekul in se veže na podenoto α4 humanega integrina, ki se v močno izraženem številu nahaja na površini vseh levkocitov razen nevtrofilcev. Natalizumab se veže zlasti na α4β1 integrin in onemogoči interakcijo s sorodnim receptorjem, adhezijsko molekulo-1 na žilnih celicah (VCAM-1) ter ligandi osteopontinom in fibronektinom oz. njegovo alternativno spojeno domeno t.i. spojnim segmentom-1 (CS-1). Natalizumab onemogoči interakcijo integrina α4β7 z mukozno adresinsko celično adhezijsko molekulo-1 (MadCAM-1).
Prekinitev teh molekularnih interakcij preprečuje transmigracijo mononuklearnih levkocitov skozi endotelij do vnetega parenhimskega tkiva. Nadaljnji mehanizem delovanja natalizumaba je lahko zaviranje tekoče vnetne reakcije v obolelem tkivu s preprečevanjem interakcije levkocitov z izraženimi α4 integrini, z njihovimi ligandi v ekstracelularnem prostoru in na parenhimskih celicah. Natalizumab lahko kot tak zavira vnetje na mestu bolezni in preprečuje nadaljnjo migracijo imunskih celic k vnetemu tkivu.
Predvideva se, da se lezije pri MS pojavljajo, ko aktivirani T-limfociti prodrejo skozi hematocefalno bariero (BBB). Proces migracije levkocitov skozi BBB vključuje interakcijo med adhezijskimi molekulami na vnetnih celicah in endotelijskimi celicami žilne stene. Interakcija med α4β1 in njegovimi tarčami je pomembna komponenta patološkega vnetja v možganih, zato prekinitev te interakcije zmanjša vnetje. V normalnih pogojih molekule VCAM-1 niso izražene v možganskem
parenhimu. Vendar pa se lahko v prisotnosti provnetnih citokinov poveča število VCAM-1 molekul na endotelijskih celicah, morda pa tudi na celicah glie blizu vnetnih žarišč. V okviru vnetja osrednjega živčnega sistema pri MS je interakcija α4β1 z VCAM-1, CS-1 in osteopontinom posrednik čvrste adhezije in transmigracije levkocitov v možganski parenhim in lahko ohranja vnetno kaskado v tkivu osrednjega živčnega sistema. Blokada molekulske interakcije α4β1 s tarčnimi strukturami zmanjšuje vnetno aktivnost v možganih pri MS in preprečuje nadaljnje vključevanje imunskih celic v vnetno tkivo, kar zmanjšuje nastajanje ali povečevanje lezij zaradi MS.
Klinična učinkovitost
Klinična študija AFFIRM
Učinkovitost monoterapije se je ocenjevala v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani,
2 leti trajajoči študiji (študija AFFIRM) bolnikov z RRMS, ki so imeli najmanj 1 leto pred vključitvijo vsaj en klinični recidiv in po lestvici prizadetosti EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale) med 0 in 5 točkami. Povprečna starost je bila 37 let, povprečno trajanje bolezni pa 5 let. Bolnike so randomizirali v razmerju 2 : 1 za dajanje zdravila Tysabri 300 mg (n = 627) ali placeba (n = 315) vsake 4 tedne do 30 infuzij. Nevrološke ocenitve so potekale vsakih 12 tednov in v primeru suma na recidiv. Ocene lezij s slikanjem z magnetno resonance, vidnih z gadolinijem in obteženih s T1, in hiperintenzivnih lezij T2, so se izvajale letno.
