Nadomestno zdravljenje odvisnosti od opioidov v okviru medicinskega, socialnega in psihološkega zdravljenja. Namen sestavine nalokson je odvračanje od intravenske zlorabe.

Zdravilo Bulnexo je indicirano pri odraslih in mladostnikih, starejših od 15 let, ki so privolili v zdravljenje svoje odvisnosti.

Zdravljenje mora potekati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem odvisnosti od opiatov oz. zasvojenosti z opiati.

Previdnostni ukrepi pred indukcijo

Pred začetkom zdravljenja je treba oceniti vrsto opioidne odvisnosti (tj. dolgotrajno ali kratkotrajno delujoči opioid), čas od zadnje uporabe opioidov in stopnjo odvisnosti od opioidov. Da ne bi sprožili odtegnitvenih simptomov, se sme uvesti zdravljenje z buprenorfinom/naloksonom ali samo z buprenorfinom šele, ko se pojavijo objektivni in jasni znaki odtegnitve (kot na primer število točk, ki nakazuje blago do zmerno odtegnitev na uradni klinični lestvici odtegnitve od opioidov [COWS – Clinical Opioid Withdrawal Scale]).

• Bolnikom, ki so odvisni od heroina ali kratkotrajno delujočih opioidov, je treba prvi odmerek buprenorfina/naloksona dati, ko se pojavijo znaki odtegnitve, vendar ne manj kot 6 ur po tem, ko bolnik uporabi zadnji odmerek opioidov.

• Pri bolnikih, ki prejemajo metadon, je treba odmerek metadona zmanjšati na največ 30 mg/dan

pred začetkom zdravljenja z buprenorfinom/naloksonom. Ob začetku zdravljenja z buprenorfinom/naloksonom je treba upoštevati dolgo razpolovno dobo metadona. Prvi odmerek buprenorfina/naloksona je treba vzeti šele, ko se pojavijo simptomi odtegnitve, vendar ne manj kot 24 ur po tem, ko je bolnik nazadnje uporabil odmerek metadona. Buprenorfin lahko sproži simptome odtegnitve pri bolnikih, ki so odvisni od metadona.

Odmerjanje

Začetek zdravljenja (indukcija)

Priporočeni začetni odmerek pri odraslih in mladostnikih, starejših od 15 let, je 4 mg/1 mg in se ga lahko ponavlja do največjega odmerka 12 mg/3 mg na 1. dan, da se kar najbolj zmanjša pretirane odtegnitvene simptome in zadrži bolnika v postopku zdravljenja.

Med začetkom zdravljenja se priporoča vsakodnevno nadzorovanje odmerjanja, da se zagotovi pravilna namestitev odmerka pod jezik in se opazuje odziv bolnika na zdravljenje, kar pripomore k učinkovitemu prilagajanju odmerka kliničnemu učinku.

Stabilizacija odmerka in vzdrževalno zdravljenje

Po uvedbi zdravljenja na prvi dan je treba bolnika hitro stabilizirati na ustreznem vzdrževalnem odmerku s titriranjem, da se doseže odmerek, ki zadrži bolnika v postopku zdravljenja in zmanjša učinke odtegnitve opioidov. Prilagajanje odmerka se vodi s ponovnim ocenjevanjem bolnikovega kliničnega in psihološkega stanja. Največji enkratni dnevni odmerek ne sme preseči 24 mg buprenorfina.

Med vzdrževalnim zdravljenjem bo mogoče potrebno občasno ponovno stabilizirati bolnika na nov vzdrževalni odmerek kot odziv na spreminjajoče se bolnikove potrebe.

