Farmakoterapevtska skupina: zaviralci agregacije trombocitov brez heparina, oznaka ATC: B01AC04. Mehanizem delovanja

Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi

CYP450 morajo presnoviti klopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin-difosfata (ADP) na njegov trombocitni receptor P2Y12 in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GP IIb/IIIa z ADP, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija trombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti kot ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne aktivacije s sproščenim ADP.

Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali podvrženi zavrtju z drugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.

Farmakodinamični učinki

Večkratni odmerki po 75 mg na dan tvorijo pomembno zaviranje z ADP sprožene agregacije

trombocitov od prvega dne. To se progresivno povečuje in doseže stanje dinamičnega ravnovesja med

3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečno opažena raven zaviranja z odmerkom 75 mg na dan med 40 % in 60 %. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, v splošnem v 5 dneh po ukinitvi zdravljenja.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost klopidogrela so vrednotili v 7 dvojno slepih študijah, v katere je bilo vključenih več kot 100.000 bolnikov: študija CAPRIE je obsegala primerjavo klopidogrela in ASA, v študijah CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT in ACTIVE-A pa so primerjali klopidogrel s placebom; obe zdravili pa so bolniki dobivali v kombinaciji z ASA in drugo standardno terapijo.

Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna možganska kap ali ugotovljena periferna arterijska bolezen

Študija CAPRIE je vključevala 19.185 bolnikov z aterotrombozo, ki se je odrazila z nedavnim miokardnim infarktom (<35 dni), ishemično možgansko kapjo (med 7 dni in 6 meseci) ali razvito periferno arterijsko boleznijo (PAD). Bolniki so bili naključno razdeljeni v skupine, ki so prejemale klopidogrel 75 mg/dan ali ASA 325 mg/dan, spremljali so jih od 1 do 3 let. V podskupini z miokardnim infarktom je večina bolnikov prejemala ASA prvih nekaj dni po akutnem miokardnem infarktu.

Klopidogrel je pomembno zmanjšal incidenco novih ishemičnih dogodkov (sestavljen opazovani dogodek miokardni infarkt, ishemična možganska kap in žilna smrt) v primerjavi z ASA. Pri analizi vključenih bolnikov so v skupini, ki je prejemala klopidogrel, opazili 939 dogodkov in v skupini, ki je prejemala ASA, 1.020 dogodkov (zmanjšanje relativnega tveganja (RT) 8,7 %, [95 % IZ: 0,2 do 16,4]; p=0,045), kar ustreza preprečevanju pojava novega ishemičnega dogodka na vsakih 1.000 bolnikov, zdravljenih 2 leti, dodatnim 10 [IZ: 0 do 20] bolnikom. Analiza skupne umrljivosti kot sekundarnega opazovanega dogodka ni pokazala pomembne razlike med klopidogrelom (5,8 %) in ASA (6,0 %).

Pri analizi podskupin glede na vključitveni pogoj (miokardni infarkt, ishemična možganska kap in periferna arterijska bolezen - PAD) je videti najmočnejšo korist (doseganje statistične značilnosti pri p=0,003) pri bolnikih, vključenih zaradi PAD (zlasti pri tistih, ki so doživeli tudi miokardni infarkt) (zmanjšanje RT=23,7 %; IZ: 8,9 do 36,2), in šibkejšo (ni bila pomembno različna od ASA) pri bolnikih z možgansko kapjo (zmanjšanje RT=7,3 %; IZ: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). Pri bolnikih, ki so

bili vključeni v preskušanje samo na podlagi nedavnega miokardnega infarkta, je bil klopidogrel numerično inferioren, vendar se statistično ni razlikoval od ASA (zmanjšanje RT= -4,0 %; IZ: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Razen tega analiza podskupin glede na starost nakazuje, da so koristi klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjše od tistih, ki so jih opazili pri bolnikih ≤75 let.

Ker CAPRIE nima moči za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali so razlike pri zmanjšanju relativnega tveganja glede na vključitvene pogoje resnične ali slučajne.

Akutni koronarni sindrom

Študija CURE je vključevala 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v prsih ali simptomih, konsistentnih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišane srčne encime ali troponin I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala klopidogrel (polnilni odmerek 300 mg, nato 75 mg/dan, n=6.259) ali skupino, ki je prejemala placebo (n=6.303), oboje prejeto v kombinaciji z ASA (75-325 mg enkrat na dan) in drugimi standardnimi terapijami. Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. V študiji CURE je 823

(6,6 %) bolnikov sočasno prejemalo terapijo z antagonisti receptorjev glikoproteinov IIb/IIIa. Heparine so uporabljali pri več kot 90 % bolnikov, sočasna uporaba heparinske terapije ni pomembno vplivala na relativni delež krvavitev med klopidogrelom in placebom.

Delež bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom [srčno-žilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali možganska kap] je bil 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je prejemala placebo, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 % - 28 %; p=0,00009) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA) z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih arterij (CABG). Nove srčnožilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečili z zmanjšanjem relativnega tveganja: 22 % (IZ: 8,6, 33,4), 32 % (IZ: 12,8, 46,4), 4 % (IZ: -26,9, 26,7),

6 % (IZ: -33,5, 34,3) in 14 % (IZ: -31,6, 44,2) tekom 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 oziroma 9-12 mesečnimi

intervali študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala klopidogrel in ASA, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev ostala (glejte poglavje 4.4).

Uporaba klopidogrela v CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s trombolitiki (zmanjšanje RT= 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in inhibitorji glikoproteinov IIb/IIIa (zmanjšanje RT=18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3 %).

Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (srčno-žilna smrt, MI, možganska kap ali neodzivna ishemija) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini zdravljeni s klopidogrelom in 1.187 (18,8 %) v skupini s placebom, to je 14 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 %-21 %, p=0,0005) za skupino, zdravljeno s klopidogrelom. Ta korist je bila v glavnem zaradi statistično pomembnega zmanjšanja incidence MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom, in 363 (5,8 %) v skupini s placebom]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine niso opazili.

Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina, MI brez Q zobca, visoka do nizka raven tveganja, diabetes, potreba po revaskularizaciji, spol, starost, itd), so skladni z rezultati primarne analize. Zlasti post hoc analiza podatkov 2.172 bolnikov (17 % celotne populacije CURE), ki so jim namestili žilno opornico (Stent-CURE), je ob klopidogrelu v primerjavi s placebom pokazala značilno, 26,2 % zmanjšanje RT za sestavljen primarni opazovani dogodek (srčno- žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap) in tudi značilno, 23,9 % zmanjšanje RT za drug sestavljen primarni opazovani dogodek (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali neodzivna ishemija). Poleg tega varnostne značilnosti klopidogrela v tej podskupini bolnikov niso bile skrb zbujajoče. Rezultati te podskupine se torej skladajo s celotnimi rezultati preskušanja.

Koristi, ki so jih opazili s klopidogrelom, so bile neodvisne od drugih akutnih in dolgotrajnih srčnožilnih terapij (kot je heparin /nizkomolekularni heparin, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, učinkovinami za zniževanje lipidov, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in zaviralci

angiotenzinske konvertaze (ACEI)). Učinkovitost klopidogrela so opazili neodvisno od odmerka ASA

(75-325 mg enkrat na dan).

Miokardni infarkt z dvigom spojnice ST

Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice (STEMI) sta bili varnost in učinkovitost klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih študijah, CLARITY, prospektivna analiza podskupin študij CLARITY (CLARITY PCI) in COMMIT.

V študijo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega miokardnega infarkta z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično terapijo. Bolniki so dobivali klopidogrel (300 mg polnilni odmerek, nato pa 75 mg na dan, n=1.752) ali placebo (n=1.739), oboje v kombinaciji z ASA (150 mg do 325 mg kot polnilni odmerek, nato 75 mg do 162 mg na dan), fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani dogodki so bili navzočnost kompozita (zaradi infarkta zamašene arterije) na angiogramu pred odpustom ali smrt ali ponovni miokardni infarkt pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena angiografija, sta bila primarna opazovana dogodka smrt ali ponovni miokardni infarkt do 8. dneva oziroma do odpusta. Populacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v starosti ≥65 let. Skupno 99,7 % bolnikov je dobivalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %, nefebrinsko specifične: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, 54,7 % zaviralce ACE in 63 % statine.

Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in 21,7 % bolnikov v skupini s placebom, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje verjetnosti v prid klopidogrela (95 % IZ od 24 % do 47 %; p<0,001) v glavnem zaradi zmanjšanja zaradi infarkta zamašenih arterij. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh prehodno opredeljenih podskupinah glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega fibrinolitika ali heparina.

Analiza podskupin CLARITY PCI je zajela 1.863 bolnikov s STEMI in PKI. Med prejemniki 300-mg polnilnega odmerka klopidogrela (n = 933) je bila pojavnost srčno-žilnih smrti, MI ali možganske kapi po PKI značilno manjša kot med prejemniki placeba (n = 930) (3,6 % s predhodnim klopidogrelom in 6,2 % s placebom, RO: 0,54, 95 % IZ: 0,35-0,85, p = 0,008). Med prejemniki 300-mg polnilnega odmerka klopidogrela je bila pojavnost srčno-žilnih smrti, MI ali možganske kapi v 30 dneh po PKI značilno manjša kot med prejemniki placeba (7,5 % s predhodnim klopidogrelom in 12,0 % s placebom, RO: 0,59, 95 % IZ: 0,43-0,81, p = 0,001). Vendar pa ta sestavljeni opazovani dogodek ni bil statistično značilen, ko so ga ocenjevali kot sekundarni opazovani dogodek v celotni populaciji študije CLARITY. Deleži večjih in manjših krvavitev med terapevtskima skupinama se niso značilno razlikovali (2,0 % s predhodnim klopidogrelom in 1,9 % s placebom, p > 0,99). Izsledki te analize podpirajo zgodnjo uporabo polnilnega odmerka klopidogrela pri STEMI in strategijo redne uporabe klopidogrela pred zdravljenjem pri bolnikih s PKI.

V študijo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v

24 urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na miokardni infarkt, z neustreznimi vrednostmi EKG, ki so to potrjevale (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so 28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg na dan, n=22.961) ali placebo (n=22.891) v kombinaciji z ASA (162 mg na dan). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt zaradi kateregakoli vzroka ali prvi pojav ponovnega infarkta, možganske kapi ali smrt. Populacijo bolnikov je sestavljalo 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov starost ≥60 let (26 % ≥70 let ) in 54,5 % bolnikov, ki so dobivali fibrinolitike.

Klopidogrel je pomembno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 % (p=0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, možgansko kap ali smrt za 9 % (p=0,002), kar je predstavljalo absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njega, opažen pa je bil že po 24 urah.