Značilnosti in rezultati študije so predstavljeni v preglednici 2.
| Preglednica 2. Študija AFFIRM: glavne značilnosti in rezultati | ||
| Zasnova | Monoterapija; randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano, vzporedno, 120-tedensko preskušanje | |
| Preizkušanci | Bolniki z RRMS (McDonaldovi kriteriji) | |
| Zdravljenje | Placebo/natalizumab 300 mg i.v. vsake 4 tedne | |
| Opazovani dogodek – eno leto | Stopnja recidivov | |
| Opazovani dogodek –dve leti | Napredovanje po EDSS | |
| Sekundarni opazovani dogodki | Iz stopnje recidivov izpeljane spremenljivke/iz MRT-izpeljane spremenljivke | |
| Predmeti | Placebo | Natalizumab |
| Randomizirano | 315 | 627 |
| Dopolnjeno 1 leto | 296 | 609 |
| Dopolnjeni 2 leti | 285 | 589 |
| Starost v letih, mediana (razpon) | 37 (19-50) | 36 (18-50) |
| Zgodovina obolelosti za MS v letih, mediana (razpon) | 6,0 (0-33) | 5,0 (0-34) |
| Čas od diagnoze v letih, mediana (razpon) | 2,0 (0-23) | 2,0 (0-24) |
| Recidivi v preteklih 12 mesecih,mediana (razpon) | 1,0 (0-5) | 1,0 (0-12) |
| Izhodišče na EDSS, mediana (razpon) | 2 (0-6,0) | 2 (0-6,0) |
| REZULTATI | ||
| Letna stopnja recidivov | ||
| po enem letu (primarni opazovanidogodki) | 0,805 | 0,261 |
| po dveh letih | 0,733 | 0,235 |
| eno leto | Razmerje stopnje 0,33 IZ95% 0,26; 0,41 | |
| dve leti | Razmerje stopnje 0,32 IZ95% 0,26; 0,40 | |
| Brez recidiva | ||
| Preglednica 2. Študija AFFIRM: glavne značilnosti in rezultati | ||
| po enem letu | 53 % | 76 % |
| po dveh letih | 41 % | 67 % |
| Prizadetosti | ||
| delež napredovanja1 (potrditev po12 tednih; primarni izid) | 29 % | 17 % |
| Razmerje nevarnosti 0,58, IZ95% 0,43; 0,73, p<0,001 | ||
| delež napredovanja1 (potrditev po24 tednih) | 23 % | 11 % |
| Razmerje nevarnosti 0,46, IZ95% 0,33; 0,64, p<0,001 | ||
| MRS (0-2 leti) | ||
| mediana % sprememba v obseguhiperintenzivne lezije T2 (mm3) | +8,8 % | -9,4 %(p<0,001) |
| povprečno število novih ali na novo povečanih hiperintenzivnih lezij T2 | 11,0 | 1,9 (p<0,001) |
| povprečno število hipointenzivnihlezij T1 | 4,6 | 1,1(p<0,001) |
| povprečno število lezij, vidnih zgadolinijem | 1,2 | 0,1 (p<0,001) |
| 1 Napredovanje prizadetosti je bilo definirano s povečanjem na EDSS za vsaj 1,0 točke, od izhodiščne EDSS >= 1,0, vtrajanju vsaj 12 ali 24 tednov, ali s povečanjem na EDSS za vsaj 1,5 točke, od izhodiščne EDSS = 0, v trajanju vsaj 12 ali24 tednov. | ||
Pri podskupini bolnikov, pri katerih je bilo indicirano zdravljenje hitro razvijajoče se hude RRMS (bolniki z najmanj 2 recidivoma in vsaj 1 lezijo, vidno z gadolinijem), je letna stopnja recidivov pri skupini, ki je prejemala natalizumab (n = 148) znašala 0,282, pri skupini, ki je prejemala placebo
(n = 61), pa 1,455 (p <0,001). Razmerje nevarnosti za napredovanje prizadetosti je bilo 0,36 (95-% IZ: 0,17; 0,76) p = 0,008. Ti rezultati so bili pridobljeni iz post hoc analize in jih je treba razlagati s previdnostjo. Informacije o resnosti recidivov, pred vključitvijo bolnikov v študijo, niso na voljo.