Manj kot dnevno odmerjanje

Ko je dosežena zadovoljiva stabilizacija, se lahko pogostnost odmerjanja zdravila Bulnexo zmanjša na odmerjanje vsak drugi dan z dvakratnim individualno prilagojenim dnevnim odmerkom. Tako lahko bolnik, ki je stabiliziran za prejemanje dnevnega odmerka v količini 8 mg/2 mg, prejme 16 mg/4 mg vsak drug dan, pri tem pa vmesne dni ne sme prejeti odmerka. Pri nekaterih bolnikih se lahko po zadovoljivi stabilizaciji zmanjša pogostnost odmerjanja zdravila Bulnexo na 3-krat tedensko (na primer ponedeljek, sreda in petek). Odmerka zdravila v ponedeljek in sredo morata biti dvakrat večja od individualno prilagojenega dnevnega odmerka, odmerek v petek pa trikrat večji od individualno prilagojenega dnevnega odmerka, na vmesne dni pa bolnik ne sme prejeti nobenega odmerka. Vendar odmerek na kateri koli posamezen dan ne sme presegati 24 mg. Ta režim odmerjanja morda ne bo primeren za bolnike, ki potrebujejo prilagojen dnevni odmerek > 8 mg/dan.

Medicinska odtegnitev

Ko se pri bolniku doseže zadovoljivo stabilizacijo, se lahko, če se bolnik strinja, odmerek počasi zmanjša na nižji vzdrževalni odmerek; v nekaterih ugodnih primerih se lahko zdravljenje prekine. Razpoložljivost podjezičnih tablet v jakostih po 2 mg/0,5 mg in 8 mg/2 mg omogoča prilagajanje odmerka z manjšanjem količine zdravila. Pri bolnikih, ki morda potrebujejo manjši odmerek buprenorfina, se lahko uporabi podjezično tableto buprenorfina v jakosti 0,4 mg. Zaradi morebitnega relapsa je po medicinski odtegnitvi potrebno spremljati bolnike.

Prehod med buprenorfinom in buprenorfinom/naloksonom

Pri podjezični uporabi imata buprenorfin/nalokson in buprenorfin podobne klinične učinke in sta zamenljiva. Vendar se morata pred prehodom med buprenorfinom/naloksonom in buprenorfinom zdravnik, ki predpisuje zdravilo, in bolnik strinjati glede zamenjave, bolnika pa je treba spremljati za primer, da bi se pojavila potreba po ponovni prilagoditvi odmerka.

Prehod med podjezično tableto in filmom (kadar je to primerno)

Bolniki, ki prehajajo med podjezičnimi tabletami zdravila Bulnexo in filmom z

buprenorfinom/naloksonom, morajo začeti z istim odmerkom novega zdravila, kot so prej jemali prejšnjega. Utegnejo pa biti pri prehajanju med zdraviloma potrebne prilagoditve odmerjanja. Zaradi potencialno večje relativne biološke uporabnosti filma z buprenorfinom/naloksonom kot podjezičnih tablet z buprenorfinom/naloksonom je treba bolnike, ki prehajajo s podjezičnih tablet na film, spremljati glede prevelikega odmerjanja. Tiste, ki prehajajo s filma na podjezične tablete, je treba spremljati glede odtegnitve in drugih znakov premajhnega odmerjanja. V kliničnih študijah se ni vselej dosledno izkazalo, da bi bila farmakokinetika filma z buprenorfinom/naloksonom podobna ustreznim jakostim odmerjanja podjezičnih tablet z buprenorfinom/naloksonom, pa tudi kombinacij (glejte poglavje 5.2). Če bolnik prehaja med filmom z buprenorfinom/naloksonom in podjezičnimi tabletami z buprenorfinom/naloksonom, ga je treba spremljati za primer, če se pojavi potreba po ponovni prilagoditvi odmerka. Kombiniranje različnih oblik zdravila ali menjavanje med filmom in podjezičnimi tabletami se ne priporoča.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Varnost in učinkovitost buprenorfina/naloksona pri bolnikih, starejših od 65 let, nista bili dokazani. Priporočil o odmerjanju ni mogoče podati.