600-mg polnilni odmerek klopidogrela pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom in PKI

Preskušanje CURRENT-OASIS-7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)

To randomizirano faktorsko preskušanje je vključilo 25.086 oseb z akutnim koronarnim sindromom (AKS), predvidenih za zgodnjo PKI. Bolnike so randomizirali ali na dvojen odmerek (600 mg 1. dan, nato 150 mg od 2. do 7. dne in potem 75 mg na dan) ali na standarden odmerek (300 mg 1. dan, nato 75 mg na dan) klopidogrela ter na visokoodmerno (od 300 do 325 mg na dan) v primerjavi z nizkoodmerno (od 75 do 100 mg na dan) ASA. 24.835 vključenih bolnikov z AKS je opravilo koronarno angiografijo, 17.263 pa PKI. Med 17.263 bolniki s PKI je dvojni odmerek klopidogrela v primerjavi s standardnim odmerkom zmanjšal delež primarnega opazovanega dogodka (3,9 % v primerjavi s 4,5 %, prilagojeno ROg = 0,86, 95 % IZ 0,74-0,99, p = 0,039) in je značilno zmanjšal trombozo na opornici (1,6 % v primerjavi z 2,3 %, ROg: 0,68, 95 % IZ: 0,55, 0,85, p = 0,001). Večje krvavitve so bile z dvojnim odmerkom klopidogrela pogostejše kot s standardnim odmerkom (1,6 % v primerjavi z 1,1 %, ROg: 1,41, 95 % IZ: 1,09-1,83, p = 0,009). V tem preskušanju se je polnilni odmerek 600 mg klopidogrela izkazal za dosledno učinkovitega tako v starosti ≥ 75 let kot v starosti < 75 let.

Preskušanje ARMYDA-6 MI (The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty – Myocardial Infarction)

To randomizirano, prospektivno, mednarodno, multicentrično preskušanje je primerjalo predhodno uporabo 600-mg in 300-mg polnilnega odmerka klopidogrela pri PKI zaradi STEMI. Bolniki so pred PKI prejeli polnilni odmerek ali 600 mg (n = 103) ali 300 mg (n = 98) klopidogrela, potem pa so jim predpisali 75 mg/dan od dne po PKI do 1 leta. Prejemniki 600-mg polnilnega odmerka klopidogrela so imeli značilno manj obsežen infarkt kot prejemniki 300-mg polnilnega odmerka. V skupini s 600-mg polnilnim odmerkom je bila manj pogosta tromboliza pri MI s pretokom < 3. stopnje (5,8 % v prim. s 16,3 %, p = 0,031), boljši LVEF ob odpustu (52,1 ± 9,5 % v prim. z 48,8 ± 11,3 %, p = 0,026) in manj večjih neželenih srčno-žilnih dogodkov v 30 dneh (5,8 % v prim. s 15 %, p = 0,049). Število krvavitev ali zapletov na vstopnem mestu se ni povečalo (sekundarna opazovana dogodka 30. dan).

Preskušanje HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction)

To post-hoc analizo preskušanja so izvedli za oceno, ali 600-mg polnilni odmerek klopidogrela hitreje in v večji meri zavre aktivacijo trombocitov. Analiza je primerjala vpliv 600-mg in 300-mg polnilnega odmerka na 30-dnevne klinične izide pri 3.311 bolnikih iz glavnega preskušanja (skupina s 300-mg polnilnim odmerkom n = 1.153, skupina s 600-mg polnilnim odmerkom n = 2.158) pred katetrizacijo srca, čemur je sledilo jemanje 75 mg/dan ≥ 6 mesecev po odpustu. S 600-mg polnilnim odmerkom so ugotovili značilno manjše 30-dnevne neprilagojene deleže umrljivosti (1,9 % v prim. s 3,1 %, p = 0,03), ponovnega infarkta (1,3 % v prim. z 2,3 %, p = 0,02) in definitivne ali verjetne tromboze na opornici (1,7 % v prim. z 2,8 %, p = 0,04), brez večjega deleža krvavitev. V multivariatni analizi se je 600-mg polnilni odmerek izkazal za neodvisen napovednik manjšega deleža večjih neželenih srčnih dogodkov v 30 dneh (ROg: 0,72 [95 % IZ: 0,53-0,98], p = 0,04). Delež večjih krvavitev (nepovezanih s CABG) je bil v skupini s 600-mg polnilnim odmerkom 6,1 % in v skupini s 300-mg 9,4 % (p = 0,0005). Delež manjših krvavitev je bil v skupini s 600-mg polnilnim odmerkom 11,3 % in v skupini s 300-mg 13,8 % (p = 0,03).

Dolgoročno (12-mesečno) zdravljenje s klopidogrelom pri bolnikih s STEMI po PKI

Preskušanje CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)

To randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje so izvedli v ZDA in Kanadi za oceno koristi dolgotrajnega (12-mesečnega) zdravljenja s klopidogrelom po PKI. 2.116 bolnikov so randomizirali na 300-mg polnilni odmerek klopidogrela (n = 1.053) ali placebo (n = 1.063) od 3 do 24 ur pred PKI. Vsi bolniki so prejemali tudi 325 mg acetilsalicilne kisline. Nato so vsi bolniki v obeh skupinah do 28. dne prejemali 75 mg klopidogrela na dan. Od 29. dne do 12 mesecev so bolniki v skupini s klopidogrelom prejemali 75 mg klopidogrela na dan, v kontrolni skupini pa placebo. Obe skupini sta med celotno študijo prejemali ASA (od 81 do 325 mg/dan). Po 1 letu so s klopidogrelom v primerjavi s placebom ugotovili značilno manjše kombinirano tveganje za smrt, miokardni infarkt ali možgansko kap (26,9-odstotno relativno zmanjšanje, 95 % IZ: 3,9-44,4 %, p = 0,02; 3-odstotno absolutno zmanjšanje). Po 1 letu niso opazili značilnega povečanja deležev večjih krvavitev (8,8 % s klopidogrelom in 6,7 % s placebom, p = 0,07) ali manjših krvavitev (5,3 % s klopidogrelom in 5,6 % s

placebom, p = 0,84). Glavni izsledek te študije je, da nadaljnja vsaj 1-letna uporaba klopidogrela in

ASA statistično značilno in klinično pomembno zmanjša pojavljanje večjih trombotičnih dogodkov.