Opazovalni program zdravila Tysabri (TOP – Tysabri Observational Program, IMA-06-02)
Opazovalni program zdravila Tysabri (TOP, IMA-06-02) je bila multicentrična študija z enim krakom, ki se je začela leta 2007 z namenom ocene izidov varnosti in učinkovitosti v realni klinični praksi pri bolnikih z MS, zdravljenih z zdravilom Tysabri, s podatki iz spremljanja bolnikov do približno 15 let. V študiji so pridobili podatke 6319 bolnikov v 17 državah, vključno s 1145 bolniki z izpostavljenostjo do 10 let in 102 bolnikoma z izpostavljenostjo do 15 let.
Na splošno so bile ugotovitve o varnosti iz analiz v programu TOP skladne z znanim varnostnim profilom natalizumaba. Pri bolnikih so se pokazala zmanjšanja letne stopnje recidivov (ARR – annualised relapse rate) pred zdravljenjem, in sicer ne glede na število predhodnih recidivov, izhodiščni rezultat EDSS, predhodno uporabo imunosupresivov ali število predhodno uporabljenih DMT pred začetkom zdravljenja z natalizumabom. V celotni populaciji je bila ARR 0,17 (95-% IZ: 0,17; 0,18) v obdobju 15 let spremljanja. Povprečni rezultati EDSS so bili podobni od izhodišča (3,5; SD = 1,61) do 15. leta (3,4; SD = 1,97) pri bolnikih, zdravljenih z natalizumabom.
Vsega skupaj 5635 bolnikov je pred uvedbo natalizumaba prejelo drugo DMT. Bolniki, ki so prešli z interferona beta, glatiramer acetata ali fingolimoda, so imeli podobne izide učinkovitosti kot celotna populacija, zdravljena z natalizumabom.
Pediatrična populacija
Opravili so metaanalizo obdobja trženja zdravila, za katero so uporabili podatke 621 pediatričnih bolnikov z MS, zdravljenih z natalizumabom (mediana starost 17 let, razpon je bil od 7 do 18 let, 91 %
jih je bilo starih ≥14 let). Znotraj te analize je omejena podskupina bolnikov s podatki, ki so bili na voljo pred zdravljenjem (158 od 621 bolnikov), pokazala zmanjšanje ARR z 1,466 (95-% IZ: 1,337;
1,604) pred zdravljenjem na 0,110 (95-% IZ: 0,094; 0,128).
Odmerjanje s podaljšanim intervalom
V vnaprej opredeljeni, retrospektivni analizi bolnikov iz ZDA, ki so pozitivni na protitelesa proti JCV in ki so bili intravensko zdravljeni z zdravilom Tysabri (program predpisovanja TOUCH), so primerjali tveganje za PML pri bolnikih, zdravljenih z odobrenim intervalom odmerjanja, in bolnikih, zdravljenih s podaljšanim intervalom odmerjanja, kot je bilo ugotovljeno v obdobju zadnjih
18 mesecev izpostavljenosti (PIO - povprečni interval odmerjanja je bil približno 6 tednov). Večina (85 %) bolnikov, ki so prejemali PIO, je pred prehodom na PIO prejemala odobreno odmerjenje
≥ 1 leto. Analiza je pokazala klinično pomembno in statistično značilno zmanjšanje tveganja za PML pri bolnikih, zdravljenih s PIO (razmerje tveganja = 0,06; 95-% IZ razmerja tveganja
= od 0,01 do 0,22).
Učinkovitost temelji na bolnikih, ki so prešli na daljše intervale odmerjanja po ≥ 1 letu odobrenega odmerjanja tega zdravila z intravenskim infundiranjem in pri katerih v letu pred prehodom na daljše intervale odmerjanja ni prišlo do recidiva. Trenutno farmakokinetično/farmakodinamično statistično modeliranje in simulacija kažeta, da je tveganje za aktivno multiplo sklerozo pri bolnikih, ki preidejo na daljše intervale odmerjanja, lahko večje pri bolnikih, ki imajo intervale odmerjanja ≥ 7 tednov. Za potrditev teh ugotovitev niso bile opravljene nobene prospektivne klinične študije.