Okvara jeter

Ker je lahko farmakokinetika buprenorfina/naloksona pri bolnikih z okvaro jeter spremenjena, se pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter priporoča nižje začetne odmerke in previdno prilagajanje odmerka. Buprenorfin/nalokson je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Okvara ledvic

Spreminjanje odmerka buprenorfina/naloksona pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno. Pri odmerjanju pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je priporočljiva previdnost (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost buprenorfina/naloksona pri otrocih, mlajših od 15 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Zdravniki morajo bolnike opozoriti, da je podjezični način uporabe edini učinkovit in varen način uporabe tega zdravila (glejte poglavje 4.4). Tableto je treba namestiti pod jezik, kjer se mora popolnoma raztopiti. Dokler se tableta popolnoma ne raztopi, bolnik ne sme pogoltniti ali zaužiti hrane oziroma pijače.

Odmerek je lahko sestavljen iz več tablet zdravila Bulnexo različnih jakosti, ki jih je mogoče vzeti naenkrat ali v dveh delih; drugi del je treba vzeti neposredno za tem, ko se prvi del raztopi.

Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Huda respiratorna insuficienca. Huda okvara jeter.

Akutni alkoholizem ali delirium tremens.

Sočasna uporaba opioidnih antagonistov (naltreksona, nalmefena) za zdravljenje odvisnosti od alkohola ali opioidov.

Napačna uporaba, zloraba in preusmeritev uporabe

Buprenorfin se lahko uporablja napačno ali zlorablja podobno kot druge opioide, zakonite ali nezakonite. Nekatera tveganja, ki se pojavijo zaradi napačne uporabe in zlorabe, vključujejo preveliko odmerjanje, širjenje virusnih ali lokaliziranih in sistemskih okužb, ki se prenašajo s krvjo, respiratorno depresijo in okvaro jeter. Zloraba buprenorfina, ki je ne zagreši ciljni bolnik, pač pa druga oseba, predstavlja dodatno tveganje za nove, od drog odvisne posameznike, ki uporabljajo buprenorfin kot primarno učinkovino za zlorabo. Do zlorabe lahko pride, če zdravilo za nezakonito uporabo razpečuje neposredno ciljni bolnik ali pa če ni zavarovano pred krajo.

Neoptimalno zdravljenje z buprenorfinom/naloksonom lahko spodbudi napačno uporabo zdravila pri bolniku, kar povzroči preveliko odmerjanje ali opustitev zdravljenja. Bolnik, ki ne prejema zadostnih odmerkov buprenorfina/naloksona, lahko ob nenadzorovanih simptomih odtegnitve še naprej zlorablja opioide, alkohol ali druge sedative-hipnotike, kot so benzodiazepini.

Za zmanjšanje tveganja napačne uporabe, zlorabe in preusmeritve uporabe morajo biti pri predpisovanju in razdeljevanju buprenorfina upoštevani ustrezni previdnostni ukrepi, kot so izogibanje predpisovanja večjih količin zdravila za daljše obdobje (za več izdaj zdravila) v zgodnjih fazah zdravljenja in naročanje bolnika na ponovne obiske s kliničnim spremljanjem, ki je primerno potrebam bolnika.

Kombiniranje buprenorfina z naloksonom v zdravilu Bulnexo je namenjeno preprečevanju napačne uporabe in zlorabe buprenorfina. Intravenska ali intranazalna napačna uporaba zdravila Bulnexo je manj verjetna od napačne uporabe samega buprenorfina, ker nalokson v tem zdravilu lahko sproži odtegnitev učinka pri bolnikih, ki so odvisni od heroina, metadona ali drugih opioidnih sredstev.

Motnje dihanja med spanjem

Opioidi lahko povzročijo motnje dihanja med spanjem, vključno s centralno apnejo med spanjem (CSA – central sleep apnoea) in hipoksemijo v spanju. Uporaba opioidov povečuje tveganje za CSA v odvisnosti od odmerka. Pri bolnikih, ki imajo CSA, razmislite o zmanjšanju skupnega odmerka opioidov.