Preskušanje EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)

To prospektivno, odprto, randomizirano preskušanje so izvedli v Koreji za oceno, ali je 6-mesečno dvojno antiagregacijsko zdravljenje (DAPT) po vstavitvi opornic, ki sproščajo zdravila, neinferiorno 12-mesečnemu DAPT. Študija je zajela 1.443 bolnikov z vstavitvijo, ki so jih randomizirali ali na 6- mesečno DAPT (ASA 100-200 mg/dan + klopidogrel 75 mg/dan za 6 mesecev in potem samo ASA do 12 mesecev) ali na 12-mesečno DAPT (ASA 100-200 mg/dan + klopidogrel 75 mg/dan za 12 mesecev). Med skupino s 6-mesečnim in skupino z 12-mesečnim DAPT ni bilo značilne razlike v pojavnosti odpovedi prizadete žile (sestavljeni dogodek srčne smrti, MI ali revaskularizacije prizadete žile), kar je bil primarni opazovani dogodek (ROg: 1,14; 95 % IZ: 0,70-1,86, p = 0,60). Prav tako študija ni pokazala značilne razlike med skupino s 6-mesečnim in 12-mesečnim DAPT, kar zadeva opazovani dogodek varnosti (sestavljeni dogodek smrti, MI, možganske kapi, tromboze na opornici ali večje krvavitve po TIMI) (ROg: 1,15; 95 % IZ: 0,64-2,06, p = 0,64). Glavni izsledek te študije je, da

6-mesečno DAPT ni inferiorno 12-mesečnemu DAPT, kar zadeva tveganje za odpoved prizadete žile.

Deeskalacija zaviralcev P2Y¹²pri akutnem koronarnem sindromu

Prehod z močnejšega zaviralca receptorjev P2Y¹² na klopidogrel v kombinaciji z acetilsalicilno kislino po akutni fazi akutnega koronarnega sindroma (AKS) so ocenili v dveh randomiziranih, s strani raziskovalcev sponzoriranih študij (ISS – investigator-sponsored studies) – TROPIC in TROPICAL- ACS – s podatki o kliničnih izidih.

Klinična korist močnejših zaviralcev P2Y¹², tikagrelorja in prasugrela, v njunih ključnih študijah je bila povezana z značilnim zmanjšanjem ponovnih ishemičnih dogodkov (vključno z akutno in subakutno trombozo žilne opornice (ST – stent thrombosis), miokardnim infarktom (MI) in nujno revaskularizacijo). Čeprav je bila korist glede ishemije stalna v celotnem prvem letu, so večje zmanjšanje ishemičnih ponovitev po AKS opažali v prvih dneh po začetku zdravljenja. Nasprotno pa so post hoc analize pokazale, da je z močnejšimi zaviralci P2Y¹² statistično značilno večje tveganje za krvavitve; krvavitve se pojavijo pretežno med fazo vzdrževalnega zdravljenja, po prvem mesecu po AKS. Študiji TOPIC in TROPICAL-ACS sta bili načrtovani za proučitev, kako ublažiti krvavitve in ohraniti učinkovitost.

Študija TOPIC (Tempiranje zavrtja trombocitov po akutnem koronarnem sindromu)

To randomizirano, odprto preskušanje je vključilo bolnike z AKS, ki so potrebovali perkutano koronarno intervencijo (PKI). Bolnike, ki so prejemali acetilsalicilno kislino in močnejši blokator P2Y¹² ter so bili po enem mesecu brez neželenih dogodkov, so razvrstili ali na prehod na kombinacijo fiksnih odmerkov acetilsalicilne kisline in klopidogrela (deeskalirano dvotirno antiagregacijsko zdravljenje (DAPT – de-escalated dual antiplatelet therapy) ali na nadaljevanje dotedanje sheme zdravljenja (nespremenjeno DAPT).

V celoti so analizirali 645 od 646 bolnikov z miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice (STEMI), miokardnim infarktom brez elevacije ST spojnice (NSTEMI) ali nestabilno angino pektoris (deeskalirano DAPT (n = 322), nespremenjeno DAPT (n = 323)). Enoletno spremljanje je bilo opravljeno pri 316 bolnikih (98,1 %) v skupini z deeskaliranim DAPT in pri 318 bolnikih

(98,5 %) v skupini z nespremenjenim DAPT. Mediano spremljanje je v obeh skupinah trajalo 359 dni.

Značilnosti proučevane kohorte so bile v obeh skupinah podobne.

Primarni izid, sestavljeni dogodek srčno-žilne smrti, možganske kapi, nujne revaskularizacije in krvavitve ≥ 2 po BARC (Bleeding Academic Research Consortium), se je 1 leto po AKS pojavil pri 43 bolnikih (13,4 %) v skupini z deeskaliranim DAPT in pri 85 bolnikih (26,3 %) v skupini z nespremenjenim DAPT (p < 0,01). Ta statistično značilna razlika je bil predvsem posledica manjšega števila krvavitev, medtem ko razlik v ishemičnih opazovanih dogodkih ni bilo (p = 0,36); krvavitve BARC ≥ 2 so bile manj pogoste v skupini z deeskaliranim DAPT (4,0 %) kot v skupini z nespremenjenim DAPT (14,9 %) (p < 0,01). Krvavitve, opredeljene kot vsi BARC, so se pojavile pri 30 bolnikih (9,3 %) v skupini z deeskaliranim DAPT in pri 76 bolnikih (23,5 %) v skupini z nespremenjenim DAPT (p < 0,01).