Učinkovitosti natalizumaba, dajanega s PIO, niso dokazali; zato je razmerje med koristmi in tveganji PIO neznano (glejte “Intravensko dajanje enkrat na šest tednov”).
Intravensko dajanje enkrat na šest tednov
Učinkovitost in varnost so ocenili v prospektivni, randomizirani, intervencijski, kontrolirani, odprti, za ocenjevalce slepi mednarodni študiji 3. faze (NOVA, 101MS329), ki je zajela bolnike z recidivno remitentno MS po McDonaldovih merilih iz leta 2017, ki so vsakih 6 tednov intravensko prejeli natalizumab. Študija je bila zasnovana za ocenjevanje razlike v učinkovitosti med shemama odmerjanja enkrat na šest tednov in enkrat na štiri tedne.
V študiji so randomizirali 499 bolnikov, starih 18 do 60 let, z rezultatom EDSS ≤ 5,5 ob presejanju, ki so prejeli najmanj 1 leto zdravljenja z natalizumabom intravensko enkrat na štiri tedne in so bili klinično stabilni (nobenega recidiva v zadnjih 12 mesecih, nobenih lezij T1, vidnih z gadolinijem (Gd), ob presejanju). V študiji so ocenjevali bolnike, ki so prešli na odmerjanje enkrat na šest tednov po najmanj enem letu intravenskega zdravljenja z odmerjanjem natalizumaba enkrat na štiri tedne, glede na bolnike, ki so nadaljevali z intravenskim zdravljenjem enkrat na štiri tedne.
Izhodiščne demografske podskupine po starosti, spolu, trajanju izpostavitve natalizumabu, državi, telesni masi, statusu anti-JCV in številu recidivov v letu pred prvim odmerkom, številu recidivov med prejemanjem natalizumaba, številu predhodnih DMT in vrsti predhodnega DMT so bile podobne med zdravljenima skupinama z odmerjanjem enkrat na šest tednov in enkrat na štiri tedne.
| Preglednica 3. Študija NOVA: glavne značilnosti in rezultati | ||
| Zasnova | Monoterapija; prospektivna, randomizirana, intervencijska, kontrolirana, odprta, za ocenjevalce slepa mednarodna študija faze 3b | |
| Bolniki | RRMS (merila po McDonaldu) | |
| uporabljeno zdravljenje (1. del) | Natalizumab enkrat na štiri tedne 300 mg i.v. | Natalizumab enkrat na šest tednov300 mg i.v. |
| randomiziranih | 248 | 251 |
| Preglednica 3. Študija NOVA: glavne značilnosti in rezultati | ||
| REZULTATI | ||
| Populacija mITTa za 1. del do72. tedna | 242 | 247 |
| Nove/na novo povečane (N/NP)lezije T2 od izhodišča do 72. tednabolniki s številom lezij = 0 | 189 (78,1 %) | 202(81,8 %) |
| = 1 | 7 (3,6 %) | 5 (2,0 %) |
| = 2 | 1 (0,5 %) | 2 (0,8 %) |
| = 3 | 0 | 0 |
| = 4 | 0 | 0 |
| ≥ 5 | 0 | 2* (0,8 %) |
| manjkajo | 45 (18,6 %) | 36 (14,6 %) |
| Prilagojeno povprečje N/NP hiperintenzivnih lezij T2 (primarni opazovani dogodek)*95-% IZb,c | 0,05(0,01; 0,22) | 0,20(0,07; 0,63) |
| p = 0,0755 | ||
| Delež bolnikov, pri katerih so serazvile N/NP lezije T2 | 4,1 % | 4,3 % |
| Delež bolnikov, pri katerih so serazvile T1-hipointenzivne lezije | 0,8 % | 1,2 % |
| Delež bolnikov, pri katerih so se razvile lezije, vidne z Gd | 0,4 % | 0,4 % |
| Prilagojena pogostnost recidivov, preračunana na koledarsko leto | 0,00010 | 0,00013 |
| Delež bolnikov brez recidivov** | 97,6 % | 96,9 % |