Respiratorna depresija

Poročali so o številnih primerih smrti, še zlasti pri uporabi buprenorfina v kombinaciji z benzodiazepini (glejte poglavje 4.5) ali kadar se buprenorfin ni uporabljal v skladu z navodili za predpisovanje. O smrti so poročali tudi v povezavi s sočasnim jemanjem buprenorfina in drugih depresivov, kot so alkohol ali drugi opioidi. Če se buprenorfin daje osebam, ki niso odvisne od opioidov in ki niso razvile tolerance na učinke opioidov, se lahko pojavi potencialno smrtna respiratorna depresija.

To zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih z astmo ali respiratorno insuficienco (na primer kronično obstruktivno pljučno boleznijo, pljučnim srcem, zmanjšanim respiratornim rezervnim volumnom, hipoksijo, hiperkapnijo, že obstoječo respiratorno depresijo ali kifoskoliozo [ukrivljenost hrbtenice, ki lahko povzroča težko dihanje]).

Če buprenorfin/nalokson nenamerno ali namerno zaužijejo otroci ali druge osebe, ki niso odvisniki, lahko povzroči hudo in potencialno smrtno respiratorno depresijo. Bolnike je treba posvariti, naj pretisni omot shranjujejo na varnem mestu in ga nikoli ne odpirajo vnaprej, da naj zdravilo shranjujejo zunaj dosega otrok in drugih članov gospodinjstva ter da naj zdravila ne jemljejo v prisotnosti otrok. V primeru nenamernega zaužitja ali suma na zaužitje je treba nemudoma poklicati nujno medicinsko pomoč.

Depresija centralnega živčnega sistema

Buprenorfin/nalokson lahko povzroča zaspanost, še zlasti pri jemanju skupaj z alkoholom ali depresivi centralnega živčnega sistema (kot so benzodiazepini, anksiolitiki, sedativi ali hipnotiki) (glejte poglavji 4.5 in 4.7).

Tveganje pri sočasni uporabi sedativnih zdravil, kot so benzodiazepini ali sorodna zdravila

Sočasna uporaba buprenorfina/naloksona in sedativnih zdravil, kot so benzodiazepini ali sorodna

zdravila, lahko povzroči sedacijo, respiratorno depresijo, komo in smrt. Zaradi teh tveganj mora biti sočasno predpisovanje sedativnih zdravil omejeno le na bolnike, pri katerih ni drugih možnosti zdravljenja. Če je sprejeta odločitev za sočasno predpisovanje buprenorfina/naloksona in sedativnih zdravil, je treba uporabiti najmanjši še učinkovit odmerek sedativnih zdravil, trajanje zdravljenja pa mora biti čim krajše.

Bolnike je treba pozorno spremljati glede znakov in simptomov respiratorne depresije in sedacije. S tega vidika se močno priporoča seznanitev bolnikov in njihovih skrbnikov s temi simptomi (glejte poglavje 4.5).

Serotoninski sindrom

Sočasna uporaba zdravila Bulnexo in drugih serotoninergičnih učinkovin, kot so zaviralci MAO, selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI), zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali triciklični antidepresivi, lahko povzroči serotoninski sindrom, možno življenjsko nevarno stanje (glejte poglavje 4.5).

Če je sočasno zdravljenje z drugimi serotoninergičnimi učinkovinami klinično upravičeno, se svetuje

skrbno opazovanje bolnika, zlasti med začetkom zdravljenja in povečanjem odmerka.

Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja, avtonomno

nestabilnost, nevromuskulatorne motnje in/ali gastrointestinalne simptome.

Če obstaja sum na serotoninski sindrom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi

zdravljenja, odvisno od resnosti simptomov.

Odvisnost

Buprenorfin je delni agonist µ (mi)-opioidnega receptorja in kronična uporaba povzroča opioidni tip odvisnosti. Študije na živalih kot tudi klinične izkušnje so dokazale, da buprenorfin lahko povzroči odvisnost, ki pa ni tako močna kot pri polnih agonistih, npr. morfinu.

Nenadna prekinitev zdravljenja ni priporočljiva, ker lahko povzroči odtegnitveni sindrom, ki se lahko pojavi z zamikom.