To randomizirano, odprto preskušanje je vključilo 2.610 bolnikov z AKS in pozitivnimi biološkimi označevalci po uspešni PKI. Bolnike so randomizirali bodisi na prejemanje prasugrela 5 ali 10 mg/dan (od 0. do 14. dne) (n = 1306) bodisi na prejemanje prasugrela 5 ali 10 mg/dan (od 0. do 7. dne) s poznejšim deeskaliranjem na 75 mg klopidogrela na dan (od 8. do 14. dne) (n = 1304) v kombinaciji z ASA (< 100 mg/dan). Štirinajsti dan so opravili preskušanje funkcije trombocitov (PFT - platelet function testing). Bolniki, ki so prejemali le prasugrel, so nadaljevali jemanje prasugrela v obdobju 11,5 meseca.

Bolniki z deeskaliranjem so opravili preskušanje visoke reaktivnosti trombocitov (HPR – high platelet reactivity). Če je bil rezultat HPR ≥ 46 enot, je bila izvedena ponovna eskalacija na prasugrel 5 mg ali 10 mg/dan za 11,5 meseca; če je bil rezultat HPR < 46 enot, so bolniki nadaljevali zdravljenje s klopidogrelom 75 mg/dan v obdobju 11,5 meseca. Zato so bili v skupini z vodeno deeskalacijo tako prejemniki prasugrela (40 %) kot prejemniki klopidogrela (60 %). Vsi bolniki so še naprej jemali acetilsalicilno kislino in spremljali so jih eno leto.

Primarni opazovani dogodek (kombinirana pojavnost SŽ smrti, MI, možganske kapi in krvavitev ≥ 2 po BARC po 12 mesecih) je bil dosežen in to dokazuje neinferiornost. – Enega od dogodkov je imelo 95 bolnikov (7 %) v skupini z vodeno deeskalacijo in 118 bolnikov (9 %) v kontrolni skupini (p za neinferiornost = 0,0004). Vodena deeskalacija ni povečala ne kombiniranega tveganja za ishemične dogodke (2,5 % v skupini z deeskalacijo in 3,2 % v kontrolni skupini, p za neinferiornost = 0,0115) ne ključnega sekundarnega opazovanega dogodka, krvavitve ≥ 2 po BARC (5 % v skupini z deeskalacijo in 6 % v kontrolni skupini, p = 0,23). Kumulativna pojavnost vseh krvavitev (razredi od 1 do 5 po BARC) je bila 9 % (114 dogodkov) v skupini z vodeno deeskalacijo in 11 % (137 dogodkov) v kontrolni skupini (p = 0,14).

Dvojno antiagregacijsko zdravljenje (DAPT – Dual Antiplatelet Therapy) pri akutni manjši IMK ali zmernim do zelo tveganim TIA

DAPT s kombinacijo klopidogrela in ASA so kot zdravljenje za preprečevanje možganske kapi po akutni manjši IMK ali TIA z zmernim do velikim tveganjem ocenili v dveh randomiziranih, od raziskovalcev sponzoriranih študijah (ISS – investigator-sponsored studies), CHANCE in POINT, s podatki izidov o klinični varnosti in učinkovitosti.

V to randomizirano, dvojno slepo, multicentrično, s placebom kontrolirano klinično študijo je bilo vključenih 5.170 kitajskih bolnikov z akutnim TIA (ocena ABCD2 ≥ 4) ali akutno manjšo možgansko kapjo (NIHSS ≤ 3). Bolniki v obeh skupinah so 1. dan odprto dobili ASA (v odmerku od 75 do 300 mg po presoji lečečega zdravnika). Bolniki, randomizirani v skupino, ki je prejemala klopidogrel in ASA, so 1. dan prejeli polnilni odmerek 300 mg klopidogrela, ki mu je sledil odmerek 75 mg klopidogrela na dan od 2. do 90. dne, in ASA v odmerku 75 mg na dan od 2. do 21. dne. Bolniki, randomizirani v skupino, ki je prejemala ASA, so od 1. do 90. dne prejemali placebno različico klopidogrela in ASA v odmerku 75 mg na dan od 2. do 90. dne.

Primarni izid učinkovitosti je bila katera koli možganska kap (ishemična ali hemoragična) v prvih 90 dneh po akutni manjši IMK ali zelo tveganem TIA. Do tega je prišlo pri 212 bolnikih (8,2 %) v skupini, ki je prejemala klopidogrel in ASA, ter pri 303 bolnikih (11,7 %) v skupini, ki je prejemala

ASA (razmerje ogroženosti [ROg] 0,68; 95 odstotni interval zaupanja [IZ] od 0,57 do 0,81; p < 0,001). Ishemična možganska kap se je pojavila pri 204 bolnikih (7,9 %) v skupini, ki je prejemala klopidogrel in ASA, ter pri 295 bolnikih (11,4 %) v skupini, ki je prejemala ASA (ROg 0,67; 95 % IZ od 0,56 do 0,81; p < 0,001). Hemoragična možganska kap se je pojavila pri 8 bolnikih v vsaki od obeh študijskih skupin (0,3 % v vsaki skupini). Zmerna ali huda krvavitev se je pojavila pri sedmih bolnikih (0,3 %) v skupini s klopidogrelom in ASA in pri osmih (0,3 %) v skupini z ASA (p = 0,73). Pogostnost katerekoli krvavitve je bila 2,3 % v skupini, ki je prejemala klopidogrel in ASA, in 1,6 % v skupini, ki je prejemala ASA (ROg 1,41; 95 % IZ od 0,95 do 2,10; p < 0,09).