| Delež bolnikov brez 24-tedenskega potrjenega poslabšanja EDSS | 92 % | 90 % |
| a Populacija mITT, v katero so bili vključeni vsi randomizirani udeleženci, ki so prejeli vsaj 1 odmerek v študiji uporabljenega zdravila (natalizumab SID ali natalizumab PIO) in ki so imeli vsaj 1 poizhodiščni rezultat od naslednjih ocen klinične učinkovitosti: ocene učinkovitosti z MRS, recidivi, lestvice EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI.b Ocenjeno z uporabo negativne binomialne regresije z zdravljenjem kot klasifikacijo in izhodiščno telesno maso (≤ 80 proti > 80 kg), trajanjem izpostavljenosti natalizumabu v izhodišču (≤ 3 proti > 3 leta) in regijo (Severna Amerika, Združeno kraljestvo, Evropa in Izrael ter Avstralija) kot sospremenljivkami.c Ugotovljene lezije so vključene v analizo ne glede na sočasne dogodke, manjkajoče vrednosti zaradi učinkovitosti ali varnosti (6 bolnikov je prešlo na odmerjanje enkrat na štiri tedne, 1 bolnik na odmerjanju enkrat na šest tednov in 1 bolnik na odmerjanju enkrat na štiri tedne pa sta prenehala z zdravljenjem) pa so pripisane na podlagi najslabših primerov pri bolnikih na zdravljenju ob istem pregledu v isti skupini zdravljenja ali podobno z večkratnim pripisovanjem.* Številčno razliko v N/NP lezijah med obema skupinama zdravljenja je povzročilo veliko število lezij, ki so se pojavile pri dveh bolnikih v skupini z odmerjanjem enkrat na šest tednov – pri enem bolniku so se razvile lezije tri mesece po prenehanju zdravljenja, pri drugem bolniku pa je bila v 72. tednu postavljena diagnoza asimptomatske PML.** Recidivi – klinični recidivi so bili ocenjeni kot definirani z novimi ali recidivnimi nevrološkimisimptomi, ki niso bili povezani z zvišano telesno temperaturo ali infekcijo in so trajali najmanj 24 ur. | ||
Ugotovljena srednja najvišja koncentracija v serumu pri bolnikih z MS po ponavljajočem intravenskem dajanju 300 mg odmerka natalizumaba je bila 110 ± 52 μg/ml. Srednja povprečna najnižja koncentracija natalizumaba pred naslednjim odmerkom v stanju dinamičnega ravnovesja se je v obdobju dajanja pri odmerjanju enkrat na štiri tedne gibala od 23 μg/ml do 29 μg/ml. Povprečne najnižje koncentracije pred naslednjim odmerkom so bile pri shemi odmerjanja enkrat na šest tednov vedno približno 60 do 70 % nižje kot pri shemi odmerjanja enkrat na štiri tedne. Predvideni čas do stanja dinamičnega ravnovesja je bil približno 24 tednov. Analiza populacijske farmakokinetike zajema 12 študij in 1781 preiskovancev, ki so prejemali odmerke od 1 do 6 mg/kg in stalne odmerke 150/300 mg.
Porazdelitev
Mediana volumna porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je bila 5,96 l (5,59-6,38 l, 95-% interval zaupanja).
Izločanje
Populacijska mediana ocene linearnega očistka je bila 6,08 ml/h (5,75–6,33 ml/h, 95-odstotni interval zaupanja) in ocenjena mediana razpolovnega časa je bila 28,2 dneva. Interval 95. percentila končnega razpolovnega časa je znašal med 11,6 in 46,2 dneva.