Hepatitis in hepatični dogodki

Pri zasvojencih z opioidi so poročali o primerih akutnih okvar jeter, tako v kliničnih preskušanjih kot v poročilih o neželenih učinkih v obdobju trženja zdravila. Spekter abnormalnih izvidov se giblje od prehodnega asimptomatskega zvišanja jetrnih transaminaz do poročil o primerih odpovedi jeter, jetrne nekroze, hepatorenalnega sindroma, hepatične encefalopatije in smrti. V mnogih primerih lahko to povzročajo ali k temu prispevajo že obstoječe okvare mitohondrijev (genetska bolezen, abnormalnosti jetrnih encimov, okužba z virusom hepatitisa B ali C, zloraba alkohola, anoreksija, sočasna uporaba drugih morebitno hepatotoksičnih zdravil) in sočasna uporaba drog za injiciranje. Te osnovne dejavnike je treba upoštevati pred predpisovanjem buprenorfina/naloksona in med zdravljenjem.

Če sumite na jetrni dogodek, je potrebno nadaljnje biološko in etiološko ovrednotenje. Odvisno od ugotovitev lahko zdravnik previdno prekine z uporabo zdravila, tako da ne povzroči sindroma odtegnitve in prepreči povratek bolnika k uporabi nezakonitih drog. Če se bo zdravljenje nadaljevalo, je potrebno spremljanje delovanja jeter.

Povzročitev sindroma opioidne odtegnitve

Ob začetku zdravljenja z buprenorfinom/naloksonom mora zdravnik poznati profil delnega agonista buprenorfina in se zavedati dejstva, da lahko povzroči odtegnitveni sindrom pri bolnikih, odvisnih od opioidov, še posebej če se ga da manj kot 6 ur po zadnji uporabi heroina ali kratkotrajno delujočega opioida, ali če se ga da manj kot 24 ur po zadnjem odmerku metadona. Bolnika je treba med obdobjem prehoda iz buprenorfina ali metadona na buprenorfin/nalokson skrbno spremljati, saj so poročali o pojavu simptomov odtegnitve. Za preprečitev odtegnitvenega sindroma je uvajanje zdravljenja z buprenorfinom/naloksonom potrebno izvesti, ko so opazni objektivni znaki odtegnitve (glejte poglavje 4.2).

Simptomi odtegnitve so lahko povezani tudi z nezadostnim odmerjanjem.

Okvara jeter

Učinki okvare jeter na farmakokinetiko buprenorfina in naloksona so bili ocenjeni v študiji v obdobju trženja zdravila. Tako buprenorfin kot nalokson se v veliki meri presnavljata v jetrih in ugotovili so, da je plazemska raven obeh, buprenorfina in naloksona, višja pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter kot pri zdravih osebah. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov opioidnega odtegnitvenega sindroma, toksičnosti ali prekomernega odmerjanja zaradi zvišane ravni naloksona in/ali buprenorfina.

Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo izvesti izhodiščne teste delovanja jeter in testiranje na virusne okužbe s hepatitisom. Pri bolnikih, ki so pozitivni na virusni hepatitis, se sočasno zdravijo z drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5) in/ali pri bolnikih s slabšim delovanjem jeter obstaja večje tveganje za okvaro jeter. Priporoča se redno spremljanje delovanja jeter (glejte poglavje 4.4).

Buprenorfin/nalokson je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (glejte poglavji 4.3 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter je uporaba buprenorfina/naloksona kontraindicirana.

Okvara ledvic

Izločanje skozi ledvice se lahko podaljša, ker se 30 % danega odmerka izloči preko ledvic. Pri bolnikih z odpovedjo ledvic se presnovki buprenorfina kopičijo. Pri odmerjanju pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je priporočljiva previdnost (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Zaviralci encima CYP 3A4

Zdravila, ki zavirajo encim CYP3A4, lahko povzročijo povečane koncentracije buprenorfina. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka buprenorfina/naloksona. Pri bolnikih, ki se že zdravijo z zaviralci CYP3A4, je treba odmerek buprenorfina/naloksona previdno prilagajati, ker pri teh bolnikih lahko zadostuje že manjši odmerek (glejte poglavje 4.5).