V to randomizirano, dvojno slepo, multicentrično, s placebom kontrolirano klinično študijo je bilo vključenih 4.881 mednarodnih bolnikov z akutnim TIA (ocena ABCD2 ≥ 4) ali manjšo možgansko kapjo (NIHSS ≤ 3). Vsi bolniki v obeh skupinah so od 1. do 90. dne odprto prejemali ASA (od 50 do 325 mg po presoji lečečega zdravnika). Bolniki, randomizirani v skupino s klopidogrelom, so prejeli polnilni odmerek 600 mg klopidogrela 1. dan, nato pa 75 mg klopidogrela na dan od 2. do 90. dne.

Bolniki, randomizirani v skupino s placebom, so od 1. do 90. dne prejemali placebo klopidogrela.

Primarni izid učinkovitosti je bil sestavljen dogodek večjih ishemičnih dogodkov (ishemična možganska kap, miokardni infarkt ali smrt zaradi ishemičnega žilnega dogodka) po 90 dneh. Do tega je prišlo pri 121 bolnikih (5,0 %), ki so prejemali klopidogrel in ASA, in pri 160 bolnikih (6,5 %), ki so prejemali samo ASA (ROg 0,75; 95 % IZ od 0,59 do 0,95; p = 0,02). Sekundarni izid IMK se je pojavil pri 112 bolnikih (4,6 %), ki so prejemali klopidogrel in ASA, in pri 155 bolnikih (6,3 %), ki so prejemali samo ASA (ROg 0,72; 95 % IZ od 0,56 do 0,92; p = 0,01). Primarni varnostni izid (huda krvavitev) se je pojavil pri 23 od 2.432 bolnikov (0,9 %), ki so prejemali klopidogrel in ASA, in pri 10 od 2.449 bolnikov (0,4 %), ki so prejemali samo ASA (ROg 2,32; 95 % IZ od 1,10 do 4,87; p = 0,02). Manjša krvavitev se je pojavila pri 40 bolnikih (1,6 %), ki so prejemali klopidogrel in ASA, in pri

13 bolnikih (0,5 %), ki so prejemali samo ASA (ROg 3,12; 95 % IZ od 1,67 do 5,83; p < 0,001).

Analiza časovnega poteka v študijah CHANCE in POINT

Nadaljevanje DAPT po 21. dnevu ni prineslo koristi glede učinkovitosti. Za analizo vpliva kratkoročnega časovnega poteka DAPT je bil opravljen pregled časovne porazdelitve večjih ishemičnih dogodkov in hudih krvavitev upoštevaje razvrstitev na zdravljenje.

Atrijska fibrilacija

Študiji ACTIVE-W in ACTIVE-A, ločeni preskušanji v programu ACTIVE, sta vključili bolnike z atrijsko fibrilacijo (AF), ki so imeli vsaj en dejavnik tveganja za žilne dogodke. Na podlagi meril za vključitev so zdravniki bolnike vključili v ACTIVE-W, če so bili kandidati za zdravljenje z antagonistom vitamina K (VKA), npr. z varfarinom. Študija ACTIVE-A pa je vključila bolnike, ki niso mogli prejemati zdravljenja z VKA, ker zanj niso bili primerni ali ga niso želeli.

Študija ACTIVE-W je pokazala, da je bilo zdravljenje z antagonisti vitamina K učinkovitejše kot

zdravljenje s klopidogrelom in ASA.

Študija ACTIVE-A (n = 7.554) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija, ki je primerjala klopidogrel 75 mg/dan + ASA (n = 3.772) in placebo + ASA (n = 3.782). Priporočeni odmerek ASA je bil od 75 do 100 mg na dan. Bolnike so zdravili do 5 let.

V program ACTIVE so bili randomizirani bolniki, ki so imeli dokumentirano AF, tj. Bodisi permanentno AF ali vsaj 2 epizodi intermitentne AF v zadnjih 6 mesecih ter vsaj enega od naslednjih dejavnikov tveganja: starost ≥ 75 let ali starost od 55 do 74 let in bodisi sladkorno bolezen, ki je zahtevala zdravljenje z zdravili, ali dokumentiran predhodni MI ali dokumentirano koronarno bolezen;

zdravljenje zaradi sistemske hipertenzije; predhodno možgansko kap, tranzitorno ishemično atako (TIA) ali sistemski embolus (ne v osrednjem živčevju); disfunkcijo levega prekata z iztisnim deležem levega prekata (LVEF) < 45 %; ali dokumentirano bolezen perifernih žil. Povprečna ocena

CHADS² je bila 2,0 (razpon: od 0 do 6).

Glavna merila za nevključitev bolnikov so bila potrjena peptična ulkusna bolezen v preteklih 6

mesecih, predhodna intracerebralna krvavitev, pomembna trombocitopenija (število trombocitov

< 50 x 10⁹/l), potreba po klopidogrelu ali peroralnih antikoagulantih ali intoleranca za katero od obeh snovi.

Triinsedemdeset odstotkov (73 %) bolnikov, vključenih v študijo ACTIVE-A, je bilo neprimernih za prejemanje VKA po zdravnikovi oceni, nezmožnosti upoštevanja kontrol INR (internacionalnega normaliziranega razmerja), nagnjenosti k padcem ali poškodbe glave, ali specifičnega tveganja krvavitev; pri 26 % bolnikov je zdravnikova odločitev temeljila na tem, da bolnik ni želel jemati VKA.