Populacijska analiza, ki se je izvajala na vzorcih 1781 bolnikov, je raziskala učinke izbranih sospremenljivk, vključno s telesno maso, starostjo, spolom, prisotnostjo proti-natalizumabnih protiteles in pripravkov na farmakokinetiko. Ugotovili so, da na izločevanje natalizumaba vplivajo le telesna masa, prisotnost proti-natalizumabnih protiteles in pripravek, uporabljen v študijah 2. faze.
Očistek natalizumaba se je s telesno maso povečal manj kot sorazmerno, pri čemer je sprememba telesne mase ± 43 % povzročila –33-% do 30-% spremembo očistka. Prisotnost obstojnih proti-natalizumabnih protiteles je povečala očistek natalizumaba za približno 2,45-krat, kar je v skladu z zmanjšanjem serumskih koncentracij natalizumaba, ugotovljenih pri bolnikih z obstojnimi pozitivnimi protitelesi.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Farmakokinetike natalizumaba pri otrocih, obolelih za MS, niso ugotavljali.
Ledvična okvara
Farmakokinetike natalizumaba pri bolnikih z ledvično insuficienco niso raziskovali.
Jetrna okvara
Farmakokinetike natalizumaba pri bolnikih z jetrno insuficienco niso raziskovali.
Farmacevtski podatki - Tysabri 300 mg
natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev klorid
polisorbat 80 (E 433)
voda za injekcije
Zdravila Tysabri 300 mg koncentrat za raztopino za infundiranje ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala
4 leta
Razredčena raztopina
Kemijsko in fizikalno stabilnost razredčene raztopine so dokazali za 72 ur pri temperaturi 2 °C–8 °C in pri temperaturi do 30 °C.
Z mikrobiološkega stališča se priporoča, da z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje razredčeno raztopino takoj uporabite. Razredčeno raztopino, ki je ne porabite takoj, morate shraniti pri temperaturi od 2 °C do 8 °C in infundirati v roku 24 ur po razredčitvi. Za shranjevanje med uporabo in pogoje pred uporabo je odgovoren uporabnik.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
15 ml koncentrat v viali (steklo vrste I) s klorobutilnim gumijastim zamaškom in aluminijastim zapiralom z dvižno zaporko.
Pakiranje z eno vialo na škatlo.
Navodila za uporabo:
-
Pred razredčitvijo in dajanjem preverite, ali so v viali delci. Če opazite delce in/ali če raztopina v viali ni brezbarvna, bistra do rahlo opalescentna, viale ne smete uporabiti.
-
Pri pripravi raztopine za intravensko infundiranje uporabite aseptično tehniko. Z viale odstranite dvižno zaporko. Iglo injekcijske brizge zabodite v vialo skozi središče gumijastega zamaška in izvlecite 15 ml koncentrata za raztopino za infundiranje.
-
15 ml koncentrata za raztopino za infundiranje dodajte 100 ml natrijevega klorida 9 mg/ml
(0,9 %) raztopine za injiciranje. Raztopino nežno obračajte, da se povsem premeša. Ne stresajte.
-
To zdravilo se ne sme mešati z drugimi zdravili ali topili.
-
Pred dajanjem vizualno preverite razredčeno raztopino glede delcev ali obarvanja. Obarvane raztopine ali raztopine, v kateri so delci, ne smete uporabiti.
-
Raztopino uporabite takoj, ko je mogoče in najpozneje 24 ur po razredčitvi. Raztopina, ki se hrani pri temperaturi od 2 °C do 8 °C (ne zamrzujte), se mora pred infundiranjem segreti na sobno temperaturo.
-
Razporejeno na 1 uro infundirajte približno 2 ml razredčene raztopine na minuto.
-
Po končanem infundiranju sperite intravensko linijo z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje.
-
Vsaka viala je samo za enkratno uporabo.
-
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.