Učinki skupine, ki ji pripada zdravilo

Opioidi lahko povzročijo ortostatsko hipotenzijo pri ambulantnih bolnikih.

Opioidi lahko povečajo tlak cerebrospinalne tekočine, kar lahko povzroči epileptične napade, zato jih je treba uporabljati previdno pri bolnikih s poškodbami glave, intrakranialnimi lezijami in drugimi stanji, ki lahko privedejo do povečanja tlaka cerebrospinalne tekočine, ali pri bolnikih z epileptičnimi napadi v anamnezi.

Pri uporabi opioidov pri bolnikih s hipotenzijo, hipertrofijo prostate ali uretralno stenozo je potrebna previdnost.

Mioza, povzročena z opioidi, spremembe v stopnji zavesti ali spremembe v občutenju bolečine kot simptom bolezni lahko vplivajo na oceno bolnika ali otežijo diagnozo oziroma zakrijejo klinični potek sočasne bolezni.

Pri uporabi opioidov pri bolnikih z miksedemom, hipotiroidizmom ali adrenokortikalno insuficienco (na primer Addisonova bolezen) je potrebna previdnost.

Opioidi dokazano povečujejo intraholedohalni tlak, zato je potrebna previdnost pri njihovi uporabi pri bolnikih z nepravilnim delovanjem biliarnega trakta.

Pri dajanju opioidov starejšim ali oslabelim bolnikom je potrebna previdnost.

Na podlagi izkušenj z morfinom lahko sočasna uporaba zaviralcev monoaminooksidaze (MAOI) poveča učinke opioidov (glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija

Uporaba pri mladostnikih (starih od 15 do < 18 let)

Zaradi pomanjkanja podatkov o uporabi pri mladostnikih (starih od 15 do < 18 let) je treba bolnike v tej starostni skupini med zdravljenjem natančneje spremljati.

Pomožne snovi

Zdravilo Bulnexo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Buprenorfina/naloksona se ne sme jemati skupaj z:

• Alkoholnimi pijačami ali zdravili, ki vsebujejo alkohol, ker alkohol okrepi sedativni učinek

  buprenorfina (glejte poglavje 4.7).

  Zdravilo Bulnexo je treba uporabljati previdno pri sočasni uporabi s/z:

• Sedativi, kot so benzodiazepini ali sorodna zdravila. Sočasna uporaba opioidov s sedativnimi zdravili, kot so benzodiazepini ali sorodna zdravila, poveča tveganje za sedacijo, respiratorno depresijo, komo in smrt zaradi aditivnega zaviralnega učinka na centralni živčni sistem. Odmerek in trajanje sočasne uporabe sedativnih zdravil morata biti omejena (glejte poglavje 4.4). Bolnike je treba opozoriti, da je med jemanjem tega zdravila skrajno nevarno, če sami jemljejo benzodiazepine, ki jih ni predpisal zdravnik. Opozoriti jih je treba tudi, naj uporabljajo benzodiazepine sočasno s tem zdravilom samo v skladu z navodili svojega zdravnika (glejte poglavje 4.4).

• Gabapentinoidi (gabapentin in pregabalin), saj lahko povzroči respiratorno depresijo,

  hipotenzijo, globoko sedacijo, komo ali smrt (glejte poglavje 4.4).

• Drugimi zaviralci centralnega živčnega sistema, drugimi opioidnimi derivati (npr. metadonom, analgetiki in antitusiki), nekaterimi antidepresivi, sedativnimi antagonisti receptorja H¹, barbiturati, anksiolitiki, ki niso benzodiazepini, nevroleptiki, klonidinom in z njim povezanimi snovmi, saj te kombinacije povečajo depresijo centralnega živčnega sistema. Zaradi zmanjšane pozornosti lahko postaneta nevarni tudi vožnja ali upravljanje strojev.