V populaciji bolnikov je bilo 41,8 % žensk. Povprečna starost je bila 71 let, 41,6 % bolnikov je bilo starih ≥ 75 let. V celoti je 23,0 % bolnikov prejemalo antiaritmike, 52,1 % blokatorje beta, 54,6 % zaviralce ACE in 25,4 % statine.

Primarni opazovani dogodek (čas do prvega pojava možganske kapi, MI, sistemske embolije (ne v osrednjem živčevju) ali žilne smrti) je doseglo v skupini s klopidogrelom + ASA 832 (22,1 %) bolnikov in v skupini s placebom + ASA 924 (24,4 %) bolnikov (relativno zmanjšanje tveganja 11,1 %, 95 % IZ: od 2,4 % do 19,1 %, p = 0,013), predvsem kot posledica velikega zmanjšanja incidence možganskih kapi. Možganska kap se je pojavila pri 296 (7,8 %) bolnikih, ki so prejemali

klopidogrel + ASA, in pri 408 (10,8 %) bolnikih, ki so prejemali placebo + ASA (relativno zmanjšanje tveganja 28,4 %, 95 % IZ: od 16,8 % do 38,3 %, p = 0,00001).

Pediatrična populacija

V študiji povečevanja odmerka, ki je zajela 86 novorojenčkov ali dojenčkov, starih do 24 mesecev, s tveganjem tromboze (PICOLO), so klopidogrel ocenili v zaporednih odmerkih 0,01, 0,1 in 0,2 mg/kg pri novorojenčkih in dojenčkih ter 0,15 mg/kg samo pri novorojenčkih. Odmerek 0,2 mg/kg je dosegel povprečno 49,3 % zavrtje (agregacija trombocitov povzročena s 5 µM ADP), primerljivo kot pri odraslih ob uporabi klopidogrela v odmerku 75 mg/dan.

Randomizirana dvojno slepa študija vzporednih skupin (CLARINET) je zajela 906 pediatričnih bolnikov (novorojenčkov in dojenčkov) s cianotično prirojeno srčno hibo, paliativno oskrbljeno s sistemsko-pljučnim arterijskim spojem (šantom). Bolnike so randomizirali na prejemanje klopidogrela 0,2 mg/kg (n = 467) ali placeba (n = 439) obenem s sočasnim osnovnim zdravljenjem do tedaj, ko je bila opravljena operacija druge stopnje. Povprečni čas med paliativno oskrbo s spojem in prvo uporabo raziskovanega zdravila je bil 20 dni. Približno 88 % bolnikov je sočasno prejemalo ASA (v razponu od 1 do 23 mg/kg/dan). Med skupinama ni bilo značilnih razlik v primarnem sestavljenem opazovanem dogodku, ki je obsegal smrt, trombozo spoja ali srčno intervencijo pred starostjo 120 dni po dogodku, za katerega je bilo ocenjeno, da je trombotične narave: v skupini s klopidogrelom je bilo takšnih 89 (19,1 %) in v skupini s placebom 90 (20,5 %) (glejte poglavje 4.2). Najpogosteje opisani neželeni učinek tako v skupini s klopidogrelom kot v skupin s placebom je bila krvavitev, vendar se pojavljanje krvavitev med skupinama ni značilno razlikovalo. Med dolgoročnim varnostnim spremljanjem te študije je 26 bolnikov, ki so pri enem letu starosti še vedno imeli spoj, prejemalo klopidogrel do 18. meseca starosti. Med tem dolgoročnim spremljanjem niso ugotovili novih težav ali zadržkov v zvezi z varnostjo.

Študiji CLARINET in PICOLO so izvedli z uporabo pripravljene raztopine klopidogrela. V

študiji relativne biološke uporabnosti pri odraslih je imela pripravljena raztopina klopidogrela podoben obseg in rahlo večjo hitrost absorpcije glavnega krožečega (neaktivnega) presnovka kakor odobrena tableta.

Absorpcija

Po enkratnem ali večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira. Povprečna največja koncentracija nespremenjenega klopidogrela v plazmi (približno 2,2–2,5 ng/ml po enem 75 mg peroralnem odmerku) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je najmanj 50 %, na podlagi metabolitov klopidrogela, izločenih z urinom.

Porazdelitev

Klopidogrel in glavni krožeči (neaktivni) metabolit se in vitro reverzibilno vežeta na humane plazemske proteine (98 % oziroma 94 %). Pri vezavi in vitro ni nasičenja v širokem koncentracijskem razponu.

Biotransformacija

Klopidogrel se v jetrih izdatno presnovi. Klopidogrel se in vitro in in vivo presnovi po dveh glavnih presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktiven karboksilnokislinski derivat (85 % presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej presnovi v 2-oksoklopidogrel, ki je vmesen presnovek. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka 2- oksoklopidogrela povzroči nastanek aktivnega presnovka, ki je tiolski derivat klopidogrela. Aktivni presnovek nastane predvsem z delovanjem CYP2C19, k nastanku pa pripomorejo tudi drugi encimi CYP, vključno s CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4. In vitro izolirani aktivni tiolski presnovek se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavre agregacijo trombocitov.

C^max aktivnega presnovka je po enem 300 mg polnilnem odmerku klopidogrela dvakrat večja kot po štirih dneh uporabe vzdrževalnega odmerka 75 mg. C^max je dosežena približno 30 do 60 minut po uporabi zdravila.