• Poleg tega je pri bolnikih, ki jemljejo buprenorfin/nalokson in prejemajo polne opioidne agoniste, težko doseči zadostno analgezijo. Posledično obstaja možnost prevelikega odmerjanja polnih agonistov, še zlasti če želimo preseči delne agonistične učinke buprenorfina ali kadar se plazemske koncentracije buprenorfina zmanjšujejo.

• Serotoninergičnimi zdravili, kot so zaviralci MAO, selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI), zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali triciklični antidepresivi, saj se poveča tveganje za serotoninski sindrom, ki je lahko življenjsko nevarno stanje (glejte poglavje 4.4).

• Naltrekson in nalmefen sta opioidna antagonista, ki lahko blokirata farmakološke učinke buprenorfina. Zaradi potencialno nevarne interakcije, ki lahko sproži pojav dolgotrajnih in intenzivnih simptomov odtegnitve od opioidov (glejte poglavje 4.3), je sočasno jemanje med zdravljenjem z buprenorfinom/naloksonom kontraindicirano.

• Zaviralci CYP3A4: v študiji medsebojnega delovanja buprenorfina s ketokonazolom (močnim

  zaviralcem encima CYP3A4) je prišlo do povečanja vrednosti Cmax in AUC (površina pod

  krivuljo) za buprenorfin (približno 50 % in 70 %, v istem zaporedju) ter v manjši meri za norbuprenorfin. Bolnike, ki prejemajo zdravilo Bulnexo, je treba pozorno spremljati, saj bo morda pri njih potrebno zmanjšati odmerek, če se kombinira z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. zaviralci proteaze, kot so ritonavir, nelfinavir ali indinavir, ali azolski antimiotiki, kot sta ketokonazol ali itrakonazol, makrolidni antibiotiki).

• Induktorji CYP3A4: sočasna uporaba induktorjev CYP3A4 in buprenorfina lahko zmanjša plazemsko koncentracijo buprenorfina, zaradi česar lahko pride do neoptimalnega zdravljenja odvisnosti od opioidov z buprenorfinom. Če bolniki sočasno z buprenorfinom/naloksonom prejemajo induktorje (npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, rifampicin), jih je treba pozorno spremljati. Morda bo potrebna ustrezna prilagoditev odmerka buprenorfina ali induktorja CYP3A4.

• Izkušnje z morfinom kažejo, da sočasna uporaba zaviralcev monoaminooksidaze (MAOI) lahko poudari učinke opioidov.

Nosečnost

Podatkov o uporabi buprenorfina/naloksona pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje pri ljudeh ni znano.

Proti koncu nosečnosti lahko buprenorfin, tudi po kratkotrajni uporabi, inducira respiratorno depresijo pri novorojenčku. Dolgotrajnejša uporaba buprenorfina v zadnjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči odtegnitveni sindrom pri novorojenčku (npr. hipertonijo, neonatalni tremor, neonatalno agitacijo, mioklonus ali konvulzije). Sindrom se na splošno pojavi z zamikom več ur ali več dni po rojstvu.

Zaradi dolgega razpolovnega časa buprenorfina je treba ob koncu nosečnosti razmisliti o nekajdnevnem spremljanju novorojenčkov, da se prepreči tveganje za respiratorno depresijo ali odtegnitveni sindrom pri novorojenčkih.

Zdravnik mora poleg tega ovrednotiti uporabo buprenorfina/naloksona med nosečnostjo. Buprenorfin/nalokson se lahko med nosečnostjo uporablja le, če potencialne koristi pretehtajo potencialno tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se nalokson izloča v materino mleko. Buprenorfin in njegovi presnovki se izločajo v materino mleko. Ugotovili so, da buprenorfin pri podganah zavira laktacijo. Zato je treba med zdravljenjem z zdravilom Bulnexo prenehati z dojenjem.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale zmanjšanje plodnosti pri samicah ob velikih odmerkih (sistemska izpostavljenost > 2,4-krat večja kot izpostavljenost pri ljudeh ob največjem priporočenem odmerku, ki znaša 24 mg buprenorfina na podlagi vrednosti AUC). Glejte poglavje 5.3.

Buprenorfin/nalokson ima blag do zmerno močan vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, če se ga daje bolnikom, ki so odvisni od opioidov. To zdravilo lahko povzroča zaspanost, omotico ali oteženo razmišljanje, še posebej na začetku zdravljenja in v obdobju prilagajanja odmerkov. Če se zdravilo jemlje skupaj z alkoholom ali zaviralci centralnega živčnega sistema, bo učinek verjetno bolj izrazit (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Bolniki morajo biti previdni pri vožnji ali upravljanju nevarnih strojev, ker lahko buprenorfin/nalokson

neugodno vpliva na njihovo sposobnost delovanja pri takih dejavnostih.

Povzetek varnostnega profila

Z zdravljenjem najpogosteje povezani neželeni učinki, o katerih so poročali med glavnimi kliničnimi študijami, so bili zaprtost in simptomi, ki so običajno povezani z odtegnitvijo drog (npr. nespečnost, glavobol, navzea, hiperhidroza in bolečina). Nekatera poročila o epileptičnih napadih, bruhanju, driski in povečanih vrednostih testov delovanja jeter so bila ocenjena kot resna.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Preglednica 1 podaja povzetek neželenih učinkov, o katerih so poročali v glavnih kliničnih preskušanjih, v katerih je o njih poročalo 342 od 472 bolnikov (72,5 %), in neželenih učinkih, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila.

Pogostnost spodaj naštetih možnih neželenih učinkov je opredeljena po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 1: Z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih

preskušanjih in po prihodu buprenorfina/naloksona na trg

Opis izbranih neželenih učinkov

V primerih namerne intravenske napačne uporabe zdravila nekatere neželene reakcije bolj pripisujejo napačni uporabi zdravila kot samemu zdravilu in poročajo o lokalnih reakcijah, ki so včasih septične (absces, celulitis), in potencialno resnem akutnem hepatitisu in drugih okužbah, na primer pljučnici in endokarditisu (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so znatno zasvojeni z zdravili, lahko začetno dajanje buprenorfina povzroči odtegnitveni sindrom, podoben odtegnitvenemu sindromu, ki je povezan z naloksonom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Respiratorna depresija kot posledica depresije centralnega živčnega sistema je poglavitni simptom, ki zahteva ukrepanje, če pride do prevelikega odmerjanja, saj lahko povzroči zastoj dihanja in smrt. Znaki prevelikega odmerjanja lahko vključujejo tudi somnolenco, ambliopijo, miozo, hipotenzijo, navzeo, bruhanje in/ali motnje govora.

Obvladovanje

Uvesti je treba splošne podporne ukrepe, ki vključujejo pozorno spremljanje stanja dihanja in srčnega utripa bolnika. Uvesti je treba simptomatsko zdravljenje respiratorne depresije in standardno intenzivno nego. Zagotoviti je treba prehodne dihalne poti in asistirano ali nadzorovano ventilacijo. Bolnika je treba pripeljati v okolje, kjer so na voljo vsi pripomočki za oživljanje.

Če bolnik bruha, je treba paziti, da izbljuvka ne vdihne.

Priporočljiva je uporaba opioidnega antagonista (tj. naloksona), kljub njegovemu zmernemu nasprotnemu učinku na dihalne simptome buprenorfina, v primerjavi z njegovimi učinki na polne agoniste opioidnih receptorjev.

Pri uporabi naloksona je treba pri določanju trajanja zdravljenja in zdravniškega nadzorovanja, potrebnega za preprečitev učinka prevelikega odmerjanja, upoštevati dolgotrajnost delovanja buprenorfina. Nalokson se izloči hitreje kot buprenorfin, zato se lahko znova pojavijo že nadzorovani simptomi prevelikega odmerjanja buprenorfina, zaradi česar bo morda potrebna dolgotrajna infuzija. Če infuzija ni mogoča, bo morda potrebno večkratno odmerjanje naloksona. Nadaljnje hitrosti intravenske infuzije je treba prilagoditi odzivu bolnika.