Izločanje

Po peroralnem odmerku s ¹⁴C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je približno 50 % izločilo z urinom in približno 46 % z blatom v 120 urnem intervalu po odmerjanju. Po enem peroralnem odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega krožečega (neaktivnega) metabolita je bil 8 ur po enkratnem in večkratnem dajanju.

Farmakogenetika

CYP2C19 je vključen tako v nastajanje aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka, 2- oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov ex vivo, se razlikuje glede na genotip CYP2C19.

Alel CYP2C19*1 ustreza polno funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 nista funkcionalna. Na račun alelov CYP2C19*2 in CYP2C19*3 gre večina alelov z zmanjšanim delovanjem pri Kavkazijcih (85 %) in pri Azijcih (99 %), ki so slabi metabolizatorji. Drugimi aleli, povezani z odsotno ali zmanjšano presnovo, so redkejši in vključujejo CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8. Bolnik, ki je slab metabolizator, ima dva hipofunkcijska alela, kot je pojasnjeno zgoraj. Objavljene pogostnosti genotipa slabega metabolizatorja s CYP2C19 so približno 2 % pri Kavkazijcih, 4 % pri črncih in 14 % pri Kitajcih. Na voljo so testi za določitev bolnikovega CYP2C19-genotipa.

Opravljena je bila navzkrižna študija 40 zdravih preiskovancev, po 10 v vsaki od štirih metabolizatorskih skupin s CYP2C19 (ultrahitri, dobri, srednji, slabi). Študija je ocenila farmakokinetiko in antiagregacijski odziv po uporabi odmerka 300 mg in potem 75 mg/dan ter 600 mg in potem 150 mg/dan, vsako od obeh shem skupaj 5 dni (stanje dinamičnega ravnovesja). Med ultrahitrimi, dobrimi in srednjimi metabolizatorji niso ugotovili bistvenih razlik v izpostavljenosti aktivnemu presnovku in povprečnem zavrtju agregacije trombocitov (IPA). Pri slabih metabolizatorjih je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku za 63 do71 % manjša kot pri dobrih metabolizatorjih. Po odmerni shemi 300 mg/75 mg se je antiagregacijski odziv pri slabih metabolizatorjih zmanjšal: povprečno IPA (5 µM ADP) je bilo 24 % (24 ur) in 37 % (5. dan) v primerjavi z 39 % (24 ur) in 58 % (5. dni) pri dobrih metabolizatorjih ter 37 % (24 ur) in 60 % (5. dan) pri srednjih metabolizatorjih. Ko so slabi metabolizatorji prejemali shemo 600 mg/150 mg, je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku večja kot s shemo 300 mg/75 mg. Poleg tega je bilo IPA 32 % (24 ur) in 61 % (5. dan), kar je več kot pri slabih metabolizatorjih, ki so prejemali shemo 300 mg/75 mg, in podobno kot pri drugih metabolizatorskih skupinah s CYP2C19, ki so prejemale shemo 300 mg/75 mg. Ustrezna odmerna shema za to populacijo bolnikov v kliničnih preskušanjih ni bila ugotovljena.

V skladu z zgornjimi rezultati so izsledki metaanalize, ki je zajela 6 študij, 335 bolnikov, zdravljenih s klopidogrelom in v stanju dinamičnega ravnovesja. Pokazala je, da se je v primerjavi z dobrimi metabolizatorji izpostavljenost aktivnemu presnovku pri srednjih metabolizatorjih za 28 % zmanjšala, pri slabih metabolizatorjih se je zmanjšala za 72 %, zavrtje agregacije trombocitov (5 µM ADP) pa se je zmanjšalo tako, da je bila razlika IPA v primerjavi z dobrimi metabolizatorji pri prvih 5,9 % in pri drugih 21,4 %.

Vpliv CYP2C19-genotipa na klinične izide pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, ni bil ocenjen v prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih preskušanjih. Opravljene pa so bile številne retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere so na voljo rezultati genotipizacije: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-

TIMI 38 (n = 1477) in ACTIVE-A (n = 601), poleg tega pa tudi številne objavljene kohortne študije.

V TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je imela kombinirana skupina bolnikov, ki so bili ali srednji ali slabi metabolizatorji, večji delež kardiovaskularnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt, možganska kap) ali trombozo na žilni opornici kot dobri metabolizatorji.

V študiji CHARISMA in eni kohortni študiji (Simon) so večji delež dogodkov ugotovili samo pri slabih

metabolizatorjih v primerjavi z dobrimi.

V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in eni od kohortnih študij (Trenk) niso odkrili večjega deleža

dogodkov glede na metabolizatorsko stanje.

Nobena teh analiz ni imela zadostne velikosti za odkritje razlik v izidu pri slabih metabolizatorjih. Posebne skupine bolnikov

Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela v teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.

Okvara ledvic

Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan, je bila pri osebah s hudo ledvično boleznijo (očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov manjša (25 %) od tiste, opažene pri zdravih osebah,vendar je bilo podaljšanje časa krvavitve podobno tistemu, ki so ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Dodatno je bilo klinično prenašanje dobro pri vseh bolnikih.

Okvara jeter

Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo zavrtje z ADP izzvane agregacije trombocitov podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.

Rasa

Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovo s CYP2C19, se razlikuje glede na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). V literaturi je za azijske populacije na voljo malo podatkov za oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida.

Jedro tablete:

laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza (E463) krospovidon (vrsta A) hidrogenirano rastlinsko olje natrijev lavril sulfat

Filmska obloga:

laktoza monohidrat hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) makrogol 4000

rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) indigo karmin barvilo (E132)